KR20010074720A - 2,5-치환된 벤졸설포닐우레아 및 티오우레아, 이들의제조방법, 이들의 용도 및 이들을 함유하는 약제학적 제제 - Google Patents

2,5-치환된 벤졸설포닐우레아 및 티오우레아, 이들의제조방법, 이들의 용도 및 이들을 함유하는 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 2,5-치환된 벤졸설포닐우레아 및 벤졸설포닐티오우레아에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R(1), R(2), R(3), R(4), X 및 Y는 청구의 범위에서 정의한 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물은 약제용 활성 성분으로서 유용하다. 화학식 I의 화합물은 ATP-민감성 칼륨 채널에 대한 억제제로서 작용하고, 심혈관계 질환, 특히 부정맥의 치료, 심장 질환에 의한 갑작스런 심장 정지의 예방 또는 심장의 감소된 수축률에 영향을 주는데 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

Description

2,5-치환된 벤졸설포닐우레아 및 티오우레아, 이들의 제조 방법, 이들의 용도 및 이들을 함유하는 약제학적 제제{2,5-Substituted benzolsulfonylureas and thioureas, methods for the production thereof, use thereof and pharmaceutical preparations containing the same}
본 발명은 유용한 약제학적 활성 화합물인 하기 화학식 I의 2,5-치환된 벤졸설포닐우레아 및 -티오우레아에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
R(1), R(2), R(3), R(4), X 및 Y는 아래에서 정의되는 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 ATP-민감성 칼륨 채널에 대한 억제 작용을 가지며, 예를 들면, 심혈관계 질환의 치료시, 특히 부정맥의 치료시, 갑작스런 심장 정지의 예방을 위해 또는 심장의 감소된 수축률에 영향을 주기 위해 적합하다. 더욱이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이들의 용도 및 이들을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
혈당저하 작용을 특정 벤졸설포닐우레아에 대해 기술한다. 당뇨병 치료용 제제로서 치료학적으로 사용되는 글리벤클라미드는 이러한 형태의 혈당저하 설포닐우레아의 원형으로서 고려된다. 글리벤클라미드는 ATP-민감성 칼륨 채널을 차단하고, 이러한 형태의 칼륨 채널의 검사용 도구로서 연구시 사용된다. 이의 혈당저하 작용 이외에, 글리벤클라미드는 또한 엄밀히 이들 ATP-민감성 칼륨 채널의 차단에 기여하는 다른 작용을 갖지만, 여전히 치료학적으로 사용될 수 없다. 이들은 특히, 심장에 대한 항세동 작용을 포함한다. 그러나, 글리벤클라미드에 의한 심실세동 또는 이의 초기 단계의 치료시, 이 물질에 의해 동시에 생성되는 저혈당증은 환자의 상태를 더욱 악화시킬 수 있으므로 바람직하지 못하거나 심지어 위험하다.
특허원 EP-A 제612 724호, EP-A 제657 423호, EP-A 제661 264호, EP-A 제726 250호, EP-A 제727 416호, EP-A 제727 417호 및 EP-A 제728 741호에는 감소된 혈당저하 작용을 갖는 항세동성 벤졸설포닐우레아 및 벤졸설포닐티오우레아가 기재되어 있다. 그러나, 이들 화합물의 특성은 다양한 측면에서 여전히 만족스럽지 못하며, 더욱이 특히, 불규칙한 심장 리듬 및 이의 결과의 치료시 보다 적합하며, 보다 유용한 약물동력학적 및 약물역학적 특성 프로파일을 갖는 화합물이 요구된다. 놀랍게도, 본 발명에 의해, 2번 위치에 불포화 라디칼을 함유하는 특정 2,5-치환된 벤졸설포닐우레아 및 벤졸설포닐티오우레아가 ATP-민감성 칼륨 채널에 대한 현저한 작용에 의해 특징화된다는 사실이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비의 이들의 혼합물 형태의 하기 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
X는 산소 또는 황이며,
Y는 -(CR(5)2)n-이고,
R(1)은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, -S(O)m-(C1-C4)-알킬, 페닐, 아미노, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시카보닐, 카바모일, (C1-C4)-알콕시카보닐 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 나프틸; 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 환 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴; -S(O)m-페닐; 페닐, 시아노, 하이드록시카보닐 및 (C1-C4)-알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C2-C5)-알케닐; 또는 페닐 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C2-C5)-알키닐이며,
R(2)는 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
R(3) 및 R(4)는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알콕시이며,
R(5)는 모두 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
n은 1, 2, 3 또는 4이다.
라디칼, 그룹, 치환체 또는 변수가 화학식 I의 화합물에 여러번 존재할 수 있다면, 이들은 모두 서로 독립적으로 제시된 의미를 가질 수 있고, 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 알킬은 달리 언급하지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄형의 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 이는 또한 이로부터 유도되는 라디칼, 예를 들면, 알콕시, 알콕시카보닐 또는 -S(O)m-알킬에 적용된다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸이 있다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시가 있다.
알케닐 및 알키닐은 직쇄 또는 측쇄형의 일 또는 다중 치환된 탄화수소 라디칼을 나타내며, 여기에서 이중 결합 및/또는 삼중 결합은 임의의 목적하는 위치에 위치할 수 있다. 알케닐 및 알키닐의 예로는 비닐, 프로프-2-에닐(알릴), 프로프-1-에닐, 부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, 에티닐, 프로프-2-이닐(프로파길), 프로프-1-이닐, 부트-2-이닐 및 부트-3-이닐이 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소 또는 불소이다.
치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 임의의 목적하는 위치에 위치할 수 있다. 일치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2번 위치, 3번 위치 또는 4번 위치에 위치할 수 있다. 이치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 위치할 수 있다. 페닐 라디칼이 추가의 페닐 라디칼을 치환체로서 함유하는 경우에, 이 페닐 라디칼은 또한 치환되지 않거나, 제1 페닐 라디칼에 대한 치환체로서 언급한 형태인 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있지만, 단 페닐 라디칼은 제외된다. 나프틸은 1-나프틸 또는 2-나프틸일 수 있다.
헤테로아릴은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환 시스템의 라디칼을 의미하는 것으로서 이해되며, 이때 모노사이클릭 시스템의 경우에, 5-원 환 또는 6-원 환을 가지며, 비사이클릭 시스템의 경우에는, 두 개의 융합된 5-원환, 5-원환에 융합된 6-원환 또는 두 개의 융합된 6-원환을 갖는다. 이들은 하나 또는 두 개의 CH 그룹 및/또는 CH2그룹의 S, O, N, NH(또는 N 운반 치환체, 예를 들면, N-CH3)에 의한 치환에 의해 사이클로펜타디에닐, 페닐, 펜탈레닐, 인데닐 또는 나프틸로부터 유도되는 라디칼로서 이해할 수 있으며, 이때 방향족 환 시스템은 유지되거나, 방향족 환 시스템이 형성된다. 하나 또는 두 개의 환 헤테로 원자 이외에, 이들은 3 내지 9개의 환 탄소 원자를 함유한다. 헤테로아릴의 예로는 특히, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2-티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 벤조피라닐이 있다. 헤테로아릴 라디칼은 임의의 적합한 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있다. 예를 들면, 티에닐 라디칼은 2-티에닐 라디칼 또는 3-티에닐 라디칼로서 존재할 수 있고, 푸릴 라디칼은 2-푸릴 라디칼 또는 3-푸릴 라디칼로서 존재하며, 피리딜 라디칼은 2-피리딜 라디칼, 3-피리딜 라디칼 또는 4-피리딜 라디칼로서 존재할 수 있다. 1,3-티아졸 또는 이미다졸로부터 유도되는 라디칼은 2번 위치, 4번 위치 또는 5번 위치를 통하여 결합될 수 있다. 적합한 질소 헤테로사이클은 또한 N-옥사이드로서 또는 짝이온으로서 생리학적으로 허용되는 산으로부터 유도되는 음이온을 갖는 4급 염으로서 존재할 수 있다. 따라서, 피리딜 라디칼은, 예를 들면, 피리딘 N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성체 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 갖는다. 본 발명은 모든 가능한 에난티오머 및 디아스테레오머 뿐만 아니라, 둘 이상의 입체 이성체 형태의 혼합물, 예를 들면, 모든 비의 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물을 포함한다. 따라서, 좌선성 광학 이성체 및 우선성 광학 이성체로서 에난티오머적으로 순수한 형태, 라세미체 형태 및 모든 비의 두 에난티오머의 혼합물 형태의 에난티오머가 본 발명의 목적이 된다. 시스/트랜스 이성체의 존재하에, 시스 형태 및 트랜스 형태 모두와, 모든 비의 이들의 혼합물 형태가 본 발명의 목적이 된다. 개개 입체 이성체의 제조는, 경우에 따라, 통상의 방법에따르는 혼합물의 분리에 의해, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화, 또는 합성시 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용 또는 입체 선택적 반응의 사용에 의해 수행될 수 있다. 경우에 따라, 유도체화를 입체 이성체의 분리 전에 수행할 수 있다. 입체 이성체 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 상태 또는 합성 도중 중간체 상태에서 수행될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 토우토머 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히, 무독성 염 또는 약제학적으로 유용한 염이다. 이들은 무기 또는 유기 염 성분을 함유할 수 있다(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro(Ed.), Mack Publishing Co., 17th Edition, page 1418(1985)). 이러한 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물 및 무독성 무기 또는 유기 염기, 예를 들면, 적합한 알칼리 금속 화합물 또는 알칼리 토금속 화합물(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 암모니아 또는 유기 아미노 화합물 또는 수산화암모늄)로부터 제조할 수 있다. 염의 제조시 화학식 I의 화합물과 염기와의 반응은 일반적으로 통상의 방법에 따라 용매 또는 희석제속에서 수행된다. 생리학적 및 화학적 안정성 측면에서, 산성 그룹의 존재하에 유용한 염은 많은 경우에 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염 또는 암모늄 염이다. 설포닐 그룹에 의해 치환되는 (티오)우레아 그룹의 질소 원자상의 염 형성으로 하기 화학식 II의 화합물을 유도한다.
상기 화학식 II에서,
R(1), R(2), R(3), R(4), X 및 Y는 상기 정의한 의미를 갖고,
양이온 M은 예를 들면, 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온(예: 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 이온)이나, 치환되지 않은 암모늄 이온 또는 하나 이상의 유기 라디칼을 갖는 암모늄 이온의 등가물이다.
M으로서의 암모늄 이온은 예를 들면, 양성자 첨가 반응에 의해 아미노산으로부터 수득된 양이온, 특히 염기성 아미노 산(예: 리신 또는 아르기닌)으로부터 수득된 양이온일 수 있다.
염기성 그룹, 즉 양성자 첨가 가능한 그룹을 하나 이상 함유하는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산을 포함하는 이들의 산 부가염의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명에 따라, 예를 들면, 염화수소, 인산, 황산 또는 유기 카복실산이나, 설폰산(예: p-톨루엔설폰산), 아세트산, 타르타르산, 벤조산, 푸마르산, 말레산, 시트르산 등과의 염으로서 사용된다. 화학식 I의 화합물이 분자내에 산성 그룹과 염기성 그룹을 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 기술된 염 형태 이외에, 내부 염 또는 베타인(쯔비터 이온)을 포함한다. 산 부가염은 또한 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들면, 용매 또는 분산제중 유기 또는 무기산과의 혼합에 의해 화학식 I의 화합물로부터 수득할 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 허용성으로 인하여, 약제에 직접 사용하기에는 적합치 않지만, 예를 들면, 화학 반응 또는 생리학적으로 허용되는 염의 제조시 중간체로서 적합한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들면, 수화물 또는 알콜과의 부가물 및, 화학식 I의 화합물의 유도체(예: 에스테르 또는 아미드)와 프로드럭 및 활성 대사물질을 포함한다.
화학식 I에서, Y는 바람직하게는 -(CH2)n-, 특히 바람직하게는 -CH2-CH2-이다.
R(1)은 바람직하게는,
1. 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 메틸, (C1-C4)-알콕시, 바람직하게는 메톡시, -S(O)m-(C1-C4)-알킬, 바람직하게는 -S(O)m-메틸, 트리플루오로메틸 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체(이때, 치환체는 바람직하게는 파라-위치임)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐;
2. 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 두 개, 바람직하게는 하나의 동일하거나 상이한 환 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴, 특히 푸릴, 티에닐 또는 피리딜, 특히 2-푸릴, 2-티에닐, 2-피리딜 또는3-피리딜;
3. -S-페닐;
4. (C2-C3)-알케닐, 특히 비닐 또는 알릴; 또는
5. 에티닐 또는 2-페닐에티닐, 특히 에티닐이다.
R(2)는 바람직하게는 (C1-C3)-알킬이고, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
바람직하게는, 라디칼 R(3) 및 R(4)중 하나는 할로겐 특히, 염소이고, 다른 하나는 (C1-C4)-알콕시, 특히 (C1-C3)-알콕시, 특히 메톡시이다. 또한, 라디칼 R(3) 및 R(4)중 하나는 바람직하게는 페닐 환의 2번 위치에 존재하며, 다른 하나는 5번 위치에 존재한다. 특히 바람직하게는, 라디칼 R(3) 및 R(4)를 함유하는 벤조일 라디칼은 (C1-C4)-알콕시, 특히 (C1-C3)-알콕시, 특히 메톡시인 라디칼 R(3)을 2번 위치에 전달하며, 할로겐, 특히 염소인 라디칼 R(4)를 5번 위치에 전달한다.
R(5)는 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 라디칼이며, 특히 바람직하게는 수소이다.
n은 바람직하게는 1, 2 또는 3이고, 특히 바람직하게는 2이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 내부에 함유된 하나 이상의 라디칼이 바람직한 의미를 갖는 화합물로, 이때 바람직한 치환체 정의의 모든 조합이 본 발명의 목적이 된다. 본 발명은 또한 모든 바람직한 화학식 I의 화합물, 모든 이들의 입체 이성체 형태 및 모든 비의 이들의 혼합물과, 생리학적으로 허용되는 이들의 염을포함한다.
따라서, 예를 들면, 바람직한 화합물의 그룹은,
R(1)이
1. (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, -S(O)m-(C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐;
2. 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 환 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴;
3. -S-페닐;
4. (C2-C3)-알케닐 또는
5. 에티닐 또는 2-페닐에티닐이고, 화학식 I의 다른 모든 라디칼이 본 발명에 따르는 화합물에 대해 상기에서 정의한 의미를 갖는, 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비의 이들의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염으로부터 형성된다.
바람직한 화합물의 다른 그룹은, 예를 들면, 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비의 이들의 혼합물 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염으로부터 형성된다.
상기 화학식 Ia에서,
Y는 -CH2-CH2-이고,
R(2)는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며,
R(3)은 (C1-C4)-알콕시이고,
R(4)는 할로겐이며,
R(1)은 본 발명에 따르는 화합물에 대해 상기에서 정의한 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 하기에 설명되는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 이에 의해 본 발명에 따르는 화합물이 수득될 수 있다.
X가 황인 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Ib의 2,5-치환된 벤졸설포닐티오우레아는, 예를 들면, 하기 화학식 III의 2,5-치환된 벤졸설폰아미드를 불활성 용매 또는 희석제 중에서 염기 및 화학식 IV의 R(2)-치환된 이소티오시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
R(2)-N=C=S
상기 화학식에서,
R(1), R(2), R(3), R(4) 및 Y는 상기 정의한 의미를 갖는다.
적절한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수소화물, 아미드 또는 알콕시드이며, 그 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 3급-부톡시드 또는 4급 수산화암모늄이 있다. 화학식 III의 화합물과 염기와의 반응은 먼저, 분리 단계로 수행될 수 있고, 초기에 생성된 하기 화학식 V의 염은, 경우에 따라, 중간체적으로 분리할 수 있다.
상기 화학식 V에서,
R(1), R(3), R(4) 및 Y는 상기 정의한 의미를 가지며,
M1은 알칼리 금속 이온(예: 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속 이온의 등가물(예: 마그네슘 또는 칼슘) 또는 반응 조건하에 불활성인 암모늄 이온(예: 4급 암모늄 이온)이다.
그러나, 화학식 V의 염은 또한 화학식 III의 화합물로부터 동일 반응계 내에서 특히 유용하게 생성될 수 있고, 화학식 IV의 이소티오시아네이트와 직접 반응할 수 있다. 반응을 위한 적합한 불활성 용매는, 예를 들면, 에테르(예: 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 케톤(예: 아세톤 또는 부탄온), 니트릴(예: 아세토니트릴), 니트로 화합물(예: 니트로메탄), 에스테르(예: 에틸 아세테이트), 아미드(예: 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP)), 헥사메틸포스포르아미드(HMPT), 설폭시드(예: 디메틸 설폭시드(DMSO)) 또는 탄화수소(예: 벤졸, 톨루엔 또는 크실렌)이다. 이들 용매와 다른 것과의 혼합물이 또한 적합하다. 화학식 III 또는 화학식 V의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응은 일반적으로 실온 내지 150 ℃의 온도에서수행된다.
X가 산소인 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Ic의 2,5-치환된 벤졸설포닐우레아는, 예를 들면, 상기 기술한 화학식 Ib의 화합물의 합성과 유사하게, 화학식 III의 2,5-치환된 벤졸설폰아미드 또는 화학식 V인 이들의 염을 불활성 용매 또는 희석제 내에서 염기 및 하기 화학식 VI의 R(2)-치환된 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
R(2)-N=C=O
상기 화학식에서,
R(1), R(2), R(3), R(4) 및 Y는 상기 정의한 의미를 갖는다.
이소티오시아네이트의 반응에 대한 상기 설명은 상응하게 이소시아네이트의 반응에 적용된다.
화학식 Ic의 2,5-치환된 벤졸설포닐우레아는 또한 화학식 III의 2,5-치환된 벤졸설폰아미드 또는 화학식 V의 이들의 염을 불활성의 고비점 용매(예: DMSO) 속에서 염기의 존재하에 하기 화학식 VII의 R(2)-치환된 2,2,2-트리클로로아세트아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Cl3C-CO-NH-R(2)
상기 화학식에서,
R(2)는 상기 정의한 의미를 갖는다.
화학식 Ic의 화합물은 또한 불활성의 고비등 용매(예: 톨루엔) 내에서 각 용매의 비점 이하의 온도에서 화학식 R(2)-NH2의 적합한 아민의 작용에 의해, 화학식 III의 화합물을 클로로포름산 에스테르와 반응시킴으로써 수득할 수 있는, 화학식 III의 2,5-치환된 벤졸설폰아미드의 우레탄 유도체로부터 수득할 수 있다(참조: J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377 및 Bioorg. Med. Chem. 5 (1997) 673-678).
화학식 Ic의 2,5-치환된 벤졸설포닐우레아는 또한 화학식 Ib의 상응하는 2,5-치환된 벤졸설포닐티오우레아를 전환 반응(탈황화)시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 Ib의 벤졸설포닐티오우레아에서 티오우레아 그룹내의 황 원자를 산소 원자로 치환하는 반응은, 예를 들면, 중금속의 산화물 또는 염을 사용하거나, 산화제(예: 과산화수소, 과산화나트륨 또는 아질산)의 사용에 의해 수행될 수 있다.
화학식 I의 2,5-치환된 벤졸설포닐우레아 및 -티오우레아를 또한 화학식 R(2)-NH2의 아민과 하기 화학식 VIII의 2,5-치환된 벤졸설포닐이소시아네이트 및 이소티오시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 화학식에서,
R(1), R(2), R(3), R(4), X 및 Y는 상기 정의한 의미를 갖는다.
화학식 VIII의 설포닐 이소시아네이트(X = 산소)를 통상의 방법에 따라, 예를 들면, 포스겐을 사용하여 화학식 III의 2,5-치환된 벤졸설폰아미드로부터 수득할 수 있다. 화학식 VIII의 설포닐 이소티오시아네이트(X = 황)를 화학식 III의 설폰아미드를 알칼리 금속 수산화물 및 이황화탄소를 유기 용매(예: DMF, DMSO 또는 NMP) 내에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 수득된 설포닐디티오카밤산의 디알칼리 금속염을 불활성 용매 내에서 다소 과량의 포스겐 또는 포스겐 치환체(예: 트리포스겐)와 또는 클로로포름산 에스테르(2당량)와 또는 티오닐 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 이렇게 수득한 설포닐이소티오시아네이트의 용액은 화학식 R(2)-NH2의 적절히 치환된 아민과 또는, R(2)가 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우에는 암모니아와 직접 반응시킬 수 있다.
상기한 화학식 I의 2,5-치환된 벤졸설포닐(티오)우레아 합성용 출발 물질로서의 화학식 III의 2,5-치환된 벤졸설폰아미드를 문헌, 예를 들면, 표준 문헌(참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of OrganicChemistry], Georg. Thieme Verlag, Stuttgart, and Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) 및 상기 제시한 특허 문헌에 기술된 바와 같은 공지된 방법에 의해 또는 이와 유사한 방법으로, 즉 경우에 따라, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 적절한 반응 조건의 선택에 의해 제조할 수 있다. 이 경우에 자체가 공지되어 있지만, 본 명세서에서는 보다 상세히 언급하지 않은 변환을 사용할 수 있다. 출발 물질은, 경우에 따라, 동일 반응계 내에서 이들이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고, 즉시 추가 반응을 수행하도록 하는 방법으로 형성될 수 있다.
따라서, 하기 화학식 IX의 p-치환된 벤졸 유도체는 벤조산 유도체와 반응하며 화학식 X의 화합물을 생성한다.
상기 화학식에서,
R(3), R(4) 및 Y는 상기 정의한 의미를 가지며,
Z는 브롬 또는 니트로이다.
일반적으로, 이러한 아실화는 먼저, 예를 들면, 벤조산과 불활성 용매(예: THF, 디옥산 또는 DMF) 내에서 카보닐비스이미다졸과 반응시킨 다음, 경우에 따라, 염기(예: 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 관련된 화학식 IX의 아민과 반응시켜 적합한 벤조산을 반응성 유도체로 전환시킴으로써 수행된다. 사용될 수 있는 벤조산의 반응성 유도체는, 예를 들면, 벤조일 할라이드 또는 벤조산 무수물이다. 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 선택된 용매의 비점 이하인 온도에서, 특히 바람직하게는 실온에서 수행한다. 또한, 적합한 벤조산에 의한 화학식 IX의 아민의 아실화는, 예를 들면, 축합제(예: N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 O-((시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU))의 존재하에 수행할 수 있다.
Z가 니트로인 화학식 X의 화합물로부터 출발하여, 환원제(예: SnCl2x 2H2O)를 사용하여 불활성 용매(예: 에틸 아세테이트) 내에서 니트로 그룹을 환원시키고, 생성된 아미노 그룹을 디아조화한 다음, 예를 들면, 문헌(참조: Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989)에 기술된 바와 같이 자체가 공지된 방법에 의해 중간체 디아조 화합물을 요오드화칼륨과 반응시켜 화학식 XI의 상응하는 p-요오도 치환된 화합물을 수득할 수 있다.
상기 화학식에서,
R(3), R(4) 및 Y는 상기 정의한 의미를 갖는다.
하기 화학식 XII의 화합물로 함께 표시되는 화학식 XI의 화합물 및 Z가 브롬인 화학식 X의 화합물을 적합한 반응 조건하에 공지된 방법으로 하기 화학식 XIII의 2,5-치환된 벤졸설폰아미드로 전환시킬 수 있다.
상기 화학식에서,
R(3), R(4) 및 Y는 상기 정의한 의미를 가지며,
Z'는 브롬 또는 요오드이다.
화학식 XIII의 설폰아미드는 화학식 XII의 화합물로부터 하나, 둘 또는 그 이상의 단계로 제조될 수 있다. 특히, 화학식 XII의 아실아민을 먼저 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 -20 내지 120 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃의 온도에서 친핵제에 의해 2,5-치환된 벤졸설폰산 또는 이들의 유도체(예: 설포닐 할라이드)로전환시키는 방법이 바람직하다. 이를 위하여, 예를 들면, 황산 또는 올레움에 의한 설폰화, 할로설폰산(예: 클로로설폰산)에 의한 할로설폰화, 무수 금속 할라이드의 존재하에 설포닐 할라이드와의 반응 또는 무수 금속 할라이드의 존재하에 티오닐 할라이드와 반응시킨 다음, 공지된 방법으로 산화를 수행하여 설포닐 클로라이드를 수득할 수 있다. 설폰산이 1차 반응 생성물인 경우에, 이들은 공지된 방법, 특히, 산 할라이드(예: 삼할로겐화 인, 오할로겐화 인 티오닐 할라이드 또는 옥살릴 할라이드) 또는 아민(예: 트리에틸아민 또는 피리딘)에 의한 처리 후에 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물이나, 이들 염기성 화합물이 동일 반응계 내에서 형성되는 방법에 의해 직접 설포닐 할라이드로 전환될 수 있다. 설폰산 유도체를 문헌에 공지된 방법으로 화학식 XIII의 설폰아미드로 전환시킨다. 바람직하게는, 설포닐 클로라이드를 불활성 용매(예: 아세톤) 내에서 0 내지 100 ℃의 온도에서 수성 암모니아와 반응시킨다.
그 다음에, 화학식 XIII의 화합물중 설폰아미드 그룹을 N-(N,N-디메틸아미노메틸렌)설폰아미드 그룹으로 전환시켜 일시적으로 보호할 수 있다. 화학식 XIII의 화합물의 화학식 XIV의 디메틸아미노메틸렌 화합물로의 전환은, 예를 들면, 화학식 XIII의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응(참조: J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377)시키거나, 탈수제(예: SOCl2, POCl3또는 PCl5)의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드와 반응(참조: Liebigs Ann. (1995) 1253-1257)시켜 수행될 수 있다.
상기 화학식에서,
R(3), R(4), Y 및 Z'는 언급한 의미를 갖는다.
이어서, 화학식 XIV의 화합물로부터 출발하여, 화학식 XV의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 화학식에서,
R(1), R(3), R(4) 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XV의 화합물로의 전환은, 예를 들면, 아릴보론산(예: 페닐보론산) 또는 헤테로아릴보론산(예: 티오펜보론산)과의 팔라듐 촉매화된 스즈키(Suzuki) 커플링에 의해 또는, 트리알킬스태난, 예를 들면, 트리부틸스태닐헤테로 방향족 화합물(예: 트리부틸스태닐푸란 또는 트리메틸스태닐피리딘)과 또는 트리알킬스태닐알킨 또는 트리알킬스태닐알켄(예: 에티닐트리부틸스태난)과의 스틸 커플링(Stille coupling)에 의해 수행될 수 있다. 스즈키 커플링은 바람직하게는촉매로서 팔라듐(II) 아세테이트 및 트리페닐포스핀 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 사용하여 염기(예: 탄산세슘 또는 탄산칼륨)의 존재하에 아릴 브로마이드(Z'가 Br인 화학식 XIV의 화합물)와 수행된다(참조예: Synthetic Commun. 11(1981) 513; J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377; Liebigs Ann. (1995) 1253-1257). 스틸(Stille) 커플링은 바람직하게는 촉매로서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 사용하여 아릴 요오다이드(Z'가 I인 화학식 XIV의 화합물)와 수행된다(참조예: Tetrahedron Lett. (1986) 4407-4410). 적합한 스태난의 제조는, 예를 들면, 문헌(참조: Tetrahedron 49 (1993) 3325-3342)에 기술되어 있다.
R(1)이 페닐설파닐인 화학식 XV의 화합물은 나트륨 티오페놀레이트에 의한 화학식 XIV의 아릴 요오다이드(Z' = I)의 요오드화구리(I) 촉매화된 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다(참조: Chem. Lett. (1980) 1363-1364). 이렇게 도입된 티오에테르 그룹 -S- 및 화학식 I의 분자의 다른 위치에 존재하는 티오에테르 그룹을 표준 방법에 의해, 예를 들면, 과산(예: m-클로로퍼벤조산 또는 모노퍼옥시프탈산)을 사용하여 설폭시드 그룹 -S(O)- 또는 설폰 그룹 -S(O)2-로 산화시킬 수 있다.
그 다음, 화학식 XV의 화합물로부터 설폰아미드 보호 그룹으로서 작용하는 디메틸아미노메틸렌 그룹을 제거함으로써 목적하는 화학식 III의 화합물이 유도된다. 이러한 제거는 염기성 또는 산성 조건하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 적합한 용매(예: 알콜) 내에서 화학식 XV의 화합물을 산(예: 염산)으로 처리하여 수행한다.
화학식 I의 화합물은 세포, 특히 심근 세포의 활동 전위에 영향을 준다. 특히, 이들은, 예를 들면, 허혈증에 존재하는 것과 같은 장애 활동 전위에 대한 정규 효과를 가지며, 예를 들면, 심혈관계 질환, 특히 부정맥 및 이들의 휴유증의 치료 및 예방에 적합하다. 화학식 I의 화합물의 효능은, 예를 들면, 하기 기술되는 모델로 설명될 수 있으며, 이때 활동 전위의 기간은 기니아 피그의 유두근으로 측정된다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 이들 자체로, 다른 것과의 혼합물로 또는 동물, 바람직하게는 포유동물 및 특히, 사람용 약제학적 제제 형태의 약물로서 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 사용되거나 시험될 수 있는 포유동물은, 예를 들면, 원숭이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 고양이 및 보다 큰 가축(예: 소 및 돼지)이다. 따라서, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염, 및 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및 통상의 약제학적으로 허용되는 담체를 유효량 함유하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다. 약제학적 제제는 경구 또는 비경구용으로 사용될 수 있고, 통상 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 0.5 내지 90 중량%로 함유한다. 약제학적 제제에서 화학식 I의 활성 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 양은 일반적으로 대략 0.2 내지 500 ㎎, 바람직하게는 대략 1 내지 200 ㎎이다.
본 발명에 따르는 약제학적 제제는 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있다.이를 위하여, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염은 하나 이상의 고체 또는 액체 비히클 및/또는 부형제와, 경우에 따라, 다른 약제학적 제제, 예를 들면, 심혈관 활성 약제(예: 칼슘 길항제 또는 ACE 억제제)와의 혼합물과 함께 혼합하여, 적절한 용량 형태 및 투여 형태로 만든 다음, 사람 의약품 또는 수의용 의약품용 약제로서 사용될 수 있다.
적절한 비히클은, 예를 들면, 경구 투여(예: 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여(예: 정맥내, 근육내 또는 피하 주사나, 침제)나, 국소 투여 또는 경피 투여에 적합하고, 바람직하지 못한 방법으로 화학식 I의 화합물과 반응하지 않는 유기 및 무기 물질이며, 예를 들면, 물, 식물성유, 왁스, 알콜(예: 에탄올, 프로판디올 또는 벤질 알콜, 글리세롤, 폴리올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴), 탄수화물(예: 락토즈 또는 전분), 스테아르산 및 이의 염(예: 마그네슘 스테아레이트), 활석, 라놀린 및 와셀린이 있다. 특히, 정제, 당의정, 캡슐제, 좌제, 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 액제, 시럽, 쥬스 또는 적제, 더욱이 현탁제 또는 에멀젼 등의 약제학적 형태가 경구 및 직장 투여에 사용된다. 연고, 크림, 페이스트, 로션, 겔제, 분무제, 발포제, 에어로졸, 액제 또는 산제가 특히 국소 투여에 적합하다. 사용될 수 있는 액제용 용매는, 예를 들면, 물 또는 알콜(예: 에탄올, 이소프로판올 또는 1,2-프로판디올)이나, 다른 것 또는 물과 이들의 혼합물이다. 또한 가능한 약제학적 형태는, 예를 들면, 이식제이다. 화학식 I의 화합물은 또한 동결 건조시킬 수 있고, 수득된 동결 건조물은, 예를 들면, 주사용 제제의 제조시 사용된다. 리포좀 제제가 또한 특히, 국소 투여에 가능하다. 약제학적 제제는 윤활제, 방부제, 증점제, 안정화제, 습윤제, 데포우 효과를 얻기 위한 제제, 유화제, 염(예: 삼투압에 영향을 주는), 완충 물질, 착색제, 향미제 및/또는 방향제 등의 부형제(또는 부가제)를 함유할 수 있다. 또한, 약제학적 제제는, 경우에 따라, 하나 이상의 추가의 활성 화합물 및/또는, 예를 들면, 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염은 유용한 치료제이며, 이는 부정맥 치료제로서 및 부정맥의 속발증의 억제 및 예방 뿐만 아니라, 심혈관계의 다른 질환, 예를 들면, 심부전증, 허혈증 또는 심장 이식이나, 뇌혈관 질환의 치료 및 예방시 사람 및 동물에 사용하기에 적합하다. 특히, 이들은 매우 상이한 기원의 심부정맥의 치료시 및 특히, 부정맥으로 인한 갑작스런 심장 정지의 예방을 위한 부정맥 치료제로서 사용된다. 심장의 부정맥 질환의 예로는 심실상 부정맥(예: 심방빈박, 심방조동 또는 발작성 심실상 부정맥) 또는 심실성 부정맥(예: 심실성 기외수축), 특히 생명 위협 심실빈박이나, 특히 위험한 심실세동이 있다. 이들은 부정맥이, 예를 들면, 협심증에서 또는 급성 심근경색 도중 유발되는 것과 같은 관상관의 수축 결과나, 심근경색의 만성 결과로서 유발되는 경우에 특히 적합하다. 따라서, 이들은 갑작스런 심장 정지의 예방을 위해 경색후 환자에 특히 적합하다. 이러한 형태의 부정맥 및/또는 부정맥으로 인한 갑작스런 심장 정지를 일으키는 다른 증후군으로는, 예를 들면, 만성적으로 상승되는 혈압으로 인한 심부전증 또는 심장비대증이 있다.
더욱이, 화학식 I의 화합물은 심장의 감소된 수축률 및 약화된 심근 수축력에 바람직한 영향을 줄 수 있다. 이는 예를 들면, 심부전증과 같은 심수축성의 저하와 관련된 질환 뿐만 아니라, 쇽의 영향으로 인한 심부전증과 같은 급성 질환일 수 있다. 마찬가지로, 심장 이식시 화학식 I의 화합물의 영향하에, 심장은 또한 활동이 시작된 후에 이의 기능을 보다 신속히, 보다 안정하게 회복할 수 있다. 이는 일시적으로 심장마비용 용액에 의해 심장 활동을 정지시켜야 하는 심장 수술에 동일하게 적용된다.
따라서, 본 발명은 또한, 언급한 증후군의 치료 및 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도, 언급한 증후군에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 이들의 용도 및 언급한 증후군의 치료 및 예방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용량은 통상 각각의 질환의 상태에 따라 좌우되고, 통상의 규칙 및 방법에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 조절된다. 따라서, 투여되는 화학식 I의 화합물, 개개 증후군의 특성 및 중증정도, 개개 환자의 상태 또는 치료가 급성 또는 예방차원인지에 따라 좌우된다. 통상, 체중이 약 75 ㎏인 성인에 투여하는 경우에, 약 0.01 ㎎ 이상, 특히 약 0.1 ㎎ 이상, 특히 약 1 ㎎ 이상 및, 약 100 ㎎ 이하, 특히 약 10 ㎎ 이하인 용량이 필요하다(각 경우에 모든 데이터는 ㎎/체중 ㎏/일이다). 일반적으로, 약 1 내지 약 10 ㎎/체중 ㎏/일인 용량의 범위가 특히 적합하다. 용량은 경구 또는 비경구용 개개 투여 형태로 투여하거나, 개개 용량을 둘 이상, 예를 들면, 2, 3 또는 4로 나눌 수 있다. 급성 심부정맥을 치료하는 경우, 예를 들면, 집중 치료 단위로, 비경구 투여에 의해, 예를 들면, 주사 또는 침제에 의해 치료하는 것이 유리할 수 있다. 위급한 상태에서 바람직한 용량 범위는 약 1 내지 100 ㎎/체중 ㎏/일일 수 있고, 예를 들면, 정맥내 연속 침제로서 투여할 수 있다. 적합한 경우, 개개 거동에 따라, 제시된 용량을 상하로 조절할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 세포의 ATP-민감성 칼륨 채널을 억제하고, 사람의 의약품 및 수의용 의약품의 약제학적 활성 화합물 이외에, 생화학적 연구용 보조제로서 또는, 경우에 따라, 이온 채널의 영향을 의도하는 과학적 도구로서, 또는 칼륨 채널의 분리를 위하여 사용될 수 있다. 또한, 이들은, 예를 들면, 세포 샘플 또는 조직 샘플의 시험관내 진단시 진단용으로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 다른 약제학적 활성 화합물의 제조시 중간체로서 또한 사용될 수 있다.
본 발명을 이로써 제한되지 않는 하기 실시예로 설명하고자 한다.
약어
DCI: 탈착 화학적 이온화
DCM: 디클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EA: 에틸 아세테이트
ESI: 전자 분무 이온화
FAB: 속 원자 충격
M.p.: 융점
h: 시간(들)
min: 분(들)
MS: 질량 스펙트럼
THF: 테트라하이드로푸란
실시예 1
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노티오카보닐)-2-페닐벤졸설폰아미드
a) N-(2-(4-브로모페닐)에틸)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
무수 THF 200 ㎖중 5-클로로-2-메톡시벤조산 8.3 g(44.4mmol) 및 카보닐비스이미다졸 7.8 g(48.1mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 2-(4-브로모페닐)에틸아민 7.7 ㎖(50.0mmol) 및 트리에틸아민 10 ㎖를 가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 그 다음에, 반응 용액을 물에 붓고, 침착된 침전물을 흡인여과하여 물로 세척한다. 침전물을 건조시켜 다소 황색 고체의 형태인표제 화합물 15.8 g을 수득한다. M.p.: 104 내지 109 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 2:1) = 0.66. MS(ESI): m/z = 368/370(M+H)+.
b) 2-브로모-5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)벤졸설폰아미드
실시예 1a)의 화합물 6.2 g(16.9mmol)을 획분으로 클로로설폰산 55 ㎖에 도입시키고, 생성된 용액을 50 ℃에서 6시간 동안 교반한다. 그 다음에, 반응 용액을 얼음 400 ㎖에 적가하고, 침착된 침전물을 흡인여과한다. 침전물을 아세톤 160 ㎖ 및 진한 암모니아 32 ㎖에서 교반하고, 아세톤을 회전식 증발기에서 스트리핑하여, 잔류 용액의 pH를 2N 염산을 가하여 5로 조절한다. 그 다음에, DCM으로 여러번 추출하고, 합한 DCM 추출물은 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 생성된 결정성 잔사를 물 및 소량의 메탄올로 세척하고, 고진공하에 건조시킨다. 표제 화합물 3.9 g이 베이지 색 고체의 형태로 생성된다. M.p.: 190 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 2:1) = 0.36. MS(DCI): m/z = 447/449(M+H)+.
c) 2-브로모-5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(디메틸아미노메틸렌)벤졸설폰아미드
실시예 1b)의 화합물 2.9 g(6.5mmol)을 무수 DMF 20 ㎖에 용해시킨다. 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 7.7mmol을 가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 농축 건조시키고, 수득된 잔사는 물 30 ㎖ 및 5% 농도의 NaHSO4용액 30 ㎖와 함께 교반한다. 잔류하는 잔사는 흡인여과하고, DCM에 용해시킨다. 황산나트륨으로 DCM 용액을 건조시키고, 진공하에 용매를 스트리핑하여 갈색 오일을 수득한 다음, 용출제로서 EA/톨루엔(10:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 마지막으로, 생성물 함유 분획을 합하고 농축시켜 표제 화합물 2.6 g을 백색 고체로서 수득한다. M.p.: 150 내지 152 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 5:1) = 0.31. MS(DCI): m/z = 502/504(M+H)+.
d) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(디메틸아미노메틸렌)-2-페닐벤졸설폰아미드
에탄올 10 ㎖중 벤졸보론산 244 ㎎(2.0mmol)의 용액을 톨루엔 10 ㎖중 실시예 1c)의 화합물 1.0 g(2.0mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 71 ㎎(0.02mmol)의 현탁액에 적가한다. 2M Cs2CO3용액 2.3 ㎖를 가하고, 반응 용액을 환류(80 ℃)하에 4시간 동안 교반한다. 그 다음에, 농축건조시키고, 생성된 잔사는 DCM/물에 용해시켜, 유기상을 분리한다. 분리한 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 EA/톨루엔(8:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 무정형 포움의 형태인 표제 화합물 684 ㎎을 수득한다. Rf(실리카 겔, DCM/메탄올 20:1) = 0.40. MS(DCI): m/z = 500(M+H)+.
e) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-페닐벤졸설폰아미드
메탄올 9 ㎖ 및 진한 염산 2.4 ㎖중 실시예 1d)의 화합물 464 ㎎(0.93mmol)의 용액을 환류하에 5시간 동안 교반한다. 그 다음에, 메탄올을 진공하에 스트리핑하여, 잔류 수용액의 pH를 6N 수산화나트륨 용액을 가하여 4로 조절한다. EA로 추출하고, 합한 추출물은 물로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 생성된 잔사는 용출제로서 EA/톨루엔(10:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 다소 황색 고체의 형태로서 표제 화합물 325 ㎎을 수득한다. M.p.: 134 내지 136 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄: 5:1) = 0.73. MS(FAB): m/z = 445(M+H)+.
f) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노티오카보닐)-2-페닐벤졸설폰아미드
무수 DMF 2.5 ㎖중 실시예 1e)의 화합물 188 ㎎(0.42mmol) 및 칼륨 3급 부톡사이드 56 ㎎(0.50mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 15분 동안 교반한다. 그 다음에, DMF 중 메틸 이소티오시아네이트의 1M 용액 450㎕(0.46mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 80 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 1N 염산 30 ㎖로 적가하고, 침착된 침전물은 흡인여과한다. 침전물을 DCM/EA에 용해시키고, 용액을 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 잔사는 소량의 EA로 연마하고, 잔류하는 침전물은 흡인여과한다. 고진공하에 침전물을 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 163 ㎎을 수득한다. M.p.: 192 내지 196 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄: 5:1) = 0.43. MS(DCI): m/z = 518(M+H)+.
실시예 2
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노티오카보닐)-2-페닐벤졸설폰아미드
실시예 1f)의 화합물 96 ㎎(0.19mmol)을 1N 수산화나트륨 용액 1 ㎖에 용해시킨다. 35% 농도의 H2O2용액 80 ㎕를 가하고, 반응 용액을 수조에서 25분 동안 가열한다. 용액의 pH를 1N 염산을 가하여 2로 조절하고, 침착된 침전물은 흡인여과하여, 소량의 물로 세척한 다음, 마지막으로 고진공하에 건조시킨다. 표제 화합물 83 ㎎이 백색 고체로서 생성된다. Rf(실리카 겔, EA/헵탄: 5:1) = 0.26. MS(DCI): m/z = 502(M+H)+.
실시예 3
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(에틸아미노티오카보닐)-2-페닐벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1f)에 언급한 방법에 따라 수행하고, 메틸 이소티오시아네이트 대신에 에틸 이소티오시아네이트를 사용한다. 실시예 1e의 화합물 159 ㎎(0.36mmol) 및 에틸 이소티오시아네이트 36 ㎕(0.39mmol)로부터 출발하여, 용출제로서 EA/메탄올(80:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후에, 표제 화합물 123 ㎎이 백색 고체의 형태로 생성된다. M.p.: 168 내지 170 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄: 40:1) = 0.64. MS(FAB): m/z = 532(M+H)+.
실시예 4
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(에틸아미노카보닐)-2-페닐벤졸설폰아미드
제조는 실시예 2)에 언급한 방법에 따라 수행한다. 실시예 3)의 화합물 70 ㎎(0.13mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 54 ㎎이 백색 무정형 고체의 형태로 생성된다. Rf(실리카 겔, EA/헵탄: 10:1) = 0.41. MS(FAB): m/z = 516(M+H)+.
실시예 5
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(이소프로필아미노티오카보닐)-2-페닐벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1f)에 언급한 방법에 따라 수행하고, 메틸 이소티오시아네이트 대신에 이소프로필 이소티오시아네이트를 사용한다. 실시예 1e의 화합물 162 ㎎(0.36mmol) 및 이소프로필 이소티오시아네이트 42 ㎕(0.40mmol)로부터 출발하여, 용출제로서 EA/헵탄(10:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후에, 표제 화합물 110 ㎎이 다소 황색인 무정형 고체의 형태로 생성된다. Rf(실리카 겔, EA) = 0.62. MS(FAB): m/z = 546(M+H)+.
실시예 6
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(이소프로필아미노카보닐)-2-페닐벤졸설폰아미드
제조는 실시예 2)에 언급한 방법에 따라 수행한다. 실시예 5)의 화합물 70 ㎎(0.13mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 52 ㎎이 백색 무정형 고체의 형태로 생성된다. Rf(실리카 겔, EA) = 0.63. MS(FAB): m/z = 530(M+H)+.
실시예 7
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(4-플루오로페닐)-N-(메틸아미노티오카보닐)벤졸설폰아미드
a) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(디메틸아미노메틸렌)-2-(4-플루오로페닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1d)에 언급한 방법에 따라 실시예 1c)의 화합물 및 4-플루오로벤졸보론산을 반응시켜 수행한다. 실시예 1c)의 화합물 1.0 g(2.0mmol) 및 4-플루오로벤졸보론산 280 ㎎(2.0mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서 EA/톨루엔(5:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후에, 표제 화합물 229 ㎎이 다소 황색인 무정형 고체로서 생성된다. Rf(실리카 겔, EA/톨루엔 5:1) = 0.53. MS(DCI): m/z = 518(M+H)+.
b) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(4-플루오로페닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1e)에 언급한 방법에 따라 실시예 7a)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 7b)의 화합물 222 ㎎(0.43mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 183 ㎎이 다소 황색 고체로서 생성된다. M.p.: 195 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄: 10:1) = 0.88. MS(DCI): m/z = 463(M+H)+.
c) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(4-플루오로페닐)-N-(메틸아미노티오카보닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1f)에 언급한 방법에 따라 실시예 7b)의 화합물 및 메틸 이소티오시아네이트를 반응시켜 수행한다. 실시예 7b)의 화합물 178 ㎎(0.39mmol) 및 메틸 이소티오시아네이트 용액 423 ㎕(0.42mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물 160 ㎎이 백색 고체로서 생성된다. M.p.: 181 내지 186 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄10:1) = 0.63. MS(DCI): m/z = 537(M+H)+.
실시예 8
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(4-클로로페닐)-N-(메틸아미노티오카보닐)벤졸설폰아미드
a) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(4-클로로페닐)-N-(디메틸아미노메틸렌)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1d)에 언급한 방법에 따라 실시예 1c)의 화합물 및 4-클로로벤졸보론산을 반응시켜 수행한다. 실시예 1c)의 화합물 1.0 g(2.0mmol) 및 4-클로로벤졸보론산 311 ㎎(2.0mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서 EA/톨루엔(5:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후에, 표제 화합물 382 ㎎이 다소 황색인 고체 포움으로서 생성된다. Rf(실리카 겔, EA/톨루엔 5:1) = 0.58. MS(DCI): m/z = 534(M+H)+.
b) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(4-클로로페닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1e)에 언급한 방법에 따라 실시예 8a)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 8a)의 화합물 376 ㎎(0.71mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 295 ㎎이 다소 황색 고체로서 생성된다. M.p.: 185 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄: 5:1) = 0.72. MS(DCI): m/z = 479(M+H)+.
c) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(4-클로로페닐)-N-(메틸아미노티오카보닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1f)에 언급한 방법에 따라 실시예 8b)의 화합물 및 메틸 이소티오시아네이트를 반응시켜 수행한다. 실시예 8b)의 화합물 180 ㎎(0.38mmol) 및 메틸 이소티오시아네이트 용액 413 ㎕(0.41mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물 150 ㎎이 백색 고체로서 생성된다. M.p.: 189 내지 192 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 5:1) = 0.53. MS(FAB): m/z = 552(M+H)+.
실시예 9
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(4-메톡시페닐)-N-(메틸아미노티오카보닐)벤졸설폰아미드
a) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(디메틸아미노메틸렌)-2-(4-메톡시페닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1d)에 언급한 방법에 따라 실시예 1c)의 화합물 및 4-메톡시벤졸보론산을 반응시켜 수행한다. 실시예 1c)의 화합물 638 ㎎(1.27mmol) 및 4-메톡시벤졸보론산 193 ㎎(1.27mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서 EA/톨루엔(20:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후에, 표제 화합물 249 ㎎이 다소 황색인 무정형 고체로서 생성된다. Rf(실리카 겔, EA/톨루엔 8:1) = 0.38. MS(DCI): m/z = 530(M+H)+.
b) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(4-메톡시페닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1e)에 언급한 방법에 따라 실시예 9a)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 9a)의 화합물 249 ㎎(0.47mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 165 ㎎이 베이지 색 고체로서 생성된다. M.p.: 205 내지 208 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄: 8:1) = 0.70. MS(DCI): m/z = 475(M+H)+.
c) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(4-메톡시페닐)-N-(메틸아미노티오카보닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1f)에 언급한 방법에 따라 실시예 9b)의 화합물 및 메틸 이소티오시아네이트를 반응시켜 수행한다. 실시예 9b)의 화합물 159 ㎎(0.34mmol) 및 메틸 이소티오시아네이트 용액 368 ㎕(0.37mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물 142 ㎎이 백색 고체로서 생성된다. M.p.: 185 내지 188 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 5:1) = 0.36. MS(FAB): m/z = 548(M+H)+.
실시예 10
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(에틸아미노티오카보닐)-2-(4-메틸티오페닐)벤졸설폰아미드
a) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(디메틸아미노메틸렌)-2-(4-메틸티오페닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1d)에 언급한 방법에 따라 실시예 1c)의 화합물 및 4-메틸티오벤졸보론산을 반응시켜 수행한다. 실시예 1c)의 화합물 5.0 g(9.95mmol) 및 4-메틸티오벤졸보론산 1.67 g(9.95mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서 EA/톨루엔(5:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후에, 표제 화합물 3.17 g이 백색인 무정형 포움으로서 생성된다. Rf(실리카 겔, EA/톨루엔 5:1) = 0.42. MS(DCI): m/z = 546(M+H)+.
b) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(4-메틸티오페닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1e)에 언급한 방법에 따라 실시예 10a)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 10a)의 화합물 1.0 g(1.83mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 634 ㎎이 베이지 색 고체로서 생성된다. M.p.: 165 내지 168 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄: 5:1) = 0.69 MS(DCI): m/z = 491(M+H)+.
c) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(에틸아미노티오카보닐)-2-(4-메틸티오페닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1f)에 언급한 방법에 따라 실시예 10b)의 화합물 및 에틸 이소티오시아네이트를 반응시켜 수행한다. 실시예 10b)의 화합물 225 ㎎(0.46mmol) 및 에틸 이소티오시아네이트 46 ㎕(0.50mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물 205 ㎎이 백색 고체로서 생성된다. M.p.: 178 내지 179 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 5:1) = 0.62. MS(DCI): m/z = 578(M+H)+.
실시예 11
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노티오카보닐)-2-(4-메틸설포닐페닐)벤졸설폰아미드
a) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(디메틸아미노메틸렌)-2-(4-메틸설포닐페닐)벤졸설폰아미드
DCM 60 ㎖중 실시예 10a)의 화합물 1.15 g(4.21mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산 1.0 g(4.21mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그 다음에, 반응 용액을 10% 농도의 아황산나트륨 용액 115 ㎖로 처리하고, 유기상을 분리하여, 수성상을 EA로 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜, 생성된 잔사는 EA/톨루엔(5:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물 1.35 g이 백색 무정형 포움으로서 생성된다. Rf(실리카 겔, EA) = 0.40. MS(DCI): m/z = 578(M+H)+.
b) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(4-메틸설포닐페닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1e)에 언급한 방법에 따라 실시예 11a)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 11a)의 화합물 1.35 g(2.34mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 1.11 g이 백색 고체로서 생성된다. M.p.: 114 ℃. Rf(실리카 겔, EA) = 0.62 MS(DCI): m/z = 523(M+H)+.
c) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노티오카보닐)-2-(4-메틸설포닐페닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1f)에 언급한 방법에 따라 실시예 11b)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 11b)의 화합물 150 ㎎(0.29mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서 EA를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 107 ㎎이 백색 무정형 고체로서 생성된다. Rf(실리카 겔, EA) = 0.19. MS(FAB): m/z = 596(M+H)+.
실시예 12
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노티오카보닐)-2-(2-티에닐)벤졸설폰아미드
a) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(디메틸아미노메틸렌)-2-(2-티에닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1d)에 언급한 방법에 따라 실시예 1c)의 화합물 및 2-티오펜보론산을 반응시켜 수행한다. 실시예 1c)의 화합물 3.0 g(5.97mmol) 및 2-티오펜보론산 766 ㎎(5.97mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서 EA/톨루엔(8:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 580 ㎎이 무정형 고체로서 생성된다. Rf(실리카 겔, EA/톨루엔 8:1) = 0.37. MS(FAB): m/z = 506(M+H)+.
b) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(2-티에닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1e)에 언급한 방법에 따라 실시예 12a)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 12a)의 화합물 500 ㎎(0.99mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 282 ㎎이 엷은 황색 포움으로서 생성된다. Rf(실리카 겔, EA/톨루엔 8:1) = 0.78 MS(FAB): m/z = 451(M+H)+.
c) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노티오카보닐)-2-(2-티에닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1f)에 언급한 방법에 따라 실시예 12b)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 12b)의 화합물 161 ㎎(0.36mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서 EA/메탄올(40:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 141 ㎎이 엷은 황색 고체로서 생성된다. M.p.: 189 내지 191 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 10:1) = 0.27. MS(FAB): m/z = 524(M+H)+.
실시예 13
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노카보닐)-2-(2-티에닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 2)에 언급한 방법에 따라 실시예 12c)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 12c)의 화합물 70 ㎎(0.13mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 61 ㎎이 백색 무정형 고체로서 생성된다. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 10:1) = 0.23.MS(DCI): m/z = 508(M+H)+.
실시예 14
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(2-푸릴)-N-(메틸아미노티오카보닐)벤졸설폰아미드
a) 5-클로로-2-메톡시-N-(2-(4-니트로페닐)에틸)벤즈아미드
무수 THF 180 ㎖중 5-클로로-2-메톡시벤조산 8.8 g(47.2mmol) 및 카보닐비스이미다졸 8.5 g(51.9mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 2-(4-니트로페닐)에틸아민 하이드로클로라이드 10 g(49.7mmol) 및 트리에틸아민 9.4 ㎖를 가한 다음, 생성된 용액을 실온에서 일야 교반한다. 그 다음에, 반응 용액을 1N 염산 1.2ℓ에 붓고, 침착된 침전물을 여과하여 물로 세척한다. 침전물을 고진공하에 건조시켜 표제 화합물 13.8 g을 백색 고체로서 수득한다. M.p.: 159 내지 160 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.46. MS(ESI): m/z = 334(M+H)+.
b) N-(2-(4-아미노페닐)에틸)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
EA 400 ㎖중 실시예 14a)의 화합물 13.7 g(46.1mmol) 및 SnCl2x 2H2O 60g(0.27 mol)의 현탁액을 교반하에 2시간 동안 환류가열한다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 10% 농도의 NaHCO3용액 400 ㎖로 처리하고, 침착된 침전물을 흡인여과한다. 침전물을 EA에 용해시키고, 수성상을 EA로 추출한다. 합한 EA 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔류 잔사를 고진공하에 건조시켜 표제 화합물 12.1 g을 수득한다. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.23. MS(DCI): m/z = 305(M+H)+.
c) 5-클로로-N-(2-(4-요오도페닐)에틸)-2-메톡시벤즈아미드
실시예 14b)의 화합물 9.0 g(29.6mmol)을 물 30 ㎖ 및 진한 염산 7.5 ㎖의 용액에 현탁시킨다. 현탁액을 0 ℃로 냉각시킨 후에, 물 6 ㎖중 나트륨 니트릴 2.1 g(30.6mmol)의 용액을 적가한다. 이어서, 0 ℃에서 5분 동안 교반한 후에, 물 7.5 ㎖중 요오드화칼륨 5.0 g(30.6mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 40 ㎖를 가하면서 40 ℃에서 10분 동안 교반한다. 냉각시키고, NaHSO3를 가한 후에, 용액을 DCM으로 여러번 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사는 용출제로서 EA/헵탄(1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물 5.9 g이 수득된다. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 2:1) = 0.48. MS(DCI): m/z = 415(M+H)+.
d) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-요오도벤졸설폰아미드
물질은 실시예 14c)의 화합물 5.6 g(13.5mmol)을 사용하여 실시예 1b)와 유사하게 제조한다. 표제 화합물 3.3 g이 수득된다. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.35. MS(DCI): m/z = 494(M+H)+.
e) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(디메틸아미노메틸렌)-2-요오도벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1c)에 언급한 방법에 따라 실시예 14d)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 14d)의 화합물 2.2 g(4.4mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서 EA/헵탄(4:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 1.7 g이 백색 고체로서 수득된다. M.p.: 183 내지 186 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.14. MS(DCI): m/z = 549(M+H)+.
f) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(디메틸아미노메틸렌)-2-(2-푸릴)벤졸설폰아미드
실시예 14e)의 화합물 0.5 g(0.91mmol)을 무수 THF 5 ㎖에 현탁시킨다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 40 ㎎(0.005mmol) 및 2-(트리부틸스태닐)푸란 450 ㎎(1.26mmol)을 차례로 가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 20시간 동안 교반한다. 디에틸 에테르 10 ㎖를 가한 후에, 반응 용액은 중성 알루미나를 통하여 여과한 다음, 디에틸 에테르 및 EA로 여러번 세척한다. 합한 여액은 물로 2회 세척하고, 건조시켜 농축시킨다. 생성된 잔사는 용출제로서 EA/헵탄(4:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 415 ㎎을 수득한다. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.15. MS(FAB): m/z = 490(M+H)+.
g) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(2-푸릴)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1e)에 언급한 방법에 따라 실시예 14f)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 14f)의 화합물 475 ㎎(0.91mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 280 ㎎이 베이지 색 고체로서 수득된다. M.p.: 195 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.42. MS(FAB): m/z = 435(M+H)+.
h) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(2-푸릴)-N-(메틸아미노티오카보닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1f)에 언급한 방법에 따라 실시예 14g)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 14g)의 화합물 150 ㎎(0.35mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서 DCM/EA(4:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 150 ㎎이 엷은 황색 고체로서 생성된다. M.p.: 145 내지 146 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.25. MS(DCI): m/z = 508(M+H)+.
실시예 15
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(2-푸릴)-N-(메틸아미노카보닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 2)에 언급한 방법에 따라 실시예 14h)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 14h)의 화합물 80 ㎎(0.16mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 60 ㎎이 백색 고체의 형태로 생성된다. M.p.: 118 내지 120 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.13. MS(DCI): m/z = 492(M+H)+.
실시예 16
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노티오카보닐)-2-(2-피리딜)벤졸설폰아미드
a) 2-(트리메틸스태닐)피리딘
아르곤 대기하에, n-부틸리튬(헥산중 15% 농도, 12mmol) 7.5 ㎖를 -78 ℃로냉각시킨 무수 THF 50 ㎖중 2-브로모피리딘 1.9 g(12.0mmol)의 용액에 적가한다. -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, THF중 트리메틸주석 클로라이드의 1M 용액 12 ㎖(12mmol)를 적가하고, 혼합물을 다시 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한다. 반응 용액을 0 ℃로 가온하고, 물로 처리한다. 유기상을 분리하고, 수성상은 디에틸 에테르로 여러번 추출한다. 합한 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔사는 벌브 튜브에서 진공하(0.3 bar)에 증류시킨다. 표제 화합물 1.9 g을 무색 오일로서 수득한다.
b) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(디메틸아미노메틸렌)-2-(2-피리딜)벤졸설폰아미드
실시예 14e)의 화합물 400 ㎎(0.73mmol)을 무수 THF 5 ㎖에 현탁시킨다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 32 ㎎(0.004mmol), 염화리튬 10 ㎎ 및 실시예 16a)의 화합물 199 ㎎(0.82mmol)을 차례로 가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 7시간 동안 교반한다. 염화리튬 10 ㎎ 및 요오드화구리(I) 10 ㎎을 가한 후에, 혼합물은 환류하에 다시 2시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 반응 용액은 EA 10 ㎖로 처리하고 여과하여, 여액은 농축시킨다. 생성된 잔사는 용출제로서 DCM/EA(4:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 265 ㎎을 수득한다. Rf(실리카 겔, DCM/EA 4:1) = 0.05. MS(DCI): m/z = 501(M+H)+.
c) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(2-피리딜)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1e)에 언급한 방법에 따라 실시예 16b)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 16b)의 화합물 250 ㎎(0.50mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 160 ㎎이 베이지 색 고체로서 수득된다. M.p.: 202 내지 203 ℃. Rf(실리카 겔, DCM/EA 4:1) = 0.29. MS(DCI): m/z = 446(M+H)+.
d) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노티오카보닐)-2-(2-피리딜)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1f)에 언급한 방법에 따라 실시예 16c)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 16c)의 화합물 150 ㎎(0.34mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서 DCM/EA(4:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 118 ㎎이 엷은 황색 고체로서 생성된다. M.p.: 85 내지 86 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.21. MS(FAB): m/z = 519(M+H)+.
실시예 17
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노카보닐)-2-(2-피리딜)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 2)에 언급한 방법에 따라 실시예 16d)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 16d)의 화합물 75 ㎎(0.14mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 55 ㎎이 백색 고체의 형태로 생성된다. M.p.: 160 ℃. Rf(실리카 겔, DCM/EA 4:1) = 0.22. MS(FAB): m/z = 503(M+H)+.
실시예 18
2-알릴-5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노카보닐)벤졸설폰아미드
a) 2-알릴-5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(디메틸아미노메틸렌)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 14f)에 언급한 방법에 따라 실시예 14e)의 화합물 및 알릴트리부틸주석을 반응시켜 수행한다. 실시예 14e)의 화합물 800 ㎎(1.46mmol) 및 알릴트리부틸주석 510 ㎎(1.65mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서 EA/헵탄(4:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 600 ㎎이 생성된다. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.19. MS(FAB): m/z = 464(M+H)+.
b) 2-알릴-5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1e)에 언급한 방법에 따라 실시예 18a)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 18a)의 화합물 600 ㎎(1.30mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 460 ㎎이 엷은 갈색 고체로서 생성된다. M.p.: 186 내지 187 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.40. MS(DCI): m/z = 409(M+H)+.
c) 2-알릴-5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노티오카보닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1f)에 언급한 방법에 따라 실시예 18b)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 18b)의 화합물 150 ㎎(0.37mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서 DCM/EA(4:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 137 ㎎이 엷은 황색 고체로서 생성된다. M.p.: 164 내지 165 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.19. MS(FAB): m/z = 482(M+H)+.
d) 2-알릴-5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노카보닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 2)에 언급한 방법에 따라 실시예 18c)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 18c)의 화합물 68 ㎎(0.14mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 55 ㎎이 백색 고체의 형태로 생성된다. M.p.: 124 내지 126 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.12. MS(DCI): m/z = 466(M+H)+.
실시예 19
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-에티닐-N-(메틸아미노티오카보닐)벤졸설폰아미드
a) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(디메틸아미노메틸렌)-2-에티닐벤졸설폰아미드
제조는 실시예 14f)에 언급한 방법에 따라 실시예 14e)의 화합물 및 에티닐트리부틸스태난을 반응시켜 수행한다. 실시예 14e)의 화합물 800 ㎎(1.46mmol) 및 에티닐트리부틸스태난 519 ㎎(1.65mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서 EA/헵탄(4:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 210 ㎎이 생성된다. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.10. MS(FAB): m/z = 448(M+H)+.
b) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)2-에티닐벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1e)에 언급한 방법에 따라 실시예 19a)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 19a)의 화합물 210 ㎎(0.47mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 87㎎이 무정형 고체로서 생성된다. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 4:1) = 0.23. MS(DCI): m/z = 393(M+H)+.
c) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-에티닐-N-(메틸아미노티오카보닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1f)에 언급한 방법에 따라 실시예 19b)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 19b)의 화합물 87 ㎎(0.22mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 47 ㎎이 백색 고체로서 생성된다. M.p.: 224 내지 225 ℃. Rf(실리카 겔, DCM/EA 4:1) = 0.18. MS(FAB): m/z = 466(M+H)+.
실시예 20
5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노티오카보닐)-2-(페닐설파닐)벤졸설폰아미드
a) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(디메틸아미노메틸렌)-2-(페닐설파닐)벤졸설폰아미드
아르곤 대기하에, 실시예 14e)의 화합물 1.7 g(3.1mmol)을 헥사메틸포스포르아미드 10.3 ㎖중 티오페놀 나트륨 염 493 ㎎(3.73mmol) 및 요오드화구리(I) 1.17 g(3.1mmol)의 현탁액에 획분으로 가한다. 반응 용액을 80 ℃에서 6시간 동안 교반한다. 물 40 ㎖를 가한 다음, 혼합물을 EA로 여러번 추출하고, 합한 추출물은 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 농축시키고, 생성된 잔사는 EA/헵탄(8:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 700 ㎎을 백색 고체의 형태로 수득한다. M.p.: 157 내지 158 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 8:1) = 0.40. MS(FAB): m/z = 532(M+H)+.
b) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-2-(페닐설파닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1e)에 언급한 방법에 따라 실시예 20b)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 20b)의 화합물 300 ㎎(0.56mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 259 ㎎이 백색 고체로서 생성된다. M.p.: 178 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 8:1) = 0.69. MS(DCI): m/z = 477(M+H)+.
c) 5-(2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸)-N-(메틸아미노티오카보닐)-2-(페닐설파닐)벤졸설폰아미드
제조는 실시예 1f)에 언급한 방법에 따라 실시예 20b)의 화합물로부터 수행한다. 실시예 20b)의 화합물 252 ㎎(0.53mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 283 ㎎이 백색 고체로서 생성된다. M.p.: 154 ℃. Rf(실리카 겔, EA/헵탄 20:1)=0.50. MS(DCI): m/z = 550(M+H)+.
약리학적 연구
화학식 I의 화합물의 치료학적 특성은 하기 모델로 설명된다.
시험 1: 기니아 피그의 유두근에서의 활동 전위 지속 기간
a) 입문
심근 세포에서 허혈증 도중에 관찰되는 것과 같은 ATP 결핍 상태로 활동 전위 지속 기간의 감소가 유도된다. 이들은 소위 재도입 부정맥의 원인중 하나로서 간주되며, 이는 갑작스런 심장 정지를 유발할 수 있다. ATP(아데노신 트리포스페이트)의 저하에 의한 ATP-감수성 칼륨 채널의 개시가 이를 유발하는 것으로 여겨진다.
b) 방법
표준 마이크로 전극 기술이 기니아 피그의 유두근에서 활동 전위을 측정하는데 사용된다. 이를 위하여, 두 성의 기니아 피그는 머리를 쳐서 죽이고, 심장을 제거하여, 유두근을 분리하고, 조직 욕에 현탁시킨다. 조직 욕을 링거 액(136mmol/ℓ의 NaCl, 3.3mmol/ℓ의 KCl 2.5mmol/ℓ의 CaCl2, 1.2mmol/ℓ의 KH2PO4, 1.1mmol/ℓ의 MgSO4, 5.0mmol/ℓ의 글루코즈, 10.0mmol/ℓ의 N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)(HEPES), pH는 NaOH로 7.4로 조절함)으로 세정하고, 37 ℃의 온도에서 100% 산소로 통기시킨다. 근육을 1 V의 방형파 임펄스 및 1 ms의 지속 기간과 1 ㎐의 주파수를 사용하여 전극에 의해 자극한다. 활동 전위를 3 mol/ℓ의 KCl 용액으로 충전된 세포내 삽입된 유리 마이크로 전극에 의해 유도하고 기록한다. 측정할 물질을 2 μmol/ℓ의 농도로 링거 액에 가한다. 활동 전위는 증폭기(제조원: Hugo Sachs; March-Hugstetten, Germany)를 사용하여 증폭시키고, 컴퓨터로 저장하여 분석한다. 활동 전위의 지속 기간을 90%의 재분극도(APD90)로 측정한다. 활동 전위 감소는 칼륨 채널 개방기 릴마칼림(rilmakalim)(HOE 234) 용액을 가함으로써 발생된다(참조: W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A. Scholkens, Arzneimittelforschung/Drug Research, 42 (II) (1992) 1180-1185)(rilmakalim 농도: 1 ㎍/㎖). 릴마칼림을 투여하고 30분 후에, 활동 전위 지속 기간 APD90을 기록한다. 그 다음에, 시험 물질을 가하고, 다시 연장시킨 활동 전위 지속 기간 APD90을 다시 60분 후에 기록한다. 시험 물질을 프로판디올중 저작액으로서 수조 용액에 가한다.
c) 결과
다음의 APD90값이(밀리초로) 측정된다.
화합물 출발값 +HOE 234,30분 +HOE 234, 30분에 이어서, +물질, 60분
실시예 1 170 29 134
실시예 4 165 28 81
실시예 7 168 24 71
실시예 13 177 18 72
실시예 15 171 33 83
실시예 16 183 32 153
실시예 20 191 37 139
60분 후 발견된 값으로 감소된 활동 전위 지속 기간에 대한 본 발명에 따르는 물질의 표준 활동이 확인된다.
시험 2: 분리된 β 세포에 대한 막 전위
a) 입문
예를 들면, 글리벤클라미드 등의 혈당저하성 설포닐우레아의 활동 메카니즘은 광범위하게 설명되어져 왔다. 설포닐우레아의 표적 조직은 췌장의 β 세포이고, 이때 이들은 세포막의 전기적 전위에 영향을 줌으로써 혈당저하성 호르몬의 방출에 기여한다. 혈당저하성 설포닐우레아(예: 글리벤클라미드)는 세포막의 재분극을 유발하고, 이는 칼슘 이온의 감소된 유입을 유도하며, 이 결과 인슐린이 방출된다. 이러한 세포막의 탈분극 정도 ΔU는 췌장 종양 세포주인 인슐린 분비 RINm5F 세포에 대해 측정된다. 이러한 모델에서 화합물의 효능으로 본 화합물의 혈압강하 전위 정도가 예상된다.
b) 방법
RINm5F 세포의 세포 배양: RINm5F 세포를 RPMI 1640 배양 배지(Flow)중 37 ℃에서 배양하고, 여기에 11mmol/ℓ의 글루코즈, 10%(v/v) 태아소 혈청, 2mmol/ℓ의 글루타민 및 50 ㎍/㎖의 겐타마이신을 가한다. 세포를 2 내지 3일 마다 페트리 디시에 접종시키고, 37 ℃의 온도에서 95% O2및 5% CO2의 습한 대기에 유지한다. 조사를 위하여, 세포는 0.25%의 트립신을 함유하는 Ca2+부재 배지에서 배양(약 3분)에 의해 분리한다.
측정 방법: 플렉스글래스 챔버에서, 분리된 RINm5F 세포를 시차 간섭 콘트라스트 광학체가 장착된 역 현미경으로 관찰한다. 육안 조절(400x 확대) 하에, 개구 직경이 약 1 ㎛인 파이어폴리시 마이크로피펫을 미동 장치를 사용하여 세포 위로 가한다. 패치 피펫의 내부보다 다소 아래의 압력을 적용시켜, 유리와 세포막 사이에 전기적 밀봉을 먼저 생성한다. 그 다음에, 하부압력을 증가시켜 측정용 피펫 아래에 막 스팟을 제거한다. 이러한 전세포 형태에서, 세포 전위는 패치 클램 증폭기(L/M EPC 7, List, Darmstadt)를 사용하여 기록하고, 전세포 전류는 전압 램프를 적용시켜 측정한다. 패치 피펫은 140mmol/ℓ의 KCl, 10mmol/ℓ의 NaCl, 1.1mmol/ℓ의 MgCl2, 0.5mmol/ℓ의 EGTA, 1mmol/ℓ의 Mg-ATP, 10mmol/ℓ의 HEPES를 함유하고, pH가 7.2인 KCl 용액으로 충전시킨다. 140mmol/ℓ의 NaCl, 4.7mmol/ℓ의 KCl, 1.1mmol/ℓ의 MgCl2, 2.0mmol/ℓ의 CaCl2, 10mmol/ℓ의 HEPES를 함유하고, pH가 7.4인 NaCl 용액을 수조에 가한다. 농도가 DMSO중 100mmol/ℓ이고 NaCl 용액중 상응하게 희석된 시험 물질의 스톡 용액을 제조한다. DMSO는 그 자체로 세포 전위에 효과가 없다. 세포 전위를 안정화시키기 위하여, ATP-민감성 K+ 채널에 대한 개방기인 디악소지드(100 μmol/ℓ)를 모든 실험에서 수조 용액에 가한다. 모든 실험은 34 ± 1 ℃에서 수행한다.
c) 결과
시험 물질의 첨가에 의해 생성된 세포 전위의 변화(탈분극화)인 하기 값 ΔU를 측정한다. 언급한 대조값은 시험 물질의 부가전 세포 전위 U이다. 비교를 위해, 값은 통상의 혈당저하성 벤졸설포닐우레아인 글리벤클라미드를 사용하여 이 시험에서 수득한 것을 나타내는 것이다.
화합물 농도 ΔU 대조값
실시예 1 1 μmol/ℓ 6 mV -74 mV
실시예 9 1 μmol/ℓ 15 mV -74 mV
실시예 12 1 μmol/ℓ 5 mV -78 mV
실시예 14 1 μmol/ℓ 7 mV -70 mV
글리벤클라미드 1 μmol/ℓ 47 mV -73 mV
상기 값으로부터, 본 발명에 따르는 물질은 혈당저하 작용을 갖지 않거나, 단지 약간만 가짐을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비의 이들의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    X는 산소 또는 황이며,
    Y는 -(CR(5)2)n-이고,
    R(1)은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, -S(O)m-(C1-C4)-알킬, 페닐, 아미노, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시카보닐, 카바모일, (C1-C4)-알콕시카보닐 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 나프틸; 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 환 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴; -S(O)m-페닐; 페닐, 시아노, 하이드록시카보닐 및 (C1-C4)-알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C2-C5)-알케닐; 또는 페닐 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C2-C5)-알키닐이며,
    R(2)는 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
    R(3) 및 R(4)는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알콕시이며,
    R(5)는 모두 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
    m은 0, 1 또는 2이며,
    n은 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, R(1)이 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, -S(O)m-(C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 환 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴; -S-페닐; (C2-C3)-알케닐; 또는 에티닐 또는 2-페닐에티닐인, 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비의 이들의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R(2)가 (C1-C3)-알킬인, 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비의 이들의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 -(CH2)n-인, 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비의 이들의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비의 이들의 혼합물 형태의 화학식 Ia의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    상기 화학식 Ia에서,
    Y는 -CH2-CH2-이고,
    R(2)는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며,
    R(3)은 (C1-C4)-알콕시이고,
    R(4)는 할로겐이다.
  6. 화학식 VIII의 화합물과 화학식 R(2)-NH2의 아민을 반응시키거나, X가 황인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, 화학식 III의 벤졸설폰아미드 또는 이의 염을 화학식 IV의 R(2)-치환된 이소티오시아네이트와 반응시키거나, X가 산소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, 화학식 III의 벤졸설폰아미드 또는 이의 염을 화학식 VI의 R(2)-치환된 이소시아네이트 또는 화학식 VII의 R(2)-치환된 2,2,2-트리클로로아세트아미드와 반응시키거나, X가 산소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, 티오 그룹에서 X가 황인 상응하는 화학식 I의 화합물을 탈황시킴을 포함하는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 III
    화학식 IV
    R(2)-N=C=S
    화학식 VI
    R(2)-N=C=O
    화학식 VII
    Cl3C-CO-NH-R(2)
    화학식 VIII
    상기 화학식에서,
    R(1), R(2), R(3), R(4), X 및 Y는 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에서 정의한 의미를 갖는다.
  7. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이(들)의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제제.
  9. ATP-감수성 칼륨 채널의 억제제로 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 심혈관계 질환, 뇌혈관 질환, 심장의 허혈 상태, 약화된 심근 수축력 또는 심부정맥의 치료 또는 예방에, 갑작스런 심장 정지의 예방을 위해, 또는 심장 이식 후에 심장 기능을 개선시키기 위해 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
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