CZ300828B6 - 2,5-Substituované benzensulfonylmocoviny a -thiomocoviny, zpusob jejich prípravy, jejich použití a farmaceutické prostredky, které je obsahují - Google Patents

Abstract

2,5-Substituované benzensulfonylmocoviny a thiomocoviny vzorce I pusobí jako inhibitory ATP-citlivých draslíkových kanálu a jsou vhodné pro lécení kardiovaskulárních onemocnení, zejména pro lécení arytmií, prevenci náhlé srdecní smrti nebo ovlivnují snížené stahování srdce. Popisují se také zpusoby prípravy sloucenin vzorce I, jejich použití a farmaceutické prostredky obsahující tyto slouceniny.

Description

(57) Anotace:

2,5-Substituované benzensulfonyImočoviny a thiomočoviny vzorce I působí jako inhibitory ΑΙΡ-citlivých draslíkových kanálů a jsou vhodné pro léčení kardiovaskulárních onemocnční, zejména pro léčení arytmií, prevenci náhlé srdeční smrti nebo ovlivňují snížené stahování srdce. Popisují se také způsoby přípravy sloučenin vzorce I, jejich použití a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny.

CZ 300828 Bó

2,5-Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich přípravy, jejich použiti a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových 2,5-substituovaných benzensulfonylmočovin a -thiomočovin vzorce I,

kde skupiny R¹, R², R³, R⁴, X a Y mají význam uvedený níže, které jsou cennými účinnými látkami pro léčiva. Sloučeniny vzorce I mají inhibiční účinek na ATP-citlivé draslíkové kanály ajsou vhodné například pro léčení poruch srdečního oběhového systému, zejména arytmií, zabránění náhlé srdeční smrti nebo pro ovlivnění zmenšených kontraktilit srdce. Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

U některých benzensulfonylmočovin je popsán účinek snižující hladinu cukru v krvi. Prototypem takových sulfonylmočovin snižujících hladinu cukru v krvi je glibenklamid, který se používá pro léčení diabetů mellitu. Glibenklamid blokuje ATP-citlivé draslíkové kanály a slouží jako výzkumná pomůcka při výzkumu těchto draslíkových kanálů. Kromě toho, že snižuje hladinu cukru v krvi, má glibenklamid ještě další účinky, které působí na blokádu právě těchto ATP-citlivých draslíkových kanálů, které ale dosud nebylo možno terapeuticky využít. K nim patří zejména antifibrilační účinek na srdce. Při léčení kmitání komor (nebo na začátku kmitání) je ale současné snížení hladiny cukru v krvi vyvolané touto látkou nežádoucí nebo dokonce nebezpečné, protože může dále zhoršit stav pacienta.

Z patentových přihlášek EP-A-612 724, EP-A-657 423, EP-A-661 264, EP-A-726 250, EP-A-727 416, EP-A-727 417 a EP-A-728 741 jsou známé antifibrilační benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, které snižují hladinu cukru v krvi méně. Vlastnosti těchto sloučenin ale nejsou v řadě ohledů ještě uspokojivé a nadále existuje potřeba sloučenin s příznivým profilem farmakodynamických eventuálně farmakokinetických vlastností, které jsou vhodnější zej mé 35 na pro léčení poruch srdečního rytmu a jejich následků. Nyní bylo překvapivě zjištěno, že se některé 2,5-substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, které mají v poloze 2 nenasycený zbytek, vyznačují výraznými účinky na ATP-citlivé draslíkové kanály.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu jsou tudíž sloučeniny vzorce I,

X je atom kyslíku nebo síry;

Y je skupina -(CR⁵2)_n-,

R* je:

io (1) fenylová skupina, které je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -S(O)_m-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, aminoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, trífluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, ís alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a formylová skupina; nebo (2) naftylová skupina, nebo (3) monocyklický nebo bicyklický heteroarylový zbytek sjedním nebo dvěma stejnými nebo 20 různými heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, síry a dusíku; nebo (4) -S(O)_m-fenylová skupina; nebo (5) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituo25 váná zbytkem ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová a alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo (6) alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná zbytkem ze skupiny, kterou tvoří fenylová a alkoxy skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R² je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxy skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

zbytky R⁵ jsou stejné nebo různé a nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

m je 0,1 nebo 2;

n je 1,2, 3 nebo 4;

ve všech svých stereoizomemích formách ajejich směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky upotřebitelné soli.

Pokud se zbytky, skupiny nebo proměnné vyskytují ve sloučeninách vzorce I několikanásobně, jsou všechny nezávislé, mají význam uvedený výše a jsou stejné nebo různé.

Termín alkylová skupina znamená, pokud není uvedeno jinak, lineami nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek. To platí i pro odvozené zbytky jako je například alkoxyskupina, alkoxykarbonylové skupiny nebo -S(O)m-alkylové skupiny. Příklady alkylových zbytků jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, isobutylová skupina nebo t-butylová skupina. Příklady alkoxyskupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina nebo isopropoxyskupina.

Termíny alkenylová skupina a alkinylová skupina znamenají lineární nebo rozvětvené, jednou nebo několikanásobně nenasycené uhlovodíkové zbytky, ve kterých se dvojné a/nebo trojné vazby mohou nacházet v libovolných polohách. Příklady alkenylových a alkinylových skupin jsou vinylová skupina, prop-2-enylová skupina (allylová skupina), prop-I-enylová skupina, butenylová skupina, 3-methylbut-2-enylová skupina, ethinylová skupina, prop-2-inylová skupina (propargylová skupina), prop-1-iny lová skupina, but-2-inylová skupina a but-3-inylová skupina.

Termín atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zejména chloru nebo fluoru.

U substituovaných fenylových zbytků mohou být substítuenty v libovolné poloze. U monosubsti20 tuovaných fenylových zbytků mohou být substítuenty v poloze 2, 3 nebo 4, u disubstituovaných fenylových zbytků v polohách 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 3,4 nebo 3,5. Pokud fenylový zbytek nese jako substituent další fenylový zbytek, může být tento opět nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma stejnými nebo různými zbytky, které jsou uvedeny jako možné substítuenty u prvního fenylového zbytku kromě fenylového zbytku. Naftylová skupina může být 1-naftylová skupina nebo 2-naftylová skupina.

Heteroarylová skupina je zbytek monocyklického nebo bicyklického aromatického kruhového systému, který v případě monocyklu je 5-členný nebo 6-ělenný a v případě bicyklu dva kondenzované 5-členné, jeden 5-ělenný a jeden 6-členný nebo dva kondenzované 6-členné kruhy.

Uvedená skupina může být vybrána ze skupiny, kterou tvoří cyklopentadienylová skupina, fenylová skupina, pentalenylová skupina, indenylová skupina nebo naftylová skupina, náhradou jedné nebo dvou CH-skupin a/nebo CH^-skupin atomem síry, kyslíku, dusíku nebo skupinou NH {nebo atomem dusíku se substituentem např. skupinou N-CH₃), přičemž aromatický kruhový systém zůstává z dřívějška nebo se vybuduje. Kromě jednoho nebo dvou heteroatomů obsahují uvedené cykly tři až devět atomů uhlíku. Příklady heteroarylových zbytků jsou zejména fuiylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 1,3-oxazolylová skupina, 1,2-oxazolyIová skupina, 1,3-tiazolylová skupina, 1,2-tiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina, benzothiofenylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina nebo benzopyranylová skupina. Heteroarylový zbytek může být připojen libovolným vhodným atomem uhlíku. Příkladem thienylového zbytku může být 2thienylový zbytek nebo 3-thienylový zbytek, příkladem furylového 2-furylový nebo 3-furylový zbytek, příkladem pyridylového zbytku 2-pyridylový zbytek, 3-pyridylový zbytek nebo 4-pyridylový zbytek. Zbytek odvozený od 1,3-tiazolu nebo imidazolu může být připojen v poloze 2, 4 nebo 5. Vhodné dusíkaté heterocykly mohou být ve formě N-oxidu nebo kvartémí soli s fyziologicky upotřebitelnou kyselinou. Pyridylový zbytek může být například ve formě pyridin-Noxidu.

Předkládaný vynález zahrnuje všechny stereoisomemí formy sloučenin vzorce I. Ve sloučeninách vzorce I mohou být asymetrická centra nezávisle vždy v konfiguraci S nebo R. K vynálezu patří všechny možné enantiomery a diastereomery jakož i směsí dvou nebo několika stereoizomemích forem, například směsi enantiomerů a/nebo diastereomerů ve všech poměrech. Předmětem vynálezu jsou i enantiomery v enantiomemě čisté formě, jak levotočivé tak pravotočivé antipody, ve formě racemátů a ve formě směsí obou enantiomerů ve všech poměrech. V případě cis/trans55 isomerie jsou předmětem vynálezu cis i trans formy ajejich směsi ve všech poměrech. Přípravu . i.

jednotlivých stereoisomerů lze provést v případě potřeby rozdělením směsi běžnými technikami, například chromatografícky nebo krystalizaci, nebo použitím stereochemicky Čistých výchozích látek nebo stereoselektivními reakcemi. Popřípadě lze pro rozdělení stereoizomerů provést derivatizací. Rozdělení stereoízomemích směsí lze provést na stupni sloučenin vzorce I nebo na stupni meziproduktů v průběhu syntézy. Vynález zahrnuje i všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.

Fyziologicky upotřebitelné soli sloučenin vzorce I jsou zejména netoxické soli nebo farmaceuticky použitelné soli. Mohou obsahovat anorganické nebo organické složky (viz. také io Remingtonů Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 17. vydání, strana

1418 (1985)). Tyto soli lze připravit například ze sloučenin vzorce I a netoxických anorganických nebo organických bází, například vhodných sloučenin alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný nebo draselný nebo amoniak, nebo organických aminosloučenin nebo amoniových hydroxidů. Reakce sloučenin vzorce I s bází za účelem přípravy soli se provádí běžnými postupy v rozpouštědle nebo ředidle. Základem fyziologické a chemické stability výhodných solí jsou kyselé skupiny sodných, draselných, hořečnatých nebo vápenatých nebo amoniových solí. Tvorba soli na atomu dusíku (thio)moěovinové skupiny substituovaném sulfonylovou skupinou vede k tvorbě sloučenin vzorce Π,

ve kterém mají skupiny R¹, R², R³, R⁴, X a Y význam uvedený výše a kation M je například ekvivalent alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku, nebo nesubstituovaného amoniového iontu nebo amoniového iontu s jedním nebo několika organickými zbytky, což může být například kation odvozený protonizací od aminokyseliny, zejména bazické aminokyseliny jako například lysinu nebo argininu.

Sloučeniny vzorce I, které obsahují jednu nebo několik bazických tj. protonovatelných skupin, mohou existovat ve formě kyselých adičních solí s fyziologicky upotřebitelnými anorganickými nebo organickými kyselinami a lze je takto použít podle předkládaného vynálezu, například jako soli s chlorovodíkovou, fosforečnou a sírovou kyselinou nebo organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami například p-toluensulfonovou, octovou, vinnou, benzoovou, filmařovou, maleinovou a citrónovou kyselinou atd. Pokud sloučeniny vzorce I obsahují současně kyselé i bazické skupiny, pak vynález zahrnuje kromě uvedených forem také vnitřní soli neboli betainy (zwitteriony). Kyselé adiční soli lze ze sloučenin vzorce I připravit běžnými odborníkům známými postupy, například smísením s organickou nebo anorganickou kyselinou v rozpouštědle nebo disperguj ícím činidle. Předkládaný vynález zahrnuje i všechny soli sloučenin vzorce I, které se kvůli malé fyziologické upotřebitelnosti nehodí pro přímé použití v léčivech, ale přicházejí v úvahu například jako meziprodukty chemických reakcí nebo pro přípravu fyziologicky upotřebitelných solí.

Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy, jakož i deriváty sloučenin vzorce I jako například estery nebo amidy a proformy léčiv a aktivní metabolity.

Ve vzorci I znamená Y výhodně skupinu -(CH₂)_n- zejména výhodně skupinu -CH2-CH2-.

R¹ je výhodně /i (1) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, zejména fluoru nebo chloru, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methoxyskupina, -S(O)m-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména -S(O)_m~ methylová skupina, trifluormethylová skupina a nitroskupina, přičemž se substituent zejména nachází v para-poloze; nebo (2) monocyklický heteroarylový zbytek sjedním nebo dvěma stejnými nebo různými, zejména jedním heteroatomem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, síry a dusíku, zejména io furylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, speciálně 2-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina; nebo (3) -S-fenylová skupina; nebo is (4) alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, zejména vinylová nebo allylová skupina; nebo (5) ethinylová skupina nebo 2-fenylethinylová skupina, zejména ethinylová skupina.

R² je zejména alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, zejména a výhodně methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropylová skupina.

Jeden ze zbytků R³ a R⁴ znamená zejména atom halogenu, zvláště chloru, a druhý alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, speciálně methoxyskupinu. Dále je jeden ze zbytků R a R⁴ v poloze 2 a druhý v poloze 5 fenylového kruhu. Zejména výhodně nese benzoylový zbytek, na kterém jsou zbytky R³ a R⁴, v poloze 2 skupinu R³, kterou je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, speciálně methoxyskupina, v poloze 5 nese zbytek R⁴, který je atom halogenu, zejména chloru.

R⁵ je zejména zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methylová skupina, zejména výhodně atom vodíku.

n je zejména 1,2 nebo 3, zvláště výhodně 2.

Výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, ve kterých jeden nebo několik obsažených zbytků mají výhodný význam, přičemž jsou předmětem předkládaného vynálezu všechny kombinace výhodných substituentů. Také u všech výhodných sloučenin vzorce I zahrnuje předkládaný vynález všechny jejich stereoizomemí formy a směsi ve všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebi40 telné soli.

Tak například skupinu výhodných sloučenin vzorce I tvoří takové sloučeniny, ve kterých R¹ je (1) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -S(O)_m-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina a nitroskupina; nebo (2) monocyklický heteroarylový zbytek sjedním nebo dvěma stejnými nebo různými hetero50 atomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, síry a dusíku; nebo (3) -S-fenylová skupina; nebo (4) alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku; nebo

CZ 300828 Bó (5) ethinylová skupina nebo 2-fenylethinylová skupina;

a všechny ostatní zbytky ve vzorci I mají význam uvedený v definici výše, ve všech svých stereoisomemích formách a směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky upotřebitelné soli.

Další skupinu výhodných sloučenin tvoří například sloučeniny vzorce la,

(la) i

ve kterém ío Y je skupina -CH₂-CH₂-;

R² je methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropylová skupina;

R³ je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁴ je atom halogenu;

a zbytek R¹ ve vzorci la má význam podle definice sloučenin podle předkládaného vynálezu uvedené výše, ve všech svých stereoisomemích formách ajejich směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky upotřebitelné soli.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou také způsoby přípravy sloučenin vzorce I popsané dále a kterými lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu získat.

Sloučeniny vzorce I, ve kterých Y je atom síry, tzn. 2,5-substituované benzensulfonylthiomočoviny vzorce Ib,

(Ib) /

ve kterém mají skupiny R¹, R², R³, R⁴ a Y význam uvedený výše, lze připravit například reakcí 2,5-substituovaného benzensulfonamidu vzorce III,

R3

R4

NH

(III) /

e.

ve kterém mají skupiny R¹, R³, R⁴ a Y význam uvedený výše, v inertním rozpouštědle nebo ředidle s bází a R²-substituovaným isothiokyanátem vzorce IV

R²-N=C=S (IV), ve kterém má skupina R² význam uvedený výše. Jako báze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo jejich hydridy, amidy nebo alkoholáty jako hydroxid sodný, draselný a vápenatý, hydrid sodný, draselný a vápenatý, amid sodný a draselný, metanolát a etanolát sodný, t-butanolát draselný nebo kvartémí amoniové hydroxidy. Reakci sloučeniny vzorce ΠΙ s bází lze provést nejprve ve zvláštním kroku a vzniklou sůl vzorce V

ve kterém mají skupiny R¹, R³, R⁴ a Y význam uvedený výše a M¹ je íon alkalického kovu například sodíku nebo draslíku nebo ekvivalent ionu alkalické zeminy například hořčíku nebo vápníku nebo amoniový ion, který je za podmínek reakce inertní, lze v případě potřeby také is izolovat jako meziprodukt. Sůl vzorce V lze také velmi výhodně připravit in šitu ze sloučeniny vzorce III a přímo nechat reagovat s isothiokyanátem vzorce IV, Jako inertní rozpouštědlo pro reakci lze použít například ether jako tetrahydrofuran (THF), dioxan, ethylenglykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, keton jako aceton nebo butanon, nitril jako acetonitril, nitrosloučeninu jako nitromethan, ester jako ethylacetát, amid jako dímethylformamid (DMF) nebo

N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethylfosfotriamid (HMPT), sulfoxid jako dimethylsulfoxid (DMSO) nebo uhlovodík jako benzen, toluen nebo xylen. Dále jsou vhodné také směsi těchto rozpouštědel. Reakce sloučeniny vzorce III respektive V se sloučeninou vzorce IV se obecně provádí při teplotě místnosti až do teploty 150 °C.

Sloučeniny vzorce I, ve kterém je X atomem kyslíku tzn. 2,5-substítuované benzensulfonylmočoviny vzorce Ic,

ve kterém mají skupiny R¹, R², R³, R⁴ a Y význam uvedený výše lze připravit například analogickou syntézou jako u sloučeniny Ib reakcí 2,5-substituovaného benzensulfonamidu vzorce III nebo jeho soli vzorce V (v inertním rozpouštědle nebo ředidle) s bází R²-substituovaným isokyanátem vzorce VI,

R²-N=C=O (VI), ve kterém má skupina R² význam uvedený výše. Shora uvedená vysvětlení k reakci isothiokyanátu platí i pro reakci isokyanátu.

. 7 .

2,5-substituované benzensulfonylmočoviny vzorce Ic se mohou také připravit z 2,5-substituovaných benzensulfonamidů vzorce III, popřípadě jejich solí vzorce V, pomocí reakce s R²-substituovaným 2,2,2-trichloracetamidem vzorce VII

CI3-CO-NH-R² (VII), kde R² má význam definovaný výše, za přítomnosti báze v inertním vysokovroucím rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu. Sloučeniny vzorce 1 mohou být také připraveny z uretanových derivátů 2,5-substituovaných benzensulfonamidů vzorce III, které se mohou připravit reakcí sloučenin vzorce III s estery kyseliny chlormravenčí, pomocí působení příslušných aminů vzorce R²-NH₂ v inertním, vysoce vroucím rozpouštědle, například toluenu, pří teplotě až okolo teploty varu použitého rozpouštědla (viz. například J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377 a Bioorg. Med, Chem. 5 (1997) 673-678).

2,5-substituované benzensulfonylmočoviny vzorce Ic se mohou také připravit pomocí konverze (odsíření) zodpovídajících 2,5-substituovaných benzensulfonylthiomočovin vzorce lb. Náhrada atomu síry v thiomočovinové skupině benzensulfonylthiomočoviny vzorce lb za atom kyslíku se může například provést pomocí oxidů nebo solí těžkých kovů nebo za použití oxidačních činidel, jako je peroxid vodíku, peroxid sodíku nebo kyselina dusičná.

2,5-substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny vzorce I se mohou také připravit pomocí reakce aminů vzorce R²-NH₂ s 2,5-substituovanými benzensulfonylisokyanáty a -isothiokyanáty vzorce VIII

(VIII) kde R^!, R³, R⁴, X a Y mají význam uvedený výše. Sulfonylisokyanát vzorce VIII (X je atom kyslíku) se připraví z 2,5-substituovaného benzensulfonylamidu vzorce III podle známých způsobů, například reakcí s fosgenem. Příprava sulfonylisothiokyanátu vzorce VIII (X je atom síty) se může provést pomocí reakce sulfonamidu vzorce III s hydroxidy alkalických kovů a sirouhlíkem v organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo NMP.

Získaná disůl alkalického kovu a sulfonyldithiokarbamové kyseliny se může reagovat v inertním rozpouštědle s mírným přebytkem fosgenu, popřípadě solí fosgenu, jako je trifosgen nebo s esterem kyseliny chlormravenčí (2 ekvivalenty) nebo s thionylchloridem. Takto získaný roztok sulfonylisothiokyanátu se může přímo reagovat s příslušným substituovaným aminem vzorce R²-NH₂, nebo, pokud se mají připravit sloučeniny vzorce I, kde R² je atom vodíku, se reaguje s amonia35 kem.

2,5-substituované benzensulfonamidy vzorce III jako výchozí látky pro uvedené způsoby syntézy 2,5-substituovaných benzensulfonyl(thio)močoviny vzorce I, se mohou připravit způsoby, které jsou analogické známým způsobům, které jsou popsané v literatuře, jako jsou například standardní postupy popsané v Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, a Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne., New York, a také ve výše uvedených patentových spisech a sice vhodnou úpravou reakčních podmínek, která je odborníkovi v této oblasti známá. Přitom se mohou také použít známé, zde blíže nepopsané varianty. Výchozí látky se mohou podle potřeby také získat insitu takovým způsobem, že se neizolují z reakční směsi, ale ihned se reagují.

o

(IX) kde Y má význam definovaný výše a Z je atom bromu nebo nitroskupina, se mohou reagovat s deriváty benzoové kyseliny za vzniku sloučeniny vzorce X

kde R³, R⁴ a Y mají význam uvedený výše a Z je atom bromu nebo nitroskupina. Tato acylace se provádí obecným způsobem, kdy se příslušná benzoová kyselina nejprve převede na reaktivní derivát, například pomocí reakce benzoové kyseliny s karbonylbis-imidazolem v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid, a potom se reaguje s příslušným aminem vzorce IX, případně v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin. Jako reaktivní deriváty kyseliny benzoové se mohou použít například také halogenidy benzoové kyseliny nebo anhydridy benzoové kyseliny. Reakce se s výhodou provádí při teplotě mezi 0 °C až teplotou varu použitých rozpouštědel, zejména výhodně při teplotě místnosti. Alternativně se může acylace aminů vzorce IX provádět s příslušnou benzoovou kyselinou, například v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid nebo O-((kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino}~l, 1,3,3-tetramethyIuroniumtetrafluoroborát (TOTU).

Ze sloučenin vzorce X, kde Z je nitroskupina, se mohou připravit pomocí redukce nitroskupiny redukčním činidlem, jako je například dihydrát chloridu cínatého v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát; diazotace vzniklé aminoskupiny a následného převedení diazosiouěeniny jodidem draselným podle známých postupů, které jsou popsané například v Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH. 1989, příslušné p-jod-substituované sloučeniny vzorce XI

(XI) kde R³, R⁴ a Y mají významy definované výše.

Sloučeniny vzorce XI a sloučeniny vzorce X, kde Z je atom bromu, které se společně označují jako sloučeniny vzorce XII

(XII) _ o.

kde R³, R⁴ a Y mají významy uvedené výše a Z' je atom bromu nebo atom jodu, se mohou známými postupy za vhodných reakčních podmínek převést na 2,5-substituované benzensulfonamidy vzorce XIII

R3

R4

kde R³, R⁴, Y a Z' mají význam uvedený výše. Příprava sulfonamidu vzorce XIII ze sloučenin vzorce XII se může provést v jednom, dvou nebo třech krocích. Zvláště výhodné jsou způsoby, ve kterých se acylaminy vzorce XII nejprve převedou pomocí elektrofilních reakcí v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertních rozpouštědel při teplotě -20 až 120 °C, s výhodou 0 až 100 °C, na

2,5-substituované benzensulfonové kyseliny nebo jejich deriváty, jako jsou například halogenidy ío sulfonových kyselin. Za tímto účelem se může například provést sulfonace kyselinou sírovou nebo olejem, halogensulfonace halogensulfonovými kyselinami, jako je chlorsulfonová kyselina, reakce se sulfurylhalogenidem v přítomnosti bezvodého halogenidu kovu nebo reakce s thionylhalogenidem v přítomnosti bezvodého halogenidu kovu s následnou známou oxidací za vzniku chloridů sulfonové kyseliny. Tyto sulfonové kyseliny, které jsou primárními reakčními produkty, se tak mohou převést přímo nebo po reakci s aminem, jako je například triethylamin nebo pyridin nebo s hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin nebo činidly, které tyto bazické sloučeniny in šitu tvoří, známými způsoby pomocí halogenidů kyselin, jako je například halogenid fosforitý, halogenid fosforečný, thionylhalogenid nebo oxalylhalogenid, na halogenidy sulfonových kyselin. Převedení derivátů sulfonových kyselin na sulfonamidy vzorce XIII se provádí způsoby známými z literatury. S výhodou se chloridy sulfonových kyselin reagují v inertním rozpouštědle, jako je například aceton při teplotě 0 až 100 °C, s vodným amoniakem.

Sulfonamidová skupina sloučenin vzorce XIII se může potom přechodně chránit převedením na N-(N,N-dimethylaminomethylen)sulfonamidovou skupinu. Převedení sloučenin vzorce XIII na dimethylaminomethylenové sloučeniny vzorce XIV

(XIV) kde R³, R⁴, Y a Z' mají význam definovaný výše, se může provést například reakcí sloučenin vzorce XIII s dimethylacetalem Ν,Ν-dimethylformamidu (J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377) nebo reakcí s Ν,Ν-dimethylformamidem v přítomnosti sloučenin vážících vodu, jako jsou SOCI?,

POClj nebo PCI₅ (Líebigs Ann. (1995) 1253-1257).

Ze sloučenin vzorce XIV se mohou potom připravit sloučeniny vzorce XV

kde R¹, R³, R⁴ a Y jsou definovány výše. Převedení na sloučeniny vzorce XV se může například provést pomocí palladiem katalyzovaného Suzukiho kaplingu s arylboronovými kyselinami, jako je fenylboronová kyselina nebo heteroarylboronovými kyselinami, jako je thiofenboronová kyselina, nebo pomocí Stilleho kaplingu s trialkylstannanem, například tributyIstanylheteroaromáty, jako je tributylstanylfuran nek) trimethylstanylpyridin nebo s trialkylstanylalkiny nebo trialky 1stanylalkeny, jako je ethinyltributylstannan. Suzukiho kapling se provádí zejména s arylbromidy (sloučeniny vzorce XIV, kde Z' je atom bromu) s octanem palladnatým a trifenylfosfinem nebo tetrakis(trifenylfosfin)palladiem jako katalyzátorem v přítomnosti báze, jako je například uhličitan česný nebo uhličitan draselný (viz. například Syntetic Commun. 11 (1981) 513; J. Med. io Chem. 38 (1995) 2357-2377; Liebigs Ann. (1995) 1253-1257). Stilleho kapling se provádí zejména saryljodidem (sloučeniny vzorce XIV, kde Z' je I) s bis(trifenylfosfin)palladium(II)chioridem jako katalyzátorem (viz. například Tetrahedron Lett. (1986) 4407-4410). Způsob přípravy vhodného stannanu je popsaný například v Tetrahedron 49 (1993) 3325-3342.

Sloučeniny vzorce XV, kde R¹ je fenylsulfanylová skupina, se mohou připravit pomocí nukleofilní substituce aryljodidu vzorce XIV (Z'=I) katalyzované jodidem měďným, s thiofenolátem sodným (viz. například Chem, Lett. (1980) 1363-1364). Zavedená thioetherová skupina-S-, tak jako také thioetherová skupina v jiné poloze molekuly vzorce I, se může pomocí standardních postupů, například pomocí některé peroxokyseliny, jako je kyselina m-chlorperbenzoová nebo monoperoxyftalová kyselina, oxidovat na sulfoxidovou skupinu -S(O)- nebo na sulfonovou skupinu -S(O)₂-.

Následným odštěpením dimethylaminomethylenové skupiny chránící sulfonamidovou skupinu ze sloučenin vzorce XV se získají požadované sloučeniny vzorce III, Toto odštěpení se může pro25 vést jak za bazických, tak za kyselých podmínek. S výhodou se provádí pomocí reakce sloučenin vzorce XV v případném rozpouštědle, například alkoholu, s kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková.

Sloučeniny vzorce I ovlivňují akční potenciál buněk, zejména buněk srdečního svalu. Mají zej30 ména normalizující vliv na narušený akční potenciál, který se vyskytuje například při ischémiích a jsou vhodné například pro léčení a profylaxi poruch kardiovaskulárního systému, zejména arytmií a jejich následků. Účinnost sloučenin vzorce I se může prokázat například na dále popsaném modelu, na kterém se určuje trvání akčního potenciálu na papi lamích svalech morčat.

Sloučeniny vzorce 1 a jejich fyziologicky upotřebitelné soli se mohou použít pro léčení živočichů, zejména savců a zvláště člověka buď samotné, ve vzájemných směsích, nebo ve formě farmaceutických přípravků. Savci, na které se mohou sloučeniny vzorce I aplikovat nebo testovat, jsou například opice, psí, myši, krysy, králíci, morčata, kočky a vyšší živočichové, například skot a vepři. Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy také sloučeniny vzorce I a jejich fyziolo40 gicky upotřebitelné soli pro použití jaké léčivo a také farmaceutický prostředek (nebo farmaceutická kompozice), která obsahuje účinnou dávku nejméně jedné sloučeniny vzorce I a/nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli jako aktivní složku a obvyklý farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceutické prostředky mohou být určeny pro enterální nebo parenterální upotřebení a obsahují běžně 0,5 až 90 % hmotnostních sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli.

Množství sloučeniny vzorce I a/nebo jejích fyziologicky upotřebitelných solí ve farmaceutických kompozicích se pohybuje přibližně mezi 0,2 až 500 mg, s výhodou přibližně mezi 1 až 200 mg.

Příprava farmaceutických kompozic podle předkládaného vynálezu se může provádět známými způsoby. Při přípravě kompozice se smísí sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky upotře50 bitelné soli společně s jedním nebo více pevnými nebo kapalnými nosiči a/nebo pomocnými látkami a, pokud je to vhodné, kombinují se s jiným léčivem, například léčivem aktivním na srdeční oběh, jako jsou antagonísté vápníku nebo inhibitory ACE, a převedou se do vhodné dávkovači formy, která se poté může použít jako léčivo v humánní medicíně nebo veterinární medicíně.

.11.

Jako nosiče se mohou použít organické a anorganické látky, které jsou vhodné například pro enterální (například orální nebo rektální) aplikaci nebo pro parenterální aplikaci (například nitrožilní, nitrosvalovou nebo subkutánní injekci nebo infuzi) nebo místní nebo perkutánní podávání a nereagují nevhodně se sloučeninami vzorce I, jako je například voda, rostlinné oleje, vosky, alkoholy, jako je ethanol, propandiol nebo benzy lalkohol, glycerin, polyol, polyethylenglykol, polypropylenglykol, glyceroltriacetát, želatina, sacharidy, jako je laktóza nebo škrob, kyselina stearová a její soli, jako je stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vazelína. Pro orální a rektální podávání jsou vhodné zejména lékové formy jako tablety, dražé, tobolky, čípky, roztoky, zejména olejové nebo vodné roztoky, sirupy, šťávy nebo kapky, kromě toho suspenze nebo emulze. Pro místní podávání jsou zejména vhodné masti, krémy, pasty, vody, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky nebo prášky. Jako rozpouštědla pro roztoky se mohou použít například voda nebo alkohol, jako je ethanol, isopropanol nebo 1,2-propandiol nebo jejich směsi navzájem nebo s vodou. Jako další léčebné formy je možné například uvést také implantáty. Sloučeniny vzorce I se mohou také lyofilizovat a získané lyofilizáty se mohou použít například pro přípravu injekč15 nich prostředků. Pro místní aplikaci jsou zvláště vhodné liposomální přípravky. Farmaceutické kompozice mohou obsahovat pomocné látky (přísady), kterými jsou například látky usnadňující polykání, konzervační látky, zahušťovadla, stabilizátory, smáčedla, prostředky pro dosažení depotního efektu, emulgátory, soli (například pro ovlivnění osmotického tlaku), pufřovací látky, barviva, příchutě a/nebo aromatické látky. Pokud je to nutné, mohou obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek a/nebo například jeden nebo více vitaminů.

Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli jsou cenná léčiva pro použití při léčení onemocnění člověka a živočichů, která působí nejen jako antiarytmika a léčiva na potlačení a zabránění následků arytmíí, ale jsou také vhodná pro léčení a profylaxi dalších poruch kardio25 vaskulámího systému, například srdeční nedostatečnosti, ischémií nebo srdečních transplantací nebo při léčení mozkově cévních onemocnění. Zvláště výhodné je jejich použití jako antiarytmik pro léčení poruch srdečního rytmu na genetickém základu a zejména pro léčení náhlé srdeční smrti jako následku arytmií. Příklady arytmických poruch srdce jsou supraventrikulámí poruchy rytmu, jako jsou tachykardie předsíní, fibrilace předsíní nebo paroxysomální supraventrikulámí poruchy rytmu nebo ventrikulámí poruchy rytmu, jako ventrikulámí extrasystoly, zejména život ohrožující ventrikulámí tachykardie nebo zejména nebezpečné fibrilace komor. Vyskytují se zvláště v takových případech, kdy je arytmie následkem zúžení koronárních cév, jako například při angíně pektoris nebo během akutního srdečního infarktu nebo jako chronický následek srdečního infarktu. Jsou proto zvláště vhodné pro pacienty po infarktu pro zabránění náhlé srdeční smrti. Dalšími onemocněními, při kterých hrají podobnou roli poruchy rytmu a/nebo náhlá srdeční smrt podmíněná arytmií, jsou například srdeční nedostatečnost nebo srdeční hypertrofie jako následek chronického zvýšeného krevního tlaku.

Kromě toho jsou sloučeniny vzorce l schopné ovlivnit snížení kontraktility srdce a sníženou srdeční činnost. Přitom se může jednat o chorobné uvolnění kontraktility srdce, jako například při srdeční nedostatečnosti, ale také o akutní případy, jako je selhání srdce následkem šoku. Právě tak se může vlivem sloučenin vzorce I při transplantaci srdce rychleji a spolehlivěji znovu zvýšit výkonnost srdce. To samé platí pro operace srdce, které vyžadují přechodné utlumení srdeční aktivity kardioplegickými roztoky.

Předmětem podle vynálezu je tedy také použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelných solí pro léčení a profylaxi uvedených srdečních onemocnění, jejich použití pro přípravu farmaceutických prostředků pro použití při uvedených onemocněních a způsoby léčení a profylaxe uvedených onemocnění.

Dávkování sloučenin podle předkládaného vynálezu vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí závisí jako obvykle na okolnostech jednotlivých případů a určí je podle obvyklých pravidel a postupů odborník pracující v této oblasti. Dávkování tedy závisí na konkrétní sloučenině vzorce I, na druhu a závažnosti konkrétního onemocnění, na stavu konkrétního pacienta nebo na tom, zda se jedná o akutní nebo profylaktickou léčbu. Normální bude dávka při podávání n

dospělému člověku o hmotnosti 75 kg nejméně přibližně 0,01 mg, zejména nejméně 0,1 mg, zvláště nejméně 1 mg, a nejvýše přibližně 100 mg, zejména nejvýše 10 mg (všechny údaje jsou uvedeny jako mg na kg tělesné hmotnosti a den). Zvláště vhodná je obecně dávka v rozmezí 1 až mg na kg tělesné hmotnosti a den. Dávka může být ve formě jednotlivé dávky pro orální nebo parenterální podávání nebo ve formě více dávek, například dvou, tří nebo čtyř rozdělených dávek. Pokud se léčí akutní případy poruch srdečního rytmu, například při intenzivních stavech, může být výhodné parenterální podávání léku, například pomocí injekce nebo infúze. Výhodné rozmezí dávky v kritických stavech se může pohybovat mezi 1 až 100 mg na kg tělesné hmotnosti a den a například se může podávat pomocí nitrožilní infuze. Ve stanovených případech ío se může podle konkrétního stavu, pokud je to zapotřebí, upravit uvedené rozmezí směrem nahoru nebo dolů.

Sloučeniny vzorce I inhibují ATP-citlivé draslíkové kanály buněk a mohou se kromě použití jako aktivní látky v humánní a veterinární medicíně použít také jako pomocné látky nebo jako vědec15 ké pomůcky v biochemickém výzkumu, jestliže je třeba příslušně ovlivnit iontové kanály, nebo se mohou použít pro izolaci draslíkových kanálů. Také mohou nalézt použití pro diagnostické účely, například při in vitro diagnostice buněčných testů nebo testů tkání. Dále se mohou sloučeniny vzorce I ajejich soli použít jako meziprodukty pro přípravu dalších látek účinných jako léčiva.

Vynález bude dále vysvětlen pomocí následujících příkladů, které ale neomezují jeho rozsah.

Příklady provedení vynálezu

Zkratky

DCI desorpční chemická ionizace DCM dichlormethan

DMF dimethylformamid

EE ethylacetát

ESI elektron sprejová ionizace

FAB ostřelování rychlými atomy

Tt teplota tání h hodiny

Min. minuty

HS hmotové spektrum

THFt tetrahydrofuran

Příklad 1

5-{2--<5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(methylaminothiokarbonyl)-2-fenylbenzensulfonamid

a) N-(2-(4-Bromfenyl)ethyl)-5-chlor-2-methoxybenzamÍd

Roztok 8,3 g (44,4 mmol) 5~chIor-2-methoxybenzoové kyseliny a 7,8 g (48,1 mmol) karbonylbis-imidazolu v 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti.

Přidá se 7,7 ml (50,0 mmol) 2-(4-bromfenyl)ethylaminu a 10 ml triethylaminu a získaný roztok se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se do reakčního roztoku přidá voda, vyloučená sraženina se odsaje a promyje vodou. Po sušení sraženiny se získá 15,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě nažloutlé pevné látky. Teplota tání 104 až 109 °C, Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,66. HS (ESI): m/z = 368/370 (M+H)⁺.

io

b) 2-Brom-5-(2-(5-chlor-2-methoxybenzanndo)ethyl)benzensulfonamid

6,2 g (16,9 mmol) sloučeniny z příkladu la) se po částech přidá k 55 ml chlorsulfonové kyseliny a získaný roztok se 6 hodin míchá při 50 °C. Reakční roztok se potom nakape na 400 ml ledu a vyloučená sraženina se odsaje. Sraženina se míchá v 160 ml acetonu a 32 ml koncentrovaného amoniaku, aceton se odpaří na rotační odparce a hodnota pH zbývajícího roztoku se pomocí 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové upraví na 5. Potom se několikrát extrahuje dichlormethanem a spojené dichlormethanové extrakty se suší nad síranem sodným a odpaří. Získaný krystalický zbytek se promyje vodou a malým množstvím methanolu a suší se za vysokého vakua. Získá se

3,9 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky. Teplota tání: 190 °C. R_f (silikagel, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,36. HS (DCI): m/z = 447/449 (M+H)⁺.

c) 2-Brom-5-(2-(5-chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-{dimethylaminomethylen)benzensulfonamid

2,9 g (6,5 mmol) sloučeniny z příkladu 1b) se rozpustí v 20 ml absolutního dimethylformamidu, přidá se 7,7 mmol dimethylformamiddimethylacetalu a získaný roztok se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Nechá se odpařit a získaný zbytek se rozpustí v 30 ml vody a 30 ml 5% roztoku hydrogensíranu sodného. Získaný zbytek se odsaje a převede se do dichlormethanu. Po sušení dichlormet hano vého roztoku nad síranem sodným a odpaření rozpouštědel ve vakuu se získá hnědý olej, který se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a toluenu (10:1). Po spojení a odpaření frakcí obsahujících produkt se získá 2,6 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 150 až 152 °C, Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,31. HS (DCI): m/z = 502/504 (M+H)⁺.

d) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(dimethylaminomethylen)-2-fenylbenzensulfonamid

K suspenzi 1,0 g (2,0 mmol) sloučeniny z příkladu lc) u 71 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenyl40 fosfin)palladia v 10 ml toluenu se přikape roztok 244 mg (2,0 mmol) benzenboronové kyseliny v 10 ml ethanolu. Přidá se 2,3 ml 2M roztoku uhličitanu česného a reakční roztok se 4 hodiny míchá za varu (80 °C pod zpětným chladičem. Potom se roztok odpaří, získaný zbytek se převede do směsi dichlormethanu a vody a organická fáze se oddělí. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a toluenu (8:1) a získá se 684 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pěny. Rf (silikagel, dichlormethan/methanol 20:1) = 0,40. HS (DCI): m/z = 500 (M+H)⁺.

e) 5-(2-( 5-Ch lor-2-methoxybenzam i do)ethyl)-2-feny lbenzen sulfonamid

Roztok 464 mg (0,93 mmol) sloučeniny z příkladu 1 d) v 9 ml methanolu a 2,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 5 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem. Potom se methanol odpaří ve vakuu a pH získaného vodného roztoku se pomocí 6N roztoku hydroxidu sodného upraví na hodnotu 4. Roztok se extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Po čištění zbytku pomocí chromatografie na silikagelu za

A eluce směsí ethylacetátu a toluenu (10:1) se získá 325 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě nažloutlé pevné látky. Teplota tání: 134 až 136 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,73. HS (FAB): m/z = 445 (M+H)\

f) 5424 5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N4tnethylaminothÍokarbonyl)-2-fenylbenzensulfonamid

Roztok 188 mg (0,42 mmol) sloučeniny z příkladu le) a 56 mg (0,50 mmol) terc-butoxidu draselného v 2,5 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 15 minut v atmosféře argonu.

Potom se přikape 465 μΐ (0,46 mmol) 1M roztoku methylisothiokyanátu v dimethylformamidu a získaný roztok se 1 hodinu míchá při 80 °C. Potom se reakční roztok přikape do 30 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a vyloučená sraženina se odsaje. Sraženina se rozpustí ve směsi dichlormethanu a ethylacetátu, roztok se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se promyje malým množstvím ethylacetátu a získaná sraženina se odsaje. Po sušení sraženiny ve vysokém is vakuu se získá 163 mg sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání: 192 až 196 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,43. HS (DCI): m/z= 518 (M+H)⁺.

Příklad 2 20

54245-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N4niethylaminokarbonyl)-2-fenylbenzensulfonamid

mg (0,19 mmol) sloučeniny z příkladu lf) se rozpustí v 1 ml IN roztoku hydroxidu sodného. 25 Přidá se 80 μΐ 35% roztoku peroxidu vodíku a reakční roztok se 25 minut zahřívá na vodní lázni.

Potom se pH roztoku pomocí IN roztoku kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 2, vyloučená sraženina se odsaje, promyje se malým množstvím vody a nakonec se suší ve vysokém vakuu. Získá se 83 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, Rf (silikagel), ethylacetát/heptan 5:1) = 0,26. HS (DCI): m/z = 502 (M+H)'.

Příklad 3

54245-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N4ethylaminothiokarbonyl)-2-fenylbenzen35 sulfonamid

. 15 .

Postupuje se podle způsobu popsaného v příkladu 10 a místo methy lisokyanátu se použije ethylisokyanát. Z 159 mg (0,36 mmol) sloučeniny z příkladu le) a 36 μΐ (0,39 mmol) ethylisokyanátu se po chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a methanolu (80:1) získá 123 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 168 až 170 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/methanol 40:1) = 0,64. HS (FAB): m/z = 532 (M+H)⁺.

Příklad 4 i o 5-(2-( 5-Chlor-2-methoxy benzam ido)ethy I )-N-(ethylam inokarbony l)-2-feny lbenzensu lfonamid

H

Sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 2. Ze 70 mg (0,13 mmol) sloučeniny z příkladu 3) se získá 54 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé amorfní pevné látky.

Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,41. HS (FAB): m/z = 516 (M+H)⁺.

Příklad 5

5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(isopropylaminothiokarbonyl)-2-fenylbenzensulfonamid

tu použije isopropylisothiokyanát. Z 162 mg (0,36 mmol) sloučeniny z příkladu le) a 42 μΐ 25 (0,40 mmol) isopropylisothiokyanátu se po chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethyiacetátu a heptanu získá 110 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě nažloutlé amorfní pevné látky.

Rf (silikagel, ethylacetát) = 0,62. HS (FAB); m/z = 546 (M+H)⁺.

Příklad 6

5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(isopropylaminokarbonyl)-2-fenylbenzensulfonamid s

Postupuje se podle způsobu popsaného v příkladu 2. Ze 70 mg (0,13 mmol) sloučeniny z příkladu 5 se získá 52 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé amorfní pevné látky. R_f (silikagel, ethylacetát) = 0,63. HS (FAB): m/z = 530 (M+H)⁺.

Příklad 7

5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-2-<4-fluorfenyl)-N-{methylamÍnothiokarbonyl)i o benzen sulfonamid

Cf

a) 5-(2-(5-Ch]or-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(dimethylaminomethylen)-2-(4-fluorfenyl)-benzensulfonamid

Sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu le) a 4-fluorbenzenboronové kyseliny podle postupu popsaného v příkladu ld). Z 1,0 g (2,0 mmol) sloučeniny z příkladu lc) a 280 mg (2,0 mmol) 4-fluorbenzenboronové kyseliny se po chromatografíckém čištění na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a toluenu (5:1) získá 229 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutavé amorfní pevné látky. R_f (silikagel, ethylacetát/toluen 5:1) = 0,53. HS (DCI): m/z = 518 (M+H)⁺.

b) 5-(2-(5-€hlor-2“methoxybenzamido)ethyl)-2-{4-fluorfenyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny získané v příkladu 7a) podle postupu popsaného v příkladu le). Z 222 mg (0,43 mmol) sloučeniny z příkladu 7b) se získá 183 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě nažloutlé pevné látky. Teplota tání: 195 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,88. HS (DCI): m/z = 463 (M+H)⁺.

c) 5-(2-{5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyI)-2-(4-fluorfenyl)-N-(methylamÍnothiokarbo30 nyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 7b) a methyl isokyanátu podle postupu popsaného v příkladu lf). Z 178 mg (0,39 mmol) sloučeniny z příkladu 7b) a 423 μΐ (0,42 mmol) roztoku methylisothiokyanátu se získá 160 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné . 17CZ 300828 B6 látky. Teplota tání: 181 až 186°C, Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,63. HS (DCI): m/z = 537 (M+H)\

Příklad 8

5-(2-(5^Clilor-2-methoxybenzamido)ethyl)-2-(4-chlorfenyl)-N-(methylaminothiokarbonyl)benzensulfonamid

O

Cl

O

a) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-2-(4-chlorfenyl)“N-(diinethylaminomethylen)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu lc) a 4-chlor-benzenboronové kyseliny podle postupu popsaného v příkladu ld). Z 1,0 g (2,0 mmol) sloučeniny z příkladu lc) a 311 mg (2,0 mmol) 4-chlorbenzenboronové kyseliny se čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a toluenu (5:1) získá 382 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě nažloutlé pevné pěny. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,58. HS (DCI): m/z = 534 (M+H)⁺.

b) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-2-(4-chlorfenyI)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny získané podle příkladu 8a) podle postupu popsaného v příkladu le). Z 376 mg (0,71 mmol) sloučeniny z příkladu 8a) se získá 295 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě nažloutlé pevné látky. Teplota tání 185 °C. R_f (silikagel, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,72. HS (DCI): m/z = 479 (M+H)⁺.

c) 5-(2-(5~Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-2-(4-chlorfenyl)-N-(methylaminothiokarbonyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 8b) a methylisothiokyanátu podle postupu popsaného v příkladu lf). Z 180 mg (0,38 mmol) sloučeniny z příkladu 8b) a 413 μΐ (0,41 mmol) roztoku methylisothiokyanátu se získá 150 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 189 až 192 °C. R_f (silikagel, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,53. HS (FAB): m/z = 552 (M+H)⁺.

Příklad 9

5-(2-{5-ChIor-2-methoxybenzamido)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-N-(methylaminothiokarbonyl)benzensulfonamid i n

Ct

a) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(diniethylaminomethylen)-2-(4-methoxyfenyt)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu lc) a 4-methoxybenzenboronové kyseliny podle postupu popsaného v příkladu ld). Z 638 mg (1,27 mmol) sloučeniny z příkladu lc) a 193 mg (1,27 mmol) 4-methoxybenzenboronové kyseliny se po čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a toluenu (20:1) získá 249 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě nažloutlé amorfní pevné látky. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 8:1) = 0,38. HS io (DCI): m/z = 530 (M+H)⁺.

b) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamÍdo)ethyl)-2-(4-methoxy-fenyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny připravené v příkladu 9a) podle postupu popsaného v příkla15 du le). Z 249 mg (0,47 mmol) sloučeniny z příkladu 9a) se získá 165 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové 'pevné látky. Teplota tání 205 až 208 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 8:1) = 0,70. HS (DCI): m/z = 475 (M+H)⁺.

c) 5-(2-( 5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-2-(4-methoxy-fenyl)-N-(methylaminothio20 karbonyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 9b) a methylisothiokyanátu podle postupu popsaného v příkladu If). Z 159 mg (0,34 mmol) sloučeniny z příkladu 9b) a 368 μΐ (0,37 mmol) roztoku methylisothiokyanátu se získá 142 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 185 až 188 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,36. HS (FAB): m/z = 548 (M+H)⁺.

Příklad 10

5-(2-( 5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(ethylaminothiokarbonyl>-2-(4-methylthiofenyl)-benzensulfonamid

Cl

IQ .

a) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(dimethylaminomethylen}-2-(4-methylthiofenyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu lc) a 4-methylthiobenzenboronové kyseliny 5 podle postupu popsaného v příkladu ld). Z 5,0 g (9,95 mmol) sloučeniny z příkladu lc) a 1,67 g (9,95 mmol) 4-methylthio-benzenboronové kyseliny se po čištění pomocí chromatografíe na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a toluenu (5:1) získá 3,17 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, amorfní pěny. Rf (silikagel, ethylacetát/toluen 5:1) = 0,42, HS (DCI): m/z = 546 (M+H)⁺.

io

b) 5-(2-(5-Chlor-2~methoxybenzamido)ethyl)-2-(4-methylthio-fenyl)benzensuIfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny získané v příkladu 10a) podle postupu popsaného v příkladu le). Z 1,0 g (1,83 mmol) sloučeniny z příkladu 10a) se získá 634 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky. Teplota tání 165 až 168 °C. R_f (silikagel, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,69, HS (DCI): m/z = 491 (M+H)⁺.

c) 5-(2-( 5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(ethylaminothiokarbonyl)-2-(4~methylthio-fenyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 10b) a ethylisothiokyanátu podle postupu popsaného v příkladu lf). Z 225 mg (0,46 mmol) sloučeniny z příkladu 10b) a 46 μΐ (0,50 mmol) ethylisothiokyanátu se získá 205 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 178 až 179 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,62. HS (DCI): m/z = 578 (M+H)⁺.

Příklad 11

5-(2-(5-Chlor-2-inethoxybenzamido)ethyl)-N-(methylaminothiokarbonyl)-2-(4-methylsulfony lfeny l)benzensulfonam id

Cl

a) 5-(2~<5-ChIor-2~methoxybenzamido)ethyl)-N-(dimethylaminomethylen)-2-(4-methylsulfonylfenyl)benzensulfonamid

Roztok 1,15 g (2,10 mmol) sloučeniny z příkladu 10a) a 1,0 g (4,21 mmol) 3-chlorperoxybenzoové kyseliny v 60 ml dichlormethanu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom promyje 115 ml 10% roztoku hydrogensiřičitanu sodného, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, odpaří se a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a toluenu (5:1). Získá se 1,35 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pěny. R_f (silikagel, ethylacetát) - 0,40. HS (DCI): m/z = (M+H)⁺,

b) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 11a) podle postupu popsaného v příkladu le. Z 1,35 g (2,34 mmol) sloučeniny z příkladu 11a) se získá 1,11 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 114 °C, Rf (silíkagel, ethylacetát) = 0,62. HS (DCI): m/z = 523 (M+H)⁺.

c) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamÍdo)ethyl)-N-(methylaminothiokarbonyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 11b) podle postupu popsaného v příkladu lf). Z 150 mg (0,29 mmol) sloučeniny z příkladu 11b vznikne po chromatografii na silikagelu za eluce ethylacetátem 107 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé amorfní pevné látky. Rf (silíkagel, ethylacetát) = 0,19. HS (FAB): m/z = 596 (M+H)⁺.

Příklad 12

5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(methylaminothiokarbonyl)-2-(2-thienyl)20 benzensulfonamid

Cl

a) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(dimethylaminomethylen)-2-(2-thienyl)25 benzensulfonamid

Sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu lc) s 2-thiofenboronovou kyselinou podle postupu popsaného v příkladu ld). Z3,0g (5,97 mmol) sloučeniny z příkladu lc) a 766 mg (5,97 mmol) 2-thiofenboronové kyseliny se po čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a toluenu (8:1) získá 580 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky. Rf (silíkagel, ethylacetát/toluen 8:1) = 0,37. HS (FAB): m/z = 506 (M+H)⁺.

b) 5-(2-{5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-2-(2-thienyl)-benzensulfonamÍd

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 12a) podle postupu popsaného v příkladu le). Z 500 mg (0,99 mmol) sloučeniny z příkladu 12a) se získá 282 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté amorfní pěny. Rf (silíkagel, ethylacetát/toluen 8:1) = 0,78. HS (FAB): m/z = 451 (M+H)⁺.

c) 5-(2-{5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(methylaminothiokarbonyl)-2-(2-thienyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 12b) podle postupu popsaného v příkladu lf). Z 161 mg (0,36 mmol) sloučeniny z příkladu 12b) se po čištění pomocí chromatografie na silika45 gelu za eluce směsí ethylacetát/methanol (40/1) získá 141 mg sloučeniny uvedené v názvu ve

-21 CZ 300828 B6 formě světle žluté pevné látky. Teplota tání: 189 až 191 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,27. HS (FAB): m/z = 524 (M+H)’.

Příklad 13

5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-{methylaminokarbonyl)-2-(2-thieny!)benzensulfonamid

Cí ío Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 12c) podle postupu popsaného v příkladu 2). Z 70 mg (0,13 mmol) sloučeniny z příkladu 12c) se získá 61 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, amorfní pevné látky. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,23. HS (DCI): m/z = 508 (M+H)⁺.

Příklad 14

5-(2-( 5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-2-(2-furyl)-N-(methylaminothíokarbonyl)benzensulfonamid

a) 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-nitrofenyl)ethyl)benzamid

Roztok 8,8 g (47,2 mmol) 5-chlor-2-methoxybenzoové kyseliny a 8,5 g (51,9 mmol) karbonylbis-imidazolu v 180 ml absolutního tetrahydrofuranu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti.

Přidá se 10 g (49,7 mmol) hydrochloridu 2-(4-nitrofenyl)ethylaminu a 9,4 ml triethylaminu a získaný roztok se potom míchá pres noc při teplotě místnosti. Reakční roztok se pomalu přidá k 1,21 IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Po sušení sraženiny za vysokého vakua se získá 13,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 159 až 190 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,46.

HS (ESI): m/z = 334 (M+H)⁺.

b) N-(2-{4-Aminofenyl)ethyl)-5-chlor-2-methoxybenzamid

Suspenze 13,7 g (46,1 mmol) sloučeniny z příkladu 14a) a 60 mg (0,27 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 400 ml ethylacetátu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zředí se 400 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získaná sraženina se odsaje. Sraženina se rozpustí v ethylacetátu a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové roztoky se suší nad síranem sodným a odpaří se. Po sušení zbytku za vysokého vakua se získá 12,1 g sloučeniny uvedené v názvu. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,23. HS (DCI): m/z = 305 (M+H)⁺.

c) 5-Chlor-N-(2-(4-jodfenyl)ethyl)-2-methoxybenzamid

9,0 g (29,6 mmol) sloučeniny z příkladu 14b) se suspenduje v 30 ml vody a 7,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení suspenze na 0°C se přikape roztok 2,1 g (30,6 mmol) dusitanu sodného v 6 ml vody. Po 5 minutách míchání při 0 °C se přikape roztok 5,0 g (30,6 mmol) jodidu draselného v 7,5 ml vody a získaný roztok se po přidání 40 ml vody míchá

1 hodinu při teplotě místnosti a potom 10 minut při teplotě 40 °C. Po ochlazení a přidání hydrogensířiČitanu sodného se roztok několikrát extrahuje dichlormethanem, spojené organické fáze se promyjí vodou a suší se nad síranem sodným. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí chromatografie na sílikagelu za eluce směsí ethylacetátu a heptanu (1:2). Získá se 5,9 g sloučeniny uvedené v názvu. R_f (silikagel, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,48. HS (DCI): m/z= 415 (M+H)⁺.

d) 5-(2-( 5-Ch lor-2-methoxybenzamido)ethy l)-2-jod-benzensulfonamid

Sloučenina se připraví analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu lb) za použití 5,6 g (13,5 mmol) sloučeniny z příkladu 14c). Získá se 3,3 g sloučeniny uvedené v názvu. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,35. HS (DCI): m/z = 494 (M+H)\

e) 5-(2-(5-Ch lor-2-methoxybenzamido)ethy l)-N-(dimethy laminomethy len)—2—j odbenzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 14d) podle postupu popsaného v příkladu lc). Z 2,2 g (4,4 mmol) sloučeniny z příkladu 14d) se po Čištění pomocí chromatografie na sílikagelu za eluce směsí ethylacetát/heptan (4:1) získá 1,7 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 183 až 186 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,14. HS (DCI):

m/z = 549 (M+H)⁺.

f) 5-(2-( 5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(dimethylaminomethylen)-2-(2-furyl)benzensulfonamid

0,5 g (0,91 mmol) sloučenina z příkladu 14e) se suspenduje v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu.

Přidá se 40 mg (0,005 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid a 450 mg (1,26 mmol) 2-(tributylstannyl)furanu a získaná reakční směs se 20 hodin zahřívá kvaru pod zpětným chladičem. Po přidání 10 ml diethyletheru se roztok filtruje přes neutrální oxid hlinitý, kteiý se potom několikrát promyje diethyletherem a ethylacetátem. Spojené filtráty se potom dvakrát promyjí vodou, suší se a odpaří. Po Čištění zbytku pomocí chromatografie na sílikagelu za eluce směsí ethylacetátu a heptanu (4:1) se získá 415 mg sloučeniny uvedené v názvu. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,15. MS (FAB): m/z = 490 (M+H)⁺.

g) 5-{2-(5-C hlor-2-methoxybenzamido)ethy l)~2-(2“fury l)-benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 14f) podle postupu popsaného v příkladu le). Z 475 mg (0,91 mmol) sloučeniny z příkladu 14f) se získá 280 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky. Teplota tání 195 ’C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,42. HS (FAB): m/z = 435 (M+H)⁺.

-23 CZ 300828 B6

h) 5-(2-~(5“Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-2-(2-furyl)-N(methylaminothiokarbonyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 14g) podle postupu popsaného v příkladu lf). 5 Z 150 mg (0,35 mmol) sloučeniny uvedené v názvu se po čištění pomocí chromatografíe na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu/ethylacetátu (4:1) získá 150 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky. Teplota tání: 145 až 146 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,25. HS (DCI): m/z = 508 (M+H)⁺.

io

Příklad 15

5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl}-2-(2-furyl)-N-(methylamÍnokarbonyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 14h) podle postupu popsaného v příkladu 2). Z 80 mg (0,16 mmol) sloučeniny z příkladu 14h) se získá 60 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 118 až 120 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 4:1) - 0,13. HS (DCI): m/z = 492 (M+H)⁺.

Příklad 16

5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N--(methylamÍnothiokarbonyl)-2-(2-pyridyl)25 benzensulfonamid

a) 2-(Trimethylstannyl)pyridin

V atmosféře argonu se 7,5 ml n-butyllithia (15% roztok v hexanu, 12 mmol) přikape k roztoku 30 1,9 g (12,0 mmol) 2-brompyridinu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu o teplotě -78 °C. Po hodině míchání při teplotě -78 °C se přikape 12 ml (12 mmol) 1M roztoku trimethylcínchloridu v tetrahydrofuranu a směs se míchá další hodinu při teplotě -78 °C. Reakční roztok se ohřeje na 0 °C a přidá se voda. Organická fáze se odstraní a vodná fáze se několikrát extrahuje diethyletherem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se destiluje ve

vakuu (30 kPa) na krátké dráze (Kugelrohr). Získá se 1,9 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.

b) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(dimethylaminomethylen)-2-(2-pyridyl)5 benzensulfonamid

400 mg (0,73 mmol) sloučeniny z příkladu 14e) se suspenduje v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu. Postupně se přidá 32 mg (0,004 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(ll)chloridu, 10 mg lithiumchloridu a 19 mg (0,82 mmol) sloučeniny z příkladu 16a) a získaná reakční směs se io 7 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Přidá se 10 mg chloridu lithného a 10 mg jodidu měďného a směs se zahřívá další 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přidá se 10 ml ethylacetátu, filtruje se a filtrát se odpaří. Po čištění získaného zbytku pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu (4:1) se získá

265 mg sloučeniny uvedené v názvu. Rf (silikagel, dichlormethan/ethylacetát 4:1) = 0,05. HS 15 (DCI): m/z = 501 (M+H)⁺.

c) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-2-(2-pyridyl)-benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 16b) podle postupu popsaného v příkladu le). 20 Z 250 mg (0,50 mmol) sloučeniny z příkladu 16b) se získá 160 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky. Teplota tání 202 až 203 °C. Rf (silikagel, dichlormethan/ethylacetát

4:1) = 0,29. HS (DCI): m/z = 446 (M+H)⁺.

d) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(methylaminothiokarbonyl)“2“(2“pyridyl)25 benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 16c) podle postupu popsaného v příkladu lf). Z 150 mg (0,34 mmol) sloučeniny z příkladu 16c) se po čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu (4:1) získá 118 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky. Teplota tání 85 až 86 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,21. HS (FAB): m/z = 519 (M+H)⁺.

Příklad 17 35

5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(methylaminokarbonyl)-2-(2-pyridyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 16d) podle postupu popsaného v příkladu 2). 40 Z 75 mg (0,14 mmol) sloučeniny z příkladu 16d) se získá 55 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 160. Rf (silikagel, dichlormethan/ethylacetát 4:1) = 0,22.

HS (FAB): m/z = 503 (M+H)⁺.

Příklad 18

2-Allyl-5-(2-(5-chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)”N-(methylaminokarbonyl)benzensulfonamid

a) 2-Allyl-5-(2-(5-chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(dimethylaminomethylen)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 14e) s allyltributylcínem podle postupu ío popsaného v příkladu 14f). Z 800 mg (1,46 mmol) sloučeniny z příkladu 14e) a 510 mg (1,65 mmol) allyltributylcínu se po čištění pomocí chromatografie za eluce směsí ethylacetátu a heptanu (4:1) získá 600 mg sloučeniny uvedené v názvu. R_f (silikagel, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,19. HS (FAB): m/z = (M+H)⁺.

is b) 2-Allyl-5-(2-(5-chIor-2-methoxybenzamido)-benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 18a) podle postupu popsaného v příkladu le). Z 600 mg (1,30 mmol) sloučeniny z příkladu 18a) se získá 460 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky. Teplota tání: 186 až 187 °C. R_f (silikagel, ethylacetát/heptan

4:1) = 0,40. HS (DCI): m/z = 409 (M+H)⁺.

c) 2-Allyl-5-(2-(5-chlor-2-methoxybenzamido)etliyl)-N-(methylaminothÍokarbonyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 18b) podle postupu popsaného v příkladu lf). Z 150 mg (0,37 mmol) sloučeniny z příkladu 18b) se po čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu (4:1) získá 137 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky. Teplota tání 164 až 165 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,19. HS (DCI): m/z = 482 (M+H)⁺.

d) 2-Allyl-5-(2-(5-chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(methylaminokarbonyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 18c) podle postupu popsaného v příkladu 2).

Z 68 mg (0,14 mmol) sloučeniny z příkladu 18c) se získá 55 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 124 až 126 °C. R_f (silikagel, ethylacetát/heptan 4:1) - 0,12. HS (DCI): m/z = 466 (M+H)⁺40 Příklad 19

5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyI)-2-ethinyl-N-(methylaminothiokarbonyl)benzensulfonamid

a) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(dimethylamÍnomethylen)-2-ethinylbenzensulfonamid

Sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 14e) s ethinyltributylstannanem podle postupu popsaného v příkladu 14f). Z 800 mg (1,46 mmol) sloučeniny z příkladu 14e) a 519 mg (1,65 mmol) ethinyltributylstannanu se po čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a heptanu (4:1) získá 210 mg sloučeniny uvedené v názvu. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,10. HS (FAB): m/z = 448 (M+H)⁺.

b) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-2-ethinyl-bcnzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 19a) podle postupu popsaného v příkladu le). Z 210 mg (0,47 mmol) sloučeniny z příkladu 19a) se získá 87 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,23. HS (DCI): m/z = 393 (M+H)⁺.

c) 5-{2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-2-ethinyl-N(methylaminothiokarbonyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 19b) podle postupu popsaného v příkladu lf). Z 87 mg (0,22 mmol) sloučeniny z příkladu 19b) se získá 47 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 224 až 225 °C. Rf (silikagel, dichloímethan/ethylacetát 4:1) = 0,18. HS (FAB): m/z = 466 (M+H)⁺.

Příklad 20

5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)-N-(methylaminothiokarbonyl)-2-(fenylsulfanyI)30 benzensulfonamid

a) 5-{2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl}-N-(dimethylaminomethylen)-2-{fenylsu lfany l)benzensu lfonamid

-27CZ 300828 B6

V atmosféře argonu se k suspenzi tvořené 493 mg (3,73 mmol) thiofenolátu sodného a 1,17 g (3,1 mmol) jodidu měďného v 10,3 ml hexamethylfosfortriamid se po částech přidá 1,7 g (3,1 mmol) sloučeniny z příkladu I4e), Reakční roztok se 6 hodin míchá při teplotě 80 °C. Potom se přidá 40 ml vody, roztok se několikrát extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem solanky. Po sušení nad síranem sodným, odpaření a čištění zbytku pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a heptanu (8:1) se získá 700 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 157 až 158 °C. R_f (silikagel, ethylacetát/heptan 8:1) = 0,40. HS (FAB): m/z= 532 (M+H)⁺.

i o b) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethy l)-2-(fenylsulfanyl)benzensulfonainid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 20a) podle postupu popsaného v příkladu 1 e). Z 300 mg (0,56 mmol) sloučeniny z příkladu 20a) se získá 259 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Teplota tání: 178 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 8:1) = 0,69. HS (DCI): m/z = 477 (M+H)⁺.

c) 5~{2-{5-Chlor-2-methoxybenzamÍdo)ethyl)-N-(methylaminothiokarbonyI)-2-(fenylsulfanyl)benzensulfonamid

Sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 20b) podle postupu popsaného v příkladu 1 f>. Z 252 mg (0,53 mmol) sloučeniny z příkladu 20b) se získá 283 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 154 °C. Rf (silikagel, ethylacetát/heptan 20:1) = 0,50. HS (DCI): m/z = 550 (M+H)⁺.

Farmakologické testování

Na následujících modelech se dokazují terapeutické vlastnosti sloučenin vzorce I.

Test 1: Trvání akčního potenciálu na papilámím svalu morčat

a) Úvod

Poruchy ATP, které se pozorují během ischémie srdečního svalu, vedou ke zkrácení trvání akčního potenciálu. Pokládají se za příčiny takzvaných „reentry“ arytmií, které mohou způsobit náhlou srdeční smrt. Za příčinu tohoto jevu se považuje otevření draslíkového kanálu citlivého na ATP prostřednictvím poklesu ATP (adenosintrifosfátu).

b) Způsoby

Pro měření akčního potenciálu na papilámím svalu u morčat se použije standardní mikroelektrodová technika. Pro tento účel se morčata obojího pohlaví usmrtí úderem do hlavy, vyjme se srdce, z něj se oddělí papilámí svaly a uloží se do orgánové lázně. Orgánová lázeň se propláchne Ringerovým roztokem (136 mmol/1 NaCI, 3,3 mmol/1 KC1, 2,5 mmol/I CaCl₂, l,2mmol/l KH₂PO₄, 1,1 mmol/1 MgSO₄, 2,0 mmol/I glukózy, 10,0 mmol/1 N-(2-hydroxyethyl) piperazin45 N^ř-(2-ethansulfonové kyseliny) (HEPES), pH se pomocí hydroxidu sodného upraví na 7,4) a 100% kyslíkem při teplotě 37 °C. Sval se podráždí pomocí elektrody s obdélníkovým impulzem IV, po dobu 1 ms a frekvenci 1 Hz. Akční potenciál se zjistí a zaznamená pomocí intracelulámě vpíchnuté skleněné mikroelektrody, která je naplněná roztokem 3 mol/1 KC1. Testovaná látka se rozpustí v Ringerově roztoku při koncentraci 2 μπιοΙ/I. Akční potenciál se zesílí zesilovačem od společnosti Hugo Sachs (March-Hugstetten, Německo) a zaznamená se a uloží se do počítače. Trvání akčního potenciálu se stanoví při repolarizačním gradientu 90% (APD₉₀). Zkrácení akčního potenciálu se vyvolá pomocí přidání roztoku látky otevírající draslíkový kanál Rilmakalin (HOE 234) W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R. H. A. Bercker, D. Manía, H. C. Englert, B. A. Schólkens, Arzneimittelforschung/Drug Research 42 (II) (1992) 1180-1185) při koncentraci

Rimalkalimu 1 pg/l). 30 minut po aplikaci Rimalkalimu se zaznamená trvání akčního potenciálu no

CZ JUWUS Bó

APD90. Potom se přidá testovaná látka a po 60 minutách se znovu zaznamená trvání akčního potenciálu APD90. Testované látky se přidají jako kmenový roztok do propandiolu lázně.

c) Výsledky 5

Byly zaznamenány následující hodnoty APD_W (v milisekundách)

Sloučenina	Hodnota na výe tupu	+HOS 234, 30 minut	+H0E 234, 30 minut, potom test. látka, 60 minut
Příklad 1	170	29	134
Příklad 4	165	23	31
Příklad 7	163	24	71
Příklad 13	177	18	72
Příklad 15	171	33	93
Příklad 16	133	32	153
Příklad 20	191	37	139

Hodnoty získané po 60 minutách se pokládají za normalizovaný účinek sloučenin podle vynálezu na zkrácení trvání akčního potenciálu.

Test 2: Membránový potenciál na izolovaných buňkách β a) Úvod

Mechanismus působení sulfonylmočovin jako jsou např. glibenklamidy, je zhruba objasněn. Cílovým orgánem sulfonylmočoviny jsou buňky β pankreasu, kde způsobují (prostřednictvím ovlivnění elektrického potenciálu buněčné membrány) uvolnění hormonu insulinu snižujícího hladinu cukru v krvi. Hypoglykemická sulfonylmočovina, jako například glybenclamíd, způsobuje depolarizaci buněčné membrány, která vede ke zvětšení vtékání iontů vápníku a následně k uvolnění insulinu. Hodnota AU této depolarizace buněčné membrány testovanými látkami se stanoví na buňkách RINmSF se sníženým obsahem inzulínu, jako buněčného kmene nádorových buněk slinivky. Síla účinku sloučeniny v tomto modelu odpovídá hodnotě potenciálu sloučeniny snížit hladinu cukru v krvi.

b) Způsoby

Při 37 °C se kultivují buněčné kultury buněk RINmSF: buňky RINmSF se smísí s kultivačním médiem RPMI 1640 (Flow), obsahujícím 11 mmol/1 glukózy, 10 % (objem/objem) fetálního bovinního séra, 2 mmol/l glutaminu a 50 pg/ml gentamycinu. Všechny buňky se 2 až 3 dny kultivují na Petriho miskách a ve vlhké atmosféře obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého při teplotě 37 °C. Pro testování se buňky izolují inkubací (asi 3 minuty) v médiu prostém Ca²⁺ iontů, které obsahuje 0,25 % trypsinu.

Způsob měření: Izolované buňky RINmSF se umístí do komory z plexiskla do inverzního tnikro35 skopu, který je vybavený diferenciální interferenční optikou. Při vizuálním pozorování (400násobné zvětšení) se přežíhaná mikropipeta s průměrem otvoru asi l μπι nastaví pomocí mikromanipulátoru na buňky. Pak se pipeta evakuuje mírným vakuem a tím se vytvoří vysoká elektrická izolace mezi sklem a buněčnou membránou. Potom se pomocí zvýšení vakua roztrhne místo pod měřící pipetou. V tomto uspořádání se pomocí svorek zesilovače Patch (L/M EPC 7, List,

Darmstadt) zaznamená buněčný potenciál a pomocí připojení napětí se měří proud v celé buňce. Patch-pipeta byla naplněna roztokem KCI, který obsahovat 140 mmol/1 KCI, 10 mmol/1 NaCl, 1,1 mmol/1 MgCl₂, 0,5 mmol/1 EGTA, l mmol/1 Mg-ATP, 10 mmol/1 HEPES a který měl hodnotu pH 7,2. V lázni se nacházel roztok NaCl, který obsahoval 140 mmol/1 NaCl, 4,7 mmol/1 KCI, 1,1 mmol/1 MgCI₂, 2,0 mmol/1 CaCl₂, 10mmoi/l HEPES a který měl hodnotu pH 7,4.

Z testovaných sloučenin se připravily zásobní roztoky o koncentraci 100 mmol/1 v dimethylsulfoxidu a příslušná zředění v roztoku chloridu sodného. Samotný dimethylsulfoxid nemá žádný

-29CZ 300828 B6 vliv na buněčný potenciál. Aby se buněčný potenciál stabilizoval, přidá se při každém testování roztoku lázně diazoxid (100 pmol/l), který otevírá ATP citlivý K⁺ kanál. Všechny pokusy se prováděly při teplotě 34± 1 °C.

c) Výsledky

Byly změřeny následující hodnoty AU, to znamená změny (depolarizace) buněčných potenciálů pomocí přidání testovaných látek. Uvedené kontrolní hodnoty jsou buněčné potenciály U před přidáním testovaných látek. Pro porovnání jsou uvedeny hodnoty, které se získaly při tomto testu io s glibenktamidem, který je typickým hypoglykemickým činidlem ze skupiny benzensulfonylmočoviny.

Sloučenina	Koncentrace	Δϋ	Kontrolní hodnota
Příklad 1	1 μπΐοΐ/ΐ	5 mV	-74 mV
Příklad 9	1 μποΙ/1	15 mV-	-74 mV
Příklad 12	1 μπιοΙ/1	5 raV	-78 mV
Příklad 14	1 pmol/l	7 mV	-70 mV
Glibenclamid	1 μιηο1./1	47 mV	-73 mV

Naměřené hodnoty ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu nemají žádné nebo pouze malé hypoglykemické účinky.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. (1) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -S(O)_m-alkylová skupina

   35 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, tifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a formylová skupina; nebo

   40 (2) naftylová skupina, nebo an (3) monocyklický nebo bicyklický heteroarylový zbytek s jedním nebo dvěma stejnými nebo různými kruhovými heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, síry a dusíku; nebo

   1. Sloučeniny vzorce I ^XR2 (I), kde

   X je atom kyslíku nebo síry; Y je skupina -(CR⁵2)n30 R¹ je:
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, vzorce I, kde R¹ je 30 (1) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -S(O)m-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina a nitroskupina, nebo (2) monocyklický heteroarylový zbytek s jedním nebo dvěma stejnými nebo různými kruhovými heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, síry a dusíku; nebo (3) -S-fenylová skupina; nebo 40 (4) alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, nebo (5) ethinylová nebo 2-fenylethinylová skupina

   45 ve všech stereoizomemích formách a směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 a/nebo 2, vzorce I, kde R² je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, ve všech stereoizomemích formách a směsích ve všech poměrech a jejich íýziologicky upotřebitelné soli.
4. 4. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, vzorce I, kde Y je skupina -(CH₂)„-, .31 CZ 300828 B6 ve všech stereoizomemích formách a směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli.

   (la) í

   kde

   Y je skupina -CH2-CH2-;

   10 R² je methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropylová skupina;

   R³ je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

   R⁴ je atom halogenu;

   ve všech stereoizomemích formách a směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné solí.
5. 5 (4) -S(0)_m-fenylová skupina; nebo (5) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná zbytkem ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová a alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo io (6) alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná zbytkem ze skupiny, kterou tvoří fenylová a alkoxy skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

   R² je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

   R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxy skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

   zbytky R⁵ jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom 20 vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

   m je 0,1 nebo 2;

   n je 1,2,3 nebo 4;

   ve všech svých stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
6. 6. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, vyznačující se t i m, že sloučenina vzorce VIII reaguje s aminem vzorce R²-NH₂ nebo že pro přípravu sloučeniny vzorce I, ve které je X atom síry, reaguje benzensulfonamid vzorce III (III)

   25 nebo jeho sůl, s R²-substituovaným isothiokyanátem vzorce R²-N=C=S, nebo že pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde X je atom kyslíku, reaguje benzensulfonamid vzorce III nebo jeho sůl s R²-substituovaným isokyanátem vzorce R²-N=C=O nebo s R²-substituovaným 2,2,2-trichloracetamidem vzorce CI3C-CO-NH-R², nebo že se pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde X je atom kyslíku, příslušná sloučenina vzorce I, kde X je atom síry, a kde R¹, R², R³, R⁴, X a Y mají

   30 význam definovaný v nárocích 1 až 5, odsíří na thiomočovinové skupině.
7. 7. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné soli pro použití jako léčiva.
8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím.že obsahuje jednu nebo více slou5 čenín vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné soli a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
9. 9. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné soli pro použití jako inhibitory draslíkového kanálu citlivého na ATP.
10. 10. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné soli pro použití při léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, mozkově cévních onemocnění, ischemických stavů srdce, srdeční slabosti nebo poruch srdečního rytmu, nebo pro zabránění náhlé srdeční smrtí nebo pro zlepšení srdeční činnosti po transplantaci srdce.