ES2211126T3 - Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas en 2,5, procedimiento para su preparacion, su uso y preparados farmaceuticos que las contienen. - Google Patents
Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas en 2,5, procedimiento para su preparacion, su uso y preparados farmaceuticos que las contienen.Info
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Abstract
Compuestos de **fórmula**, en los que X representa oxígeno o azufre; Y representa -(CR (5)2)n-; R(1) representa 1. fenilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre la serie formada por halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -S(O)m-alquilo (C1-C4), fenilo, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoílo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo y formilo.
Description
Bencenosulfonil-ureas y -tioureas
sustituidas en 2,5, procedimiento para su preparación, su uso, y
preparados farmacéuticos que las contienen.
El presente invento se refiere a nuevas
bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas en
2,5, que tienen la fórmula I,
en las que R(1), R(2), R(3),
R(4), X e Y tienen los significados seguidamente indicados,
que son valiosas sustancias activas medicamentosas. Los compuestos
de la fórmula I tienen un efecto inhibidor sobre los canales de
potasio sensibles al ATP y son apropiados por ejemplo para el
tratamiento de trastornos del sistema
cardio-cirrculatorio, en particular para el
tratamiento de arritmias, con el fin de evitar la muerte cardíaca
repentina o para influir sobre una contractilidad disminuida del
corazón. El invento se refiere además a procedimientos para la
preparación de los compuestos de la fórmula I, a su utilización y a
formulaciones farmacéuticas que los
contienen.
Para determinadas
bencenosulfonil-ureas se describe un efecto
hipoglucémico (es decir, de disminución del azúcar en sangre). Como
prototipo de dichas sulfonil-ureas hipoglucémicas
se considera la glibenclamida, que se utiliza terapéuticamente para
el tratamiento de la diabetes mellitus. La glibenclamida bloquea a
los canales de potasio sensibles al ATP y sirve en la investigación
como herramienta para la exploración de tales canales de potasio.
Junto a su efecto hipoglucémico, la glibenclamida posee todavía
otros efectos, que son atribuidos al bloqueo de precisamente estos
canales de potasio sensibles al ATP, que sin embargo hasta ahora no
se han podido todavía aprovechar terapéuticamente. A éstos pertenece
en particular un efecto anti-fibrilatorio en el
corazón. En el caso del tratamiento con glibenclamida de la
fibrilación ventricular o de sus fases precursoras sería sin
embargo indeseada, o incluso peligrosa, la disminución del azúcar
en sangre, que es provocada simultáneamente por esta sustancia,
puesto que ésta puede hacer que se empeore aun más el estado del
paciente.
A partir de los documentos de solicitudes de
patentes europeas EP-A- 612.724,
EP-A-657.423,
EP-A-661.264,
EP-A-726.250,
EP-A-727.416,
EP-A-727.417 y
EP-A-728.741 se conocen
bencenosulfonil-ureas y -tioureas
anti-fibrilatorias con un efecto hipoglucémico
disminuido. Las propiedades de estos compuestos, sin embargo,
todavía no son satisfactorias en diferentes aspectos, y sigue
subsistiendo una necesidad de compuestos que presenten un más
favorable perfil de propiedades farmacodinámicas y
farmacocinéticas, que sean apropiados en particular para el
tratamiento de un ritmo cardíaco perturbado y de sus secuelas. De
modo sorprendente, se encontró por fin que determinadas
bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas en
2,5, que en la posición 2 contienen un radical insaturado, se
distinguen por un pronunciado efecto sobre los canales de potasio
sensibles al ATP.
Por consiguiente, son objeto del presente invento
compuestos de la fórmula I,
en los
que
X representa oxígeno o azufre;
Y representa -(CR
(5)_{2})_{n}-;
R(1) representa
1. fenilo, que está sin sustituir o sustituido
con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados
entre la serie formada por halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}),
-S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-
C_{4}), fenilo, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, ciano,
hidroxicarbonilo, carbamoílo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo y
formilo; o
2. naftilo; o
3. un heteroarilo monocíclico o bicíclico, con
uno o dos heteroátomos de anillo, iguales o diferentes,
seleccionados entre la serie formada por oxígeno, azufre y
nitrógeno;
4.
-S(O)_{m}-fenilo; o
5. alquenilo (C_{2}-C_{5}),
que está sin sustituir o sustituido con un radical seleccionado
entre la serie formada por fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, o
6. alquinilo (C_{2}-C_{5}),
que está sin sustituir o sustituido con un radical seleccionado
entre la serie formada por fenilo y alcoxi
(C_{1}-C_{4});
R(2) representa hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3});
R(3) y R(4) independientemente uno
de otro, representan hidrógeno, halógeno o alcoxi
(C_{1}-C_{4});
los radicales R(5), todos los cuales son
independientes unos de otros y pueden ser iguales o diferentes,
representan hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3});
m representa 0, 1 ó 2;
n representa 1, 2, 3 ó 4;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
ellas, en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
Si los radicales, los grupos sustituyentes o las
variables pueden presentarse múltiples veces en los compuestos de
la fórmula I, éstos (éstas) en su totalidad tienen,
independientemente entre ellos, los significados indicados y pueden
ser en cada caso iguales o diferentes.
El concepto de alquilo significa, siempre y
cuando que no se indique otra cosa distinta, radicales hidrocarbilo
saturados, lineales o ramificados. Esto es válido también para los
radicales que se derivan de ellos, tales como por ejemplo alcoxi,
alcoxicarbonilo o -S(O)_{m}-alquilo
Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec.-butilo, isobutilo o terc.-butilo. Ejemplos de alcoxi son
metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi.
Los alquenilo y alquinilo representan radicales
hidrocarbilo insaturados una vez o múltiples veces, lineales o
ramificados, en los que los dobles enlaces y/o triples enlaces se
pueden encontrar en posiciones arbitrarias. Ejemplos de alquenilo y
alquinilo son vinilo, prop-2-enilo
(alilo), prop-1-enilo, butenilo,
3-metil-but-2-enilo,
etinilo, prop-2-inilo (propargilo),
prop-1-inilo,
but-2-inilo y
but-3-inilo.
El halógeno representa fluoro, cloro, bromo o
yodo, de modo preferido cloro o fluoro.
En los radicales fenilo sustituidos, los
sustituyentes pueden encontrarse en posiciones arbitrarias. En los
radicales fenilo monosustituidos, el sustituyente puede encontrarse
en la posición 2, 3 ó 4, en los radicales fenilo disustituidos, los
sustituyentes pueden encontrarse en las posiciones 2,3, 2,4, 2,5,
2,6, 3,4 ó 3,5. Si un radical fenilo lleva otro radical fenilo
adicional como sustituyente, también este radical fenilo puede a su
vez estar sin sustituir o sustituido con uno o dos radicales que
son iguales o diferentes de los radicales que se señalan como
sustituyentes junto al primer radical fenilo, excepto con un
radical fenilo. El naftilo puede ser 1-naftilo o
2-naftilo.
Por heteroarilo se entienden radicales de
sistemas anulares aromáticos, monocícliclos o bicíclicos, que en el
caso de los radicales monocíclicos contienen un anillo de 5
miembros o un anillo de 6 miembros y en el caso de los radicales
bicíclicos contienen dos anillos de 5 miembros condensados, un
anillo de 6 miembros condensado con un anillo de 5 miembros, o dos
anillos de 6 miembros condensados. Éstos pueden ser concebidos como
radicales que se derivan de ciclopentadienilo, fenilo, pentalenilo,
indenilo o naftilo por medio del reemplazo de uno o dos grupos CH
y/o grupos CH_{2} por S, O, N, NH (o un N que lleva un
sustituyente, tal como ejemplo N-CH_{3}),
permaneciendo conservado el sistema anular aromático o formándose
un sistema anular aromático. Junto a los uno o dos heteroátomos de
anillo, éstos contienen de tres a nueve átomos de carbono de
anillo. Ejemplos de heteroarilo son en particular furilo, tienilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,3-oxazolilo,
1,2-oxazolilo, 1,3-tiazolilo,
1,2-tiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo,
pirimidilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolilo,
isoquinolilo o benzopiranilo. Un radical heteroarilo puede estar
unido a través de cualquier átomo de carbono apropiado. Por
ejemplo, un radical tienilo puede presentarse como radical
2-tienilo o como radical 3-tienilo,
un radical furilo puede presentarse como radical
2-furilo o radical 3-furilo, un
radical piridilo puede presentarse como radical
1-piridilo, radical 3-piridilo o
radical 4-piridilo. Un radical, que se deriva de
1,3-tiazol o de imidazol, puede estar unido a través
de la posición 2, la posición 4 o la posición 5. Apropiados
heterociclos con nitrógeno pueden presentarse también como N-óxidos
o como sales cuaternarias con un anión, que se deriva de un ácido
fisiológicamente compatible, como ion de signo opuesto. Los
radicales piridilo, por ejemplo, pueden presentarse por lo tanto
como N-óxidos de piridina.
El presente invento abarca todas las formas
estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I. Los centros de
asimetría contenidos en los compuestos de la fórmula I pueden
presentar todos ellos, independientemente unos de otros, la
configuración S o la configuración R. Pertenecen al invento todos
los enantiómeros y diastereo-isómeros posibles, y
asimismo, mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo
mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en todas las
relaciones. Los enantiómeros son objeto del invento por
consiguiente en una forma pura en cuanto a un enantiómero, como
antípodas tanto levógiros como dextrógiros, en forma de racematos y
en forma de mezclas de ambos enantiómeros, en todas las relaciones.
En el caso de la presencia de una isomería cis/trans, son objeto
del invento tanto la forma cis como también la forma trans y
mezclas de estas formas, en todas las relaciones. La preparación de
estereoisómeros individuales puede efectuarse, en caso deseado,
mediante separación de un mezcla de acuerdo con métodos usuales, por
ejemplo por cromatografía o cristalización, o por utilización de
sustancias de partida uniformes estereoquímicamente en la síntesis
o por aplicación de reacciones selectivas estéreamente.
Eventualmente, antes de una separación de estereoisómeros puede
efectuarse una derivatización. La separación de una mezcla de
estereoisómeros puede efectuarse en la etapa de los compuestos de la
fórmula I o en la etapa de un producto intermedio en el transcurso
de la síntesis. El invento abarca también todas las formas
tautómeras de los compuestos de la fórmula I.
Las sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos de la fórmula I son en particular sales no tóxicas o
sales utilizables farmacéuticamente. Ellas pueden contener
componentes del tipo de sales inorgánicas u orgánicas (véase
también la obra Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro
(coordinador de edición), Mack Publishing Co., 17ª edición, página
1.418 (1985)). Tales sales se pueden preparar por ejemplo a partir
de compuestos de la fórmula I y de bases inorgánicas u orgánicas no
tóxicas, por ejemplo apropiados compuestos de metales alcalinos o
de metales alcalino-térreos, tales como hidróxido de
sodio o hidróxido de potasio, o bien amoníaco o compuestos amínicos
orgánicos o hidróxidos de amonio. Las reacciones de compuestos de
la fórmula I con bases, para la preparación de las sales, se llevan
a cabo por lo general de acuerdo con usuales modos de proceder en
el seno de un agente disolvente o diluyente. Sales ventajosas por
causa de la estabilidad fisiológica y química son, en el caso de la
presencia de grupos ácidos, en muchos casos sales de sodio, potasio,
magnesio o calcio, o sales de amonio. Una formación de una sal
junto al átomo de nitrógeno del grupo de (tio)urea,
sustituido con el grupo sulfonilo, conduce a compuestos de la
fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R(1), R(2), R(3),
R(4), X e Y tienen los significados antes indicados, y el
catión M representa por ejemplo un ion de metal alcalino o un
equivalente de un ion de metal alcalino-térreo, por
ejemplo para el ion de sodio, potasio, magnesio o calcio, o para el
ion de amonio sin sustituir o para un ion de amonio con uno o
varios radicales orgánicos. Un ion de amonio que se presenta por M
puede ser por ejemplo también el catión obtenido a partir de un
aminoácido por protonación, en particular el catión obtenido a
partir de un aminoácido de carácter básico tal como por ejemplo
lisina o
arginina.
Los compuestos de la fórmula I, que contienen uno
o varios grupos de carácter básico, es decir protonizables, se
pueden presentar en forma de sus sales por adición de ácidos con
ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente compatibles, y se
pueden utilizar conforme al invento, por ejemplo en forma de sales
con ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, o bien
ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos orgánicos tales como por
ejemplo ácido p-tolueno-sulfónico,
ácido acético, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido fumárico,
ácido cítrico, etc. Si los compuestos de la fórmula I contienen en
la molécula al mismo tiempo grupos ácidos y grupos básicos, entonces
el presente invento, junto a las formas de sales señaladas, abarca
también sales internas o betaínas (iones híbridos). También las
sales por adición de ácidos se pueden obtener a partir de los
compuestos de la fórmula I de acuerdo con usuales procedimientos,
conocidos por un experto en la especialidad, por reunión con un
ácido orgánico o inorgánico en el seno de un agente disolvente o
dispersante. El presente invento abarca también todas las sales de
los compuestos de la fórmula I, que a causa de su escasa
compatibilidad fisiológica no son idóneos directamente para una
utilización en medicamentos, pero que entran en consideración por
ejemplo como productos intermedios para reacciones químicas o para
la preparación de sales fisiológicamente compatibles.
El presente invento abarca además todos los
solvatos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o
aductos con alcoholes, así como derivados de los compuestos de la
fórmula I, tales como por ejemplo ésteres o amidas, y profármacos y
metabolitos activos.
En la fórmula I Y representa preferiblemente
-(CH_{2})_{n}-, de modo especialmente preferido
-CH_{2}-CH_{2}-.
R(1) representa de modo preferido
1. fenilo, que está sin sustituir o sustituido
con un sustituyente seleccionado entre la serie formada por
halógeno, preferiblemente fluoro o cloro, alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferiblemente metilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), preferiblemente metoxi,
-S(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferiblemente
-S(O)_{m}-metilo, trifluorometilo y
nitro, encontrándose el sustituyente, de modo preferido, en la
posición para; o
2. un heteroarilo monocíclico con uno o dos,
preferiblemente con uno, heteroátomo(s) de anillo, iguales o
diferentes, seleccionados entre la serie formada por oxígeno,
azufre y nitrógeno, en particular furilo, tienilo o piridilo,
especialmente 2-furilo, 2-tienilo,
2-piridilo o 3-piridilo; o
3. -S-fenilo; o
4. alquenilo (C_{2}-C_{3}),
en particular vinilo o alilo; o
5. etinilo o
2-fenil-etinilo, en particular
etinilo.
R(2) representa preferiblemente alquilo
(C_{1}-C_{3}), de modo especialmente preferido
metilo, etilo o isopropilo.
De modo preferido, uno de los radicales
R(3) y R(4) representa halógeno, en particular cloro,
y el otro representa alcoxi (C_{1}-C_{4}), en
particular alcoxi (C_{1}-C_{3}), especialmente
metoxi.
Además, preferiblemente uno de los radicales
R(3) y R(4) está situado en la posición 2 y el otro
de ellos en la posición 5 del anillo de fenilo.
De modo especialmente preferido, el radical
benzoílo que contiene los radicales R(3) y R(4) lleva
en la posición 2 un radical R(3), que representa alcoxi
(C_{1}-C_{4}), en particular alcoxi
(C_{1}-C_{3}), especialmente metoxi, y en la
posición 5 un radical R(4), que representa un halógeno, en
particular cloro.
R(5) representa preferiblemente radicales
seleccionados entre la serie formada por hidrógeno y metilo, de
modo especialmente preferido hidrógeno.
n representa de modo preferido 1, 2 ó 3, de modo
especialmente preferido 2.
Compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos en los que uno o varios de los radicales contenidos en
ellos tienen significados preferidos, siendo objeto del presente
invento todas las combinaciones de definiciones preferidas de
sustituyentes. También de todos los compuestos preferidos de la
fórmula I el presente invento abarca todas sus formas
estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las relaciones, y sus
sales fisiológicamente compatibles.
Así, por ejemplo un conjunto de compuestos
preferidos abarca los compuestos de la fórmula I, en los que
R(1) representa
1. fenilo, que está sin sustituir o sustituido
con un sustituyente seleccionado entre la serie formada por
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}),
-S(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), trifluorometilo y nitro; o
2. heteroarilo monocíclico con uno o dos
heteroátomos de anillo, iguales o diferentes, seleccionados entre
la serie formada por oxígeno, azufre y nitrógeno; o
3. -S-fenilo; o
4. alquenilo (C_{2}-C_{3});
o
5. etinilo o
2-fenil-etinilo,
y todos los otros radicales en la fórmula I
tienen los significados indicados en la anterior definición de los
compuestos conformes al invento, en todas sus formas
estereo-isómeras y mezclas de ellas en todas las
relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.
Un conjunto adicional de compuestos preferidos lo
forman por ejemplo los compuestos de la fórmula Ia,
en los
que
Y representa
-CH_{2}-CH_{2};
R(2) representa metilo, etilo o
isopropilo;
R(3) representa alcoxi
(C_{1}-C_{4});
R(4) representa halógeno;
y el radical R(1) en la fórmula Ia tiene
los significados indicados en la anterior definición de los
compuestos conformes al invento, en todas sus formas
estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las relaciones, y sus
sales fisiológicamente compatibles.
Son objeto del presente invento también
procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula
I, que se explican a continuación, y de acuerdo con los cuales son
obtenibles los compuestos conformes al invento.
Los compuestos de la fórmula I, en los que X
representa azufre, es decir bencenosulfonil-tioureas
sustituidas en 2,5, de la fórmula Ib,
en las que R(1), R(2), R(3),
R(4) e Y tienen los significados antes reseñados, se pueden
preparar por ejemplo haciendo reaccionar bencenosulfonamidas
sustituidas en 2,5 de la fórmula
III,
en las que R(1), R(3), R(4)
e Y tienen los significados antes reseñados, en el seno de un
agente disolvente o diluyente inerte, con una base y con un
isotiocianato sustituido con R(2) de la fórmula
IV,
IVR(2)-N=C=S
en el que R(2) tiene los significados
antes indicados. Como bases se adecuan por ejemplo hidróxidos,
hidruros, amiduros o alcoholatos de metales alcalinos o de metales
alcalino-térreos, tales como hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidruro de sodio,
hidruro de potasio, hidruro de calcio, amiduro de sodio, amiduro de
potasio, metilato de sodio, etilato de sodio, terc.-butilato de
potasio, o hidróxidos de amonio cuaternarios. La reacción del
compuesto de la fórmula III con la base puede llevarse a cabo
primeramente en una etapa separada, y la sal resultante en primer
lugar de la fórmula
V,
en la que R(1), R(3), R(4) e
Y tienen los significados antes reseñados y M^{1} representa un
ion de metal alcalino, por ejemplo sodio o potasio, o un
equivalente de un ion de metal alcalino-térreo, por
ejemplo magnesio o calcio, o representa un ion de amonio que es
inerte en las condiciones de reacción, por ejemplo un ion de amonio
cuaternario, se puede aislar también de manera intermedia en caso
deseado. La sal de la fórmula V se puede producir, sin embargo, de
una manera especialmente ventajosa, también in situ a partir
del compuesto de la fórmula III y se puede hacer reaccionar
directamente con el isotiocianato de la fórmula IV. Como
disolventes inertes para la reacción se adecuan por ejemplo éteres
tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano,
etilenglicol-dimetil-éter o
dietilenglicol-dimetil-éter, cetonas tales como
acetona o butanona, nitrilos tales como acetonitrilo, compuestos
nitrados tales como nitrometano, ésteres tales como acetato de
etilo, amidas tales como dimetil-formamida (DMF) o
N-metil-pirrolidona (NMP),
hexametil-triamida de ácido fosfórico (HMPT),
sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido (DMSO), o
hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xilenos. Además, son
adecuadas también mezclas de estos disolventes entre ellos. La
reacción de los compuestos de la fórmula III o respectivamente V
con el compuesto de la fórmula IV se lleva a cabo por lo general a
unas temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta
150ºC.
Los compuestos de la fórmula I, en los que X
representa oxígeno, es decir bencenosulfonil-ureas
sustituidas en 2,5 de la fórmula Ic,
en las que R(1), R(2), R(3),
R(4) e Y tienen los significados antes reseñados, se pueden
preparar por ejemplo haciendo reaccionar, de una manera análoga a la
síntesis precedentemente descrita de los compuestos de la fórmula
Ib, bencenosulfonamida sustituidas en 2,5 de la fórmula III, o sus
sales de la fórmula V, en el seno de un agente disolvente o
diluyente inerte, con una base y con un isocianato sustituido con
R(2) de la fórmula
VI,
VIR(2)-N=C=O
en el que R(2) tiene los significados
antes indicados. Las explicaciones anteriores acerca de la reacción
de los isotiocianatos son válidas de una manera correspondiente
para la reacción de los
isocianatos.
Las bencenosulfonil-ureas
sustituidas en 2,5 de la fórmula Ic se pueden preparar también, a
partir de las bencenosulfonamidas sustituidas en 2,5 de la fórmula
III o de sus sales de la fórmula V, por reacción con 2,2,
2-tricloro-acetamidas sustituidas
con R(2) de la fórmula VII,
VIICl_{3}C-CO-NH-R(2)
en las que R(2) tiene los significados
antes indicados, en presencia de una base y en el seno de un
disolvente inerte de alto punto de ebullición, tal como por ejemplo
DMSO. Los compuestos de la fórmula Ic se pueden obtener también a
partir de los derivados del tipo de uretanos de las
bencenosulfonamidas sustituidas en 2,5 de la fórmula III, que son
accesibles a partir de los compuestos de la fórmula III por
reacción con ésteres de ácido clorofórmico, por medio de la acción
de la correspondiente amina de la fórmula
R(2)-NH_{2} en el seno de un disolvente
inerte de alto punto de ebullición, por ejemplo tolueno, a unas
temperaturas hasta del punto de ebullición del respectivo disolvente
(véanse por ejemplo las citas de J. Med. Chem. 38 (1995)
2.357-2.377 y Bioorg. Med. Chem. 5 (1997)
673-678).
Las bencenosulfonil-ureas
sustituidas en 2,5 de la fórmula Ic se pueden preparar también
mediante una reacción de transformación (desulfuración) a partir de
las correspondientes bencenosulfonil-tioureas
sustituidas en 2,5 de la fórmula Ib. El reemplazo del átomo de
azufre, existente en el grupo de tiourea en las
bencenosulfonil-tioureas de la fórmula Ib, por un
átomo de oxígeno, puede llevarse a cabo por ejemplo con ayuda de
óxidos o sales de metales pesados o por utilización de agentes de
oxidación, tales como peróxido de hidrógeno, peróxido de sodio o
ácido nitroso.
Las bencenosulfonil-ureas y
-tioureas sustituidas en 2,5 de la fórmula I se pueden preparar
también por reacción de aminas de la fórmula
R(2)-NH_{2} con
bencenosulfonil-isocianatos e -isotiocianatos
sustituidos en 2,5 de la fórmula VIII,
en los que R(1), R(3), R(4),
X e Y tienen los significados antes señalados. Los
sulfonil-isocianatos de la fórmula VIII (X =
oxígeno) se pueden obtener a partir de las bencenosulfonamidas
sustituidas en 2,5 de la fórmula III, de acuerdo con métodos
usuales, por ejemplo con fosgeno. La preparación de los
sulfonil-isotiocianatos de la fórmula VIII
\hbox{(X = azufre)} se puede efectuar por reacción de
las sulfonamidas de la fórmula III con hidróxidos de metales
alcalinos y sulfuro de carbono en el seno de un disolvente
orgánico, tal como DMF, DMSO o NMP. La di-sal de
metal alcalino de ácido sulfonil-ditiocarbámico, que
se ha obtenido, se puede hacer reaccionar en el seno de un
disolvente inerte con un ligero exceso de fosgeno o con una
sustancia reemplazadora del fosgeno, tal como trifosgeno, o bien
con un éster de ácido clorofórmico (2 equivalentes) o con cloruro
de tionilo. La solución así obtenida del
sulfonil-isotiocianato se puede hacer reaccionar de
manera directa con la correspondiente amina sustituida de la
fórmula R(2)-NH_{2} o, cuando se deben
preparar compuestos de la fórmula I, en los que R(2)
representa hidrógeno, se puede hacer reaccionar con
amoníaco.
Las bencenosulfonamidas sustituidas en 2,5 de la
fórmula III, como compuestos de partida para los mencionados
procedimientos de síntesis de las
bencenosulfonil(tio)ureas sustituidas en 2,5 de la
fórmula I, se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos, o
de una manera análoga a ellos, tal como se describen en la
bibliografía, por ejemplo en las obras clásicas tales como
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie
[Métodos de la Química Orgánica], editorial Georg Thieme,
Stuttgart, y Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc, Nueva
York, así como en los documentos de patentes antes indicados, y de
manera concreta eventualmente mediando una apropiada adaptación de
las condiciones de reacción, lo cual resulta habitual para un
experto en la especialidad. En tal caso, también se puede hacer uso
de variantes en sí conocidas, que aquí no se mencionan más
detalladamente. Las sustancias de partida pueden formarse en caso
deseado también in situ, de manera tal que no se las aísla a
partir de la mezcla de reacción, sino que se las hace reaccionar
ulteriormente de manera inmediata.
Así, derivados de benceno sustituidos en p
(posición para) de la fórmula IX,
en los que Y tiene el significado antes indicado
y Z representa bromo o nitro, se pueden hacer reaccionar con
derivados de ácido benzoico para formar compuestos de la fórmula
X,
en los que R(3), R(4) e Y tienen
los significados antes indicados y Z representa bromo o nitro. Esta
acilación se efectúa, por lo general, transformando en primer lugar
los correspondientes ácidos benzoicos en derivados reactivos, por
ejemplo por reacción de ácido benzoico con
carbonil-bis-imidazol, en el seno de
un disolvente inerte, tal como por ejemplo THF, dioxano o DMF, y
por subsiguiente reacción con la correspondiente amina de la
fórmula IX, eventualmente en presencia de una base, tal como
tri-etilamina o piridina. Como derivados reactivos
de los ácidos benzoicos se pueden utilizar por ejemplo también
halogenuros de ácidos benzoicos o anhídridos de ácidos benzoicos.
Las reacciones se efectúan de manera preferida a unas temperaturas
de desde 0ºC hasta del punto de ebullición del disolvente escogido,
de modo especialmente preferido a la temperatura ambiente. De
manera alternativa, la acilación de la amina de la fórmula IX con
los correspondientes ácidos benzoicos se puede efectuar por ejemplo
también en presencia de agentes de condensación, tales como por
ejemplo
N,N'-diciclohexil-carbodiimida o
tetrafluoroborato de
O-((ciano-(etoxicarbonil)-metilen-amino)-1,1,3,3-tetrametil-uronio
(TOTU).
A partir de los compuestos de la fórmula X, en
los que Z representa nitro, pasando por una reducción del grupo
nitro con un agente de reducción, tal como por ejemplo SnCl_{2}x
2 H_{2}O en el seno de un disolvente inerte tal como acetato de
etilo, una diazotación del grupo amino resultante y un subsiguiente
tratamiento del compuesto diazoico intermedio con yoduro de potasio
de acuerdo con procedimientos en sí conocidos, tal como se
describen por ejemplo en la obra de Larock, Comprehensive Organic
Transformations [Transformaciones Orgánicas Comprensivas], VCH,
1989, se pueden obtener los correspondientes compuestos sustituidos
con yodo en p (para) de la fórmula XI,
en los que R(3), R(4) e Y tienen
los significados antes
indicados.
Los compuestos de la fórmula XI y los compuestos
de la fórmula X, en los que Z representa bromo, que son designados
en común como compuestos de la fórmula XII,
en los que R(3), R(4) e Y tienen
los significados antes indicados y Z' representa bromo o yodo, se
pueden transformar de manera en sí conocida, mediando apropiadas
condiciones de reacción, en las bencenosulfonamidas sustituidas en
2,5 de la fórmula
XIII,
en las que R(3), R(4), Y y Z'
tienen los significados mencionados. La preparación de las
sulfonamidas de la fórmula XIII a partir de los compuestos de la
fórmula XII se puede completar en una etapa o dos o más etapas. En
particular son preferidos los procedimientos en los que las
acil-aminas de la fórmula XII se transforman
primeramente, mediante reactivos electrófilos en presencia o
ausencia de disolventes inertes, a unas temperaturas de -20ºC a
120ºC, de modo preferido de 0ºC a 100ºC, en los ácidos
bencenosulfónicos sustituidos en 2,5 o sus derivados, tales como
por ejemplo los halogenuros de ácidos sulfónicos. Para ello, se
pueden llevar a cabo por ejemplo sulfonaciones con ácidos sulfúricos
o con oleum, halógenosulfonaciones con ácidos halógenosulfónicos,
tales como ácido clorosulfónico, reacciones con halogenuros de
sulfurilo en presencia de halogenuros metálicos anhidros, o
reacciones con halogenuros de tionilo en presencia de halogenuros
metálicos anhidros, con subsiguientes oxidaciones, llevadas a cabo
de una manera conocida, para formar cloruros de ácidos sulfónicos.
Si los productos de reacción primarios son ácidos sulfónicos, éstos,
ya sea directamente o después de un tratamiento con aminas, tales
como por ejemplo trietil-amina o piridina o con
hidróxidos de metales alcalinos o metales
alcalino-térreos, o con reactivos, que forman in
situ estos compuestos de carácter básico, se pueden transformar
de una manera en sí conocida, mediante halogenuros de ácidos, tales
como por ejemplo trihalogenuros de fósforo, pentahalogenuros de
fósforo, halogenuros de tionilo o halogenuros de oxalilo, en
halogenuros de ácidos sulfónicos. La transformación de los derivados
de ácidos sulfónicos en las sulfonamidas de la fórmula XIII se
efectúa de una manera conocida en la bibliografía. De modo
preferido, los cloruros de ácidos sulfónicos se hacen reaccionar en
el seno de un disolvente inerte, tal como por ejemplo acetona, a
unas temperaturas de 0ºC a 100ºC, con amoníaco
acuoso.
El grupo sulfonamido presente en los compuestos
de la fórmula XIII se puede entonces proteger a continuación, de
una manera provisional, por transformación en el grupo
N-(N,N-dimetilaminometilen)-sulfonamido.
La transformación de los compuestos de la fórmula XIII en los
compuestos de dimetilaminometileno de la fórmula XIV,
en los que R(3), R(4), Y y Z'
tienen los significados mencionados, se puede efectuar por ejemplo
mediante reacción de los compuestos de la fórmula XIII con el
dimetil-acetal de
N,N-dimetil-formamida (J. Med. Chem.
38 1995), 2.357-2.377) o mediante reacción con
N,N-dimetil-formamida en presencia
de agentes substractores de agua, tales como SOCl_{2}, POCl_{3}
o PCl_{5} (Liebigs Ann. (1995)
1.253-1.257).
A partir de los compuestos de la fórmula XIV se
pueden obtener entonces los compuestos de la fórmula XV,
en los que R(1), R(3), R(4)
e Y son como antes se han definido. La transformación en los
compuestos de la fórmula XV puede efectuarse por ejemplo mediante
un acoplamiento según Suzuki, catalizado por paladio, con ácidos
aril-borónicos tales como ácidos
fenil-borónicos, o con ácidos
heteroaril-borónicos, tales como ácidos
tiofeno-borónicos, o mediante un acoplamiento según
Stille con trialquil-estannanos, por ejemplo con
compuestos
tributil-estannil-heteroaromáticos
tales como tributil-estannil-furano
o trimetil-estannil-piridina, o con
trialquil-estannil-alquinos o
trialquil-estannil-alquenos tales
como el etinil-tributil-estannano.
El acoplamiento según Suzuki se efectúa de manera preferida con los
bromuros de arilo (compuestos de la fórmula XIV con Z' = Br) con
acetato de paladio (III) y trifenil-fosfina o con
tetrakis (trifenilfosfina)paladio como catalizador en
presencia de una base, tal como ejemplo carbonato de cesio o
carbonato de potasio (véase por ejemplo Synthetic Commun. 11 (1981)
513; J. Med. Chem. 38 (1995) 2.357-2.377; Liebigs
Ann. (1995) 1.253-1.257). El acoplamiento de Stille
se efectúa de modo preferido con los yoduros de arilo (compuestos
de la fórmula XIV con Z' = I) con cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II) como
catalizador (véase por ejemplo Tetrahedron Lett. (1986)
4.407-4.410). La preparación de apropiados
estannanos se describe por ejemplo en Tetrahedron 49 (1993)
3.325-3.342.
Los compuestos de la fórmula XV, en los que
R(1) representa fenilsulfanilo, se pueden preparar mediante
sustitución nucleófila, catalizada por Cu(I)I, de los
yoduros de arilo de la fórmula XIV (Z' = I) con tiofenolato de
sodio (véase por ejemplo Chem. Lett. (1980)
1.363-1.364). El grupo de tioéter -S- introducido
de esta manera, así como también un grupo de tioéter en otra
posición distinta de la molécula de la fórmula I, se puede oxidar de
acuerdo con procedimientos clásicos, por ejemplo con un perácido
tal como ácido m-cloro-perbenzoico o
ácido monoperoxi-ftálico, para formar el grupo
sulfóxido -S(O)- o para formar el grupo sulfono
-S(O)_{2}-.
La subsiguiente separación del grupo
dimetilaminometileno, que actúa como grupo protector de
sulfonamido, a partir de los compuestos de la fórmula XV, conduce
entonces a los deseados compuestos de la fórmula III. Esta
separación se puede llevar a cabo en condiciones tanto básicas como
ácidas. De modo preferido, ésta se efectúa por tratamiento de los
compuestos de la fórmula XV en el seno de un apropiado disolvente,
por ejemplo en el seno de alcoholes, con ácidos tales como por
ejemplo ácido clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula I influyen sobre el
potencial de acción de células, en particular de células del
músculo cardíaco (miocardio). Ellos tienen en particular un efecto
normalizador sobre un potencial de acción perturbada, tal como se
presenta por ejemplo en el caso de isquemias, y por ejemplo son
apropiados para el tratamiento y la profilaxis de trastornos del
sistema cardiovascular, en particular de arritmias y sus secuelas.
La actividad de los compuestos de la fórmula I se puede comprobar
por ejemplo en el modelo descrito más adelante, en el que se
determina la duración del potencial de acción junto al músculo
papilar de un cobaya.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles se pueden utilizar por lo tanto en un
animal, preferiblemente en un animal mamífero, y en particular en
un ser humano, como medicamentos por si solos, en mezclas entre
ellos o en forma de formulaciones farmacéuticas. Los animales
mamíferos, con los que se pueden aplicar o ensayar los compuestos de
la fórmula I, son por ejemplo monos, perros, ratones, ratas,
conejos, cobayas, gatos y animales útiles de mayor tamaño, tales
como por ejemplo animales bovinos y porcinos. Son objeto del
invento, por lo tanto, también los compuestos de la fórmula I y sus
sales fisiológicamente compatibles para su utilización como
medicamentos así como formulaciones farmacéuticas (o composiciones
farmacéuticas), que contienen una dosis eficaz de por lo menos un
compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente
compatible de éste como componente activo y un usual vehículo o
excipiente farmacéuticamente compatible. Las formulaciones
farmacéuticas pueden ser pertinentes para una aplicación por vía
enteral o por vía parenteral, y contienen normalmente de 0,5 a 90
por ciento en peso del compuesto de la formula I y/o de sus sales
fisiológicamente compatibles. La cantidad de sustancia activa de la
fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles en las
formulaciones farmacéuticas es por lo general de aproximadamente
0,2 a aproximadamente 500 mg, de modo preferido de aproximadamente
1 a aproximadamente 200 mg.
La preparación de las formulaciones farmacéuticas
conformes al invento puede efectuarse de una manera de por sí
conocida. Para ello, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente compatibles se mezclan conjuntamente con una o
varias sustancias de vehículo y/o sustancias auxiliares, sólidas o
líquidas y, cuando se desee, en combinación con otros medicamentos,
por ejemplo medicamentos activos sobre el corazón y la circulación,
tales como ilustrativamente agentes antagonistas del calcio o
inhibidores de ACE (de Angiotensin Converting Enzyme = enzima
convertidora de angiotensina), y se llevan a una forma de
dosificación y a una forma de presentación apropiadas, que luego se
pueden utilizar como medicamentos en la medicina humana o en la
medicina veterinaria.
Como sustancias de vehículo entran en cuestión
sustancias orgánicas e inorgánicas, que son apropiadas por ejemplo
para la aplicación por vía enteral (por ejemplo la vía oral o
rectal) o para la aplicación por vía parenteral (por ejemplo, la
inyección o infusión por vía intravenosa, intramuscular o
subcutánea) o para aplicaciones tópicas o percutáneas, y que no
reaccionan de una manera indeseada con los compuestos de la fórmula
I, por ejemplo agua, aceites vegetales, ceras, alcoholes tales como
etanol, propanodiol o alcoholes bencílicos, glicerol, polioles,
polietilenglicoles, polipropilenglicoles, triacetato de glicerol,
gelatinas, hidratos de carbono tales como lactosa o un almidón,
ácido esteárico y sus sales tales como estearato de magnesio,
talco, lanolina y vaselinas. Para la aplicación por las vías oral y
rectal sirven en particular formas medicamentosas tales como
tabletas, grageas, cápsulas, supositorios, soluciones, de modo
preferido soluciones oleosas o acuosas, jarabes, zumos o gotas, y
además suspensiones o emulsiones. Para la aplicación por vía tópica
sirven en particular pomadas, cremas, pastas, lociones, geles,
proyecciones, espumas, aerosoles, soluciones o polvos para
espolvorear. Como agentes disolventes para soluciones pueden servir
por ejemplo agua o alcoholes tales como etanol, isopropanol o
1,2-propanodiol o sus mezclas unos con otros o con
agua. Como otras formas medicamentosas adicionales entran en
consideración también los implantes. Los compuestos de la fórmula I
pueden también ser liofilizados y los materiales liofilizados
obtenidos se pueden utilizar por ejemplo para la preparación de
formulaciones inyectables. En particular para la administración por
vía tópica, entran en consideración también formulaciones
liposomales. Las formulaciones farmacéuticas pueden contener
sustancias auxiliares (o sustancias aditivas) tales como por
ejemplo agentes de deslizamiento, conservación, espesamiento,
estabilización, humectación, agentes para conseguir un efecto de
depósito (liberación retardada), emulsionantes, sales (por ejemplo
para influir sobre la presión osmótica), sustancias tamponadoras,
sustancias colorantes, saboreantes y/o aromatizantes. Ellas, en
caso de que se desee, pueden contener también una o varias
sustancias activas adicionales y/o por ejemplo una o varias
vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles son valiosos agentes terapéuticos, que
se adecuan no solamente como agentes antiarrítmicos y para combatir
y evitar las secuelas de las arritmias, sino también para el
tratamiento y la profilaxis en los casos de otros trastornos del
sistema cardiovascular, por ejemplo en los casos de una
insuficiencia cardíaca, de isquemias o de trasplantes del corazón,
o en el caso de enfermedades vasculares cerebrales para su empleo
en seres humanos y animales. En particular, encuentran utilización
como agentes anti-arrítmicos para el tratamiento de
trastornos del ritmo cardíaco de la más diversa génesis, y
especialmente para la evitación de la muerte cardíaca repentina
debida a causas arrítmicas. Ejemplos de trastornos arrítmicos del
corazón son los trastornos supraventriculares del ritmo, tales como
por ejemplo taquicardias auriculares, aleteo auricular o trastornos
paroxisomales del ritmo supraventricular o trastornos ventriculares
del ritmo, tales como extrasístoles ventriculares, pero en
particular taquicardias ventriculares amenazadoras de la vida o la
fibrilación ventricular, que es especialmente peligrosa. Ellos son
apropiados en particular para aquellos casos en los que las
arritmias son consecuencia de un estrechamiento de un vaso
coronario, tal como aparecen por ejemplo en el caso de una angina
de pecho o durante un infarto cardíaco agudo o como una secuela
crónica de un infarto cardíaco. Por lo tanto, ellos son apropiados
en particular en el caso de pacientes después de un infarto, con el
fin de evitar la muerte cardíaca repentina. Otros cuadros
fenomenológicos morbosos, en los que desempeñan un cierto cometido
tales trastornos del ritmo y/o la muerte cardíaca repentina debida
a causas arrítmicas, son por ejemplo la insuficiencia cardíaca o la
hipertrofia cardíaca como secuela de una presión sanguínea aumentada
de manera crónica.
Además de ello, los compuestos de la fórmula I
están en situación de influir positivamente sobre una
contractilidad disminuida del corazón y una fuerza cardíaca
debilitada. En este caso puede tratarse de un descenso de la
contractilidad del corazón debido a una enfermedad, tal como por
ejemplo en el caso de una insuficiencia cardíaca, pero también de
casos agudos tales como fracaso del corazón en el caso de una
acción de conmoción o choque. Asimismo, bajo la influencia de los
compuestos de la fórmula I en el caso de un trasplante de corazón,
el corazón puede recuperar de nuevo de una manera más rápida y
confiable su capacidad de rendimiento, después de haberse efectuado
una operación quirúrgica. Lo mismo es válido para operaciones en el
corazón, que hacen necesaria una parada transitoria de la actividad
del corazón mediante soluciones cardioplégicas.
Es objeto del presente invento, por lo tanto,
también la utilización de los compuestos de la fórmula I y/o de sus
sales fisiológicamente compatibles para el tratamiento y la
profilaxis de los cuadros fenomenológicos morbosos mencionados, su
utilización para la preparación de medicamentos destinados a la
utilización en el caso de los cuadros fenomenológicos morbosos
mencionados, y métodos para el tratamiento y la profilaxis de los
cuadros fenomenológicos morbosos mencionados.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I
o de sus sales fisiológicamente compatibles depende, tal como es
usual, de las circunstancias del respectivo caso individual y es
adaptada a éste por un experto en la especialidad, de acuerdo con
las reglas y los modos de proceder usuales. Ella depende del
compuesto administrado de la fórmula I, del tipo y la gravedad del
cuadro fenomenológico morboso individual, del estado del paciente
particular, o de si el tratamiento se efectúa de modo agudo o
profiláctico. Normalmente, en el caso de la administración a un
adulto con aproximadamente con 75 kg de peso, basta con una dosis
que es por lo menos de aproximadamente 0,01 mg, en particular por
lo menos de aproximadamente 0,1 mg, en especial por lo menos de
aproximadamente 1 mg, y que a lo sumo es de aproximadamente 100 mg,
en particular a lo sumo de aproximadamente 10 mg (todos los datos
están expresados en cada caso en mg por kg de peso corporal y día).
Es apropiado especialmente por lo general un intervalo de dosis de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso
corporal y día. La dosis se puede administrar en forma de una dosis
individual por vía oral o parenteral, o se puede subdividir en
varias, por ejemplo dos, tres o cuatro, dosis individuales. Si se
someten a tratamiento casos agudos de trastornos del ritmo
cardíaco, por ejemplo en un centro de cuidados intensivos, puede
ser ventajosa la administración por vía parenteral, por ejemplo por
inyección o infusión. Un preferido intervalo de dosis en
situaciones críticas puede ser entonces aproximadamente de 1 mg a
100 mg por kg de peso corporal y día, y se puede administrar por
ejemplo como una infusión permanente intravenosa. Eventualmente,
dependiendo de un comportamiento individual, puede ser necesario
apartarse hacia valores superiores o hacia valores inferiores de
las dosificaciones indicadas.
Los compuestos de la fórmula I inhiben a los
canales de potasio sensibles al ATP de células y se pueden emplear,
apate de como una sustancia activa medicamentosa en la medicina
humana y en la medicina veterinaria, también como un agente
coadyuvante para investigaciones bioquímicas o como una herramienta
científica, cuando se pretende ejercer una correspondiente
influencia sobre los canales de iones, o para el aislamiento de
canales de potasio. También, ellos pueden encontrar utilización
para finalidades de diagnóstico, por ejemplo en diagnosis in
vitro de muestras celulares o muestras tisulares. Además, los
compuestos de la fórmula I y sus sales se pueden utilizar como
productos intermedios para la preparación de otras sustancias
activas medicamentosas.
El invento se explica mediante los siguientes
Ejemplos, sin estar limitado a ellos.
| CDI | desorción-ionización química |
| DCM | diclorometano |
| DMF | N,N-dimetil-formamida |
| EE | acetato de etilo |
| ESI | ionización con proyección de electrones |
| FAB | bombardeo con átomos rápidos |
| P.f. | punto de fusión |
| h | hora(s) |
| min. | minuto(s) |
| MS | espectro de masas |
| THF | tetrahidrofurano |
Una solución de 8,3 g (44,4 mmol) de ácido
5-cloro-2-metoxi-benzoico
y 7,8 g (48,1 mmol) de
carbonil-bis-imidazol en 200 ml de
THF absoluto se agitó durante 2h a la temperatura ambiente. Se
añadieron a ello 7,7 ml (50,0 mmol) de
2-(4-bromo-fenil)-etil-amina
y 10 ml de trietil-amina, y la solución resultante
se agitó durante 24h a la temperatura ambiente. A continuación, la
solución de reacción se vertió sobre agua, el precipitado
depositado se filtró con succión y se lavó con agua. La desecación
del precipitado proporcionó 15,8 g del compuesto del título en
forma de un material sólido débilmente coloreado de amarillo. P.f.:
104-109ºC. R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla
de EE y heptano 2:1) = 0,66. MS (ESI): m/z = 368/370
(M+H)^{+}.
6,2 g (16,9 mmol) del compuesto del Ejemplo 1a)
se incorporaron en porciones en 55 ml de ácido clorosulfónico y la
solución resultante se agitó durante 6 h a 50ºC. La solución de
reacción se añadió luego gota a gota sobre 400 ml de hielo y el
precipitado depositado se filtró con succión. El precipitado se
mezcló agitando en 160 ml de acetona y 32 ml de amoniaco
concentrado, la acetona se eliminó en un evaporador rotatorio y el
valor del pH de la solución remanente se ajustó a 5 por adición de
ácido clorhídrico 2 N. Luego se extrajo múltiples veces con DCM y
los extractos en DCM reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y
se concentraron por evaporación. El residuo cristalino resultante se
lavó con agua y con un poco de metanol, y se secó en alto vacío.
Resultaron 3,9 g del compuesto del título en forma de un material
sólido de color beige. P.f.: 190ºC. R_{f} (en gel de sílice, con
una mezcla de EE y heptano 2:1) = 0,36. MS (DCI): m/z = 447/449
(M+H)^{+}.
2,9 g (6,5 mmol) del compuesto del Ejemplo 1b) se
disolvieron en 20 ml de DMF absoluta, se agregaron a ello 7,7 mol
del dimetil-acetal de
dimetil-formamida y la solución resultante se agitó
a la temperatura ambiente durante 30 min. Se concentró por
evaporación hasta sequedad y el residuo obtenido se mezcló agitando
con 30 ml de agua y 30 ml de una solución al 5% de NaHSO_{4}. El
residuo remanente se filtró con succión y se recogió en DCM. La
desecación sobre sulfato de sodio de la solución en DCM y la
eliminación del disolvente en vacío proporcionaron un aceite de
color pardo, que se purificó por cromatografía en presencia de gel
de sílice con una mezcla de EE y tolueno (10:1) como agente de
elución. La reunión y la concentración por evaporación de las
fracciones que contenían el producto proporcionaron finalmente 2,6 g
del compuesto del título como un material sólido de color blanco.
P.f.: 150-152ºC. R_{f} (en gel de sílice, con una
mezcla de EE y heptano 5:1) = 0,31. MS (DCI): m/z = 502/504
(M+H)^{+}.
A una suspensión de 1,0 g (2,0 mmol) del
compuesto del Ejemplo 1c) y 71 mg (0,02 mmol) de
tetrakis(trifenil-fosfina)paladio en
10 ml de tolueno se le añadió gota a gota una solución de 244 mg
(2,0 mmol) de ácido benceno-borónico en 10 ml de
etanol. Se añadieron a ello 2,3 ml de una solución 2 M de
Cs_{2}CO_{3} y la solución de reacción se agitó a reflujo
(80ºC) durante 4 h. A continuación se concentró por evaporación
hasta sequedad, el residuo resultante se recogió en una mezcla de
DCM y agua, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica separada
se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró por evaporación. La purificación del residuo por
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de EE y
tolueno (8:1) como agente de elución proporcionó 684 mg del
compuesto del título en forma de una espuma amorfa. R_{f} (en gel
de sílice, con una mezcla de DCM y metanol 20:1) = 0,40. MS (DCI):
m/z = 500 (M+H)^{+}.
Una solución de 464 mg (0,93 mmol) del compuesto
del Ejemplo 1d) en 9 ml de metanol y 2,4 ml de ácido clorhídrico
concentrado se agitó a reflujo durante 5 h. A continuación, el
metanol se eliminó en vacío y el valor del pH de la solución acuosa
remanente se ajustó a 4 por adición de una solución 6 N de
hidróxido de sodio. Se extrajo con EE, los extractos reunidos se
lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron por evaporación. La purificación por cromatografía del
residuo resultante en presencia de gel de sílice con una mezcla de
EE y tolueno (10:1) como agente de elución proporcionó 325 mg del
compuesto del título como un material sólido débilmente coloreado
de amarillo. P.f.: 134-136ºC. R_{f} (en gel de
sílice, con una mezcla de EE y heptano 5:1) = 0,73. MS (FAB): m/z =
445 (M+H)^{+}.
Una solución de 188 mg (0,42 mmol) del Ejemplo
1e) y 56 mg (0,50 mmol) de terc.- butilato de potasio en 2,5 ml de
DMF absoluta se agitó durante 15 min., bajo una atmósfera de argón.
Luego se añadieron a ello gota a gota 465 \mul (0,46 mmol) de una
solución 1 M de metil-isotiocianato en DMF y la
solución resultante se agitó durante 1 h a 80ºC. A continuación la
solución de reacción se añadió gota a gota a 30 ml de ácido
clorhídrico 1 N y el precipitado depositado se filtró con succión.
El precipitado se disolvió en una mezcla de DCM y EE, la solución
se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El
residuo se trituro con una poca cantidad de EE y el precipitado
remanente se filtró con succión. La desecación del precipitado en
alto vacío proporcionó 163 mg del compuesto del título como un
material sólido de color blanco. P.f.: 192-196ºC.
R_{f} (gel de sílice, mezcla de EE y heptano 5:1) = 0,43. MS
(DCI): m/z = 518 (M+H)^{+}.
96 mg (0,19 mmol) del compuesto del Ejemplo 1f)
se disolvieron en 1 ml de una solución 1 N de hidróxido de sodio.
Se añadieron a ello 80 \mul de una solución de H_{2}O_{2} al
35% y la solución de reacción se calentó durante 25 min., sobre un
baño de agua. A continuación, el valor del pH de la solución se
ajustó a 2 por adición de ácido clorhídrico 1 N, el precipitado
depositado se filtró con succión, se lavó con un poco de agua y
finalmente se secó en alto vacío. Resultaron 83 mg del compuesto
del título como un material sólido de color blanco. R_{f} (en gel
de sílice, con una mezcla de EE y heptano 5:1) = 0,26. MS (DCI):
m/z = 502 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó de acuerdo con el
procedimiento reseñado en el Ejemplo 1f), habiéndose utilizado
etil-isotiocianato en vez de
metil-isotiocianato. A partir de 159 mg (0,36 mmol)
del compuesto del Ejemplo 1e) y 36 \mul (0,39 mmol) de
etil-isotiocianato resultaron, después de una
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de EE y
metanol (80:1) como agente de elución, 123 mg del compuesto del
título en forma de un material sólido de color blanco. P.f.:
168-170ºC. R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla
de EE y metanol 40:1) = 0,64. MS (FAB): m/z = 532
(M+H)^{+}.
La preparación se efectuó de acuerdo con el
procedimiento reseñado en el Ejemplo 2). A partir de 70 mg (0,13
mmol) del compuesto del Ejemplo 3) resultaron 54 mg del compuesto
del título en forma de un material sólido amorfo de color blanco.
R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla de EE y heptano 10:1) =
0,41. MS (FAB): m/z = 516 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó de acuerdo con el
procedimiento reseñado en el Ejemplo 1f) utilizándose
isopropil-isotiocianato en vez de
metil-isotiocianato. A partir de 162 mg (0,36 mmol)
del compuesto del Ejemplo 1e) y 42 \mul (0,40 mmol) de
isopropil-isotiocianato resultaron, después de una
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de EE y
heptano (10:1) como agente de elución, 110 mg del compuesto del
título en forma de un material sólido amorfo, débilmente coloreado
de amarillo. R_{f} (en gel de sílice, con EE) = 0,62. MS (FAB):
m/z = 546 (M+H)^{+}
La preparación se efectuó de acuerdo con el
procedimiento reseñado en el Ejemplo 2). A partir de 70 mg (0,13
mmol) del compuesto del Ejemplo 5) resultaron 52 mg del compuesto
del título en forma de un material sólido amorfo de color blanco.
R_{f} (en gel de sílice, con EE) = 0,63. MS (FAB): m/z = 530
(M+H)^{+}.
La preparación se efectuó por reacción del
compuesto del Ejemplo 1c) y de ácido
4-fluoro-benceno-borónico
de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 1d). A
partir de 1,0 g (2,0 mmol) del compuesto del Ejemplo 1c) y 280 mg
(2,0 mmol) de ácido
4-fluoro-benceno-borónico
resultaron, después de una cromatografía en presencia de gel de
sílice con una mezcla de EE y tolueno (5:1) como agente de elución,
229 mg del compuesto del título como un material sólido amorfo,
débilmente coloreado de amarillo. R_{f} (en gel de sílice, con una
mezcla de EE y tolueno 5:1) = 0,53. MS (DCI): m/z = 518
(M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 7a) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1e). A partir de 222 mg (0,43 mmol) del compuesto del
Ejemplo 7b) resultaron 183 mg del compuesto del título como un
material sólido ligeramente coloreado de amarillo. P.f.: 195ºC.
R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla de EE y heptano 10:1) =
0,88. MS (DCI): m/z = 463(M+H)^{+}.
La preparación se efectuó por reacción del
compuesto del Ejemplo 7b) y de metil-isotiocianato,
de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 1f). A
partir de 178 mg (0,39 mmol) del compuesto del Ejemplo 7b) y 423
\mul (0,42 mmol) de una solución de
metil-isotiocianato, se obtuvieron 160 mg del
compuesto del título como un material sólido de color blanco. P.f.:
181-186ºC. R_{f} (en gel de sílice, con una
mezcla de EE y heptano 10:1) = 0,63. MS (DCI): m/z = 537
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se efectuó por reacción del
compuesto del Ejemplo 1c) y de ácido
4-cloro-benceno-borónico
de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 1d). A
partir de 1,0 g (2,0 mmol) del compuesto del Ejemplo 1c) y 311 mg
(2,0 mmol) de ácido
4-cloro-benceno-borónico
resultaron, después de una cromatografía en presencia de gel de
sílice con una mezcla de EE y tolueno (5:1) como agente de elución,
382 mg del compuesto del título en forma de una espuma sólida de
color débilmente amarillo. R_{f} (en gel de sílice, con una
mezcla de EE y tolueno 5:1) = 0,58. MS (DCl): m/z = 534
(M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 8a) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1e). A partir de 376 mg (0,71 mmol) del compuesto del
Ejemplo 8a) resultaron 295 mg del compuesto del título como un
material sólido ligeramente coloreado de amarillo. P.f.: 185ºC.
R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla de EE y heptano 5:1) =
0,72. MS (DCI): m/z = 479 (M+H)^{+}
La preparación se efectuó por reacción del
compuesto del Ejemplo 8b) y de metil-isotiocianato
de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 1f). A
partir de 180 mg (0,38 mmol) del compuesto del Ejemplo 8b) y 413
\mul (0,41 mmol) de una solución de
metil-isotiocianato se obtuvieron 150 mg del
compuesto del título como un material sólido de color blanco. P.f.:
189-192ºC. R_{f} (en gel de sílice, con una
mezcla de EE y heptano 5:1) = 0,53. MS (FAB): m/z = 552
(M+H)^{+}
La preparación se efectuó por reacción del
compuesto del Ejemplo 1c) y de ácido
4-metoxi-benceno-borónico
de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 1d). A
partir de 638 mg (1,27 mmol) del compuesto del Ejemplo 1c) y 193 mg
(1,27 mmol) de ácido
4-metoxi-benceno-borónico
resultaron, después de una cromatografía en presencia de gel de
sílice con una mezcla de EE y tolueno (20:1) como agente de
elución, 249 mg del compuesto del título en forma un material
sólido amorfo, débilmente coloreado de amarillo. R_{f} (en gel de
sílice, con una mezcla de EE y tolueno 8:1) = 0,38. MS (DCI) m/z =
530 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 9a) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1e). A partir de 249 mg (0,47 mmol) del compuesto del
Ejemplo 9a) resultaron 165 mg del compuesto del título como un
material sólido de color beige. P.f.: 205-208ºC.
R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla de EE y heptano 8:1) =
0,70. MS (DCI): m/z = 475 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó por reacción del
compuesto del Ejemplo 9b) y de metil- isotiocianato de acuerdo con
el procedimiento reseñado en el Ejemplo 1f). A partir de 159 mg
(0,34 mmol) del compuesto del Ejemplo 9b) y 368 \mul (0,37 mmol)
de una solución de metil-isotiocianato se obtuvieron
142 mg del compuesto del título como un material sólido de color
blanco. P.f.: 185-188ºC. R_{f} (en gel de sílice,
con una mezcla de EE y heptano 5:1) = 0,36. MS (FAB): m/z = 548
(M+H)^{+}.
La preparación se efectuó por reacción del
compuesto del Ejemplo 1c) y de ácido
4-metiltio-benceno-borónico
de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 1d). A
partir de 5,0 g (9,95 mmol) del compuesto del Ejemplo 1c) y de 1,67
g (9,95 mmol) de ácido
4-metiltio-benceno-borónico
resultaron, después de una cromatografía en presencia de gel de
sílice con una mezcla de EE y tolueno (5:1) como agente de elución,
3,17 g del compuesto del título como una espuma amorfa de color
blanco. R_{f}(en gel de sílice, con una mezcla de EE y
tolueno 5:1) = 0,42. MS (DCl): m/z = 546 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 10a) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1e). A partir de 1,0 g (1,83 mmol) del compuesto del
Ejemplo 10a) resultaron 634 mg del compuesto del titulo como un
material sólido de color beige. P.f.: 165-168ºC.
R_{f} (en gel de sílice con una mezcla de EE y heptano 5:1) =
0,69. MS (DCI): m/z = 491 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó por reacción del
compuesto del Ejemplo 10b) y de etil-isotiocianato
de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 1f). A
partir de 225 mg (0,46 mmol) del compuesto del Ejemplo 10b) y de 46
\mul (0,50 mmol) de etil-isotiocianato se
obtuvieron 205 mg del compuesto del título como un material sólido
de color blanco. P.f.: 178-179ºC. R_{f} (en gel de
sílice con una mezcla de EE y heptano 5:1) = 0,62. MS (DCI): m/z =
578
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Una solución de 1,15 g (2,10 mmol) del compuesto
del Ejemplo 10a) y 1,0 g (4,21 mmol) de ácido
3-cloro-peroxibenzoico en 60 ml de
DCM se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente. La solución de
reacción se mezcló a continuación con 115 ml de una solución al 10%
de bisulfito de sodio, la fase orgánica se separó y la fase acuosa
se extrajo con EE. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de sodio, se concentraron por evaporación y el residuo
resultante se purificó por cromatografía en presencia de gel de
sílice con una mezcla de EE y tolueno (5:1). Se obtuvieron 1,35 g
del compuesto del título como una espuma amorfa de color blanco.
R_{f}(en gel de sílice, con EE) = 0,40. MS (DCI): m/z =
578 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 11a) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1e). A partir de 1,35 g (2,34 mmol) del compuesto del
Ejemplo 11a) resultaron 1,11 g del compuesto del título en forma de
un material sólido de color blanco. P.f.: 114ºC. R_{f} (en gel de
sílice, con EE) = 0,62. MS (DCI): m/z = 523 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 11b) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1f). A partir de 150 mg (0,29 mmol) del compuesto del
Ejemplo 11b) resultaron, después de una purificación por
cromatografía en presencia de gel de sílice con EE como agente de
elución, 107 mg del compuesto del título como un material sólido
amorfo de color blanco. R_{f}(en gel de sílice, con EE) =
0,19. MS (FAB): m/Z = 596 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó por reacción del
compuesto del Ejemplo 1c) con ácido
2-tiofeno-boromico de acuerdo con el
procedimiento reseñado en el Ejemplo 1d). A partir de 3,0 g (5,97
mmol) del compuesto del Ejemplo 1c) y de 766 mg (5,97 mmol) de
ácido 2-tiofeno-borónico resultaron,
después de una purificación por cromatografía en presencia de gel
de sílice con una mezcla de EE y tolueno (8:1) como agente de
elución, 580 mg del compuesto del titulo como un material sólido
amorfo. R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla de EE y tolueno
8:1) = 0,37. MS (FAB): m/z = 506 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 12a) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1e). A partir de 500 mg (0,99 mmol) del compuesto del
Ejemplo 12a) resultaron 282 mg del compuesto del titulo como una
espuma amorfa, de color amarillo pálido. R_{f}(en gel de
sílice, con una mezcla de EE y tolueno 8:1) = 0,78. MS (FAB): m/z =
451 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 12d) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1f). A partir de 161 mg (0,36 mmol) del compuesto del
Ejemplo 12b) resultaron, después de una purificación por
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de EE y
metanol (40:1) como agente de elución, 141 mg del compuesto del
título como un material sólido de color amarillo pálido. P.f.:
189-191ºC. R_{f}(en gel de sílice, con una
mezcla de EE y heptano 10:1) = 0,27. MS (FAB):m/z = 524
(M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 12c) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 2). A partir de 70 mg (0,3 mmol) del compuesto del Ejemplo
12c) se obtuvieron 61 mg del compuesto del titulo como un material
sólido amorfo de color blanco. R_{f}(en gel de sílice, con
una mezcla de EE y heptano 10:1) = 0,23. MS (DCI): m/z = 508
(M+H)^{+}.
Una solución de 8,8 g (47,2 mmol) de ácido
5-cloro-2-metoxi-benzoico
y de 8,5 g (51,9 mmol) de
carbonil-bis-imidazol en 180 ml de
THF absoluto se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente. Se
añadieron a ello 10 g (49,7 mmol) de hidrocloruro de
2-(4-nitro-fenil)-etil-amina
y 9,4 ml de trietil-amina y la solución resultante
se agitó a continuación durante una noche a la temperatura
ambiente. La solución de reacción se vertió luego lentamente sobre
1,2 l de ácido clorhídrico 1 N, el precipitado depositado se separó
por filtración y se lavó con agua. La desecación del precipitado en
alto vacío proporcionó 13,8 g del compuesto del título como un
material sólido de color blanco. P.f.: 159-160ºC.
R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla de EE y heptano 4:1) =
0,46. MS (ESI): m/z = 334 (M+H)^{+}.
Una suspensión de 13,7 g (46,1 mmol) del
compuesto del Ejemplo 14a) y 60 g (0,27 mol) de SnCl_{2} x
H_{2}O en 400 ml de EE se calentó a reflujo durante 2 h mediando
agitación. La mezcla de reacción, después del enfriamiento, se
mezcló con 400 ml de una solución al 10% de NaHCO_{3} y el
precipitado depositado se filtró con succión. El precipitado se
recogió en EE y la fase acuosa se extrajo con EE. Las soluciones en
EE que se habían reunido se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron por evaporación. La desecación del residuo remanente en
alto vacío proporcionó 12,1 g del compuesto del título. R_{f} (en
gel de sílice, con una mezcla de EE y heptano 4:1) = 0,23. MS
(DCI): m/z = 305 (M+H)^{+}
9,0 g (29,6 mmol) del compuesto del Ejemplo 14b)
se suspendieron en una solución de 30 ml de agua y de 7,5 ml de
ácido clorhídrico concentrado. Después de haber enfriado a 0ºC la
suspensión, se añadió gota a gota una solución de 2,1 g (30,6 mmol)
de nitrito de sodio en 5 ml de agua. Después de haber agitado
durante 5 min a 0ºC, se añadió luego gota a gota una solución de
5,0 g (30,6 mmol) de yoduro de potasio en 7,5 ml de agua y la
solución resultante, mediando adición de 40 ml de agua, se agitó
durante 1 h a la temperatura ambiente y luego durante 10 min a
40ºC. Después del enfriamiento y después de la adición de
NaHSO_{3} la solución se extrajo múltiples veces con DCM, las
fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y se secaron sobre
sulfato de sodio. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo
se purificó por una cromatografía en presencia de gel de sílice
con una mezcla de EE y heptano (1:2) como agente de elución. Se
obtuvieron 5,9 g del compuesto del título. R_{f} (en gel de
sílice, con una mezcla de EE y heptano 2:1) = 0,48. MS (DCI): m/z =
415 (M+H)^{+}.
La sustancia se preparó de manera análoga a la
del Ejemplo 1b) mediando utilización de 5,6 g (13,5 mmol) del
compuesto del Ejemplo 14c). Se obtuvieron 3,3 g del compuesto del
título. R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla de EE y heptano
4:1) = 0,35. MS (DCI): m/z = 494 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 14d) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1c). A partir de 2,2 g (4,4 mmol) del compuesto del Ejemplo
14d), después de haber purificado por cromatografía en presencia de
gel de sílice con una mezcla de EE y heptano (4:1) como agente de
elución, se obtuvieron 1,7 g del compuesto del título como un
material sólido de color blanco. P.f.: 183-186ºC.
R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla de EE y heptano 4:1) =
0,14. MS (DCI): m/z = 459 (M+H)^{+}.
0,5 g (0,91 mmol) del compuesto del Ejemplo 14e)
se suspendieron en 5 ml de THF absoluto. Se añadieron a ello
consecutivamente 40 mg (0,005 mmol) de cloruro de
bis-(trifenil-fosfina)paladio(II) y
450 mg (1,26 mmol) de
2-(tributil-estannil)-furano y la
mezcla de reacción resultante se agitó a reflujo durante 20 h.
Después de haber añadido 10 ml de dietil-éter, la solución de
reacción se filtró a través de óxido de aluminio neutro, que a
continuación se lavó múltiples veces con dietil-éter y con EE. Los
materiales filtrados reunidos se lavaron dos veces con agua, se
secaron y se concentraron por evaporación. La purificación del
residuo resultante por cromatografía en presencia de gel de sílice
con una mezcla de EE y heptano (4:1) como agente de elución
proporcionó 415 mg del compuesto del título. R_{f}(en gel
de sílice, con una mezcla de EE y heptano 4:1) = 0,15. MS (FAB):
m/z = 490 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 14f) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1e). A partir de 475 mg (0,91 mmol) del compuesto del
Ejemplo 14f) resultaron 280 mg del compuesto del título como un
material sólido de color beige. P.f.: 195ºC. R_{f} (en gel de
sílice, con una mezcla de EE y heptano 4:1) = 0,42. MS (FAB): m/z =
435 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 14g) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1f). A partir de 150 mg (0,35 mmol) del compuesto del
Ejemplo 14g) resultaron, después de una purificación por
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de DCM y
EE (4:1) como agente de elución, 150 mg del compuesto del título
como un material sólido de color amarillo pálido. P.f.:
145-146ºC. R_{f} (en gel de sílice, con una
mezcla de EE y heptano 4:1) = 0,25. MS (DCI): m/z = 508
(M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 14h) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 2). A partir de 80 mg (0,16 mmol) del compuesto del Ejemplo
14h) resultaron 60 mg del compuesto del título en forma de un
material sólido de color blanco. P.f.: 118-120ºC.
R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla de EE y heptano 4:1) =
0,13. MS (DCI): m/z = 492 (M+H)^{+}.
Bajo una atmósfera de argón se añadieron gota a
gota 7,5 ml de n-butil-litio (al
15% en hexano, 12 mmol) a una solución, enfriada a -78ºC, de 1,9 g
(12,0 mmol) de 2-bromo-piridina en
50 ml de THF absoluto. Tras de haber agitado durante 1 h a -78ºC.
se añadieron gota a gota 12 ml (12 mmol) de una solución 1 M de
cloruro de trimetil-estaño en THF y se agitó a
-78ºC durante una hora adicional. La solución de reacción se
calentó a 0ºC y se mezcló con agua. La fase orgánica se separó y la
fase acuosa se extrajo múltiples veces con dietil-éter. Las fases
orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron por evaporación. El residuo se destiló en vacío (0,3
bar) en un tubo de bolas (Kugelrohr). Resultaron 1,9 g del
compuesto del título como un aceite incoloro.
400 mg (0,73 mmol) del compuesto del Ejemplo 14e)
se suspendieron en 5 ml de THF absoluto. Se añadieron a ello
consecutivamente 32 mg (0,004 mmol) de cloruro de
bis-(trifenil-fosfina)paladio(II), 10
mg de cloruro de litio y 199 mg (0,82 mmol) del compuesto del
Ejemplo 16a) y la resultante mezcla de reacción se agitó a reflujo
durante 7 h. Se añadieron a ello 10 mg de cloruro de litio y 10 mg
de yoduro de cobre(I) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 2 h adicionales. La solución de reacción se mezcló con 10
ml de EE después del enfriamiento, se filtró y el material filtrado
se concentró por evaporación. La purificación del residuo
resultante por cromatografía en presencia de gel de sílice con una
mezcla de DCM y EE (4:1) como agente de elución proporcionó 265 mg
del compuesto del título. R_{f} (en gel de sílice con una mezcla
de DCM y EE 4:1) = 0,05. MS(DCI): m/z = 501
(M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 16b) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1e). A partir de 250 mg (0,50 mmol) del compuesto del
Ejemplo 16b) resultaron 160 mg del compuesto del título como un
material sólido de color beige. P.f.: 202-203ºC.
R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla de DCM y EE 4:1) = 0,29.
MS (DCI): m/z = 446 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 16c) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1f). A partir de 150 mg (0,34 mmol) del compuesto del
Ejemplo 16c) resultaron, después de una purificación por
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de DCM y
EE (4:1) como agente de elución, 118 mg del compuesto del título en
forma de un material sólido de color amarillo pálido. P.f.:
85-86ºC. R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla
de EE y heptano 4:1) = 0,21. MS (FAB): m/z = 519
(M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 16d) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 2). A partir de 75 mg (0,14 mmol) del compuesto del Ejemplo
16d) resultaron 55 mg del compuesto del título en forma de un
material sólido de color blanco. P.f.: 160ºC. R_{f} (en gel de
sílice, con una mezcla de DCM y EE 4:1) = 0,22. MS (FAB): m/z =
503 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó por reacción del
compuesto del Ejemplo 14e) con
alil-tributil-estaño de acuerdo con
el procedimiento reseñado en el Ejemplo 14f). A ppartir de 800 m
(1,46 mmol) del compuesto del Ejemplo 14e) y de 510 mg (1,65 mmol)
de alil-tributil-estaño se
obtuvieron, después de una purificación por cromatografía en
presencia de gel de sílice con una mezcla de EE y heptano (4:1)
como agente de elución, 600 mg del compuesto del título. R_{f} (en
gel de sílice, con una mezcla de EE y heptano 4:1) = 0,19. MS
(FAB): m/z = 464 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 18a) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1e). A partir de 600 mg (1,30 mmol) del compuesto 18a)
resultaron 460 mg del compuesto del título como un material sólido
de color pardo claro. P.f.: 186-187ºC. R_{f} (en
gel de sílice, con una mezcla de EE y heptano 4:1) = 0,40. MS
(DCI): m/z = 409 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 18b) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1f). A partir de 150 mg (0,37 mmol) del compuesto del
Ejemplo 18b) resultaron, después de una purificación por
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de DCM y
EE (4:1) como agente de elución, 137 mg del compuesto del título
como un material sólido de color amarillo pálido. P.f.:
164-165ºC. R_{f} (en gel de sílice, con una
mezcla de EE y heptano 4:1) = 0,19. MS (DCI): m/z = 482
(M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 18c) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 2). A partir de 68 mg (0,14 mmol) del compuesto del Ejemplo
18c) resultaron 55 mg del compuesto del título en forma de un
material sólido de color blanco. P.f.: 124-126ºC.
R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla de EE y heptano 4:1) =
0,12. MS (DCI): m/z = 466 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó por reacción del
compuesto del Ejemplo 14e) con
etinil-tributil-estannano de acuerdo
con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 14f). A partir de 800
mg (1,46 mmol) del compuesto del Ejemplo 14e) y 519 mg (1,65 mmol)
de etinil-tributil-estannano se
obtuvieron, después de una purificación por cromatografía en
presencia de gel de sílice con una mezcla de EE y heptano (4:1)
como agente de elución, 210 mg del compuesto del título. R_{f}
(en gel de sílice, con una mezcla de EE y heptano 4:1) = 0,10. MS
(FAB): m/z = 448 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 19a) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1e). A partir de 210 mg (0,47 mmol) del compuesto del
Ejemplo 19a) resultaron 87 mg del compuesto del título como un
material sólido amorfo. R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla de
EE y heptano 4:1) = 0,23. MS (FAB): m/z = 393
(M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 19b) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1f). A partir de 87 mg (0,22 mmol) del compuesto del
Ejemplo 19b) resultaron 47 mg del compuesto del título como un
material sólido de color blanco. P.f.: 224-225ºC.
R_{f} (en gel de sílice, con una mezcla de DCM y EE 4:1) = 0,18.
MS (FAB): m/z = 466 (M+H)^{+}.
Bajo una atmósfera de argón, a una suspensión de
493 mg (3,73 mmol) de la sal de sodio de tiofenol y de 1,17 g (3,1
mmol) de yoduro de cobre(I) en 10,3 ml de
hexametil-triamida de ácido fosfórico se le
añadieron en porciones
\hbox{1,7 g} (3,1 mmol) del
compuesto del Ejemplo 14e). La solución de reacción se agitó durante
6 h a 80ºC. A continuación se añadieron 40 ml de agua, se extrajo
múltiples veces con EE, y los extractos reunidos se lavaron con una
solución saturada de cloruro de sodio. Después de haber secado
sobre sulfato de sodio, haber concentrado por evaporación y haber
purificado el residuo obtenido por cromatografía en presencia de
gel de sílice con una mezcla de EE y heptano (8:1), se aislaron
700 mg del compuesto del título en forma de un material sólido de
color blanco. P.f.: 157-158ºC. R_{f} (en gel de
sílice, con una mezcla de EE y heptano 8:1) = 0,40. MS (FAB): m/z =
532 (M+H)^{+}.
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 20b) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1e). A partir de 300 mg (0,56 mmol) del compuesto del
Ejemplo 20b) resultaron 259 mg del compuesto del título como un
material sólido de color blanco. P.f.: 178ºC. R_{f} (en gel de
sílice, con una mezcla de EE y heptano 8:1) = 0,69. MS (DCI): m/z =
477 (M+H)^{+}
La preparación se efectuó a partir del compuesto
del Ejemplo 20b) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el
Ejemplo 1f). A partir de 252 mg (0,53 mmol) del compuesto del
Ejemplo 20b) resultaron 283 mg del compuesto del título como un
material sólido de color blanco. P.f.: 154ºC. R_{f} (en gel de
sílice, con una mezcla de EE y heptano 20:1) = 0,50. MS (DCI): m/z
= 550 (M+H)^{+}
En los siguientes modelos, se comprobaron las
propiedades terapéuticas de los compuestos de la fórmula I.
Los estados de defecto de ATP, tal como se
observan durante una isquemia en la célula del músculo cardíaco,
conducen a un acortamiento de la duración del potencial de acción.
Ellos se consideran como una de las causas originales de las
denominadas arritmias de Reentry (reentrada), que pueden provocar la
muerte cardíaca repentina. La apertura de los canales de potasio
sensibles al ATP por medio de la disminución de ATP
(adenosina-trifosfato) se considera como causante
de ello.
Para la medición del potencial de acción en el
músculo papilar de un cobaya se empleó una técnica de
microelectrodos patrones. Para ello, cobayas de ambos sexos se
sacrificaron por golpeo en la cabeza, se extirparon los corazones,
se separaron los músculos papilares y se colgaron dentro de un baño
de órganos. El baño de órganos lavó con la solución de Ringer (136
mmol/l de NaCl, 3,3 mmol/l de KCl, 2,5 mmol/l de CaCl_{2}, 1,2
mmol/l de KH_{2}PO_{4}, 1,1 mmol/l de MgSO_{4}, 5,0 mmol/l de
glucosa, 10,0 mmol/l de
N-(2-hidroxi-etil)-piperazina-N'-(ácido
2-etanosulfónico)(HEPES), el valor del pH se ajusta
a 7,4 con NaOH) y se gaseó con oxígeno al 100% a una temperatura de
37ºC. El músculo se excitó por medio de un electrodo con impulsos
rectangulares de 1 V y que tenían una duración de 1 ms y una
frecuencia de 1 Hz. El potencial de acción se derivó y registró a
través de un microelectrodo de vidrio introducido por punción
intracelular, que estaba lleno con 3 mol/l de una solución de KCl.
La sustancia que se había de ensayar se añadió a la solución de
Ringer en una concentración de 2 \mumol/l. El potencial de acción
se amplificó con un amplificador de Hugo Sachs
(March-Hugstetten, Alemania) y se almacenó y evaluó
mediante un ordenador. La duración del potencial de acción se
determinó con un grado de repolarización de 90% (APD_{90}). El
acortamiento del potencial de acción se provocó por adición de una
solución del agente abridor de canales de potasio rilmakalim (HOE
234) (W. Linz. E. Klaus, U. Albus, R. H. A. Becker, D. Mania, H.
C. Englert, B. A. Schölkens, Arzneimittelforschungs/Investigación de
Fármacos 42 (II) (1992) 1180-1185) (concentración
de rilmakalim 1 \mug/ml). A los 30 minutos después de la
aplicación del rilmakalim, se registró la duración del potencial de
acción APD_{90} (de AktionsPotentialDauer). Luego se añadió la
sustancia de ensayo y después de 60 minutos adicionales se registró
la duración del potencial de acción APD_{90} prolongada de nuevo.
Las sustancias de ensayo se añadieron a la solución del baño como
soluciones originales en propanodiol.
Se registraron los siguientes valores de
APD_{90} (en milisegundos).
| Compuesto | Valor de partida | + HOE 234, | + HOE 234, 30 min., |
| 30 min. | luego + sustancia, 60 min. | ||
| Ejemplo 1 | 170 | 29 | 134 |
| Ejemplo 4 | 165 | 28 | 81 |
| Ejemplo 7 | 168 | 24 | 71 |
| Ejemplo 13 | 177 | 18 | 72 |
| Ejemplo 15 | 171 | 33 | 83 |
| Ejemplo 16 | 183 | 32 | 153 |
| Ejemplo 20 | 191 | 37 | 139 |
Los valores hallados después de 60 min.
demuestran el efecto normalizador de las sustancias conformes al
invento sobre una duración acortada del potencial de acción.
El mecanismo de efecto de las
sulfonil-ureas hipoglucémicas tales como por
ejemplo glibenclamida, se explica a grandes rasgos. El órgano diana
de las sulfonil-ureas es la célula \beta del
páncreas, donde ellas provocan, mediante una influencia sobre el
potencial eléctrico de la membrana celular, una liberación de la
hormona hipoglucémica. Una sulfonil-urea
hipoglucémica, tal como por ejemplo la glibenclamida, produce una
despolarización de la membrana celular, que conduce a una corriente
entrante aumentada de iones de calcio y como consecuencia de ello a
una puesta en libertad de insulina. La magnitud \DeltaU de esta
despolarización de la membrana celular por las sustancias de ensayo
se determinó en células RINm5F segregadoras de insulina, que es un
linaje de células de tumores de páncreas. La intensidad del efecto
de un compuesto en este modelo predice la magnitud del potencial
hipoglucémico de este compuesto.
Cultivos celulares de células RINm5F. Células
RINm5F se cultivaron a 37ºC en un medio de cultivo RPM 1640 (Flow),
al que se le habían añadido 11 mmol/l de glucosa, 10% (v/v =
volumen/volumen) de suero de ternero fetal, 2 mmol/l de glutamina y
50 \mug/ml de gentamicina. Las células se sembraron cada 2 a 3
días sobre cápsulas de Petri y se mantuvieron a una temperatura de
37ºC en una atmósfera humedecida de 95% de O_{2} y 5% de
CO_{2}. Para las investigaciones, las células se aislaron por
incubación (durante aproximadamente 3 min.) en un medio exento de
Ca^{2+}, que contenía 0,25% de tripsina.
Método de medición: Células RINm5F aisladas se
colocaron dentro de una cámara de plexiglas sobre un microscopio
inverso, que estaba equipado con un sistema óptico de
contraste-interferencia-diferencial.
Mediando control óptico (aumento a 400 veces) una micropipeta
pulimentada al fuego, que tenía un diámetro de abertura de
aproximadamente 1 \mum, se colocó sobre la célula con ayuda de un
micromanipulador. Por aplicación de una ligera depresión al interior
de la pipeta de Patch (conexión) se produjo en primer lugar una
alta hermetización eléctrica entre el vidrio y la membrana celular.
A continuación, mediante aumento de la depresión, el sitio de
membrana se rasgó por debajo de la pipeta de medición. En esta
configuración de célula completa se registró el potencial celular
con ayuda de un amplificador de Patch-Clamp [de
fijación de voltaje] (L/M EPC 7, List, Darmstad) y por aplicación
de una rampa de tensión se midió la corriente de la célula
completa. La pipeta de Patch estaba llena con una solución de KCl,
que contenía 140 mmol/l de KCl, 10 mmol/l de NaCl, 1,1 mmol/l de
MgCl_{2}, 0,5 mmol/l de EGTA, 1 mmol/l de Mg-ATP,
10 mmol/l de HEPES, y que tenía un valor del pH de 7,2. En el baño
se encontraba una solución de NaCl, que contenía 140 mmol/l de
NaCl, 4,7 mmol/l de KCl, 1,1 mmol/l de MgCl_{2}, 2,0 mmol/l de
CaCl_{2}, 10 mmol/l de HEPES, y que tenía un valor del pH de 7,4.
De las sustancias de ensayo se produjeron soluciones originales en
una concentración de 100 mmol/l en DMSO y se produjeron
correspondientes diluciones en una solución de NaCl. El DMSO a solas
no tenía ningún efecto sobre el potencial celular. Con el fin de
estabilizar el potencial celular, se añadió a la solución del baño
en todos los ensayos diaxozid (100 \mumol/l), que es un agente
abridor para canales de K^{+} sensibles al ATP. Todos los
experimentos se llevaron a cabo a 34 \pm 1ºC.
Se midieron los siguientes valores de \DeltaU,
es decir las modificaciones (despolarizaciones) de los potenciales
celulares, producidas por la adición de las sustancias de ensayo.
Los valores testigos señalados son los potenciales celulares U
antes de la adición de las sustancias de ensayo. Para efectuar una
comparación, se indican los valores que se obtuvieron en este
ensayo con glibenclamida, que es una típica
bencenosulfonil-urea hipoglucémica.
| Compuesto | Concentración | \DeltaU | Valor testigo |
| Ejemplo 1 | 1 \mumo/l | 6 mV | -74 mV |
| Ejemplo 9 | 1 \mumo/l | 15 mV | -74 mV |
| Ejemplo 12 | 1 \mumo/l | 5 mV | -78 mV |
| Ejemplo 14 | 1 \mumol/l | 7 mV | -70 mV |
| Glibenclamida | 1 \mumol/l | 47 mV | -73 mV |
Los valores hallados demuestran que las
sustancias conformes al invento no tienen ningún efecto
hipoglucémico o solamente un pequeño efecto hipoglucémico.
Claims (19)
1. Compuestos de la fórmula I,
en los
que
X representa oxígeno o azufre;
Y representa -(CR
(5)_{2})_{n}-;
R(1) representa
- 1.
- fenilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre la serie formada por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), -S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoílo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo y formilo; o
- 2.
- naftilo; o
- 3.
- un heteroarilo monocíclico o bicíclico, con uno o dos heteroátomos de anillo, iguales o diferentes, seleccionados entre la serie formada por oxígeno, azufre y nitrógeno;
- 4.
- -S(O)_{m}-fenilo; o
- 5.
- alquenilo (C_{2}-C_{5}), que está sin sustituir o sustituido con un radical seleccionado entre la serie formada por fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, o
- 6.
- alquinilo (C_{2}-C_{5}), que está sin sustituir o sustituido con un radical seleccionado entre la serie formada por fenilo y alcoxi (C_{1}-C_{4});
- R(2) representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
- R(3) y R(4) independientemente uno de otro, representan hidrógeno, halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{4});
- los radicales R(5), todos los cuales son independientes unos de otros y pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
- m representa 0, 1 ó 2;
- n representa 1, 2, 3 ó 4;
- en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas, en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que R(1) representa
- 1.
- fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre la serie formada por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), -S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo y nitro; o
- 2.
- heteroarilo monocíclico con uno o dos heteroátomos de anillo iguales o diferentes, seleccionados entre la serie formada por oxígeno, azufre y nitrógeno; o
- 3.
- -S-fenilo; o
- 4.
- alquenilo (C_{2}-C_{3}); o
- 5.
- etinilo o 2-fenil-etinilo,
- en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y/o 2, en los que R(2) representa alquilo
(C_{1}-C_{3}), en todas sus formas
estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las relaciones, y sus
sales fisiológicamente compatibles.
4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en los que Y representa
-(CH_{2})_{n}-, en todas sus formas
estereo-isómeras y mezclas de ellas en todas las
relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.
5. Compuestos de la fórmula Ia de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 4,
en los
que
Y representa
-CH_{2}-CH_{2};
R(2) representa metilo, etilo o
isopropilo;
R(3) representa alcoxi
(C_{1}-C_{4});
R(4) representa halógeno; en todas sus
formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las relaciones,
y sus sales fisiológicamente compatibles.
6. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5,
caracterizado porque un compuesto de la
fórmula VIII
se hace reaccionar con una amina de la fórmula
R(2)-NH_{2},
o porque para la preparación de un compuesto de
la fórmula I, en el que X representa azufre, se hace reaccionar una
bencenosulfonamida de la fórmula III
o una de sus sales, con un isotiocianato
sustituido con R(2) de la fórmula
R(2)-N=C=S, o porque para la preparación de
un compuesto de la fórmula I, en el que X representa oxígeno, se
hace reaccionar una bencenosulfonamida de la fórmula III o una de
sus sales con un isocianato sustituido con R(2) de la fórmula
R(2)-N=C=O o con una
2,2,2-tricloro-acetamida sustituida
con R(2) de la fórmula
Cl_{3}C-CO-NH-R(2),
o porque para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en el
que X representa oxígeno, el correspondiente compuesto de la
fórmula, en el que X representa azufre, se desulfura en el grupo de
tiourea, teniendo R(1), R(2), R(3),
R(4), X e Y los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a
5.
7. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 5, y/o sus sales
fisiológicamente compatibles para su utilización como
medicamentos.
8. Formulación farmacéutica, caracterizada
porque contiene uno o varios compuestos de la fórmula I de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o sus sales
fisiológicamente compatibles y un vehículo farmacéuticamente
compatible.
9. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 5, y/o sus sales
fisiológicamente compatibles, para su utilización como agentes
inhibidores de los canales de potasio sensibles al ATP.
10. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 5, y/o sus sales
fisiológicamente compatibles, para su utilización en la terapia o
profilaxis de enfermedades cardiovasculares, enfermedades
vasculares cerebrales, estados isquémicos del corazón, una fuerza
cardíaca debilitada o trastornos del ritmo cardíaco, o con el fin de
evitar la muerte cardiaca repentina o para mejorar la función del
corazón después de un trasplante de corazón.
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