PL194299B1 - 2,5-Podstawione benzenosulfonylo(tio)moczniki, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie 2,5-podstawionych benzenosulfonylo(tio)moczników do wytwarzania leku - Google Patents

2,5-Podstawione benzenosulfonylo(tio)moczniki, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie 2,5-podstawionych benzenosulfonylo(tio)moczników do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL194299B1
PL194299B1 PL99345710A PL34571099A PL194299B1 PL 194299 B1 PL194299 B1 PL 194299B1 PL 99345710 A PL99345710 A PL 99345710A PL 34571099 A PL34571099 A PL 34571099A PL 194299 B1 PL194299 B1 PL 194299B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
general formula
mmol
substituted
compounds
Prior art date
Application number
PL99345710A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345710A1 (en
Inventor
Holger Heitsch
Heinrich Christian Englert
Heinz Gögelein
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL345710A1 publication Critical patent/PL345710A1/xx
Publication of PL194299B1 publication Critical patent/PL194299B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. 2,5-Podstawione benzenosulfonylo(tio)moczniki o ogólnym wzorze I w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki; Y oznacza grup e -(CH 2 ) n -; R(1) oznacza fenyl ewentualnie pod- stawiony jednym lub dwoma jednakowymi lub ró znymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmuj acej atom chlo- rowca, C 1 -C 4 -alkoksyl i -S(O) m -C 1 -C 4 -alkil; tienyl, furyl, pirydyl; -S(O) m -fenyl; C 2 -C 5 -alkenyl lub C 2 -C 5 -alkinyl; R(2) oznacza C 1 -C 3 -alkil; jeden z R(3) i R(4) oznacza atom chlorowca, a drugi oznacza C 1 -C 4 -alkoksyl; m oznacza liczb e 0, 1 lub 2; n oznacza liczb e 1, 2, 3 lub 4; oraz ich fizjologicznie zgodne sole. 4. Sposób wytwarzania 2,5-podstawionych benzenosulfonylo(tio)moczników o ogólnym wzorze I zdefinio- wanych w zastrz. 1, znamienny tym, ze 2,5-podstawiony benzenosulfonyloizo(tio)cyjanian o ogólnym wzorze VIII poddaje si e reakcji z amin a o ogólnym wzorze R(2)-NH 2 , albo w przypadku wytwarzania zwi azku o ogólnym wzo- rze l, w którym X oznacza atom siarki, benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze III lub jego sól poddaje si e reakcji z R(2)-podstawionym izotiocyjanianem o ogólnym wzorze IV albo w przypadku wytwarzania zwi azku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza atom tlenu, benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze III, lub jego sól poddaje si e reakcji z R(2)-podstawionym izocyjanianem o ogólnym wzorze VI lub z R(2)-podstawionym 2,2,2-trichlo- roacetamidem o ogólnym wzorze VII albo, w przypadku wytwarzania zwi azku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza atom tlenu, w odpowiednim zwi azku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza atom siarki, zast epuje si e atom siarki w ugrupowaniu tiomocznika, przy czym w powy zszych wzorach R(1), R(2), R(3), R(4), X i Y maj a znaczenie podane w zastrz. 1. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe 2,5-podstawione benzenosulfonylo(tio)moczniki, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie 2,5-podstawionych benzenosulfonylo(tio)moczników do wytwarzania leku. Związki według wynalazku są wartościowymi substancjami czynnymi leków. Związki według wynalazku wywierają działanie hamujące na kanały potasowe wrażliwe na ATP i są odpowiednie np. w leczeniu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, szczególnie w leczeniu arytmii, przeciwdziałaniu nagłym zgonom wskutek zawału serca lub wpływaniu na osłabioną kurczliwość serca.
Opisano działanie pewnych benzenosulfonylomoczników obniżających stężenie cukru we krwi. Prototypem obniżających stężenie cukru we krwi sulfonylomoczników tego typu jest glibenklamid, stosowany jako środek terapeutyczny w leczeniu cukrzycy. Glibenklamid blokuje wrażliwe na ATP kanały potasowe i jest narzędziem wykorzystywanym w pracach badawczych nad tego typu kanałami potasowymi. Obok działania obniżającego stężenie cukru we krwi glibenklamid wykazuje jeszcze inne działania, nie wykorzystywane dotychczas w terapii, przy czym wszystkie one wiążą się z blokowaniem tych kanałów potasowych wrażliwych na ATP. Chodzi tu zwłaszcza o działanie przeciw migotaniu serca. Przy leczeniu migotania komór lub stanów je poprzedzających byłoby jednak niepożądane lub wręcz niebezpieczne równoczesne obniżanie stężenia cukru we krwi, ponieważ mogłoby ono jeszcze pogorszyć stan pacjenta.
Ze zgłoszeń patentowych EP-A-612724, EP-A-657423, EP-A-661264, EP-A-726250, EP-A-727416, EP-A-727417 i EP-A-728741 znane są benzenosulfonylo-moczniki i -tiomoczniki o działaniu przeciw migotaniu i zmniejszające stężenie cukru we krwi, jednak ich działanie jest pod wieloma względami niezadawalające i występuje nadal potrzeba opracowania związków o lepszym profilu farmakodynamicznym lub farmakokinetycznym, szczególnie odpowiednich w leczeniu zaburzeń rytmu serca i jego następstw.
Nieoczekiwanie odkryto, że odpowiednie 2,5-podstawione benzenosulfonylo(tio)moczniki zawierające w pozycji 2 nienasyconą grupę odznaczają się znakomitym działaniem na kanały potasowe wrażliwe na ATP.
Przedmiotem wynalazku są zatem nowe 2,5-podstawione benzenosulfonylo(tio)moczniki o ogólnym wzorze I
w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki; Y oznacza grupę -(CH2)n-; R(1) oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl i -S(O)m-C1-C4-alkil; tienyl, furyl, pirydyl; -S(O)m-fenyl; C2-C5-alkenyl lub C2-C5-alkinyl; R(2) oznacza C1-C3-alkil; jeden z R(3) i R(4) oznacza atom chlorowca, a drugi oznacza C1-C4-alkoksyl; m oznacza liczbę 0, 1 lub 2; n oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4; oraz ich fizjologicznie zgodne sole.
Gdy rodniki, grupy, podstawniki i zmienne występują wielokrotnie w związkach o ogólnym wzorze I, mogą mieć one niezależnie niżej podane znaczenie i mogą być jednakowe lub różne.
Określenie C1-C4-alkil, o ile nie podano inaczej, oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone grupy węglowodorowe. Określenie to odnosi się także do grup pochodnych, takich jak np. C1-C4-alkoksyl lub -S(O)m-C1-C4-alkil. Przykładami grup C1-C4-alkilowych są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl lub t-butyl. Przykładami C1-C4-alkoksylu są metoksyl, etoksyl, n-propoksyl i izopropoksyl.
C2-C5-Alkenyl i C2-C5-alkinyl oznaczają prostołańcuchowe lub rozgałęzione, jednokrotnie lub wielokrotnie nienasycone grupy węglowodorowe, w których podwójne wiązanie i/lub potrójne wiązanie może znajdować się w dowolnej pozycji. Przykładami C2-C5-alkenylu i C2-C5-alkinylu są winyl, prop-2-enyl (allil), prop-1-enyl, butenyl, 3-metylobut-2-enyl, etynyl, prop-2-ynyl (propargil), prop-1-ynyl, but-2-ynyl i but-3-ynyl.
Atom chlorowca to atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu, korzystnie atom chloru lub atom fluoru.
PL 194 299 B1
W podstawionych grupach fenylowych podstawniki mogą znajdować się w dowolnych pozycjach. W monopodstawionych grupach fenylowych podstawnik może znajdować się w pozycji 2, w pozycji 3 lub w pozycji 4, a w dipodstawionych grupach fenylowych podstawniki mogą znajdować się w pozycjach 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 lub 3,5.
Tienyl może występować jako 2-tienyl lub 3-tienyl, furyl jako 2-furyl lub 3-furyl, a pirydyl jako 2-pirydyl, 3-pirydyl lub 4-pirydyl. Odpowiednie heterocykle z atomem azotu mogą także występować jako N-tlenki lub czwartorzędowe sole z anionem pochodzącym z fizjologicznie zgodnego kwasu jako przeciwjonem. Przykładowo pirydyle mogą występować także jako pirydyno-N-tlenki.
Wynalazek swoim zakresem obejmuje wszystkie postacie stereoizomeryczne związków o ogólnym wzorze I. Zawarte w związkach o ogólnym wzorze I centra asymetrii mogą niezależnie wykazywać konfigurację S lub R. Zakresem wynalazku są objęte wszystkie możliwe enancjomery i diastereoizomery, jak również mieszaniny dwu lub większej liczby postaci stereoizomerycznych, np. mieszaniny enancjomerów i/lub diastereoizomerów we wszystkich stosunkach. Przedmiotem wynalazku są także enancjomery w czystej postaci, zarówno jako antypody lewoskrętne, jak i prawoskrętne, w postaci racematów i w postaci mieszanin obu enancjomerów w dowolnych stosunkach. W przypadku występowania izomerii cis/trans wynalazek swoim zakresem obejmuje zarówno postać cis, jak i trans oraz mieszaninę tych postaci w dowolnych stosunkach. Wytwarzanie poszczególnych stereoizomerów można w razie potrzeby prowadzić przez rozdzielenie mieszaniny znanymi sposobami, np. drogą chromatografii lub krystalizacji, albo przez zastosowanie w syntezie stereochemicznie jednorodnych substancji wyjściowych lub przez zastosowanie reakcji stereoselektywnych. Przed rozdzieleniem stereoizomerów można ewentualnie przeprowadzić podstawianie. Rozdzielenie mieszaniny stereoizomerów może nastąpić na etapie związków o ogólnym wzorze I lub na etapie produktu pośredniego w przebiegu syntezy. Zakresem wynalazku objęte są takż e wszystkie postacie tautomeryczne związków o ogólnym wzorze I.
Fizjologicznie zgodnymi solami związków o ogólnym wzorze I są szczególnie sole nietoksyczne lub sole farmaceutycznie zgodne. Mogą one zawierać nieorganiczne lub organiczne składniki soli (patrz także Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro (Ed), Mack Publishing Co., 17. Auflage, strona 1418 (1985)). Sole takie można wytwarzać np. ze związków o ogólnym wzorze I i nietoksycznych zasad nieorganicznych lub organicznych, np. odpowiednich związków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu albo amoniak lub organiczne związki aminowe i wodorotlenki amonowe. Reakcje wytwarzania soli związków o ogólnym wzorze I z zasadami prowadzi się znanymi sposobami w rozpuszczalniku lub w rozcieńczalniku. Z uwagi na trwał ość fizjologiczną i chemiczną korzystnymi solami związków z grupami kwasowymi są w wielu przypadkach sole sodu, potasu, magnezu, wapnia lub amonu. Tworzenie soli z atomem azotu połączonym z grupą sulfonową ugrupowania (tio) mocznika prowadzi do związków o ogólnym wzorze II
w którym R(1), R(2), R(3), R(4), X i Y mają wyżej podane znaczenie, a kation M oznacza jon metalu alkalicznego lub równoważnik jonu metalu ziem alkalicznych, np. jon sodu, potasu, magnezu lub wapnia, względnie niepodstawiony jon amonowy lub jon amoniowy z jedną lub większą liczbą grup organicznych. Jon amoniowy M może być np. kationem otrzymanym przez protonowanie aminokwasu, zwłaszcza zasadowego aminokwasu, takim jak kation otrzymany np. z lizyny lub argininy.
Związki o ogólnym wzorze I, które mają jedną lub większą liczbę grup zasadowych, to znaczy protonujących, mogą mieć postać soli addycyjnych z fizjologicznie zgodnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi, np. soli z kwasem chlorowodorowym, kwasem fosforowym, kwasem siarkowym lub organicznymi kwasami karboksylowymi lub kwasami sulfonowymi, takimi jak np. kwas p-toluenosulfonowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas benzoesowy, kwas mrówkowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy itp. Gdy związki o ogólnym wzorze I zawierają w cząsteczce równocześnie grupy kwasowe i zasadowe, to wówczas wynalazek dotyczy obok opisanych postaci soli, także soli wewnętrznych lub betain (jonów amfeterycznych). Sole addycyjne z kwasami można także otrzymać ze związków o ogólnym wzorze I zwykłymi, znanymi fachowcowi sposobami, np. przez połączenie z kwasem organicznym lub nieorganicznym w rozpuszczalniku lub ośrodku dyspergującym. Wynalazek dotyczy także soli związków
PL 194 299 B1 o ogólnym wzorze I, które z powodu mał ej fizjologicznej zgodnoś ci nie nadają się bezpoś rednio do stosowania w środkach farmaceutycznych, lecz mogą być stosowane np. jako produkty pośrednie w reakcjach chemicznych lub w wytwarzaniu soli fizjologicznie zgodnych.
Wynalazek obejmuje ponadto wszelkie solwaty związków o ogólnym wzorze I, np. hydraty lub addukty z alkoholami, jak również pochodne związków o ogólnym wzorze I, takie jak np. estry lub amidy, proleki i aktywne metabolity.
Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I są takie, w których jeden lub większa liczba podstawników ma korzystne znaczenie, przy czym wszystkie kombinacje podstawników określonych jako korzystne są przedmiotem wynalazku. W przypadku korzystnych związków o ogólnym wzorze I zakresem wynalazku są objęte także wszystkie ich postacie stereoizomeryczne i ich mieszaniny w dowolnych stosunkach oraz ich fizjologicznie zgodne sole.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym R(1) oznacza fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl i -S (O)m-C1-C4-alkil; tienyl, furyl, pirydyl; -S-fenyl; C2-C3-alkenyl lub etynyl, oraz ich fizjologicznie zgodne sole.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze la
w którym Y oznacza grupę -CH2-CH2-; R (2) oznacza metyl, etyl lub izopropyl; R(3) oznacza C1-C4-alkoksyl; R(4) oznacza atom chlorowca; oraz ich fizjologicznie zgodne sole.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania określonych powyżej 2,5-podstawionych benzenosulfonylo(tio)-moczników o ogólnym wzorze I, w którym R(1), R(2), R(3), R(4), X i Y mają wyżej podane znaczenie, który charakteryzuje się tym, że 2,5-podstawiony benzenosulfonyloizo(tio)cyjanian o ogólnym wzorze VIII
poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze R(2)-NH2, albo w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza atom siarki, benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze III
lub jego sól poddaje się reakcji z R(2)-podstawionym izotiocyjanianem o ogólnym wzorze IV
R(2)-N=C=S IV albo w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza atom tlenu, benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze III, lub jego sól poddaje się reakcji z R(2)-podstawionym izocyjanianem o ogólnym wzorze VI
R(2)-N=C=O VI lub z R(2)-podstawionym 2,2,2-trichloroacetamidem o ogólnym wzorze VII
Cl3C-CO-NH-R(2) VII albo, w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza atom tlenu, w odpowiednim związku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza atom siarki, zastępuje się atom siarki w ugrupowaniu tiomocznika, przy czym w powyższych wzorach R(1), R(2), R(3), R(4), X i Y mają wyżej podane znaczenie.
Ponadto wynalazek dotyczy określonych powyżej 2,5-podstawionych benzenosulfonylo(tio)moczników o ogólnym wzorze I i ich fizjologicznie zgodnych soli do stosowania jako środki lecznicze.
PL 194 299 B1
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie zgodny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej
2,5-podstawiony benzenosulfonylo(tio)-mocznik o ogólnym wzorze I lub jego fizjologicznie zgodną sól.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonych powyżej 2,5-podstawionych benzenosulfonylo(tio)moczników o ogólnym wzorze I i ich fizjologicznie zgodnych soli do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki chorób układu sercowo-naczyniowego, schorzeń naczyń mózgowych, stanów niedokrwienia serca, osłabionej pracy serca lub zaburzeń rytmu serca, profilaktyce nagłych zgonów na tle chorób serca i polepszaniu funkcjonowania serca po operacji przeszczepu serca.
Jak podano powyżej, związki o ogólnym wzorze I, w których X oznacza atom siarki, to znaczy
2,5-podstawione benzenosulfonylotiomoczniki o ogólnym wzorze Ib
w którym R(1), R(2), R(3), R(4) i Y mają wyżej podane znaczenie, można np. wytworzyć przez poddanie 2,5-podstawionych benzenosulfonoamidów o podanym powyżej wzorze III, w obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, reakcji z zasadą i R(2)-podstawionym izotiocyjanianem o podanym powyżej wzorze IV. Odpowiednimi zasadami są, np. wodorotlenki, wodorki, amidki lub alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek wapnia, amidek sodu, amidek potasu, metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan potasu lub czwartorzędowe wodorotlenki amoniowe. Reakcję związku o ogólnym wzorze III z zasadą można przeprowadzić w oddzielnym etapie i ewentualnie wydzielić powstałą sól o wzorze V
w której R(1), R(3), R(4) i Y mają wyżej podane znaczenie, a M1 oznacza jon metalu alkalicznego, np. sodu lub potasu, albo równoważnik jonu metalu ziem alkalicznych, np. magnezu lub wapnia, albo obojętny w warunkach reakcji jon amonowy, np. czwartorzędowy jon amoniowy. Sól o wzorze V można także szczególnie korzystnie wytworzyć in situ ze związku o wzorze III i bezpośrednio poddać reakcji z izotiocyjanianem o wzorze IV. Jako obojętne w reakcji rozpuszczalniki odpowiednie są etery, takie jak tetrahydrofuran (THF), dioksan, eter dimetylowy glikolu etylenowego lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego, ketony, takie jak aceton lub butanon, nitryle, takie jak acetonitryl, związki nitrowe, takie jak nitrometan, estry, takie jak octan etylu, amidy, takie jak dimetyloformamid (DMF), lub N-metylopirolidon (NMP), heksametylotriamid kwasu fosforowego (HMPT), sulfotlenki, takie jak dimetylosulfotlenek (DMSO) lub węglowodory, takie jak benzen, toluen i ksyleny. Odpowiednie są również mieszaniny tych rozpuszczalników. Reakcję związków o wzorze III lub V ze związkiem o wzorze IV prowadzi się w temperaturze od pokojowej do 150°C.
Jak podano powyżej, związki o ogólnym wzorze I, w których X oznacza atom tlenu, to znaczy
2,5-podstawione benzenosulfonylomoczniki o ogólnym wzorze Ic
w którym R(1), R(2), R(3), R(4) i Y mają wyżej podane znaczenie, można np. wytworzyć analogicznie do uprzednio opisanej syntezy związków o ogólnym wzorze Ib, przez poddanie 2,5-podstawionych benzenosulfonoamidów o wzorze III lub ich soli o wzorze V, w obojętnym rozpuszczalniku lub rozcień6
PL 194 299 B1 czalniku, reakcji z zasadą i R(2)-podstawionym izocyjanianem o podanym powyżej wzorze VI. Powyższe objaśnienia dotyczące reakcji izotiocyjanianów odnoszą się odpowiednio do izocyjanianów.
2,5-Podstawione benzenosulfonylomoczniki o wzorze Ic można także wytworzyć z 2,5-podstawionych benzenosulfonoamidów o wzorze III lub z ich soli o wzorze V drogą reakcji z R(2)-podstawionymi 2,2,2-trichloroacetamidami o podanym powyżej wzorze VII, w obecności zasady, w obojętnym wysokowrzącym rozpuszczalniku, takim jak np. DMSO. Związki o wzorze Ic można także otrzymać z pochodnych uretanowych 2,5-podstawionych benzenosulfonoamidów o wzorze III, które uzyskuje się ze związków o wzorze III w wyniku reakcji z estrami kwasu chloromrówkowego, działaniem odpowiedniej aminy o wzorze R(2)-NH2 w obojętnym wysokowrzącym rozpuszczalniku, np. w toluenie, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika (patrz np. J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377 i Bioorg. Med. Chem. 5 (1997) 673-678).
2,5-Podstawione benzenosulfonylomoczniki o wzorze Ic można także wytworzyć drogą reakcji przemiany (usunięcie siarki) z odpowiednich 2,5-podstawionych benzenosulfonylotiomoczników o wzorze Ib. Zastą pienie atomu siarki w grupie tiomocznikowej w benzenosulfonylotiomocznikach o wzorze Ib atomem tlenu można przeprowadzić np. z użyciem tlenków lub soli metali ciężkich, względnie przez zastosowanie środka utleniającego, takiego jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu lub kwas azotowy.
2,5-Podstawione benzenosulfonylo(tio)moczniki o ogólnym wzorze I można także wytwarzać drogą reakcji amin o wzorze R(2)-NH2 z 2,5-podstawionymi benzenosulfonyloizo(tio)cyjanianami o wzorze VIII
w których R(1), R(3), R(4), X i Y mają wyż ej podane znaczenie. Sulfonyloizocyjaniany o wzorze VIII (X oznacza atom tlenu) można otrzymać znanymi sposobami z 2,5-podstawionych benzenosulfonoamidów o wzorze III w reakcji z fosgenem. Wytwarzanie sulfonyloizotiocyjanianów o wzorze VIII (X oznacza atom siarki) można prowadzić drogą reakcji sulfonoamidów o wzorze III z wodorotlenkami metali alkalicznych i disiarczkiem węgla w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, DMSO lub NMP. Otrzymaną sól metalu alkalicznego kwasu sulfonyloditiokarbaminowego poddaje się reakcji w obojętnym rozpuszczalniku z niewielkim nadmiarem fosgenu lub zamiennikiem fosgenu, takim jak trifosgen, lub z estrem kwasu chloromrówkowego (2 równoważniki) lub z chlorkiem tionylu. Tak otrzymany roztwór sulfonyloizotiocyjanianu można bezpośrednio poddać reakcji z odpowiednio podstawioną aminą o wzorze R(2)-NH2.
2,5-Podstawione benzenosulfonoamidy o wzorze III, stanowiące związki wyjściowe w omówionych sposobach syntezy 2,5-podstawionych benzenosulfonylo(tio)moczników o ogólnym wzorze I, można wytwarzać sposobami opisanymi lub sposobami analogicznymi do opisanych w podstawowej literaturze, jak np. Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, i Organic Reaction, John Wiley & Sons, Inc., New York, jak również w wyżej podanych zgłoszeniach patentowych, ewentualnie przy odpowiednim doborze warunków reakcji, znanych fachowcom. Można także wykorzystać znane sposoby nie wspomniane bliżej w opisie. Substancje wyjściowe można w zależ noś ci od potrzeby wytwarzać in situ, bez ich wydzielania z mieszaniny reakcyjnej, z natychmiastowym ich poddaniem dalszej reakcji.
Tak więc można poddać p-podstawione pochodne benzenu o wzorze IX
w którym Y ma wyż ej podane znaczenie, a Z oznacza atom bromu lub grupę nitrową , reakcji z pochodnymi kwasu benzoesowego z wytworzeniem związków o wzorze X
PL 194 299 B1
w którym R(3), R(4) i Y mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom bromu lub grupę nitrową. Acylowanie prowadzi się na ogół w taki sposób, że odpowiednie kwasy benzoesowe przekształca się najpierw w reaktywne pochodne, np. drogą reakcji kwasu benzoesowego z karbonylo-bis-imidazolem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak np. THF, dioksan lub DMF, a następnie prowadzi się reakcję z odpowiednią aminą o wzorze IX, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub pirydyna. Jako reaktywne pochodne kwasów benzoesowych można także stosować np. halogenki kwasu benzoesowego lub bezwodnik kwasu benzoesowego. Reakcje korzystnie zachodzą w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia wybranego rozpuszczalnika, a szczególnie korzystnie w temperaturze pokojowej. Acylowanie aminy o wzorze IX odpowiednimi kwasami benzoesowymi można alternatywnie prowadzić np. w obecności środka kondensującego, takiego jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid lub tetrafluoroboran O-((cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy (TOTU).
Odpowiednie p-jodo-podstawione związki o wzorze XI można wytworzyć ze związków o wzorze X, w których Z oznacza grupę nitrow ą , na drodze redukcji grupy nitrowej ś rodkiem redukującym, takim jak np. SnCl2 x 2H2O, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, dwuazowania powstałej grupy aminowej, a następnie poddania pośredniego związku dwuazowego działaniu jodku potasu, znanym sposobem, np. opisanym w Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989.
gdzie R(3), R(4) i Y mają wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze XI i związki o wzorze X, w których Z oznacza atom bromu, które łącznie określa się jako związki o wzorze XII
w którym R(3), R(4) i Y mają wyżej podane znaczenie, a Z' oznacza atom bromu lub atom jodu, moż na przekształcić znanym sposobem w odpowiednich warunkach reakcji w 2,5-podstawione benzenosulfonoamidy o wzorze XIII
w którym R(3), R(4), Y i Z' mają wyżej podane znaczenie. Wytwarzanie sulfonoamidów o wzorze XIII ze związków o wzorze XII można prowadzić w jednym, w dwóch lub w większej liczbie etapów. Szczególnie korzystne są sposoby, w których acyloaminę o wzorze XII przeprowadza się najpierw z użyciem reagentów elektrofilowych, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze od -20°C do 120°C, korzystnie od 0°C do 100°C, w 2,5-podstawione kwasy benzenosulfonowe lub ich pochodne, takie jak np. halogenki kwasu sulfonowego. Sulfonowanie można prowadzić z użyciem kwasów siarkowych lub oleum, a chlorowcosulfonowanie z użyciem kwasów chlorowcosulfonowych, takich jak kwas chlorosulfonowy, natomiast reakcje z halogenkami sulfurylu można prowadzić w obecności bezwodnych halogenków metali, a reakcje z halogenkami tionylu w obecności bezwodnych halogenków metali, z następującym po nich realizowanym znanym sposobem utlenieniem do chlorków kwasu sulfonowego. Gdy kwasy sulfonowe są głównymi produktami reakcji, można je przekształcić
PL 194 299 B1 w halogenki kwasu sulfonowego albo bezpośrednio, albo przez podziałanie aminami, takimi jak trietyloamina lub pirydyna, albo wodorotlenkami metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, albo reagentami, które tworzą te zasadowe związki in situ, znanym sposobem, poprzez halogenki kwasowe, takie jak np. trihalogenki fosforu, pentahalogenki fosforu, halogenki tionylu lub oksyhalogenki. Przekształcenie pochodnych kwasu sulfonowego w sulfonoamidy o wzorze XIII prowadzi się sposobami znanymi z literatury. Korzystnie chlorki kwasu sulfonowego poddaje się reakcji z wodnym roztworem amoniaku w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak np. aceton, w temperaturze od 0°C do 100°C.
Grupę sulfonoamidową w związkach o wzorze XIII można czasowo zabezpieczyć przez jej przekształcenie w grupę N-(N,N-dimetyloaminometyleno)sulfonoamidową. Przemianę związków o wzorze XIII w związki dimetyloaminometylenowe o wzorze XIV
w którym R(3), R(4), Y i Z' mają wyżej podane znaczenie, można prowadzić np. drogą reakcji związków o wzorze XIII z acetalem dimetylowym N,N-dimetyloformamidu (J. Med. Chem. 38 (1995) 23572377) lub reakcję z N,N-dimetyloformamidem w obecności środka odwadniającego, takiego jak SOCl2, POCl3 lub PCl5 (Liebigs Ann. (1995) 1253-1257).
Ze związków o wzorze XIV można następnie otrzymać związki o wzorze XV
w którym R(1), R(3), R(4) i Y mają wyżej podane znaczenie. Przemianę w związki o wzorze XV można prowadzić np. drogą katalizowanej palladem reakcji Suzuki przez sprzęganie z kwasami aryloboronowymi, takimi jak kwasy fenyloboronowe lub kwasy heteroaryloboronowe, takie jak kwasy tiofenoboronowe, lub przez sprzęganie Stille'a z trialkilostannanami, np. tributylostannyloheteroaromatami, takimi jak tributylostannylofuran lub trimetylostannylopirydyna, albo z trialkilostannyloalkinami lub trialkilostannyloalkenami, takimi jak etynylotributylostannan. Sprzęganie Suzuki korzystnie prowadzi się z użyciem arylobromków (związki o wzorze XIV, w którym Z' oznaczają atom bromu) oraz octanu palladu(II) i trifenylofosfiną lub tetrakis(trifenylofosfina)palladem jako katalizatora, w obecności zasady, takiej jak, np. węglan cezu lub węglan potasu (patrz np. Synthetic Commun. 11 (1981) 513; J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377; Liebigs Ann. (1995) 1253-1257). Sprzęganie Stille'a korzystnie prowadzi się z użyciem jodków arylu (związków o wzorze XIV, w którym Z oznacza atom jodu) i chlorku bis(trifenylofosfina)palladu jako katalizatora (patrz np. Tetrahedron Lett. (1986) 4407-4410). Wytwarzanie odpowiednich stannanów opisano np. w Tetrahedron 49 (1993) 3325-3342.
Związki o wzorze XV, w których R(1) oznacza fenylosulfanyl, można wytwarzać drogą katalizowanego Cu(I)I podstawienia nukleofilowego jodków arylu o wzorze XIV (Z' oznacza atom jodu) z użyciem tiofenolanu sodu (patrz np. Chem. Lett. (1980) 1363-1364). Tak wprowadzoną grupę tioeterową -S-, a także grupę tioeterową w innej pozycji cząsteczki o wzorze I, można utlenić znanym sposobem kwasem nadtlenowym, takim jak kwas m-chloronadbenzoesowy lub kwas mononadftalowy, do grupy sulfotlenku -S(O)- lub grupy sulfonowej -S(O)2-.
Odszczepienie stanowiącej grupę zabezpieczającą grupę sulfonoamidową grupy dimetyloaminometylenowej ze związków o wzorze XV prowadzi do żądanych związków o wzorze III. Odszczepienie można prowadzić w warunkach zarówno zasadowych, jak i kwasowych. Odszczepienie korzystnie prowadzi się przez podziałanie na związki o wzorze XV, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w alkoholach, kwasami, takimi jak kwas chlorowodorowy.
Związki o ogólnym wzorze I wpływają na potencjał czynnościowy komórek, a zwłaszcza komórek mięśnia sercowego. W szczególności związki o ogólnym wzorze I mają działanie normalizujące zakłócenia potencjału czynnościowego, które występują, np. przy niedokrwieniu, i są odpowiednie, np. w leczeniu i profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, a szczególnie arytmii i jej skutków. Skuteczność związków o ogólnym, wzorze I można, np. wykazać w niżej opisanym modelu, w którym oznaczono czas trwania potencjału czynnościowego z użyciem mięśnia brodawkowatego świnki morskiej.
PL 194 299 B1
Związki o ogólnym wzorze I i ich fizjologicznie zgodne sole można podawać istotom żywym, korzystnie ssakom, a zwłaszcza ludziom, jako leki, oddzielnie lub w mieszaninach albo w postaci preparatów farmaceutycznych. Ssaki, na których związki o ogólnym wzorze I można badać lub którym można je podawać to np. małpy, psy, myszy, szczury, króliki, świnki morskie, koty i większe zwierzęta hodowlane, takie jak bydło i świnie.
Preparaty farmaceutyczne mogą być przeznaczone do stosowania dojelitowego i pozajelitowego i zazwyczaj zawierają 0,5-90% wag. związku o ogólnym wzorze I i/lub jego fizjologicznie zgodnej soli. Ilość substancji czynnej o ogólnym wzorze I i/lub jej fizjologicznie zgodnej soli w preparacie farmaceutycznym wynosi na ogół od około 0,2 mg do około 500 mg, a korzystnie od około 1 mg do około 200 mg.
Środki farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami. Związki o ogólnym wzorze I i/lub ich fizjologicznie zgodne można zmieszać z co najmniej jednym stałym lub ciekłym nośnikiem i substancjami pomocniczymi oraz, ewentualnie, z innymi lekami oddziaływującymi na układ sercowo-naczyniowy, takimi jak np. antagoniści wapnia lub inhibitory ACE, i nadać mieszaninie formę odpowiednich postaci dawkowanych lub innych postaci nadających się do podawania jako leki w medycynie lub weterynarii.
Jako nośniki można stosować substancje organiczne lub nieorganiczne, odpowiednie do podawania dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego), pozajelitowego (np. dożylnego, domięśniowego lub drogą iniekcji podskórnej lub wlewu), miejscowego lub przez skórę, a przy tym nie wchodzące w niepożądane reakcję ze związkami o ogólnym wzorze I, takie jak np. woda, oleje roślinne, woski, alkohole, takie jak etanol, propanodiol lub alkohole benzylowe, gliceryna, poliole, poliglikole etylenowe, poliglikole propylenowe, trioctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, kwas stearynowy i jego sole, takie jak stearynian magnezu, talk, lanolina i wazelina. Do podawania doustnego i doodbytniczego stosuje się zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, czopki, roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, syropy, eliksiry lub krople, a także zawiesiny lub emulsje. Miejscowo stosuje się zwłaszcza maści, kremy, pasty, lotony, żele, spreje, pianki, aerozole, roztwory lub zasypki. Jako rozpuszczalnik dla roztworów stosuje się, np. wodę lub alkohole, takie jak etanol, izopropanol lub 1,2-propanodiol, albo mieszaniny tych rozpuszczalników lub z wodą. Dalszą możliwą postacią środka farmaceutycznego są np. implanty. Związki o ogólnym wzorze I można także liofilizować i otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do iniekcji. W szczególności do stosowania miejscowego można używać preparatów liposomowych. Preparaty mogą zawierać substancje pomocnicze (lub substancje dodatkowe), takie jak środki poślizgowe, konserwanty, środki zagęszczające, stabilizatory, środki zwilżające, środki stosowane w celu osiągnięcia efektu depotu, emulgatory, sole (np. sole wpływające na ciśnienie osmotyczne), bufory, barwniki oraz substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one także zawierać, w razie takiej potrzeby, jedną lub większą liczbę innych substancji czynnych, np. jedną lub większą liczbę witamin.
Związki o ogólnym wzorze I i ich fizjologicznie zgodne sole są wartościowymi środkami leczniczymi, nie tylko jako leki antyarytmiczne i do zwalczania i hamowania następstw arytmii, lecz także jako leki stosowane w leczeniu i profilaktyce innych zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, np. niewydolności serca, niedokrwienia i stanów po przeszczepie serca, oraz schorzeń naczyń mózgowych u ludzi i zwierząt. Tak więc związki według wynalazku są cennymi substancjami leczniczymi przeciw arytmii do stosowania w leczeniu zaburzeń rytmu serca różnego pochodzenia, a szczególnie w profilaktyce nagłej śmierci serca na skutek arytmii. Przykładami zaburzeń pracy serca typu niemiarowości są nadkomorowe zaburzenia rytmu, np. częstoskurcz przedsionkowy, trzepotanie przedsionków albo napadowe nadkomorowe zaburzenia rytmu lub komorowe zaburzenia rytmu, takie jak pobudzenie dodatkowe nadkomorowe, szczególnie jednak zagrażający życiu częstoskurcz komorowy lub szczególnie niebezpieczne migotanie komór. Stosowanie tych leków jest zalecane zwłaszcza w przypadkach niemiarowości będących następstwem zwężenia naczyń wieńcowych, jak np. przy dusznicy bolesnej, względnie występujących podczas ostrego zawału serca lub jako przewlekłe następstwo zawału serca. Dlatego właśnie te leki są odpowiednie szczególnie w przypadku pacjentów po zawałach w profilaktyce nagłych zgonów na tle chorób serca. Dalszymi przykładami obrazów klinicznych chorób, w których odgrywają rolę zaburzenia rytmu serca i/lub nagłe zgony na skutek niemiarowości pracy serca, są np. niewydolność serca lub przerost serca jako następstwo przewlekle podwyższonego ciśnienia krwi.
Ponadto związki o ogólnym wzorze I mogą korzystnie wpływać na zmniejszoną kurczliwość serca i osłabioną siłę skurczu serca. Może to być osłabienie kurczliwości serca na tle choroby, jak np. w przypadku niewydolności serca, lecz również przypadek ostry, taki jak niewydolność serca we wstrząsie. Również dzięki tym związkom serce po pomyślnej operacji przeszczepu serca może uzy10
PL 194 299 B1 skać wydolność szybciej i pewniej. Dotyczy to także operacji na sercu wymagających czasowego wyłączenia aktywności serca z użyciem roztworów kardioplegicznych.
Dawkowanie związków o ogólnym wzorze I lub ich fizjologicznie zgodnych soli zależy jak zwykle od danego przypadku choroby i dobiera się je indywidualnie dla każdego przypadku. Zależy ono od zastosowanego związku o ogólnym wzorze I, od rodzaju i nasilenia danego stanu klinicznego choroby, od stanu danego pacjenta oraz od tego, czy jest to terapia przypadku ostrego, czy też profilaktyka. Normalnie przy podawaniu osobie dorosłej o wadze ciała około 75 kg dawka wynosi co najmniej 0,01 mg, zwłaszcza co najmniej około 0,1 mg, a w szczególności co najmniej około 1 mg, a co najwyżej około 100 mg, a zwłaszcza co najwyżej około 10 mg (wszystkie dane w mg na kg wagi ciała/dzień) Szczególnie korzystna jest dawka 1-10 mg/kg dziennie. Te dawki można podawać doustnie lub pozajelitowe jako dawkę pojedynczą lub po podzieleniu na kilka dawek, zwłaszcza np. w liczbie do czterech. W leczeniu ostrych przypadków zaburzeń rytmu serca, np. wymagających intensywnej terapii, korzystne może być podawanie pozajelitowe, np. drogą wstrzyknięcia lub wlewu. Korzystny zakres dawkowania w sytuacjach krytycznych może wtedy wynieść od około 1 mg do 100 mg/kg dziennie, przy czym można wówczas zastosować wlew dożylny. W zależności od reakcji danego pacjenta podane dawki mogą być ewentualnie zwiększane lub zmniejszane.
Związki o ogólnym wzorze I hamują wrażliwe na ATP kanały potasowe komórek i mogą być stosowane nie tylko jako substancja czynna w środkach leczniczych w medycynie i weterynarii, lecz także jako środek pomocniczy w badaniach biochemicznych oraz narzędzia naukowe stosowane w pracach badawczych, w których uwzględniany jest wpływ kanałów jonowych, albo do izolowania kanałów potasowych. Związki te mogą także znaleźć zastosowanie do celów diagnostycznych, np. w diagnozach in vitro na próbkach komórek lub tkanek. Związki o ogólnym wzorze I i ich sole można także stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania innych substancji czynnych środków leczniczych.
Wynalazek wyjaśniają następujące przykłady, które jednak nie ograniczają jego zakresu.
Przykłady
Skróty
DCI jonizacja drogą desorbcji chemicznej
DCM dichlorometan
DMF N,N-dimetyloformamid
ESI jonizacja strumieniem elektronów
FAB bomabradowanie szybkimi atomami
t.t. temperatura topnienia
MS widmo masowe
THF tetrahydrofuran
P r z y k ł a d 1
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-fenylobenzenosulfonoamid
a) N-(2-(4-Bromofenylo)etylo)-5-chloro-2-metoksybenzamid
Roztwór 8,3 g (44,4 mmola) kwasu 5-chloro-2-metoksybenzoesowego i 7,8 g (48,1 mmola) karbonylo-bis-imidazolu w 200 ml absolutnego THF mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do roztworu dodano 7,7 ml (50,0 mmola) 2-(4-bromofenylo)etyloaminy i 10 ml trietyloaminy i całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano następnie do wody, a wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Po wysuszeniu osadu otrzymano 15,8 g tytułowego związku w postaci żółtawej substancji stałej. T.t.: 104-109°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 2:1) = 0,66. MS (ESI): m/z = 368/370 (M+H)+.
b) 2-Bromo-5-(2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-benzenosulfonoamid
6,2 g (16,9 mmola) związku z przykładu 1a) dodano porcjami do 55 ml kwasu chlorosulfonowego i powstały roztwór mieszano przez 6 godzin w temperaturze 50°C. Roztwór reakcyjny wkroplono następnie do 400 ml lodu, a powstały osad odsączono i poddano mieszaniu w 160 ml acetonu i 32 ml stężonego amoniaku. Aceton usunięto na wyparce obrotowej, odczyn pozostałego roztworu doprowaPL 194 299 B1 dzono do pH 5 przez dodanie 2N kwasu solnego, całość wyekstrahowano wielokrotnie DCM, a połączone ekstrakty DCM wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymaną krystaliczną pozostałość przemyto wodą i małą ilością metanolu, a następnie wysuszono pod próżnią i otrzymano 3,9 g tytułowego związku w postaci beżowej substancji stałej. T.t.: 190°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 2:1) = 0,36. MS (DCI): m/z = 447/449 (M+H)+.
c) 2-Bromo-5-(2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(dimetyloaminometyleno)benzenosulfonoamid
2,9 g (6,5 mmola) związku z przykładu 1b) rozpuszczono w 20 ml absolutnego DMF, dodano 7,7 mmola acetalu dimetylowego dimetyloformamidu i powstały roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Cał o ść zatężono do sucha i otrzyman ą pozostał o ść poddano mieszaniu z 30 ml wody i 30 ml 5% roztworu NaHSO4. Pozostałość odsączono i rozcieńczono DCM. Po wysuszeniu roztworu DCM nad siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią powstały brązowy olej oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/toluenu (10:1) jako eluenta i otrzymano 2,6 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t.: 150-152°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 5:1) = 0,31. MS (DCI): m/z = 502/504 (M+H)+.
d) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(dimetyloaminometyleno)-2-fenylobenzenosulfonoamid
Do zawiesiny 1,0 g (2,0 mmole) związku z przykładu 1c) i 71 mg (0,02 mmola) tetrakis (trifenylofosfina) palladu w 10 ml toluenu wkroplono roztwór 244 mg (2,0 mmole) kwasu benzenoboronowego w 10 ml etanolu, a nastę pnie dodano 2,3 ml 2M roztworu Cs2CO3 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (80°C). Całość zatężono do sucha i otrzymaną pozostałość rozcieńczono DCM/wodą, po czym fazę organiczną oddzielono, przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po oczyszczeniu pozostałości drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/toluenu (8:1) jako eluenta, otrzymano 684 mg tytułowego związku w postaci amorficznej piany. Rf (żel krzemionkowy, DCM/metanol 20:1) = 0,40. MS (DCI): m/z = 500 (M+H)+.
e) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-fenylobenzenosulfonoamid
Roztwór 464 mg (0,93 mmola) związku z przykładu 1d) w 9 ml metanolu i 2,4 ml stężonego kwasu solnego mieszano przez 5 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Metanol usunięto pod próżnią i odczyn pozostałego roztworu doprowadzono do wartości pH 4 przez dodanie 6N wodorotlenku sodu. Całość wyekstrahowano octanem etylu, połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po oczyszczeniu otrzymanej pozostałości drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/toluenu (10:1) jako eluenta, otrzymano 325 mg tytułowego związku w postaci żółtawej substancji stałej. T.t.: 134-136°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 5:1) = 0,73. MS (FAB): m/z = 445 (M+H)+.
f) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-fenylobenzenosulfonoamid
Roztwór 188 mg (0,42 mmola) związku z przykładu 1e) i 56 mg (0,50 mmola) t-butanolanu potasu w 2,5 ml absolutnego DMF mieszano przez 15 minut w atmosferze argonu, a następnie wkroplono 465 μΐ (0,46 mmola) 1M roztworu izotiocyjanianu metylu w DMF i powstały roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną wkroplono następnie do 30 ml 1N kwasu solnego i powstały osad odsączono. Osad rozpuszczono w DCM/octanie etylu, a roztwór wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość roztarto z niewielką ilością octanu etylu i pozostały osad odsączono. Po wysuszeniu osadu pod wysoką próżnią otrzymano 163 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t.: 192-196°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 5:1) = 0,43. MS (DCI): m/z = 518 (M+H)+.
P r z y k ł a d 2
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminokarbonylo)-2-fenylobenzenosulfonoamid
H .N
Cl
PL 194 299 B1 mg (0,19 mmola) związku z przykładu 1f) rozpuszczono w 1 ml 1N wodorotlenku sodu, dodano μΐ 35% roztworu H2O2 i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 25 minut na łaźni wodnej, a następnie odczyn doprowadzono do wartości pH 2 przez dodanie roztworu 1N kwasu solnego. Powstały osad odsączono, przemyto wodą, wysuszono pod wysoką próżnią i otrzymano 83 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 5:1) = 0,26. MS (DCI): m/z = 502 (M+H)+.
P r z y k ł a d 3
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(etyloaminotiokarbonylo)-2-fenylobenzenosulfonoamid
Związek otrzymano sposobem podanym w przykładzie 1f), przy czym zamiast izotiocyjanianu metylu zastosowano izotiocyjanian etylu. Ze 159 mg (0,36 mmola) związku z przykładu 1 e) i 36 μl (0,39 mmola) izotiocyjanianu etylu, po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/metanolu (80:1) jako eluenta, otrzymano 123 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t.: 168-170°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol 40:1) = 0,64. MS (FAB): m/z = 532 (M+H)+.
P r z y k ł a d 4
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(etyloaminokarbonylo)-2-fenylobenzenosulfonoamid
Związek otrzymano sposobem podanym w przykładzie 2. Z 70 mg (0,13 mmola) związku z przykładu 3 uzyskano 54 mg tytułowego związku w postaci białej amorficznej substancji stałej. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 10:1) = 0,41. MS (FAB): m/z = 516 (M+H)+.
P r z y k ł a d 5
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(izopropyloaminotiokarbonylo)-2-fenylobenzenosulfonoamid
Związek otrzymano sposobem podanym w przykładzie 1f), przy czym zamiast izotiocyjanianu metylu zastosowano izotiocyjanian izopropylu. Ze 162 mg (0,36 mmola) związku z przykładu 1e) i 42 μl (0,40 mmola) tiocyjanianu izopropylu, po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heptanu (10:1) jako eluenta, otrzymano 110 mg tytułowego związku w postaci żółtawej substancji stałej. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu) = 0,62. MS (FAB): m/z = 546 (M+H)+.
PL 194 299 B1
P r z y k ł a d 6
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(izopropyloaminokarbonylo)-2-fenylobenzenosulfonoamid
Związek wytworzono sposobem podanym w przykładzie 2. Z 70 mg (0,13 mmola) związku z przykładu 5 uzyskano 52 mg tytułowego związku w postaci białej amorficznej substancji stałej. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu) = 0,63. MS (FAB): m/z = 530 (M+H)+.
P r z y k ł a d 7
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(4-fluorofenylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)benzenosulfonoamid
a) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(dimetyloaminometyleno)-2-(4-fluorofenylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono drogą reakcji związku z przykładu 1c) i kwasu 4-fluorobenzenoboronowego sposobem podanym w przykładzie 1d). Z 1,0 g (2,0 mmola) związku z przykładu 1c) i 280 mg (2,0 mmola) kwasu 4-fluorobenzenoboronowego otrzymano, po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/toluenu (5:1) jako eluenta, 229 mg tytułowego związku w postaci żółtawej substancji stałej. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/toluen 5:1) = 0,53. MS (DCI): m/z = 518 (M+H)+.
b) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(4-fluorofenylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 7a) sposobem podanym w przykładzie 1e). Z 222 mg (0,43 mmola) związku z przykładu 7b) uzyskano 183 mg tytułowego związku w postaci żółtawej substancji stałej. Temperatura topnienia 1950C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 10:1) = 0,88. MS (DCI): m/z = 463 (M+H)+.
c) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(4-fluorofenylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono drogą reakcji związku z przykładu 7b) i izotiocyjanianu metylu sposobem podanym w przykładzie 1f). Ze 178 mg (0,39 mmola) związku z przykładu 7b i 423 μl (0,42 mmola) roztworu izotiocyjanianu metylu otrzymano 160 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia 181-186°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 10:1) = 0,63.
MS (DCI): m/z = 537 (M+H)+.
P r z y k ł a d 8
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(4-chlorofenylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)benzenosulfonoamid
PL 194 299 B1
a) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(4-chlorofenylo)-N-(dimetyloaminometyleno)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono drogą reakcji związku z przykładu 1c) i kwasu 4-chlorobenzenoboronowego sposobem podanym w przykładzie 1d). Z 1,0 g (2,0 mmola) związku z przykładu 1c) i 311 mg (2,0 mmola) kwasu 4-chlorobenzenoboronowego otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/toluenu (5:1) jako eluenta, 382 mg tytułowego związku w postaci żółtawej stałej piany. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/toluen 5:1) = 0,58. MS (DCI): m/z = 534 (M+H)+.
b) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(4-chlorofenylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 8a) sposobem podanym w przykładzie 1e). Z 376 mg (0,71 mmola) związku z przykładu 8a) uzyskano 295 mg tytułowego związku w postaci żółtawej substancji stałej. Temperatura topnienia 185°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 5:1) = 0,72. MS (DCI): m/z = 479 (M+H)+.
c) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(4-chlorofenylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono drogą reakcji związku z przykładu 8b) i izotiocyjanianu metylu sposobem podanym w przykładzie 1f). Ze 180 mg (0,38 mmola) związku z przykładu 8b) i 413 μl (0,41 mmola) roztworu izotiocyjanianu metylu otrzymano 150 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia 189-192°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 5:1) = 0,53. MS (FAB): m/z = 552 (M+H)+.
P r z y k ł a d 9
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(4-metoksyfenylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)benzenosulfonoamid
Cl
a) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(dimetyloaminometyleno)-2-(4-metoksyfenylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono drogą reakcji związku z przykładu 1c) i kwasu 4-metoksybenzenoboronowego sposobem podanym w przykładzie 1d). Z 638 mg (1,27 mmola) związku z przykładu 1c) i 193 mg (1,27 mmola) kwasu 4-metoksybenzenoboronowego otrzymano, po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/toluenu (20:1) jako eluenta, 249 mg tytułowego związku w postaci żółtawej amorficznej substancji stałej. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/toluen 8:1) = 0,38. MS (DCI): m/z = 530 (M+H)+.
b) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(4-metoksyfenylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 9a) sposobem podanym w przykładzie 1e).
Z 249 mg (0,47 mmola) związku z przykładu 9a) uzyskano 165 mg tytułowego związku w postaci beżowej substancji stałej. T.t.: 205-208°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 8:1) = 0,70.
MS (DCI): m/z = 475 (M+H)+.
c) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(4-metoksyfenylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)-benzenosulfonoamid
Związek wytworzono drogą reakcji związku z przykładu 9b) i izotiocyjanianu metylu sposobem podanym w przykładzie 1f). Ze 159 mg (0,34 mmola) związku z przykładu 9b) i 368 μ (0,37 mmola) roztworu izotiocyjanianu metylu otrzymano 142 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t.: 185-188°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 5:1) = 0,36. MS (FAB) : m/z = 548 (M+H)+.
PL 194 299 B1
P r z y k ł a d 10
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(etyloaminotiokarbonylo)-2-(4-metylotiofenylo)benzenosulfonoamid
a) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(dimetyloaminometyleno)-2-(4-metylotiofenylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono drogą reakcji związku z przykładu 1c) i kwasu 4-metylotiobenzenoboronowego sposobem podanym w przykładzie 1d). Z 5,0 g (9,95 mmola) związku z przykładu 1c) i 1,67 g (9,95 mmola) kwasu 4-metylotiobenzenoboronowego otrzymano, po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/toluenu (5:1) jako eluenta, 3,17 g tytułowego związku w postaci białej amorficznej piany. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/toluen 5:1) = 0,42. MS (DCI): m/z = 546 (M+H)+.
b) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(4-metylotiofenylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 10a) sposobem podanym w przykładzie 1e). Z 1,0 g (1,83 mmola) związku z przykładu 10a) uzyskano 634 mg tytułowego związku w postaci beżowej substancji stałej. T.t.: 165-168°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 5:1) = 0,69. MS (DCI): m/z = 491 (M+H)+.
c) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(etyloaminotiokarbonylo)-2-(4-metylotiofenylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono drogą reakcji związku z przykładu 10b) i izotiocyjanianu etylu sposobem podanym w przykładzie 1f). Z 225 mg (0,46 mmola) związku z przykładu 10b) i 46 μΐ (0,50 mmola) izotiocyjanianu etylu otrzymano 205 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t.:
178-179°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 5:1) = 0,62 MS (DCI): m/z = 578 (M+H)+.
P r z y k ł a d 11
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-(4-metylosulfonylofenylo)benzenosulfonoamid
a) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(dimetyloaminometyleno)-2-(4-metylosulfonylofenylo)benzenosulfonoamid
Roztwór 1,15 g (2,10 mmola) związku z przykładu 10a) i 1,0 g (4,21 mmola) kwasu 3-chloroperoksybenzoesowego w 60 ml DCM mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie dodano 115 ml 10 % roztworu wodorosiarczynu sodu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono i uzyskaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/toluenu (5:1), w wyniku czego otrzymano 1,35 g tytułowego związku w postaci białej amorficznej piany. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu) = 0,40. MS (DCI): m/z = 578 (M+H)+.
b) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(4-metylosulfonylofenylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 11a) sposobem podanym w przykładzie 1e).
Z 1,35 g (2,34 mmola) związku z przykładu 11a) uzyskano 1,11 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t.: 114°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu) = 0,62. MS (DCI): m/z = 523 (M+H)+.
c) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-(4-metylosulfonylofenylo)benzenosulfonoamid
PL 194 299 B1
Związek wytworzono ze związku z przykładu 11b) sposobem podanym w przykładzie 1f). Ze 150 mg (0,29 mmola) związku z przykładu 11b) otrzymano, po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu jako eluenta, 107 mg tytułowego związku w postaci białej amorficznej substancji stałej. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu) = 0,19. MS (FAB): m/z = 596 (M+H)+.
P r z y k ł a d 12
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-(2-tienylo)benzenosulfonoamid
Cl
a) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(dimetyloaminometyleno)-2-(2-tienylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono drogą reakcji związku z przykładu 1c) z kwasem 2-tiofenoboronowym sposobem podanym w przykładzie 1d). Z 3,0 g (5,97 mmola) związku z przykładu 1c) i 766 mg (5, 97 mmola) kwasu 2-tiofenoboronowego otrzymano, po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/toluenu (8:1) jako eluenta, 580 mg tytułowego związku w postaci amorficznej substancji stałej. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/toluen 8:1) = 0,37. MS (FAB): m/z = 506 (M+H)+.
b) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(2-tienylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 12a) sposobem podanym w przykładzie 1e). Z 500 mg (0,99 mmola) związku z przykładu 12a) uzyskano 282 mg tytułowego związku w postaci bladożółtej amorficznej piany. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/toluen 8:1) = 0,78. MS (FAB): m/z = 451 (M+H)+.
c) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-(2-tienylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 12b) sposobem podanym w przykładzie 1f). Ze 161 mg (0,36 mmola) związku z przykładu 12b) otrzymano, po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/metanolu (40:1) jako eluenta, 141 mg tytułowego związku w postaci bladożółtej substancji stałej. T.t.: 189-191°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 10:1) = 0,27. MS (FAB): m/z = 524 (M+H)+.
P r z y k ł a d 13
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminokarbonylo)-2-(2-tienylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 12c) sposobem podanym w przykładzie 2. Z 70 mg (0,13 mmola) związku z przykładu 12c) uzyskano 61 mg tytułowego związku w postaci białej amorficznej substancji stałej. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 10:1) = 0,23. MS (DCI): m/z = 508 (M+H)+.
PL 194 299 B1
P r z y k ł a d 14
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(2-furylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)benzenosulfonoamid
Cl
a) 5-Chloro-2-metoksy-N-(2-(4-nitrofenylo)etylo)benzamid
Roztwór 8,8 g (47,2 mmola) kwasu 5-chloro-2-metoksybenzoesowego i 8,5 g (51,9 mmola) karbonylo-bis-imidazolu w 180 ml absolutnego THF mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a nastę pnie dodano 10 g (49,7 mmola) chlorowodorku 2-(4-nitrofenylo)etyloaminy i 9,4 ml trietyloaminy i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano powoli do 1,2 l 1N kwasu solnego, a powstały osad odsączono i przemyto wodą. Po wysuszeniu osadu pod wysoką próżnią uzyskano 13,8 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t.: 159-160°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,46. MS (ESI) : m/z = 334 (M+H)+.
b) N-(2-(4-Aminofenylo)etylo) -5-chloro-2-metoksybenzamid
Zawiesinę 13,7 g (46,1 mmola) związku z przykładu 14a) i 60 g (0,27 mola) SnCl2 x 2H2O w 400 ml octanu etylu ogrzewano w trakcie mieszania przez 2 godziny do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po ochłodzeniu do mieszaniny reakcyjnej dodano 400 ml roztworu 10% NaHCO3 i powstał y osad odsą czono. Osad roztworzono w octanie etylu i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone roztwory w octanie etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po wysuszeniu pozostałości pod wysoką próżnią uzyskano 12,1 g tytułowego związku. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,23. MS (DCI): m/z = 305 (M+H)+.
c) 5-Chloro-N-(2-(4-jodofenylo)etylo)-2-metoksybenzamid
W roztworze 30 ml wody i 7,5 ml stężonego kwasu solnego zdyspergowano 9,0 g (29,6 mmola) związku z przykładu 14b). Po ochłodzeniu zawiesiny do temperatury 0°C wkroplono roztwór 2,1 g (30,6 mmola) azotynu sodu w 6 ml wody. Po mieszaniu przez 5 minut w temperaturze 0°C ponownie wkroplono roztwór 5,0 g (30,6 mmola) jodku potasu w 7,5 ml wody i powstałą mieszaninę reakcyjną po dodaniu 40 ml wody mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie przez 10 minut w temperaturze 40°C. Po ochłodzeniu i. dodaniu NaHSO3 roztwór wielokrotnie wyekstrahowano DCM, a połączone fazy organiczne przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, osad oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heptanu (1:2) jako eluenta i otrzymano 5,9 g tytułowego związku. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 2:1) = 0,48. MS (DCI): m/z = 415 (M+H)+.
d) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-jodobenzenosulfonoamid
Związek wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1b) z użyciem 5,6 g (13,5 mmola) związku z przykładu 14c). Otrzymano 3,3 g tytułowego związku. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,35. MS (DCI): m/z = 494 (M+H)+.
e) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(dimetyloaminometyleno)-2-jodobenzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 14d) sposobem podanym w przykładzie 1c). Z 2,2 g (4,4 mmola) związku z przykładu 14d) otrzymano, po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heptanu (4:1) jako eluenta, 1,7 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t.: 183-186°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,14. MS (DCI): m/z = 549 (M+H)+.
f) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(dimetyloaminometyleno)-2-(2-furylo)benzenosulfonoamid
W 5 ml absolutnego THF przeprowadzono w stan suspensji 0,5 g (0,91 mmola) związku z przykładu 14e), a następnie kolejno dodano 40 mg (0,005 mmola) chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) i 450 mg (1,26 mmola) 2-(tributylostannylo)furanu i całość mieszano przez 20 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po dodaniu 10 ml eteru dietylowego mieszaninę reakcyjną przesączono przez obojętny tlenek glinu i wielokrotnie przemyto eterem dietylowym i octanem etylu. Połączone przesącze przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono i zatężono. Po oczyszczeniu pozostało18
PL 194 299 B1 ści drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heptanu (4:1) jako eluenta uzyskano 415 mg tytułowego związku. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,15.
MS (FAB): m/z = 490 (M+H)+.
g) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(2-furylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 14f) sposobem podanym w przykładzie 1e). Z 475 mg (0,91 mmola) związku z przykładu 14f) uzyskano 280 mg tytułowego związku w postaci beżowej substancji stałej. T.t.: 195°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,42. MS (FAB): m/z = 435 (M+H)+.
h) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(2-furylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 14g) sposobem podanym w przykładzie 1f). Ze 150 mg (0,35 mmola) związku z przykładu 14g) otrzymano, po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem DCM/octanu etylu (4:1) jako eluenta, 150 mg tytułowego związku w postaci bladożółtej substancji stałej. T.t.: 145-146°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,25. MS (DCI): m/z = 508 (M+H)+.
P r z y k ł a d 15
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(2-furylo)-N-(metyloaminokarbonylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 14h) sposobem podanym w przykładzie 2). Z 80 mg (0,16 mmola) związku z przykładu 14h) uzyskano 60 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t.: 118-120°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,13. MS (DCI): m/z = 492 (M+H)+.
P r z y k ł a d 16
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-(2-pirydylo)benzenosulfonoamid
a) 2-(Trimetylostannylo)pirydyna
W atmosferze argonu do ochłodzonego do temperatury -78°C roztworu 1,9 g (12,0 mmola) 2-bromopirydyny w 50 ml absolutnego THF wkroplono 7,5 ml n-butylolitu (15% w heksanie, 12 mmoli). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze -78°C wkroplono 12 ml (12 mmoli) 1M roztworu chlorku trimetylocyny i całość mieszano ponownie przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, a następnie ogrzano do temperatury 0°C i dodano wody. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wielokrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano destylacji pod próżnią (0,03 MPa) z użyciem chłodnicy kulkowej i otrzymano 1,9 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
b) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(dimetyloaminometyleno)-2-(2-pirydylo)benzenosulfonoamid
400 mg (0,73 mmola) związku z przykładu 14e) przeprowadzono w stan suspensji w 5 ml absolutnego THF, a następnie kolejno dodano 32 mg (0,004 mmola) chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II), 10 mg chlorku litu i 199 mg (0,82 mmola) związku z przykładu 16a), po czym całość ogrzewano w trakcie mieszania do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin. Następnie dodano 10 mg chlorku litu i 10 mg jodku miedzi(I) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez dalsze 2 godziny do
PL 194 299 B1 temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml octanu etylu, całość przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem DCM/octanu etylu (4:1) jako eluenta i otrzymano 265 mg tytułowego związku. Rf (żel krzemionkowy, DCM/octan etylu 4:1) = 0,05. MS (DCI): m/z = 501 (M+H)+.
c) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(2-pirydylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 16b) sposobem podanym w przykładzie 1e). Z 250 mg (0,50 mmola) związku z przykładu 16b) uzyskano 160 mg tytułowego związku w postaci beżowej substancji stałej. T.t.: 202-203°C. Rf (żel krzemionkowy, DCM/octan etylu 4:1) = 0,29. MS (DCI): m/z = 446 (M+H)+.
d) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-(2-pirydylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 16c) sposobem podanym w przykładzie 1f). Ze 150 mg (0,34 mmola) związku z przykładu 16c) otrzymano, po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem DCM/octanu etylu (4:1) jako eluenta, 118 mg tytułowego związku w postaci bladożółtej substancji stałej. T.t.: 85-86°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,21. MS (FAB): m/z = 519 (M+H)+.
P r z y k ł a d 17
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminokarbonylo)-2-(2-pirydylo)benzenosulfonoamid
Cl
Związek wytworzono ze związku z przykładu 16d) sposobem podanym w przykładzie 2). Z 75 mg (0,14 mmola) związku z przykładu 16d) uzyskano 55 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t.: 160°C. Rf (żel krzemionkowy, DCM/octan etylu 4:1) = 0,22. MS (FAB): m/z = 503 (M+H)+.
P r z y k ł a d 18
2-Allilo-5-(2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminokarbonylo)benzenosulfonoamid
a) 2-Allilo-5-(2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(dimetyloaminometyleno)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono drogą reakcji związku z przykładu 14e) z allilotributylocyną sposobem podanym w przykładzie 14f). Z 800 mg (1,46 mmola) związku z przykładu 14e) i 510 mg (1,65 mmola) allilotributylocyny otrzymano, po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heptanu (4:1) jako eluenta, 600 mg tytułowego związku. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,19. MS (FAB): m/z = 464 (M+H)+.
b) 2-Allilo-5- (2- (5-chloro-2-metoksybenzamido) etylo) - benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 18a) sposobem podanym w przykładzie 1e). Z 600 mg (1,30 mmola) związku z przykładu 18a) uzyskano 460 mg tytułowego związku w postaci jasnobrunatnej substancji stałej. T.t.: 186-187°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,40. MS (DCI): m/z = 409 (M+H)+.
c) 2-Allilo-5-(2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 18b) sposobem podanym w przykładzie 1f). Ze 150 mg (0,37 mmola) związku z przykładu 18b) otrzymano, po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem DCM/octanu etylu (4:1) jako eluenta, 137 mg tytułowego związku w postaci blado20
PL 194 299 B1 żółtej substancji stałej. T.t.: 164-165°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,19. MS (DCI):
m/z = 482 (M+H)+.
d) 2-Allilo-5-(2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminokarbonylo)benzenosulfonoamid Związek wytworzono ze związku z przykładu 18c) sposobem podanym w przykładzie 2. Z 68 mg (0,14 mmola) związku z przykładu 18c) uzyskano 55 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t.: 124-126°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,12. MS (DCI): m/z = 466 (M+H)+.
P r z y k ł a d 19
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-etynylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)benzenosulfonoamid
a) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(dimetyloaminometyleno)-2-etynylobenzenosulfonoamid
Związek wytworzono drogą reakcji związku z przykładu 14e) z etynylotributylocyną sposobem podanym w przykładzie 14f). Z 800 mg (1,46 mmola) związku z przykładu 14e) i 519 mg (1,65 mmola) etynylotributylocyny otrzymano, po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heptanu (4:1) jako eluenta, 210 mg tytułowego związku. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,10. MS (FAB): m/z = 448 (M+H)+.
b) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-etynylobenzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 19a) sposobem podanym w przykładzie 1e). Z 210 mg (0,47 mmola) związku z przykładu 19a) uzyskano 87 mg tytułowego związku w postaci amorficznej substancji stałej. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 4:1) = 0,23. MS (DCI): m/z = 393 (M+H)+.
c) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-etynylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 19b) sposobem podanym w przykładzie 1f). Z 87 mg (0,22 mmola) zwią zku z przykładu 19b) uzyskano 47 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t.: 224-225°C. Rf (żel krzemionkowy, DCM/octan etylu 4:1) = 0,18. MS (FAB): m/z = 466 (M+H)+.
P r z y k ł a d 20
5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-(fenylosulfanylo)benzenosulfonoamid
a) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(dimetyloaminometyleno)-2-(fenylosulfanylo)benzenosulfonoamid
W atmosferze argonu do zawiesiny 493 mg (3,73 mmola) soli sodowej tiofenolu i 1,17 g (3,1 mmola) jodku miedzi(1) w 10,3 ml heksametylotriamidu kwasu fosforowego dodano porcjami 1,7 g (3,1 mmola) związku z przykładu 14e). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w temperaturze 80°C, następnie dodano 40 ml wody, całość wielokrotnie wyekstrahowano octanem etylu i połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem soli kuchennej. Po wysuszeniu pozostał o ś ci nad siarczanem sodu, zatężeniu i oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heptanu (8:1) jako eluenta, otrzymano 700 mg tytułowego związku w postaci białej
PL 194 299 B1 substancji stałej. T.t.: 157-158°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 8:1) = 0,40. MS (FAB):
m/z = 532 (M+H)+.
b) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-2-(fenylosulfanylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 20b) sposobem podanym w przykładzie 1e). Z 300 mg (0,56 mmola) związku z przykładu 20b) uzyskano 259 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t.: 178°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 8:1) = 0,69. MS (DCI): m/z = 477 (M+H)+.
c) 5-(2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo)-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-(fenylosulfanylo)benzenosulfonoamid
Związek wytworzono ze związku z przykładu 20b) sposobem podanym w przykładzie 1f). Z 252 mg (0,53 mmola) związku z przykładu 20b) uzyskano 283 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t.: 154°C. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu/heptan 20:1) = 0,50. MS (DCI): m/z = 550 (M+H)+.
Badania farmakologiczne
Terapeutyczne właściwości związków o wzorze I wykazano w następujących modelach
Test 1: Czas trwania potencjału czynnościowego w mięśniu brodawkowatym świnki morskiej
a) Wprowadzenie
Stany niedoboru ATP, takie jak obserwowane podczas niedokrwienia komórek mięśnia sercowego, prowadzą do skrócenia czasu trwania potencjału czynnościowego. Są one jedną z przyczyn tak zwanych niemiarowości wywołanych nawrotnymi pobudzeniami, które mogą spowodować nagłą śmierć sercową. Za przyczynę uważa się tu otwarcie kanałów potasowych wrażliwych na ATP (adenozynotrifosforan) na skutek spadku poziomu ATP.
b) Metoda
Do mierzenia potencjału czynnościowego w mięśniu brodawkowatym świnki morskiej użyto standardowej techniki mikro-elektrodowej. Świnki morskie obu płci uśmiercono przez uderzenie w głowę, wyjęto ich serca, oddzielono mięśnie brodawkowate i przeprowadzono je w stan zawiesiny w naczyniu do badań narzą dów izolowanych. Naczynie przepł ukiwano roztworem Ringera (136 mmoli/l NaCl, 3,3 mmola/l KCl, 2,5 mmola/l CaCl2, 1,2 mmola/l KH2PO4, 1,1 mmola/l MgSO4, 5,0 mmola/l glukozy, 10,0 mmola/l kwasu N-(2-hydroksyetylo)piperazyno-N'-(2-etanosulfonowego) (HEPES), odczyn doprowadzony do wartości pH 7,4 roztworem NaOH) i nagazowywano 100% tlenu w temperaturze 37°C. Mięsień pobudzano elektrodą dającą impulsy prostokątne IV o czasie trwania 1 ms i częstotliwości 1 Hz. Potencjał czynnościowy mierzono z użyciem śródkomórkowej mikroelektrody szklanej, wypełnionej roztworem KCl (3 mole/l) i rejestrowano. Badane substancje dodawano do roztworu Ringera w stężeniu 2 ąmole/litr. Potencjał czynnościowy wzmacniano z użyciem wzmacniacza Hugo
Sachs (March-Hugstetten, Niemcy) i obliczano z pomocą komputera. Czas trwania potencjału czynnościowego określano jako stopień depolaryzacji 90% (APD90). Skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego wywoływano przez dodanie roztworu rilmakalimu (HOE 234) (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R. H. A. Becker, D. Mania, H. C. Englert, B. A. Scholkens, Arzneimittelforschung/Drug Research 42 (11), 1992, str. 1180-1185) otwierającego kanały potasowe (stężenie rilmakalimu 1 ąg/ml). Wartości czasu trwania potencjału czynnościowego APD90 rejestrowano w 30 minut po podaniu rilmakalimu. Następnie dodawano badaną substancję i po dalszych 60 minutach ponownie rejestrowano czas trwania potencjału czynnościowego APD90. Badane substancje dodawano do roztworu w naczyniu jako roztwory podstawowe w propanodiolu.
c) Wyniki
Zarejestrowano następujące wartości APD90 (w milisekundach)
Związek Wartość wyjściowa HOE 234, 30 minut HOE 234, 30 minut, a następnie substancja 60 minut
Związek z przykładu 1 170 29 134
Związek z przykładu 4 165 28 81
Związek z przykładu 7 168 24 71
Związek z przykładu 13 177 18 72
Związek z przykładu 15 171 33 83
Związek z przykładu 16 183 32 153
Związek z przykładu 20 191 37 139
PL 194 299 B1
Wartości po 60 minutach wykazują normalizujące działanie substancji według wynalazku na skrócony czas trwania potencjału czynnościowego.
Test 2: Potencjał błonowy na izolowanych komórkach β
a) Wprowadzenie
Mechanizm działania obniżających poziom cukru we krwi sulfonylomoczników, takich jak np. glibenklamid, pokrótce wyjaśniono. Docelowym narządem dla sulfonylomoczników jest komórka β trzustki, gdzie poprzez wpływ na potencjał elektryczny błony komórkowej powodują one wydzielenie hormonu insuliny obniżającego poziom cukru we krwi. Działający hipoglikemicznie sulfonylomocznik, taki jak, np. glibenklamid, powoduje depolaryzację błony komórkowej prowadzącą do zwiększonego napływu jonów wapnia i tym samym uwolnienie insuliny. Wielkość Δυ depolaryzacji błony komórkowej przez substancje testowane określono na wydzielających insulinę komórkach RINm5F linii rakowych komórek trzustki. Siłą oddziaływania związku w tym modelu określa potencjalną zdolność tego związku do obniżenia poziomu cukru we krwi.
b) Metoda
Hodowla komórek RINm5F: komórki RINm5F wyhodowano w pożywce RPMI 1640 (płyn), do której dodano 11 mmoli/l glukozy, 10% objętościowo cielęcej surowicy płodowej, 2 mmole glutaminy i 50 ąg/ml gentamycyny, w temperaturze 37°C. Komórki wysiewano na płytki Petriego co 2-3 dni i utrzymywano w wilgotnej atmosferze 95% O2 i 5% CO2 w temperaturze 37°C. Do badań wyizolowano komórki otrzymane przez inkubację (około 3 minuty) w środowisku wolnym od jonów Ca2+ zawierającym 0,25% trypsyny.
Metoda pomiaru: wyizolowane komórki RINm5F w naczyniu ze szkła organicznego umieszczono w mikroskopie inwersyjnym z optyką kontrastu interferencji różnicowej. Pod optyczną kontrolą (400-krotne powiększenie) umieszczono na komórce, z użyciem mikromanipulatora, wypolerowaną ogniowo mikropipetę ze średnicą otworu 1 ąm. Przez przyłożenie lekkiego podciśnienia do wnętrza pipety Patch wytworzono wysokie elektryczne uszczelnienie pomiędzy szkłem i błoną komórkową. Następnie, po podniesienie podciśnienia fragment błony pod pipetą pomiarową uległ rozerwaniu. W tej konfiguracji dla wszystkich komórek zarejestrowano z użyciem wzmacniacza Patch-Clamp (L/M EPC 7, List, Darmstadt) potencjał komórki i przez przyłożenie rampy napięcia zmierzono przepływ we wszystkich komórkach. Pipetę Patch napełniono roztworem KCl zawierającym 140 mmoli/l KCl, 10 mmoli/l NaCl, 1,1 mola/l MgCl2, 0,5 mmola/l EGTA, 1 mmol/l Mg-ATP i 10 mmoli/l HEPES, o wartości pH=7,2. W kąpieli znajdował się roztwór NaCl zawierający 140 mmoli/l NaCl, 4,7 mmoli/l KCl, 1,1 mmola/l MgCl2, 2,0 mmola/l CaCl2 i 10 mmoli/l HEPES, o wartości pH = 7,4. Z substancji testowanych wytworzono roztwory podstawowe o stężeniu 100 mmoli/l w DMSO i odpowiednie rozcieńczenia w roztworze NaCl. Sam DMSO nie ma żadnego wpływu na potencjał komórki. Dla ustabilizowania potencjału komórki dodano diaksozydu (100 ąmoli/l), otwieracza kanałów potasowych wrażliwych na ATP, w przypadku wszystkich roztworów tworzących kąpiel. Wszystkie doświadczenia prowadzono w temperaturze 34 ± 1°C.
c) Wyniki
Zmierzono następujące wartości Δυ, to znaczy zmiany (depolaryzacje) wywołane dodaniem substancji testowych. Podane wartości kontrolne odnoszą się do potencjału komórki U przed dodaniem substancji testowych. Dla porównania podano wartości otrzymane w teście z glibenklamidem, typowym hipoglikemicznym benzenosulfonylomocznikiem.
Związek Stężenie AU Wartość kontrolna
Związek z przykładu 1 1 ąmol/1 6mV -74 mV
Związek z przykładu 9 1 ąmol/1 15 mV -74 mV
Związek z przykładu 12 1 ąmol/1 5mV -78 mV
Związek z przykładu 14 1 ąmol/1 7mV -70 mV
Glibenklamid 1 ąmol/1 47 mV -73 mV
Zmierzone wartości potwierdzają, że substancje według wynalazku nie mają żadnego działania hipoglikemicznego lub jedynie niewielkie działanie hipoglikemiczne.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. 2,5-Podstawione benzenosulfonylo(tio)moczniki o ogólnym wzorze I w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki; Y oznacza grupę -(CH2)n-; R(1) oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl i -S(O)m-C1-C4-alkil; tienyl, furyl, pirydyl; -S(O)m-fenyl; C2-C5-alkenyl lub C2-C5-alkinyl; R(2) oznacza C1-C3-alkil; jeden z R(3) i R(4) oznacza atom chlorowca, a drugi oznacza C1-C4-alkoksyl; m oznacza liczbę 0, 1 lub 2; n oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4; oraz ich fizjologicznie zgodne sole.
  2. 2. Związki o wzorze I według zastrz. 1, w których R(1) oznacza fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl i -S(O)m-C1-C4-alkil; tienyl, furyl, pirydyl; -S-fenyl; C2-C3-alkenyl lub etynyl, oraz ich fizjologicznie zgodne sole.
  3. 3. Związki o wzorze Ia, według zastrz. 1 albo 2 w którym Y oznacza grupę -CH2-CH2-; R(2) oznacza metyl, etyl lub izopropyl; R(3) oznacza C1-C4-alkoksyl; R(4) oznacza atom chlorowca; oraz ich fizjologicznie zgodne sole.
  4. 4. Sposób wytwarzania 2,5-podstawionych benzenosulfonylo(tio)moczników o ogólnym wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że 2,5-podstawiony benzenosulfonyloizo(tio)cyjanian o ogólnym wzorze VIII poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze R(2)-NH2, albo w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze l, w którym X oznacza atom siarki, benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze III lub jego sól poddaje się reakcji z R(2)-podstawionym izotiocyjanianem o ogólnym wzorze IV R(2)-N=C=S IV albo w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza atom tlenu, benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze III, lub jego sól poddaje się reakcji z R(2)-podstawionym izocyjanianem o ogólnym wzorze VI
    R(2)-N=C=O VI lub z R(2)-podstawionym 2,2,2-trichloroacetamidem o ogólnym wzorze VII Cl3C-CO-NH-R(2) VII albo, w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza atom tlenu, w odpowiednim związku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza atom siarki, zastępuje się atom siarki w ugrupowaniu tiomocznika, przy czym w powyższych wzorach R(1), R(2), R(3), R(4), X i Y maj ą znaczenie podane w zastrz. 1.
    PL 194 299 B1
  5. 5. 2,5-Podstawione benzenosulfonylo(tio)moczniki o ogólnym wzorze I zdefiniowane w zastrz. 1 i ich fizjologicznie zgodne sole do stosowania jako ś rodki lecznicze.
  6. 6. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie zgodny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 2,5-podstawiony benzenosulfonylo(tio)mocznik o ogólnym wzorze I zdefiniowany w zastrz. 1 lub jego fizjologicznie zgodną sól.
  7. 7. Zastosowanie 2,5-podstawionych benzenosulfonylo(tio)moczników o ogólnym wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1 i ich fizjologicznie zgodnych soli do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki chorób układu sercowo-naczyniowego, schorzeń naczyń mózgowych, stanów niedokrwienia serca, osłabionej pracy serca lub zaburzeń rytmu serca, profilaktyce nagłych zgonów na tle chorób serca i polepszaniu funkcjonowania serca po operacji przeszczepu serca.
PL99345710A 1998-07-16 1999-07-03 2,5-Podstawione benzenosulfonylo(tio)moczniki, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie 2,5-podstawionych benzenosulfonylo(tio)moczników do wytwarzania leku PL194299B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19832009A DE19832009A1 (de) 1998-07-16 1998-07-16 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
PCT/EP1999/004643 WO2000003978A2 (de) 1998-07-16 1999-07-03 2,5-substituierte benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, v,rfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345710A1 PL345710A1 (en) 2002-01-02
PL194299B1 true PL194299B1 (pl) 2007-05-31

Family

ID=7874296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99345710A PL194299B1 (pl) 1998-07-16 1999-07-03 2,5-Podstawione benzenosulfonylo(tio)moczniki, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie 2,5-podstawionych benzenosulfonylo(tio)moczników do wytwarzania leku

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6410573B1 (pl)
EP (1) EP1100775B1 (pl)
JP (1) JP4486254B2 (pl)
KR (1) KR100979894B1 (pl)
CN (1) CN1330632C (pl)
AR (1) AR029305A1 (pl)
AT (1) ATE256657T1 (pl)
AU (1) AU763031B2 (pl)
BR (1) BRPI9912125B8 (pl)
CA (1) CA2337397C (pl)
CZ (1) CZ300828B6 (pl)
DE (2) DE19832009A1 (pl)
DK (1) DK1100775T3 (pl)
ES (1) ES2211126T3 (pl)
HK (1) HK1038914B (pl)
HU (1) HU227423B1 (pl)
ID (1) ID27025A (pl)
PL (1) PL194299B1 (pl)
PT (1) PT1100775E (pl)
RU (1) RU2235720C2 (pl)
TR (1) TR200100083T2 (pl)
WO (1) WO2000003978A2 (pl)
ZA (1) ZA200007691B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19923086A1 (de) 1999-05-20 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054482A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054481A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
DE102004061017A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DK2164825T3 (da) * 2007-06-05 2014-07-14 Sanofi Sa Di(hetero)arylcyclohexanderivater, deres fremstilling, deres anvendelse og terapeutiske præparater, der omfatter disse
US8299123B2 (en) 2007-10-19 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR10 antagonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE146775T1 (de) 1993-02-23 1997-01-15 Hoechst Ag Substituierte benzolsulfonylharnstoffe und - thioharnstoffe- verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pharmazeutika
DE4341655A1 (de) 1993-12-07 1995-06-08 Hoechst Ag Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika
US5631275A (en) 1993-12-30 1997-05-20 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds
DE4344957A1 (de) 1993-12-30 1995-07-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen
DE19504379A1 (de) 1995-02-10 1996-08-14 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19505397A1 (de) 1995-02-17 1996-08-22 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
HU226462B1 (en) 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
ZA961314B (en) 1995-02-21 1996-08-27 Hoechst Ag Substituted benzenesulfonylureas and -thioreas processes for their preparation their use for the production of pharmaceutical preparations and medicaments containing them
CZ20002758A3 (cs) * 1999-01-27 2000-12-13 Icagen, Inc. Inhibitory draslíkových kanálů

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0105111A3 (en) 2003-02-28
DK1100775T3 (da) 2004-04-05
CN1314884A (zh) 2001-09-26
CZ2001169A3 (en) 2001-05-16
BRPI9912125B8 (pt) 2017-03-14
HK1038914B (zh) 2008-01-25
HK1038914A1 (en) 2002-04-04
CA2337397C (en) 2009-01-13
BR9912125B1 (pt) 2013-11-05
JP4486254B2 (ja) 2010-06-23
BR9912125A (pt) 2001-04-10
ATE256657T1 (de) 2004-01-15
KR100979894B1 (ko) 2010-09-06
CA2337397A1 (en) 2000-01-27
PL345710A1 (en) 2002-01-02
JP2002520387A (ja) 2002-07-09
EP1100775A2 (de) 2001-05-23
HUP0105111A1 (hu) 2002-05-29
ES2211126T3 (es) 2004-07-01
DE59908123D1 (de) 2004-01-29
DE19832009A1 (de) 2000-01-20
PT1100775E (pt) 2004-05-31
HU227423B1 (en) 2011-05-30
AU5030799A (en) 2000-02-07
KR20010074720A (ko) 2001-08-09
TR200100083T2 (tr) 2001-06-21
AU763031B2 (en) 2003-07-10
WO2000003978A3 (de) 2000-09-14
US6410573B1 (en) 2002-06-25
ZA200007691B (en) 2002-01-21
EP1100775B1 (de) 2003-12-17
AR029305A1 (es) 2003-06-25
ID27025A (id) 2001-02-22
CZ300828B6 (cs) 2009-08-19
WO2000003978A2 (de) 2000-01-27
RU2235720C2 (ru) 2004-09-10
CN1330632C (zh) 2007-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2778450B2 (ja) 置換されたベンゼンスルホニル尿素またはチオ尿素およびそれらの生理学的に許容し得る塩、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬
AU2002218253B2 (en) Acylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives
AU2002218253A1 (en) Acylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives
PL194299B1 (pl) 2,5-Podstawione benzenosulfonylo(tio)moczniki, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie 2,5-podstawionych benzenosulfonylo(tio)moczników do wytwarzania leku
KR100446565B1 (ko) 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
JP4559640B2 (ja) シンナモイルアミノアルキル−置換されたベンゼンスルホンアミド誘導体
EP1335902B1 (en) Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
MXPA01000424A (en) 2,5-substituted benzolsulfonylureas and thioureas, methods for the production thereof, use thereof and pharmaceutical preparations containing the same
CZ28096A3 (cs) Substituované thiofensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification