CZ20002758A3

CZ20002758A3 - Inhibitory draslíkových kanálů

Info

Publication number: CZ20002758A3
Application number: CZ20002758A
Authority: CZ
Inventors: Michael F. Gross; Neil A. Castle
Original assignee: Icagen, Inc.
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 1999-01-27
Publication date: 2000-12-13

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž t je 1 nebo 2, A a B jsou atomy vodíku nebo spolu tvoří vazbu mezi substituovanými atomy uhlíku, Y1 je skupina (CH2)q, skupina (CH2)wO, skupina HC=CH, ethinylová skupina nebo skupina NH; w je 0, 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2 s tím, že pokud Y2 je skupina (CH2)q a q=0, skupina R1 nemůže být atom vodíku; X2 je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina nebo skupina SO2 s tím, že pokud Y2 je skupina (CH2)WO, X2 není skupina SO2; R3 je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová, případně aralkylová, heteroarylová, heteroaralkylová, heterocyklylová, karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina. Sloučeniny jsou užitečné jako inhibitory draslíkových kanálů a pro léčbu srdečních aritmií a povrch způsobených buněčným bujením

Description

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká sloučenin užitečných jakožto inhibitory draslíkových kanálů.

Dosavadní stav techniky

Draslíkové kanály jsou exprimovány v eukaryotických a prokaryotických buňkách a jsou prvky regulace elektrických a neelektrických buněčných funkcí. Názvy jednotlivých podtříd těchto kanálů se odvozují od sekvence aminokyselin a funkčních vlastností, přičemž tyto podtřídy zahrnují například draslíkové kanály směrované napětím (např. Kvl, Kv2, Kv3, Kv4). Podtypy těchto podtříd jsou charakterizovány podle jejich předpokládané funkce, farmakologie a distribuce uvnitř buněk a tkání (viz. Chandy a Gutman: „Voltage-gated Potassíum Chanel Genes v Handbook of Receptors and Channels-Ligand and Voltage-gated Ion Channels, editor R. A. North, 1995; Doupnik a spolupracovníci: Curr. Opin. Neurobiol. 5:268, 1995).

Inhibitory draslíkových kanálů snižují pohyb draselných iontů skrz buněčné membrány. Následkem této skutečnosti tyto inhibitory indukují prodloužení elektrického akčního potenciálu nebo membránové potenciálové depolarizace v buňkách, které obsahují inhibované nebo blokované draslíkové kanály. Prodloužení elektrického akčního potenciálu je výhodným mechanismem při léčbě některých nemocí, například srdečních arytmií (viz. Colatsky a spolupracovníci: Círculation 82:2235, 1990). Membránová potenciálová depolarizace je výhodným mechanismem při léčbě některých nemocí, například nemocí týkajících se imunitního systému (viz. Kaczorowski a Koo: Perspectives in Drug Discovery and Design, 2:233, 1994).

Byly klonovány draslíkové kanály, které vykazují funkční, farmakologické a tkáňové distribuční charakteristiky. Tyto klonované draslíkové kanály jsou užitečnými cíli při testech sloužících pro identifikaci sloučenin, které jsou kandidáty pro léčbu různých chorobných stavů. Tak například zpožděný usměrněný draslíkový kanál směrovaný napětím ukončený I_kur nebo I_sus, u kterého bylo zjištěno, že obsahuje produkt genu α-podjednotky Kvl,5, se obecně považuje za důležitý při zpětné polarizaci lidského srdečního akčního potenciálu a proto je kandidátem cílového draslíkového kanálu při léčbě srdečních arytmií, zejména takových, které se vyskytují v srdečních předsíních (víz. Wang a spolupracovníci: Circ. Res. 73:1061, 1993; Fedida a spolupracovníci: Circ. Res. 73:210, 1993; Wang a spolupracovníci: J. Pharmacol. Exp. Ther. 272:184, 1985;

Amos a spolupracovníci: J. Physiol. 491:31, 1996).

V patentu Spojených států amerických číslo US 5631275 jsou popsány některé sulfonylmočoviny, které vykazují hypoglykemické účinky, které je tak činí užitečnými při léčbě diabetes mellitus a které se používají jako nástroj výzkumu draslíkových kanálů citlivých na ATP. Patent Spojených států amerických číslo US 5631275 konkrétně popisuje, že některé deriváty substituované benzensulfonylmočoviny sulfonylthiomočoviny mají antiarytmické účinky, britského patentu číslo GB 1479544 jsou popsány konkrétní deriváty naftylmočoviny, které mají herbicidní účinky.

Předmětný vynález se týká sloučenin, které jsou užitečné jako inhibitory draslíkových kanálů.

a benzenν' přihlášce ·· · ·· ♦· ·· ·· • · · · · · · · · · · · • · · · · · « · · · o · · · · · ··· · · · · ·

Ό · · ·· ····· ···· ··· ·· ·· ·· ··

Předmětem tohoto vynálezu tedy jsou sloučeniny, které jsou užitečné při léčbě nemocí u savou, včetně lidí, a zejména pro léčení nemocí, jejichž léčba spočívá v inhibici draslíkových kanálů buněčných membrán.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nemocí u savců, včetně lidí, které reagují na inhibici funkce draslíkového kanálu, přičemž tento způsob zahrnuje podávání sloučeniny podle předmětného vynálezu savcům, kteří potřebují takovouto léčbu.

Podstata vynálezu

Předmětný vynález se týká sloučenin a jejich použití jakožto inhibitorů funkce draslíkového kanálu. Předmětný vynález se týká především takových sloučenin, které inhibují draslíkové kanály, které mohou sloužit jako cíle při léčbě srdečních arytmií (tj . I_kur, Kvl,5), zejména takových, které se vyskytují v srdeční komoře (např. kmitání srdečních předsíní a fibrilace srdečních předsíní) (viz. Wang a spolupracovníci: Circ. Res. 73:1061, 1993; Fedida a spolupracovníci: Circ. Res. 73:210, 1993; Wang a spolupracovníci: J. Pharmacol. Exp. Ther. 272:184, 1985). Předmětný vynález se dále týká způsobu léčení nemocí, které jsou ovlivněny inhibici funkce draslíkového kanálu. Skupina těchto nemocí zahrnuje srdeční arytmie, poruchy spojené s buněčným bujením, včetně rakoviny, poruchy sluchového systému, motorickou dysfunkci způsobenou centrálním nervovým systémem a poruchy stažitelnosti plicního, vaskulárního a viscerálního hladkého svalstva.

Předmětný vynález je založen zejména na zjištění, že sloučeniny obecného vzorce (I) jsou inhibitory funkce draslíkového kanálu a jsou tak užitečné pro inhibici přenosu

draslíku skrz buněčné membrány a pro léčbu srdečních arytmií. Uvedené sloučeniny vykázaly aktivitu zejména proti lidským draslíkovým kanálům.

Tento aspekt předmětného vynálezu se tedy týká takových způsobů a sloučenin, které jsou inhibitory draslíkových kanálů, jejichž skupina zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli, estery, amidy, komplexy, cheláty, hydráty, stereoisomery, krystalické nebo amorfní formy, metabolity, metabolické prekurzory nebo jejich prekurzory léčiv:

,z ‘B kde je 1 nebo 2;

A a B jsou oba atomy vodíku nebo spolu tvoří vazbu mezi substituovanými atomy uhlíku;

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina ze skupiny zahrnující případně arylovou skupinu, případně heteroarylovou skupinu, případně nebo je vybraný substituovanou substituovanou substituovanou

9 9

9 9 heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

Y² je skupina (CH₂)_q, skupina (CH₂)_WO, skupina HC=CH nebo ethinylová skupina;

w je 0, 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2 s tím, že pokud Y² je skupina (CH₂)_q a q=0, skupina R^- nemůže být atom vodíku;

X² je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina nebo skupina S0₂, s tím, že pokud Y² je skupina (CH2)wO, X² není skupina SO2;

R“ substituovaná substituovaná je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně aralkylová skupina, případně heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina;

Z je atom vodíku, alkylová skupina, alkylenová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heteroarylová skupina, alkylen-NHC(O)(alkylová) skupina, alkylen-NHC(O)(arylová) skupina, alkylen-NHC(O)(heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroarylová) skupina, alkylen-NHC(O)(alkylen-heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroaralkylová) skupina,

alkylen-C(O)(alkylová) skupina, alkylenC(0)0(alkylová) skupina, skupina 0R“\ skupina SR¹⁴ nebo skupina NR¹⁵R¹⁶; kde

R¹⁴ je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH2)m—R⁸ nebo skupinu C (0) - (CH2) _r-R⁸;

m je 1, 2, 3 nebo 4;

r je O, 1, 2 nebo 3;

R⁸ je skupina CH2N(R⁹)2, skupina CH₂N(R⁹)3L nebo skupina CO₂R⁹;

R⁹ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo alkylovou skupinu;

L je opačně nabitý ion;

R¹⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina;

R¹⁵ je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina

CO₂R¹⁰ a

R¹⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina;

R² je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, skupinu R^a-0~, skupinu R^bR^c-N-; kde

R^a a R^b jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně • · · · · · · • · · · · · • · · · ···»· • · · · · • * · · · · · · · substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkýlovou skupinu;

R^c je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně aralkylovou skupinu, případně heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a substituovanou karbocykloalkýlovou nebo

R^b a R^c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocyklickou skupinu;

substituovanou substituovanou případně skupinu;

Y¹ je skupina (CH2)P, skupina CHR¹ (CH2)_O, skupina

HC=CH nebo ethinylová skupina; kde

R¹⁷ je alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

p je 0, 1, 2 nebo 3; a o je 0, 1 nebo 2;

X¹ je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina, skupina SO₂ nebo skupina (CH₂)_n; kde n je 0, 1 nebo 2;

* · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 999999 ·· 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 99 99 99

R⁴ je atom vodíku, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aralkylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina; přičemž

(i)	pokud	je Y¹	skupina	(CH₂)_P, p je 0 a X¹ není	skupina
	(CH₂)_n,	, potom	R² není	atom vodíku,
(li)	pokud	R² je skupina .	R^a-0 a Y¹ je skupina (CH₂)_P,	p je 0,
	potom	X¹ není	skupina	S0₂ a
(lil)	pokud	Z není	atom vodíku, skupina OR¹⁴, SR¹⁴ nebo	skupina
	nr¹⁵r¹⁵	, potom	X² musí	být skupina S0₂.

V dalším aspektu se předmětný vynález týká takových způsobů a sloučenin, které jsou inhibitory draslíkových kanálů, jejichž skupina zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (II) a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli, estery, amidy, komplexy, cheláty, hydráty, stereoisomery, krystalické nebo amorfní formy, metabolity, metabolické prekurzory nebo jejich prekurzory léčiv:

(II) kde t jel nebo 2 ;

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

Y² je skupina (CH₂)_q, skupina (CH₂)_WO, skupina HC=CH, ethinylová skupina nebo skupina NH;

w je 0, 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2 s tím, že pokud Y² je skupina (CH₂) q a q=0, skupina R¹ nemůže být atom vodíku;

X² je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina nebo skupina SO₂, s tím, že pokud Y² je skupina (CH2)wO, X² není skupina SO2;

• · · · · «* 9 9 9 9 9

9 · · · > · · · · • · · · 999999 99 9 • · ·· 9 · 9 9 · ······· 99 99 99 99

R³ je atom vodíku, alkylová skupina případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná heteroarylová skupina;

Z je atom vodíku, skupina OR¹⁴, skupina SR¹⁴ nebo skupina NR¹⁵R¹⁶; kde

R¹⁴ je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH2)m-R⁸ nebo skupinu C (O) - (CH2) _r~R^s;

m je 1, 2, 3 nebo 4;

r je 0, 1, 2 nebo 3;

R⁸ je skupina CH2N(R⁹)2, skupina CH₂N(R⁹)₃L nebo skupina CO₂R⁹;

L je opačně nabitý ion;

R¹⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina;

R¹⁶ je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina

CO₂R¹⁰ a

R¹⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina;

R² je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, skupinu R^a-O-, skupinu R^bR^c-N-; kde

R^a a R^b jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně ··

Μ · »· ·· *· • * · ♦ ···· ♦ · · · • * · · · · · · · · • · ♦ · ······ ·· · • · ·· ····* ··♦· ··· ·· ·· ·· ·· substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

R^c je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

Y¹ je skupina (CH2)P, skupina CHR¹⁷ (CH2) _o, skupina

HC=CH nebo ethinylová skupina; kde

p j e 0, 1, 2 nebo 3; a o j e 0, 1 nebo 2;

X¹ je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina, skupina SO₂ nebo skupina (CH₂)_n; kde n j e 0, 1 nebo 2;

R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná heteroarylová skupina; přičemž

i) pokud je Y¹ skupina (CH₂)_P, p je 0 a X¹ není skupina (CH₂)_n, potom R² není atom vodíku, a • « · ····· · · · • » ·· · · · · · ···· ··· ·· ·· ·♦ ·· (ii) pokud R² je skupina R^a-0- a Y¹ je skupina (CH2)P, p je 0, potom X¹ není skupina SO2.

Výhodná podskupina sloučenin· pro uskutečňování způsobů podle předmětného vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (III) a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli, estery, amidy, komplexy, cheláty, hydráty, stereoisomery, krystalické nebo amorfní formy, metabolity, metabolické prekurzory nebo jejich prekurzory léčiv:

(III) kde t, Y¹, R², R³ a R mají stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce (I),

Y² je skupina (CH₂)_q, skupina HC=CH nebo ethinylová skupina;

q je 0, 1 nebo 2;

R¹ je vybraný ze skupiny substituovanou arylovou zahrnuj ící skupinu a případně případně substituovanou heteroarylovou skupinu;

X¹ *· ·· » · · · k · · · » · · · · k · · ·· *· k · · <

k · · « k · · « • · ·· je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina nebo skupina (CH₂)_n; kde je 0, 1 nebo 2; a

R m

r

R^:

R je atom vodíku nebo skupina OR¹⁴; kde ¹⁴ je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH2)m-R⁸ nebo skupinu C (O) - (CH2) _r-R⁸; jel, 2, 3 nebo 4;

je 0, 1, 2 nebo 3;

je skupina CH₂N(R⁹)2, skupina CH2N(R⁹)3L nebo skupina CO₂R⁹; kde ⁹ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo alkylovou skupinu; a je opačně nabitý ion.

Další výhodná podskupina sloučenin pro uskutečňování způsobů podle tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (IV) a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli, estery, amidy, komplexy, stereoisomery, krystalické nebo amorfní cheláty, hydráty, formy, metabolity, metabolické prekurzory nebo jejich prekurzory léčiv:

/

(IV)

» · • ♦ ♦

·· kde t, R², R³ a R⁴ mají stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce (I), q je 0, 1 nebo 2

R¹ je atom vodíku nebo případně substituovaná arylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu a naftylovou skupinu s tím, že pokud q=0, R¹ nemůže být atom vodíku;.

X¹ je karbonylová skupina nebo skupina (CH₂)_n; kde n je 0, 1 nebo 2;

Z .je atom vodíku nebo hydroxylová skupina;

Y¹ je skupina HC-CH, ethinylová skupina nebo skupina (CH₂

P' kde je 0, 1, 2 nebo 3.

Zvlášť výhodná podskupina sloučenin pro uskutečňování způsobů podle tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (V) a jejich z farmaceutického soli, estery, amidy, stereoisomery, krystalické metabolické prekurzory nebo komplexy, hlediska přijatelné cheláty, hydráty, nebo amorfní formy, metabolity, jejich prekurzory léčiv

(V) kde

R², R³ a R⁴ mají stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce (I), přičemž R³ je výhodně atom vodíku

R¹ je případně substituovaná arylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu a naftylovou skupinu;

Z je atom vodíku nebo hydroxylová skupina;

X¹ je karbonylová skupina nebo skupina (CH₂)_n; kde n je 0, 1 nebo 2;

Y¹ je skupina HC=CH, ethinylová skupina nebo skupina (CH₂)_P; kde p je 0, 1, 2 nebo 3.

Ve shora uvedených vzorcích (I), (II), (III), (IV) a (V) jsou substituenty R¹ a R² výhodně takové skupiny, které při fyziologické hodnotě pH nejsou ionizovány. Při výhodném »* »» ·* «· • · · · · « · • · · · · · · • »·· · · · · » • · · · · · · ·· ·· ·· provedení tohoto vynálezu je substituent R vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, skupinu R^a-0- a R^bR^c-N-; kde substituenty R^aa R^b jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, a kde substituent R^c je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, a substituenty R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu. Sloučeniny podle předmětného vynálezu je tedy možné charakterizovat obecnými vzorci (I), (II), (III), (IV) a (V) s tím, že pokud je substituentem R¹ případně substituovaná arylová skupina, není touto případně substituovanou arylovou skupinou dialkoxyfenylová skupina a zejména touto skupinou není

3,4-dialkoxyfenylová skupina.

Další skupina výhodných sloučenin podle předmětného vynálezu zahrnuje sloučeniny shora uvedených obecných vzorců (I) (kde A a B jsou atomy vodíku), (II), (III), (IV) nebo (V), ve kterých je ale stereochemická konfigurace substituentů vázaných k nasycenému kruhu hlavní strukturní jednotky shodná ♦ · ···· ··· « · · * • · · · • · · ··· • · · ·· »· *· ·· • · • · • · • · ♦ · *· se stereochemickou konfigurací substituentů v obecném vzorci (VI):

\

Další skupina výhodných sloučenin podle předmětného vynálezu zahrnuje sloučeniny shora uvedených obecných vzorců (I), (II), (IV) a (VI), ve kterých mají substituenty kruhu orientaci znázorněnou v obecných vzorcích (III) a (V) .

Pojmem „alkylová skupina použitým samostatně nebo v kombinaci se zde rozumí lineární nebo rozvětvená skupina s nasyceným uhlovodíkovým řetězcem obsahující od jednoho do deseti atomů uhlíku. Výhodně je alkylovou skupinou „alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku neboli „nižší alkylová skupina, čímž se rozumí například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek. butylová skupina, terč. butylová skupina apod.

Pojmem „alkylenová skupina použitým samostatně nebo v kombinaci se zde rozumí lineární nebo rozvětvená dvojvazná skupina s nasyceným uhlovodíkovým řetězcem obsahující od jednoho do deseti atomů uhlíku. Výhodně je alkylenovou skupinou „alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku neboli „nižší alkylenová skupina, čímž se rozumí například methylenová. skupina, ethylenová skupina, n-propylenová • 9 • · skupina, isopropylenová skupina, n-butylenová skupina, isobutylenová skupina, sek. butylenová skupina, terč. butylenová skupina apod.

Pojmem „alkoxylová skupina použitým samostatně nebo v kombinaci se zde rozumí lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, která je kovalentně vázána k jiné molekule přes atom kyslíku, obsahující od jednoho do deseti atomů uhlíku a pojmem „alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku neboli „nižší alkoxylová skupina, se rozumí například methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, butoxylová skupina, terč. butoxylová skupina apod.

Pojmem „alkoxyalkylová skupina se zde rozumí alkylová skupina, která je substituována alkoxylovou skupinou.

Pojmem „haloalkylová skupina se rozumí substituovaná alkylová skupina, výhodně substituovaná nižší alkylová skupina, která je substituována jedním nebo více atomy halogenu, výhodně alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná jedním až třemi atomy halogenu. Jedním z příkladů haloalkylové skupiny je trifluormethylová skupina.

Pojmem „alkanoylová skupina použitým samostatně nebo v kombinaci se zde rozumí zbytek odvozený od alkankarboxylové kyseliny, zejména od nižší alkankarboxylové kyseliny a jako příklad takové skupiny je možné uvést acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, valerylovou skupinu a 4-methylvalerylovou skupinu.

Pojmem „aminokarbonylová skupina skupina substituovaná 'aminoskupinou karboxamidová skupina), ve které uvedenou aminoskupinou může být primární aminoskupina, sekundární (tj. monosubstituovaná) aminoskupina nebo terciární (tj.

se rozumí karbonylová (karbamoylová nebo di substituovaná;

··· · ·· · · «· · • · · · * · · · · t • · ·· ······ ·· · aminoskupina, přičemž výhodnými substituenty těchto aminoskupin jsou nižší alkylové skupiny.

Pojmem „karbocykloalkylová skupina se rozumí stabilní, nasycená nebo částečně nenasycená monocyklická, přemostěná monocyklická, bicyklická a spirocyklická hydrokarbylová skupina obsahující od 3 do 15 atomů uhlíku, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, bicyklohexylová skupina, bicyklooktylová skupina, bicyklononylová skupina, spirononylová skupina a spirodecylová skupina. Pojmem „případně substituovaná, který se týká „karbocykloalkylové skupiny se zde rozumí, že tato karbocykloalkylová skupina může být substituována v jedné nebo více vhodných polohách kruhu jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou (výhodně nižší alkylovou) skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxylovou (výhodně nižší alkoxylovou) skupinu, nitroskupinu, monoalkylaminoskupinu (výhodně nižší alkylaminoskupinu) , dialkylaminoskupinu (výhodně di[nižší] alkylaminoskupinu), kyanoskupinu, halogenovou skupinu, haloalkylovou skupinu (výhodně trifluormethylovou skupinu), alkanoylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkylamidoskupinu (výhodně nižší alkylamidoskupinu), alkoxyalkylovou skupinu (výhodně nižší alkoxy [nižší] alkylovou skupinu), alkoxykarbonylovou skupinu (výhodně nižší alkoxykarbonylovou skupinu), alkylkarbonyloxylovou skupinu (výhodně nižší alkylkarbonyloxylovou skupinu) a arylovou skupinu (výhodně fenylovou skupinu), přičemž uvedená arylová skupina je případně substituována halogenovou skupinou, nižší alkylovou skupinou a nižší alkoxylovou skupinou.

• · stabilní, přemostěný

Pojmem „heterocyklylová skupina se rozumí nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický, monocyklícký, bicyklický a spirocyklický systém obsahující atomy uhlíku a další atomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a/nebo atom kyslíku. Výhodně je heterocyklylovou skupinou pěti- nebo šestičlenný monocyklický kruh nebo osmi- až jedenáctičlenný bicyklický kruh, který se skládá z atomů uhlíku a obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a/nebo atom síry. Pojmem „případně substituovaná, který se týká „heterocyklylové skupiny se zde rozumí, že tato heterocyklylová skupina může být substituována v jedné nebo více vhodných polohách kruhu jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou (výhodně nižší alkylovou) skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxylovou (výhodně nižší alkoxylovou) skupinu, nitroskupinu, monoalkylaminoskupinu (výhodně nižší alkylaminoskupinu) , dialkylaminoskupinu (výhodně di[nižší] alkylaminoskupinu), kyanoskupinu, halogenovou skupinu, haloalkylovou skupinu (výhodně trifluormethylovou skupinu), alkanoylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkylamidoskupinu nižší alkylamidoskupinu), alkoxyalkylovou skupinu (výhodně (výhodně nižší alkoxy [nižší] skupinu (výhodně alkylkarbonyloxylovou alkylovou skupinu), alkoxykarbonylovou nižší alkoxykarbonylovou skupinu), skupinu (výhodně nižší alkylkarbonyloxylovou skupinu) arylovou skupinu (výhodně fenylovou skupinu), přičemž uvedená arylová skupina je případně substituována halogenovou skupinou, nižší alkylovou skupinou a nižší alkoxylovou skupinou. Jako příklad takovýchto heterocyklylových skupin je možné uvést isoxazolylovou • · · t skupinu, imidazolinylovou skupinu, thiazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, pyranylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, morfolinylovou skupinu a triazolylovou skupinu. Heterocyklylová skupina může být vázána k další struktuře přes atom uhlíku nebo přes kterýkoli heteroatom této heterocyklylové skupiny, pokud tento způsob vazby vede ke vzniku stabilní struktury.

Pojmem „heteroarylová skupina se rozumí stabilní, aromatický monocyklický nebo bicyklický systém obsahující atomy uhlíku a další atomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a/nebo atom kyslíku. Výhodně je heterarylovou skupinou pěti- nebo šestičlenný monocyklický kruh (výhodně spojený do benzenového jádra) nebo osmi- až jedenáctičlenný bicyklický kruh, který se skládá z atomů uhlíku a obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a/nebo atom síry. Pojmem „případně substituovaná, který se týká „heteroarylové skupiny se zde rozumí, že tato hetearylová skupina může být substituována v jedné nebo více vhodných polohách kruhu jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou (výhodně nižší alkylovou) skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxylovou (výhodně nižší alkoxylovou) skupinu, nitroskupinu, monoalkylaminoskupinu (výhodně nižší alkylaminoskupinu), dialkylaminoskupinu (výhodně di[nižší] alkylaminoskupinu), kyanoskupinu, halogenovou skupinu, haloalkylovou skupinu (výhodně trifluormethylovou skupinu), alkanoylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkylamidoskupinu (výhodně nižší alkylamidoskupinu), alkoxyalkylovou skupinu (výhodně nižší alkoxy [nižší] alkylovou

skupinu), alkoxykarbonylovou skupinu (výhodně nižší alkoxykarbonylovou skupinu) , alkylkarbonyloxylovou skupinu (výhodně nižší alkylkarbonyloxylovou skupinu) a arylovou skupinu (výhodně fenylovou skupinu), přičemž uvedená arylová skupina je případně substituována halogenovou skupinou, nižší alkylovou skupinou a nižší alkoxylovou skupinou. Jako příklad takovýchto heteroarylových skupin je možné uvést isoxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, furazanylovou skupinu a thienylovou skupinu. Heteroarylová skupina může být vázána k další struktuře přes atom uhlíku nebo přes kterýkoli heteroatom této heteroarylové skupiny, pokud tento způsob vazby vede ke vzniku stabilní struktury.

Pojmem „heteroaralkylová skupina se rozumí shora definovaná nižší alkylová skupina, ve které je jeden atom vodíku nahrazen shora definovaným heteroarylovým zbytkem. Pojmem „případně substituovaná, který se týká „heteroaralkylové skupiny se zde rozumí, že tato heteroarylová skupina může být substituována v jedné nebo více vhodných polohách kruhu jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou (výhodně nižší alkylovou) skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxylovou (výhodně nižší alkoxylovou) skupinu, nitroskupinu, monoalkylaminoskupinu (výhodně nižší alkylaminoskupinu) , dialkylaminoskupinu (výhodně di[nižší] alkylaminoskupinu), kyanoskupinu, halogenovou skupinu, haloalkylovou skupinu (výhodně trifluormethylovou skupinu), alkanoylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkylamidoskupinu (výhodně • · · · nižší alkylamidoskupinu) , alkoxyalkylovou skupinu (výhodně nižší alkoxy [nižší] skupinu (výhodně alkylkarbonyloxylovou alkoxy(výhodně alkylovou skupinu), alkoxykarbonylovou nižší alkoxykarbonylovou skupinu), skupinu (výhodně nižší karbonyloxylovou skupinu) a arylovou skupinu fenylovou skupinu), přičemž uvedená arylová skupina je případně substituována halogenovou skupinou, nižší alkylovou skupinou a nižší alkoxylovou skupinou. Jako příklad takovýchto heteroaralkylových skupin je možné uvést 2-pyridylmethylovou skupinu, 3-pyridylmethylovou skupinu, 4-pyridylmethylovou skupinu, 3-pyridylethylovou skupinu a 4-pyrimidinylmethylovou skupinu.

Konkrétní chemická povaha uvedených případně substituovaných heterocyklylových a heteroarylových skupin, kterými mohou být koncové skupiny R¹ a R² ve shora popsaných sloučeninách, které jsou inhibitory draslíkových kanálů, není nijak úzce vymezena a, jak již bylo zmíněno, zahrnuje tato skupina široký rozsah různých skupin substituentů.· Výhodně jsou substituenty heterocyklylových nebo heteroarylových skupin vybrány tak, aby celkový počet atomů uhlíku a heteroatomů, tvořících danou substituovanou heterocyklylovou a heteroarylovou skupinu, nebyl vyšší než přibližně 25.

Pojmem „halogenová skupina nebo „atom halogenu používaným v tomto popisu, se rozumí substituent, kterým může být atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom chloru nebo atom fluoru.

Pojmem „arylová skupina použitým samostatně nebo v kombinaci se rozumí nesubstituovaný nebo případně substituovaný monocyklický nebo bicyklický aromatický uhlovodíkový kruhový systém. Výhodnými skupinami jsou případně substituovaná fenylová nebo naftylová skupina. Uvedená arylová • · · · · · • · · · · · · • · ····· ·· • · · · · · ·· ·· · · skupina může být případně substituovaná v jedné nebo více vhodných polohách kruhu jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou (výhodně nižší alkylovou) skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxylovou (výhodně nižší alkoxylovou) skupinu, nitroskupinu, monoalkylaminoskupinu (výhodně nižší alkylaminoskupinu), dialkylaminoskupinu (výhodně di[nižší] alkylaminoskupinu), kyanoskupinu, halogenovou skupinu, haloalkylovou skupinu (výhodně trifluormethylovou skupinu), alkanoylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkylamidoskupinu (výhodně nižší alkylamidoskupinu), alkoxyalkylovou skupinu (výhodně nižší alkoxy [nižší] skupinu (výhodně alkylkarbonyloxylovou alkylovou skupinu), alkoxykarbonylovou nižší alkoxykarbonylovou skupinu), skupinu (výhodně nižší alkylkarbonyloxylovou skupinu) a arylovou skupinu (výhodně fenylovou skupinu), přičemž uvedená arylová skupina je případně substituována halogenovou skupinou, nižší alkylovou skupinou a nižší alkoxylovou skupinou. Výhodnou arylovou skupinou je fenylová skupina případně substituovaná až čtyřmi, obvykle jednou nebo dvěma skupinami, které jsou výhodně vybrány ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu a halogenovou skupinu.

Pojmem „aralkylová skupina použitým samostatně nebo v kombinaci se rozumí výše definovaný nižší alkylový zbytek, ve kterém je jeden atom vodíku nahrazen shora definovaným arylovým zbytkem, přičemž skupina těchto zbytků zahrnuje benzylovou skupinu a 2-fenylethylovou skupinu. Uvedená aralkylová skupina může být případně substituována v jedné • · · ··· ·· ·· » · · «

I · · 4 » · · 4 • · · 4 • * · · nebo více vhodných polohách kruhu substituenty nezávisle vybranými ze alkylovou (výhodně nižší alkylovou) skupinu, alkoxylovou (výhodně nižší nitroskupinu, monoalkylaminoskupinu alkylaminoskupinu), dialkylaminoskupinu j edním skupiny skupinu, alkoxylovou) (výhodně (výhodně alkylaminoskupinu), kyanoskupinu, halogenovou nebo více zahrnuj icí aralkylovou skupinu, nižší dí[nižší] skupinu, haloalkylovou skupinu (výhodně trifluormethylovou skupinu), alkanoylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou aminokarbonylovou skupinu, skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkylamídoskupinu (výhodně nižší alkylamidoskupinu), alkoxyalkylovou skupinu (výhodně nižší alkoxy [nižší] alkylovou skupinu), alkoxykarbonylovou skupinu (výhodně nižší alkoxykarbonylovou skupinu), alkylkarbonyloxylovou skupinu (výhodně nižší alkylkarbonyloxylovou skupinu) a arylovou skupinu (výhodně fenylovou skupinu), přičemž uvedená arylová skupina je případně substituována halogenovou skupinou, nižší alkylovou skupinou a nižší alkoxylovou skupinou.

Pojmem „alkoxykarbonylová skupina použitým samostatně nebo v kombinaci se rozumí zbytek vzorce -C(O)-alkoxy, ve kterém alkoxy je shora definovaná alkoxylová skupina.

Pojmem „alkylkarbonyloxylová skupina použitým samostatně nebo v kombinaci se rozumí zbytek vzorce -O-C(0)-alkyl, ve kterém alkyl je shora definovaná alkylová skupina.

Pojmem „alkenylová skupina se rozumí lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, který obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, výhodně jednu nebo dvě dvojné vazby. Jako příklad alkenylové skupiny je možné uvést ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu, 1,3-butadienylovou skupinu a 1,3,5-hexatrienylovou skupinu.

• ····· · ·

Pojmem „substituovaná aminoskupina se rozumí skupina obecného vzorce NZ'Z'', kde Z' je atom vodíku, alkylová skupina, karbocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroaralkylová skupina nebo heterocyklyl(alkylenová) skupina a Z'' je atom vodíku, alkylová skupina, karbocykloalkylová skupina nebo arylová skupina dále substituovaná karboxylovou kyselinou nebo esterem karboxylové kyseliny s tím, že pokud je Z' atom vodíku, potom Z'' není atomem vodíku, nebo Z' a Z'' spolu s atomem dusíku, ke kcerému jsou vázány, tvoří

1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-azepinylovou skupinu,

4-thiamorfolinylovou skupinu,

1-piperidinylovou skupinu,

4-morfolinylovou skupinu,

1-piperazinylovou skupinu,

4-alkyl-l-piperazinylovou skupinu, 4-arylalkyl-l-piperazinylovou skupinu, 4-diarylalkyl-l-piperazinylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituovány alkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, skupinou, halogenovou skupinou, arylovou hydroxyskupinou.

Pojmem „léčení nebo „léčba se pro účely tohoto vynálezu rozumí léčba a péče o pacienty postižené stavem, nemocí nebo poruchou, při které se podáváním sloučeniny podle předmětného vynálezu změní působení nebo aktivita draslíkového kanálu, aby se zabránilo projevení symptomu nebo komplikací spojených s tímto stavem, nemocí nebo poruchou, aby se celkově zmírnily symptomy nebo komplikace spojené s tímto stavem, nemocí nebo poruchou.

Je zřejmé, že sloučeniny spadající do rozsahu tohoto vynálezu mohou obsahovat jedno nebo dvě chirální centra a mohou tedy existovat v různých stereoizomerních formách. Do rozsahu předmětného vynálezu spadají všechny v úvahu alkylthiolovou skupinou nebo « · přicházející stereoizomery a v dalším textu jsou označovány jako „z farmaceutického hlediska přijatelné stereoizomery. Předmětný vynález tak zahrnuje cis a trans izomer a odpovídající enantiomery sloučenin obecných vzorců (I) až (IV). I když je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu připravit jako racemáty a je možné je bez obtíží jako takové použít, je rovněž možné izolovat jednotlivé enantiomery nebo je výhodně možné pomocí známých způsobů jednotlivé enantiomery syntetizovat. Uvedené racemáty a jednotlivé enantiomery a jejich směsi jsou rovněž zahrnuty do rozsahu předmětného vynálezu.

Předmětný vynález zahrnuje rovněž z farmaceutického hlediska přijatelné estery, amidy, komplexy, cheláty, hydráty, krystalické a amorfní formy, metabolity, metabolické prekurzory nebo prekurzory léčiv sloučenin obecných vzorců (I), (II), (III) a (IV). Z farmaceutického hlediska přijatelné estery a amidy je možné připravit reakcí hydroxyskupiny, respektive aminoskupiny s farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinou, jako jsou kyseliny uvedené níže. Prekurzor léčiva je léčivo, které je chemicky modifikováno a může být inaktivní v místě jeho působení, které je ale štěpeno nebo modifikováno jedním nebo více enzymatickými nebo jinými in vivo procesy za vzniku základní bioaktivní formy. Obecně má prekurzor léčiva odlišný farmakokinetický profil než základní léčivo, takže je například mnohem snadněji absorbováno skrz slizniční epitel, lépe tvoří soli nebo má lepší rozpustnost a/nebo má lepší systemickou stabilitu (např. zvýšený poločas přeměny v plasmě).

Odborníkovi v dané oblasti je zřejmě, že skupina chemických modifikací základního léčiva pro získání prekurzoru léčiva zahrnuje: (1) deriváty koncových esterů nebo amidů, • · · · · · · · · · • · ·· ·«··+· · · · • « * » · » · · · ···· ··· ·· ·· ·♦ ·· které jsou snadno odštěpítelné esterasami nebo lipasami; (2) koncové peptidy, které mohou být rozpoznány specifickými nebo nespecifickými proteasami; nebo (3) deriváty, které způsobují, že membránovou selekcí dochází k hromadění prekurzoru léčiva v místě jeho působení; a kombinace uvedených způsobů. Běžné způsoby výběru a přípravy derivátů prekurzoru léčiv jsou popsány v publikaci: H. Bundgaard Design of Prodrugs, (1985). Odborník v dané oblastí je obvykle zkušený v přípravě prekurzorů léčiv a je si dobře vědom jejich významu.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné použít v jejich čisté formě nebo ve formě z farmaceutického hlediska přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Jako příklad kyselin, které mohou být použity při přípravě z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí kyselin sloučenin podle předmětného vynálezu je možné uvést anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a organické kyseliny jako je kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová. Skupina takovýchto solí zahrnuje, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady, acetáty, adipáty, algináty, citráty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, hydrogensírany, butyráty, kamforáty, kamforsulfonáty, diglukonáty, cyklopentanpropionáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, fumaráty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxy-ethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, nikotináty, 2-naftalensulfonáty, šťavelany, palmoáty, pektináty, persírany, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, vínany, thiokyanáty, p-toluensulfonáty a undekanoáty.

** ·· ·· ·· « 9 9 9 9 9 9 9

9 9 · 9 9 9 9

9 99999 99 9

9 9 9 9 9 9

99 99 99 99

Rovněž je možné kvarternizovat zásadité skupiny obsahující atom dusíku, přičemž tuto kvarternizaci je možné provádět pomocí takových činidel jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako je methylchlorid, ethylchlorid, propylchlorid a butylchlorid a obdobné bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, jako je dimethylsulfát, diethylsulfát, dibutylsulfát a diamylsulfát; halogenidy s dlouhým řetězcem, jako je decylchlorid, laurylchlorid, myristylchlorid, stearylchlorid a obdobné bromidy a jodidy; aralkylhalogenidy, jako je benzylbromid a fenethylbromid a další. Obecně se tak získávají produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo oleji.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předmětného vynálezu mohou existovat rovněž jako různé solváty, jako jsou solváty s vodou, methanolem, ethanolem, dimethylformamidem, ethylacetátem apod. Je rovněž možné připravit směsi takovýchto solvátů. Tyto solváty rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Farmakologický profil aktivity inhibice draslíkových kanálů sloučenin podle předmětného vynálezu může snadno stanovit odborník v dané oblasti, přičemž se pro toto stanovení používají rutinní způsoby, jako jsou postupy a způsoby popsané v níže uvedených příkladech. Při testech pro stanovení aktivity konkrétních sloučenin mohou být použity buňky, které jsou stabilně upraveny tak, aby exprimovaly konkrétní draslíkový kanál, i přírodní savčí buňky. Konkrétně mohou být pro stanovení inhibiční aktivity sloučenin inhibujících draslíkové kanály, pokud možno ve srovnání se známými inhibitory, použity buňky, které jsou stabilně upraveny tak, aby exprimovaly konkrétní draslíkový kanál, které byly upraveny fluorescenčním barvivém, jehož barva je závislá na elektrickém napětí, jako je bis(1,3-dibutyl30 *· · ·· ·* ·* *♦ « · · · · · · · · · · « • « · · t · ···· * · ·· ······ · · · • · · · · · ♦ · · «··· ··· ·· ·· ·· ·· barbiturová kyselina)trimethinoxonol. Při jiném způsobu mohou být takovéto buňky označeny detekovatelnými částicemi, jako je ⁸⁶Rb, a následně testovány danou sloučeninou za podmínek, které jsou normálně vhodné pro aktivaci draslíkových kanálů, čímž se stanoví inhibiční aktivita této sloučeniny. Aktivita sloučeniny vzhledem k inhibici draslíkových kanálů může býz stanovována také pomocí izolovaných savčích buněk a celobuněčným uspořádáním tzv. „patch clamp způsobu, který je odborníkovi v této oblasti známý (viz. Hamill a spolupracovníci: Pflugers Archiv 391:85, 1981). Tyto a další způsoby mohou být snadno použity odborníkem v dané oblasti pro stanovení úrovně aktivity sloučenin podle předmětného vynálezu vzhledem k inhibici draslíkových kanálů.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné podávat různými způsoby, přičemž je možné použít například orální, parenterální, podjazykové, intranasální, ínhalační . sprejové, rektální nebo topické dávkovači jednotky, které podle potřetv zahrnují běžně používané, z farmaceutického hlediska přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula. Pojem parenterální podávání používaný v tomto popisu zahrnuje podkožní injekce, nitrožilní injekce, nitrosvalové injekce, nitrosrdeční injekce a infúze. Topické podávání může rovněž zahrnovat transdermální podávání, jako jsou náplasti pro transdermální podávání nebo zařízení pro iontoforézu.

Injikovatelné přípravky, jako například sterilní injikovatelné vodné nebo olejové suspenze, je možné vytvářet známými způsoby za použití vhodných dispergačních nebo smáčecích a suspendačních činidel. Uvedeným sterilním injikovatelným přípravkem může rovněž být sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v nejedovatém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, jako je například • ·· · · roztok v 1,2-propandiolu. Skupina přijatelných vehikul a rozpouštědel, které je možné použít, zahrnuje vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako rozpouštědlo nebo suspendační médium běžně používají sterilní stabilizované oleje. Pro tento účel je možné použít jakýkoli nedráždivý, stabilizovaný olej, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Dále nacházejí při přípravě injikovatelných přípravků uplatnění mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.

Čípky pro rektální podávání léčiva podle předmětného vynálezu je možné vyrobit smíšením- léčiva podle předmětného vynálezu s vhodným nedráždivým vehikulem, jako je kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou pevné při normální teplotě, ale kapalné při rektální teplotě, takže v konečníku dojde k jejich rozpuštění a uvolnění léčiva.

Pevné dávkovači formy pro orální podávání mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných formách je aktivní sloučenina smíchána s alespoň jednou inertní ředicí látkou, jako je sacharosa,. laktosa nebo škrob. Tyto dávkovači formy mohou rovněž zahrnovat, jak je v praxi běžné, další, jiné než inertní ředicí látky, jako například lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou tyto dávkovači formy dále zahrnovat pufrovací činidla. Tablety a pilulky mohou být dále připraveny v enterosolventních formách.

Kapalné dávkovači formy pro orální podávání mohou zahrnovat z farmaceutického hlediska přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčivé nápoje obsahující inertní, běžně používané ředidlo, jako je voda. Tyto prostředky mohou rovněž zahrnovat pomocné látky, jako jsou smáčecí činidla, emulgační činidla a suspendační činidla, sladidla, chuťové přísady a vonné látky.

·· ·· • · · · • · · · ·· ·· » · · 4 ) · · 4 » · · I > · · 4 ·« ··

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je rovněž možné podávat ve formě liposomů. Jak je v této oblasti známo, liposomy jsou obecně odvozené od fosfolipidů nebo jiných lipidových sloučenin. Liposomy mají formu mono- nebo multilamelárních hydratovaných kapalných krystalů, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Je možné použít jakýkoli nejedovatý, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid, který je schopný vytvářet liposomy. Prostředek podle předmětného vynálezu v liposomové formě může vedle sloučeniny podle předmětného vynálezu dále zahrnovat stabilizační činidla, konzervační činidla, vehikula apod. Výhodnými lipidy jsou jak přírodní, tak syntetické fosfolipidylcholiny (lecithiny). Způsoby vytváření liposomů jsou dobře známé (viz. například Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y. (1976), str. 33 a následuj ící) .

Pro oddělení výhodných sloučenin od méně výhodných sloučenin je možné použít například in vitro testy, které jsou detailněji popsány níže v podkapitole Biologické testy. Výhodnou sloučeninou je obvykle sloučenina, která dosahuje při níže popsaných in vitro testech poloviny své maximální blokační aktivity při koncentraci od přibližně 10 nanomolů do přibližně 1 mikromolu. Odborníkovi v dané oblasti je zřejmé, že konečná a optimální dávka a předepsané dávkování se určují empiricky pro každé jednotlivé léčivo.

Celková denní dávka podávaná příjemci v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách může dosahovat například od 0,001 miligramu do 100 miligramů aktivní složky na kilogram tělesné hmotnosti a 10 miligramů/kilogram/den, ještě obvykleji od

0, 01 do

Dávkovači jednotky mohou obsahovat takové množství aktivní složky, aby jejich podáváním bylo ·· · *· ·· ·· ·* • · ·· · · · · · · · · • a ta · * · « · ·

O O · · · * · ··· · · · · 9 •J J · · ··»«♦·· ··«· ··· ·« ·♦ aa a· možné dosáhnout uvedených denních dávek. Očekává se, že terapeuticky účinná koncentrace aktivní složky v séru je od 10 nanomolů do 10 mikromolů (od 5 nanogramů/mililitr do 5 mikrogramů/mililitr).

Množství aktivní složky, které má být smíseno s nosným materiálem při výrobě jediné dávkovači formy, se mění podle příjemce, který má být léčen a podle konkrétního dávkovacího režimu.

Avšak rozumí se, že konkrétní výše dávky podávané pacientovi je závislá na různých faktorech, jejichž skupina zahrnuje aktivitu konkrétně použité sloučeniny, věk pacienta, tělesnou hmotnost pacienta, celkový zdravotní stav pacienta, pohlaví a předepsanou dietu, dobu podávání, způsob podávání, rychlosti vylučování, dále je tato výše dávky závislá na tom, zda se používá kombinace léčiv a na závažnosti konkrétní choroby.

Příklady provedení vynálezu

Předmětný vynález je dále podrobněji vysvětlen v následujících příkladech. Tyto příklady jsou zde uvedeny pouze pro lepší ilustraci tohoto vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah. Pokud není uvedeno jinak, veškeré odkazy týkající se dílů nebo procentických podílů jsou uvedeny na hmotnostní bázi a veškeré údaje o teplotě jsou vyjádřeny ve stupních Celsia. Rozsah předmětného vynálezu je širší než vymezují níže uvedené příklady.

Pokud není uvedeno jinak, všechna rozpouštědla a reakční činidla byla pořízena od komerčních dodavatelů a byla použita bez dalšího přečištění. Analytická chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla prováděna na deskách silikagelu od firmy <· • · ···· • ·* ·· ·· · · · · • · » » · • · · » ··· • · · · ·>« · ·* ·· ·· »* • · · « • · · « • · * · • · · · «· ··

Whatman lne. 60 (jejichž tloušťka byla 0,25 milimetru). Detekce byla prováděna vizualizaci pod ultrafialovou (UV) lampou nebo vyvinutím směsí KMnCXj/KOH, ninhydrinem, nebo Hanessianovým roztokem. Mžiková chromatografie byla prováděna na sloupci silikagelu od firmy Selectro Scientific (o velikosti částic 32-63) . ¹H NMR a ¹³C NMR spektra byla měřena při frekvenci 300 megahertz, respektive 75,5 megahertz.

Tetrahydronaftalen (tetralin) a benzocykloheptan, sloučeniny uvedených obecných vzorců (I), (II), (III) a (IV), které jsou užitečné jako inhibitory draslíkových kanálů, podle tohoto vynálezu bylo možné připravit v několika po sobě následujících stupních tak, jak je uvedeno níže pro některé tetralinové deriváty.

Příklad 1

7-Nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftenol

Při přípravě této na odpovídající alkohol sloučeniny byl nitrotetralon redukován

Suspenze 10,14 gramu (0,053 molu) 7-nitro-l-tetralonu v 600 mililitrech methanolu byla ochlazena na teplotu 0 °C a bylo k ní přidáno 4,25 gramu (0,11 molu; 2,1 ekvivalentu) NaBH₄. Nitrotetralon bylo možné získat nitrací 1-tetralonu, přičemž požadovaná sloučenina byla oddělena od menšinové složky vedlejšího produktu. Téměř okamžitě došlo ···· ·· ·· ·· • · · · 9 · · *

9 9 9 9 9 9 9 • · ··· · · · 9 » • · · 9 9 9 · • ff ·· 99 99 k homogenizaci reakční směsi. Směs byla míchána 30 minut při teplotě 0 °C, bylo k ní přidáno 100 mililitrů 2N kyseliny chlorovodíkové a byla dále míchána po dobu 30 minut. Reakční směs byla zahuštěna při sníženém tlaku (na objem přibližně 150 mililitrů) a naředěna 200 mililitry dichlormethanu (CH₂C1₂) a 100 mililitry vody. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována 2 x 100 mililitry dichlormethanu (CH₂C1₂) . Spojené organické vrstvy byly promyty 100 mililitry solanky, sušeny nad bezvodým síranem sodným (Na₂SO₄), zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 10,13 gramu (99 procent) 7-nitro1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenolu ve formě pevné bílé látky, která byla použita v následujícím stupni bez dalšího přečištění. Re (sílikagel): 0,50 (40 % hexanu:40 %

CH₂Cl₂:20 %	EtOAc) ; ^:H	NMR (300 MHz,	CDClj)	8,29 (d, J-2	Z 1 Hz,
1H) , 7,97	(dd, J=2, 1	a 8, 1 Hz, 1H) ,	7,21	(d, J=Q, 1 Hz,	1H) ,
4,80-4,77 i	!m, 1H), 2,	94-2,73 (m, 2H)	z 2,47	(d, J=6,0 Hz,	1H) ,
2,12-1,93 i	(m, 2H), 1,	90-1,74 (m, 2H	) ; ¹³ C	NMR (75 MHz,	CDClj)
146,5, 145	,1, 140,6,	129,9, 123, 6,	122,2,	67,8, 31,9,	29,3,

18, 6,

Příklad 2

7-Nitro-3,4-dihydronaftalen

Alkoholový produkt připravený v příkladu 1 byl podroben kysele katalyzované dehydrataci za vzniku odpovídajícího tetralenu.

O/(

cat TsOH-H ₂ O toluene, 100 °C

10,13 gramu naftalenolu zahříváno (0,053 molu) (připraveného v přítomnosti

7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2v příkladu 1) bylo 2 hodiny

1,72 gramu (0,009 gramu;

0,2 ekvivalentu) TsOH.H₂O ve 150 mililitrech toluenu ne teplotu 100 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém, tlaku a ke zbytku bylo přidáno 150 mililitrů ethylacetátu (EtOAc) a 150 mililitrů nasyceného vodného · roztoku hydrogenuhličitanu sodného (NaHCCb) . Vodná vrstva byla oddělena a extrahována 2 x 100 mililitry ethylacetátu (EtOAc). Spojené organické vrstvy byly promyty 200 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (NaCl), sušeny nad bezvodým síranem sodným (Na₂SO₄) , zfiltrovány a zahuštěny při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 9,18 gramu (100 procent) 7-nitro-3,4-dihydronaftalenu ve formě hnědého oleje, který byl použit v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(70 % hexanu:30 % EtOAc)

1H) ,

J=8,l Hz, 1H) , 6,50 (d, J=6, 5 Hz,

9,6 Hz, 2H) , 2,88 (t, J=8, 4 Hz, 2H) , 2,40-2,34 (m, 2H) ;

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) 147, 1, 143, 1, 135, 3, 131,4 128,2,

126,5, 121,8, 120,3, 27, 4, 22,5.

J=2, 4

R_f (silikagel):

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,83 (d, <7=2, 4 Hz, 1H) ,

1H), 6,18 (dt,

0,79 7,95 (dd, 7,21 (d, J~ 4,5 a

Příklad 3

1,2-Epoxy-7-nitro-3, 4-dihydronaftalen

Dvojná vazba oxidována za vzniku tetralenu získaného odpovídajícího epoxidu v příkladu 2 byla mCPBA

CH₂C!₂, 25°C .0

Roztok 9,18 gramu (0,052 molu) 7-nitro-3, 4-dihydronaftalenu (připraveného v příkladu 2) v 600 mililitrech dichlormethanu (CH2CI2) byl ochlazen na teplotu 0 °C a bylo k němu přidáno 13,86 gramu (přibližně 0,056 molu; přibližně 1,1 ekvivalentu) 57-85 % kyseliny m-chlorperoxybenzoové (m-CPBA) . Reakční směs byla ponechána míchat 48 hodin a pomalu ohřívána na teplotu místnosti. K reakční směsi bylo přidáno 300 mililitrů vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO₃) . Organická vrstva byla oddělena, extrahována dalším podílem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO₃) a promyta vodným roztokem chloridu sodného (NaCl), sušena nad bezvodým síranem sodným (NaaSOJ , zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 9,94 gramu (100 procent) pevné bílé látky, která byla použita v následujícím stupni bez dalšího přečištění. R_f (silikagel): 0,56 (70 % hexanu:30 % EtOAc); / NMR (300 MHz, CDCls) 8,24 (s, 1H) , 8,08 (dd, J=l,8 a 8,1 Hz, 1H) , 7,23 (d,

J=8,l Hz, 1H), 3,92 (d, J=4,2 Hz, 1H) , 3,77 (s, 1H) , 2,872,62 (m, 2H) , 2,47 (dd, J=6, 6 a 14.,4 Hz, 1H) , 1,78 (dt, J=5, 7 a 14,1 Hz, 1H) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) 146,5, 144,7, 134,5,

129,4, 124,4, 123,4, 54,7, 51,8, 24,5, 21,0.

Příklad 4

Trans-l-amino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol v předcházejícím vzniku odpovídajícího

Epoxid připravený hydroxidem amonným za stupni reagoval aminoalkoholu.

ο,κ nh₄oh

THF/EtOH, 50 °C

Roztok 10,84 gramu (0,057 molu) 1,2-epoxy-7-nitro-3,4dihydronaftalenu (připraveného v příkladu 3) v 50 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a 50 mililitrech ethanolu (EtOH) bylo zahřáto na teplotu 40 °C a k roztoku bylo během jedné hodiny přikapáno 60 mililitrů hydroxidu amonného (NH₄OH). Po přidání veškerého hydroxidu amonného byla teplota směsi zvýšena na 60 °C a reakční směs byla míchána 24 hodin. Ke směsi bylo přidáno dalších 50 mililitrů hydroxidu amonného (NH₄OH) a byla míchána dalších 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a bylo získáno 10,73 gramu hnědého prášku, který byl sušen 48 hodin ve vakuu při teplotě 50 °C. Vzniklý trans-l-amino-7-nitro-l, 2,3, 4-t'etrahydro-2-naftalenol byl použit v dalších dvou stupních bez dalšího přečištění.

Příklad 5

Obecná syntéza sekundárních aminů ilustrovaná na syntéze trans-N-(benzyl)-l-amino-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydro-2naftalenolu

Aminoalkohol reagoval s aldehydem, čímž došlo k navázání skupiny R' na aminoskupinu, přičemž R' měl stejný význam jako v obecném vzorci (I) .

PhCWO

Ma6H(OA6)j

AoOH • · · ·<

• · · ·

Aminoalkohol reagoval ve vhodném rozpouštědle s aldehydem za podmínek reduktivní aminace. Skupina vhodných rozpouštědel·, ve kterých bylo možné reakci provádět, zahrnuje ledovou kyselinu octovou, methanol (MeOH) nebo 1,2-dichlorethan. Skupina vhodných redukčních činidel zahrnuje triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný nebo borohydrid sodný.

K roztoku 0,58 gramu (2,8 milimolu) trans-l-amino-7-nitro1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol (připraveného v příkladu 4) v ledové kyselině octové bylo postupně přidáno 0,31 mililitru (3,0 milimoly; 1,1 ekvivalentu) benzaldehydu a 0,82 gramu (3,9 milimolu; 1,4 ekvivalentu) triacetoxyborohydrídu sodného. Reakční směs byla ponechána 16 hodin míchat při teplotě místnosti, naředěna 50 mililitry ethylacetátu (EtOAc) a přidáním 1 N roztoku hydroxidu sodného bylo pH směsi upraveno na hodnotu 9. Organická vrstva byla oddělena, promyta 50 mililitry vodného roztoku chloridu sodného (NaCl), sušena nad bezvodým síranem sodným (Na₂SO₄) a zahuštěna při sníženém tlaku. Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu a bylo získáno 0,37 gramu (44 procent) trans-N-(benzyl)-l-amino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2naftalenolu. Rf (silikagel): 0,58 (60 % EtOAc: 20 % hexanu:

%CH₂C1₂) ; ^ΧΗ NMR (300 MHz, aceton-c/₆) 8,38 (d, J=2,l Hz, 1H) ,

7.96 (dd, J=2,l a 8,7 Hz, 1H) , 7,43. (d, J=7,2 Hz, 2H) , 7,357,30 (m, 3H) , 7,25-7,20 (m, 1H) , 4,20-4,14 (m, 1H) , 3,93 (d,

J=13,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H) , 3,80 (d, J=6 Hz, 1H) , 3,77 (d,

J=13,5 Hz, 1H) , 3,07-2,84 (m, 2H) , 2,27-2,17 (m, 1H) , 1,971.96 (m, 1H) ; ¹³C NMR (75 MHz, aceton-cř₆-) 146, 5, 145, 6, 141,3,

139,8, 129,6, 128,3 (dva atomy uhlíku), 128,2 (dva atomy uhlíku), 126,8, 124,2, 121,1, 67,2, 61,9, 49, 8, 27,5, 26,3.

• · · · · ·· · • · · · · * · · · · • · · ·

Příklad 6

Obecná syntéza sulfonamidů ilustrovaná na syntéze trans-N-(4ethylfenylsulfonyl) -l-amino-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2naftalenolu

I když aminoalkohol podle příkladu 4 nebo 5 je případně možné chránit chránícími skupinami běžně používanými pro blokování neboli chránění aminoskupiny (-NH₂) a/nebo hydroxyskupíny (—OH), zatímco na ostatních funkčních skupinách může docházet k chemickým reakcím, v tomto (a následujících) příkladech je ukázáno, že bylo možné provádět reakce s uvedeným aminoalkoholem bez použití jakékoli (jakýchkoli) chránící skupiny (chránících skupin).

V tomto příkladě aminoalkohol reagoval se sulfonylchloridem, čímž došlo k navázání skupiny R'-S0₂- na aminoskupinu, přičemž R' měl stejný význam jako skupina R¹-Yⁱv obecném vzorci (I) a dále. Aminoalkohol reagoval ve vhodném rozpouštědle se sulfonylchloridem (R'SO₂C1) nebo sulfonylanhydridem v přítomnosti lapače kyseliny. Skupina vhodných rozpouštědel, ve kterých mohla reakce probíhat, zahrnuje dichlormethan, dimethylformamid (DMF) a t.etrahydrofuran. Vhodným lapačem kyseliny byl triethylamin a pyridin.

THF, 25°C • · • · · ·

Roztok 0,91 gramu (4,37 milimolu) trans-l-amino-7-nitro1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenolu (připraveného v příkladu 4) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) byl ochlazen na teplotu 0 °C a bylo k němu postupně přidáno 0,010 gramu (0,082 milimolu; 0,02 ekvivalentu) para-dimethylaminopyridinu (DMAP), 0,90 mililitru (6,46 milimolu; 1,5 ekvivalentu) triethylaminu (NEt₃) a 1,05 gramu (5,13 milimolu; 1,2 ekvivalentu) 4-ethylbenzensulfonylchloridu. Po 15 minutách při teplotě 0 °C byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána dalších 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a zbytek naředěn 150 mililitry ethylacetátu (EtOAc) a 50 mililitry 20 procentní vodné kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva byla oddělena, promyta 50 mililitry vodného roztoku chloridu sodného (NaCl), přefiltrována, sušena nad bezvodým síranem sodným (Na₂SO₄) a zahuštěna. Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu a bylo získáno 1,10 gramu (67 procent) trans-N-(4-ethylfenylsulfonyl)-l-amino-7-nitro1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenolu ve formě pevné žlutohnědé

látky	Rf	(silikagel): 0,67	(60 % EtOAc	: 20 % hexanu:
20 %CH₂C1₂) ; ^XH	NMR (300 MHz, CDC1₃	) 7,93 (d,	J=2,1 Hz, 1H) ,
7,89	(d, J=8,4	Hz, 2H) , 7,44 (d,	J=8,4 Hz,	2H) , 7,40 (d,
J=2, 1	Hz, 1H),	7,20 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 5,21 (d	, J=8,1 Hz, 1H) ,
4,28	(t, J=7,8	Hz, 1H), 4,07-4,04 i	(m, 1H), 3,	03 (d, J=2,7 Hz,
1H) ,	2,98-2,88	(m, 2H) , 2,77 (d, J--	=7,5 Hz, 2H	), 2,51-2,16 (m,
1H) ,	1,29 (t,	,5 Hz, 3H) ; ¹³C	NMR (75 MHz	, CDC1₃) 150,7,

146,5, 144,7, 136,9, 135,7, 129,7, 129,1 (dva atomy uhlíku),

127,1 (dva atomy uhlíku), 123, 8, 122,3, 70, 4, 58,4, 28, 6,

27,1, 26,3, 14,7.

• 9

99 99 99 • 9 9 9 9 9 9 * • · · · · * · *

9 99999 99 9

9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9

Příklad 7

Obecný způsob redukce aromatické nitroskupiny ilustrovaná na syntéze trans-Nl-(4-ethylfenylsulfonyl)-1,7-diamino-l, 2,3, 4tetrahydro-2-naftalenolu

Sulfonylovaný produkt připravený v příkladu 6 byl redukován za vzniku odpovídajícího derivátu anilinu.

Roztok 0,96 gramu (2,6 milimolu) trans-N-(4ethylfenylsulfonyl)-1-amino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2naftalenolu (připraveného v příkladu 6) v 15 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a 10 mililitrech methanolu (MeOH) byl ochlazen na teplotu 0 °C a bylo k němu v rychlém sledu postupně přidáno 0,46 gramu (12,2 milimolu; 4,7 ekvivalentu) borohydridu sodného (NaBH₄) a 0,15 gramu (1,2 milimolu; 0,5 ekvivalentu) chloridu nikelnatého (N1CI2) . Po 15 minutách při teplotě 0 °C byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána další 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a černý zbytek byl naředěn 100 mililitry ethylacetátu (EtOAc) a 100 mililitry vodného roztoku chloridu sodného (NaCl). Vodná vrstva byla oddělena a extrahována 3 x 50 mililitry ethylacetátu (EtOAc). Spojené organické vrstvy byly odděleny, sušeny nad bezvodým síranem sodným (Na₂SO₄), přefiltrovány a zahuštěny při sníženém tlaku.

(89 procent) trans-Nl-(42 0 %CH₂C1₂);

2H) , 7,45 (d,

Bylo získáno 0,79 gramu ethylfenylsulfonyl)-1,7-diamino-l, 2,3, 4-tetrahydro-2naftalenolu ve formě pevné žlutohnědé látky, která byla použita bez dalšího přečištění v následujícím stupni. R_f(silikagel): 0,43 (60 % EtOAc: 20 % hexanu:

^XH NMR (300 MHz, CH₃OH-cf,) 7,86 (d, J=8, 4 Hz,

J=8,4 Hz, 2H) , 6,80 (d, J=8,l Hz, 1H) , 6,55 (dd, J=2,4 a

8,4 Hz, 1H) , 6,03 (d, J=1,8 Hz, 1H) , 4,10 (d, J=4,8 Hz, 1H) ,

3, 92-3,88 (m, 1H) , 2,81-2,71. (m, 3H) , 2,60-2,51 (m, 1H) , 2,061,96 (m, 1H) , 1,81-1,73 (m, 1H) , 1,30 (t, J=1,5 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) 148,8, 146, 8, 140, 8, 135, 5, 129, 1, 128,8, 127, 1, 124,5, 115, 5, 114,5, 68,4, 57, 1, 28,4, 25, 9,

23,4, 15,5.

Příklad 8

Trans-Nl-(4-ethylfenylsulfonyl)-N7-(4-trifluormethoxybenzyl)1, 7-diamino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol

Byla substituována aminoskupina anilinového produktu připraveného v příkladu 7.

DMF, 25°C

·· · *· ·* «· ·· ··· · · · · · · · * • · · » · · · · · · • · · · · ··· · · 9 9 9 • · ·· ····«

K roztoku 0,049 gramu (0,14 milimolu) trans-Nl-(4ethylfenylsulfonyl)-1,7-diamino-l, 2,3, 4-tetrahydro-2naftalenolu (připraveného v příkladu 6) ve 2 mililitrech bezvodého dimethylformamidu (DMF) bylo postupně přidáno

0,040 gramu (0,29 milimolu; 2,1 ekvivalentu) uhličitanu draselného (K₂CO₃) , 0, 060 gramu (0,23 milimolu; 1,6 ekvivalentu) 18-crown-6 etheru a 30 mikrolitrů (0,19 milimol; 1,3 ekvivalentu) 4-trifluormethoxybenzylbromidu. Reakční směs byla zahřáta na teplotu 60 °C a ponechána míchat 24 hodin, naředěna 10 mililitry ethylacetátu (EtOAc) a 20 mililitry 1N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva byla oddělena, promyta dalšími 20 mililitry 1N kyseliny chlorovodíkové a 20 mililitry solanky, sušena nad bezvodým síranem sodným (Na₂SO₄), zfiltrována a zahuštěna. Přečištěním surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu bylo získáno 0,035 gramu (48 procent) trans-Nl-(4-ethylfenylsulfonyl)-N7(4-trifluormethoxybenzyl) -1,7-diamino-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2Rf (silikagel): ; ²Η NMR (300 MHz, d, J=8, 1 Hz, 2H) , Hz, 2H) , 7,28 (d,

6,39 (dd, J=2, 1 a (t, J=6, 0 Hz, 1H) ,

3,68 (d, J=3,3 Hz,

1H) , 2,39-2,30 (m,

1,12 (t, <7=7,5 Hz,

7,7 146,9, 140,5,

140,4, 135, 3 129, 7, 129, 3 128, 8, 127, 2, 124, 9, 121,4, 113, 5,

113, 0, 68,8, 57, 0, 46,2, 28, 3, 25,6, 23,2, 15,3.

naftalenolu ve formě pevne 0,54 (30 % EtOAc: 40 % hexanu: 30 %CH_:C1 DMSO-d₆) 7,84 (d, J=7, 8 Hz, 1H) , 7,77

7,39 (d, J=6, 0 Hz, 2H) , 7,36 (d, J=6, C

J=8,4 Hz, 2H) , 6,70 (d, J=8,4 Hz, 1H) ,

8,4 Hz, 1H) , 6,03 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 5,8’

4,68 (d, <7=3,3 Hz, 1H) , 4,03-3,88 (m, 3H) 1H) , 2,58 (q, J=7,5Hz, 2H) , 2, 64-2,57 (m

1H), 1,91-1,81 (m, 1H) , 1,60-1,54 (m, 1H) 3H) ; ¹³C NMR (75 MHz, DMS0-d₆) 148,8, 1 ·· · ·* ·· ·· ·· • · · · · ·· · · · « · • · · · · · ···· • · · · ······ ·« · • · ·· ····· ···· ··· ·» ·· ·· ··

Příklad 9

Trans-Nl- (4-n-propylfenylsulfonyl) -N7- (4-styrylkarbamoyl) -1,7diamino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol

Byl acylován anilin analogický k produktu připravenému v příkladu 7, přičemž se používal například chlorid kyseliny obecného vzorce ROC1, ve kterém R měl stejný význam jako skupina R²-Y¹, přičemž X¹ byla karbonylová skupina, jejíž význam byl vysvětlen při definici obecného dalších, přičemž při uvedené reakci došlo aminoskupiny.

vzorce (I) a k substituci

Roztok 0,076.gramu (0,21 milimolu) trans-Nl-(4-npropylf enylsulfonyl ) -1,7-diamino-l,2,3,4-tetrahydro-2naftalenolu ve 2 mililitrech bezvodého dimethylformamidu (DMF) byl ochlazen na teplotu 0 °C a bylo k němu postupně přidáno 30 mikrolitrů (0,22 milimolu; 1 ekvivalent) triethylaminu (NEt₃) a 0,049 gramu (0,29 milimolu; 1,4 ekvivalentu) cinnamoylchloridu. Po 15 minutách při teplotě 0 °C byla směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána dalších 12 hodin. Reakční směs byla naředěna 15 mililitry ethylacetátu (EtOAc) a 20 mililitry 1N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva byla. oddělena, promyta dalšími 20 mililitry 1N kyseliny ·· · ·* ·· ·♦ ·· • · ·· · · · · ···· • · · · · · · · · * • · · · ······ · · · • · · · ····· ···· ··· ·· ·· ·· chlorovodíkové, 20 mililitry solanky, sušena nad bezvodým síranem sodným (Na₂SO₄), zfiltrována a zahuštěna. Přečištěním surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu bylo získáno 0,061 gramu (59 procent) trans-Nl-(4-n-propylfenylsulfonyl) -N7- (styrylkarbamoyl) -1,7-diamino-l, 2,3, 4-tetrahydro-

2-naftalenolu ve	formě	pevné	bílé látky.	Rr- (silikagel)
0,61 (60 % EtOAc:	20 %	hexanu:	20 %CH₂C1₂) ;	^ςΗ NMR (300 MHz
DMSO-d_Ď') 10,06 (s,	1H)	, 7,96 i	!d, J=8,l Hz	, 1H) , 7,76 (d
J=Q, 4 Hz, 2H) ,7, 62	-7,53	(m, 4H) ,	7, 46-7,39 (	m, 5H) , 7,04 (d
<7=8, 4 Hz, 1H), 6,	82 (d,	. 7=15,6	Hz, 1H), 4,	,81 (d, 7=3,0 Hz

/

1H) , 4,16 (d, J=4,l Hz, 1H) , 3,61 (d, J=2,7 Hz, 1H) , 2,762,66 (m, 1H) , 2,61 (t, J=7,5 Hz, 2H) , 2, 58-2, 50 (m, 1H) , 2,001,85 (m, 1H) , 1, 60-1, 53 (m, 3H) , 0,85 (t, J=7, 5 Hz, 3H) ;

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-ck) 163, 8, 147,2,	140, 6, atomy	140,4, uhlíku),	137,5, 129, 4
135, 6, 135,	4, 132, 5, 130, 2,	129,6 (dva
(dva atomy	uhlíku) , 129,1,	128,2 (dva	atomy	uhlíku),	126, 9
(dva atomy	uhlíku), 123,0,	121,9, 119,	4, 67,	9, 56,8,	37,4,
25,2, 24,0,	23,5, 13,9.

Pokud se při konkrétní syntéze používala chránící skupina, byl její výběr omezen pouze tím, aby vzniklá derivatizovaná skupina -NH₂ nebo -OH byla stabilní za podmínek následující(ch) reakce(í) a aby bylo možné tuto chránící skupinu snadno odštěpit bez poškození zbytku dané molekuly. Chránící skupiny vhodné pro chránění aminoskupiny byly popsány v publikaci: T. W. Greene a P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7 (1991). Skupina výhodných chránících skupin pro chránění aminoskupiny zahrnuje terč. butoxykarbonyl (Boc), ftalimid, cyklický alkyl a benzyloxykarbonyl. Chrániči skupiny vhodné pro chránění hydroxyskupiny byly popsány v publikaci: T. W. Greene a P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2 (1991). Skupina chránících skupin ·· • · ·· · · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • · · · · · φ « • · ··· · · * · · • · · · · · · ·· ·♦ ·· vhodných pro chránění hydroxyskupiny zahrnuje etherové nebo esterové deriváty hydroxyskupiny, které se běžně používají pro blokování, neboli chránění hydroxyskupiny při reakcích na jiných funkčních skupinách přítomných v dané molekule. Skupina chránících skupin vhodných pro chránění hydroxyskupiny zahrnuje terč. butyldifenylsilyloxylovou skupinu (TBDPS), terč. butyldimethylsilyloxylovou skupinu (TBDMS), trifenylmethylovou skupinu (trityl), mono- nebo dimethoxytritylovou skupinu nebo alkylester nebo arylester.

Postupy a způsoby popsanými v příkladech 1 až 9 (a způsoby popsanými v odborné literatuře, jako jsou zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/04521 a WO 98/36749) bylo možné použitím vhodných výchozích sloučenin, které jsou odborníkovi v dané oblasti zřejmé, připravit mnoho dalších sloučenin, které spadají do rozsahu předmětného vynálezu. Takto připravené sloučeniny jsou uvedeny v následujících tabulkách ΙΑ, 1B a 1C.

Tabulka 1A

		R* 1 oó
Slouč.	R¹	R²
1.	4-ethylfenyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
2.	3-ethylfenyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
3.	3-n-propylfenyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
4 .	4-ethylfenyl	4-methoxyfenyl	-C(O)-
5 .	4-ethylfenyl	4-chlorfenyl	-C(O)-

·* * ♦· ·*» ·· ·· ♦ ·· · 9 · 9 ···« • · · · · · « 9 9 · • · · · · ·*· · · · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 99 99 99

Λ*
6.	4-ethylfenyl	4-pentoxyfenyl	-C(O)-
7 .	4-isopropylfenyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
8.	4-n-propylfenyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
9 .	4-ethylfenyl	3-ethoxyfenyl	-C(O)-
10.	4-chlorfenyl	3-ethoxyfenyl	-c(0)-
11.	4-chlorfenyl	f enyl	-C .(0)-
12.	4-bromfenyl	3-ethoxyfenyl	-C(O)-
13.	4-ethylfenyl	2-methoxyfenyl	-C(O)-
14.	4-styrenyl	3-tolyl	-C.(O)-
15.	4-isopropylfenyl	4-tolyl	-trans-CHCHC(0)-
16.	4-isopropylfenyl	4-chlorfenyl	-trans-CHCHC(0)-
17.	4-n-propylfenyl	fenyl	-trans-CHCHC(0)-
18.	2-dimethylamino-6-naftyl	4-ethylfenyl	-C(O)-
19.	4-n-butylfenyl	3-methoxyfenyl	-C(0)-
20.	4-terc. butylfenyl	4-tolyl	-C(O)-
21.	4-n-pentylfenyl	3-methoxyfenyl	-C(0)-
22.	4-ethylfenyl	fenyl	-cyklopropyl-C(0)-
23.	4-ethylfenyl		-C(0)-
24.	4-ethylfenyl		-C(0)-
25.	trans-2-(4chlorfenyl)ethenyl	3-methoxyfenyl	-C(0)-
26.	4-chlorfenylethinyl	3-methoxyfenyl	-c(0)-
27.	fenylethinyl	3-methoxyfenyl	-C(0)-

	A* 4
28.	4-ethylfenyl	f enyl	-C=CC(0)-
29.	4-ethylfenyl	f enyl	-CH₂CH₂C (0) -
30.	3-tolyl	fenyl	-CH₂CH₂C (0) -
31.	4-kyanofenyl	fenyl	-CH₂CH₂C (O)-.
32.	4-terc. butylfenyl	3-methoxyfenyl	-C(0)-
33.	4-ethylfenyl	3-chlorfenyl	-C(0)-
34.	4-ethylfenyl	fenyl	-NHC(0)-
35.	4-ethylfenyl	fenyl	-trans-CHCHC(0)-
36.	4-ethylfenyl	fenylethinyl	-C(0)-
37.	4-ethylfenyl	4-methoxyfenyl	-C=CC(0)-
38.	4-n-propylfenyl	2-methoxyfenyl	-C(0)-
39.	4-ethylfenyl	4-ethylfenyl	-C(0)-
40.	4 - i s ojlSíeW 1 f eny 1	4-ethylfenyl	-C(O)-
41.	4-n-propylfenyl	4-ethylfenyl	-C(0)-
42.	4-ethylfenyl	3-tolyl	-C(0)-
43.	4-bifenyl	3,5-dimethoxyfenyl	-C(0)-
44.	4-n-propylfenyl	3-tolyl	-C(0)-
45.	4-ethylfenyl	3-ethoxyfenyl	-C(0)-
46.	4-isopropylfenyl	3-ethoxyfenyl	-C(0)-
47.	4-n-propylfenyl	3-ethoxyfenyl	-C(0)-
48.	2-naftyl	4-methoxyfenyl	-C(0)-
49.	4-isopropylfenyl	fenyl	-trans-CHCHC(0)-
50.	4-methoxyfenyl	fenyl	-trans-CHCHC(0)-
51.	3-tolyl	fenyl	-trans-CHCHC(0)-
52.	f enyl	fenyl	-trans-CHCHC(0)-
53.	trans-2-(4-chlorfenyl)ethenyl	fenyl	-trans-CHCHC(0)-
54.	trans-2-(4-chlorfenyl)ethenyl	4-tolyl	-CsCC(0)-

• · · · · · ···· • · · · · ··· · · · · · • · ·· ····· ···· ··· ·· ·· ·· ··

	1
55.	3-tolyl	2,2-difenethyl	-C(O)-
56.	f enyl	2,2-difenethyl	-C(O)-
57.	4-methoxy-2,6-dimethylfenyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
58.	4-ethylfenyl	fenyl-NH-	-CH₂C(O)-
59.	5-chlor-2-naftyl	4-methoxyfenyl	-C(O)-
60.	4-ethylfenyl .	4-trifluormethoxy- fenyl	-ch₂-
61.	3,4-dichlorfenyl	3-trifluormethoxy- fenyl	-C(O)-
62.	3-tolyl	3-trifluormethoxy- f enyl	-C(O)-
63.	trans-p-styrenyl	3-trifluormethoxy- f enyl	-c(o)-
64.	4-bromfenyl	3-ethoxyfenyl	-C(O)-
65.	4-nitrofenyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
66.	4-chlorfenylethinyl	4-tolyl	-c=cc(0)-
67.	4-chlorfenylethinyl	f enyl	-CsCC(0)-
68.	4-chlorfenylethinyl	4-tolyl	-trans-CHCHC(O)-
69.	4 -chlorfenylethinyl	f enyl	-trans-CHCHC(0)-
70.	benzyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
71.	benzyl	4-ethylfenyl	-C(O)-
72.	4-nitrofenyl	2-methoxyfenyl	-C(O)-
73.	4-n-propylfenyl	4-methoxyfenyl	-C(O)-
74.	4-ethylfenyl	3-acetylfenyl	-C(O)-
75.	4-acetylfenyl	4-tolyl	-C(O)-
76.	4-tolyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
77.	4-tolyl	4-ethylfenyl	-C(O)-

• · · · · · · · · * • · · · ······ ·· · • · · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··

	XX
78.	4-methoxyfenyl	3-tolyl	-C(O)-
79.	fenyl	3-~.ethoxyf enyl	-C(O)-
80.	4-methoxyfenyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
81.	2-thienyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
82.	4-ethylfenyl	fenyl	-CH₂C (0) -
83.	4-n-propylfenyl	fenyl	-CH₂C (0) -
84.	4-n-propylfenyl	fenyl	-CH₂C (0) -
85.	4-n-propylfenyl	4-nitrofenyl	-C(O)-
86.	fenyl	4-ethylfenyl	-C(O)-
87.	fenyl	3,4-dimethylfenyl	-C(0)-
88.	3-trifluormethylfenyl	3,4-dimethylfenyl	-C(O)-
89.	4-ethylfenyl	3-tolyl	-C(O)-
90.	4-isopropylfenyl	3-tolyl	-C(O)-
91.	4-methoxyfenyl	3-tolyl	-C(O)-
92.	4-ethylfenyl	4-fluorfenyl	-C(O)-
93.	4-isopropylfenyl	4-fluorfenyl	-C(O)-
94.	4-n-propylfenyl	4-fluorfenyl	-C(0)-
95.	3-tolyl	4-ethylfenyl	-C(O)-
96.	3-nitrofenyl	3,5-dimethoxyfenyl	-C(O)-
97.	3-tolyl	3-tolyl	-C(O)-
98.	4-ethylfenyl	difenethyl	-C(O)-
99.	4-isopropylfenyl	difenethyl	-C(O)-
100.	4-n-propylfenyl	difenethyl	-C(0)-
101.	4-methoxyfenyl	difenethyl	-C(O)-
102.	3-tolyl	f en.oxy	-CH₂C (0) -
103.	4-ethylfenyl	2-thienyl	-C(O)-

	Λ' 1 XX
104.	4-ethylfenyl	4-dimethylaminofenyl	-C(0)-
105.	4-isopropylfenyl	2,2-dimethylethenyl	-C(O)-
106.	4-isopropylfenyl	4-nitrofenyl	-C(O)-
107.	3-tolyl	4-fluorfenyl	-C(0)-
108.	3-tolyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
109.	2,3,6-trimethyl-4- methoxyfenyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
110.	4-methoxy-2,3,6- trimethylfenyl	fenyl	-C(O)-
111.	2-fenethyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
112.	trans-2-fenylethenyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
113.	4-n-propylfenyl	3,5-dímethoxyfenyl	-C(O)-
114.	4-terc. amylfenyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-
115.	4-isopropylfenyl	4-methoxyfenyl	-CH₂C (0) -
116.	4-trifluormethoxyfenyl	fenyl	-C(O)-
117.	4-trifluormethylfenyl	3-tolyl	-C(O)-
118.	3-chlorfenyl	3-methoxyfenyl	-C(O)-

Tabulka 1B

r¹ -'očr
Slouč.	R¹	R²	R⁴	R³	-Y¹-/¹
119.	4-ethylfenyl	3-methoxyfenyl	benzyl	H	-C(O)-
120.	4-ethylfenyl	cyklopropyl	benzyl	H	-C(O)-
121.	4-ethylfenyl	3-methoxyfenyl	butyl	H	-C(O)-
122.	4-ethylfenyl	3-methoxyfenyl		H	-C(O)-
123.	4-ethylfenyl	cyklopropyl		H	-C(0)-
124 .	4-methoxy-2,3,6- trimethylfenyl	3-pyridin	H	H	-ch₂-
125 .	4-ethylfenyl	cyklopropyl	“<X	H	-C(O)-
126.	4-trifluor- methoxyfenyl	3-tolyl	cc	H	-C(O)-
127 .	4-ethylfenyl	3-methoxyfenyl		H	-C(0)-
128.	4-ethylfenyl	4-pyridin	H	H	-ch₂-
129.	4-methoxy-2,3,6- trimethylfenyl	2-pyridin	H	H	-ch₂-
130.	4-ethylfenyl	3-methoxyfenyl	ethyl	H	-C(0)~

• · · * • · · • ♦ · · 9 9 99


131.	4-ethylfenyl	terč. butyl	H	(X	-C(O)-
132.	4-ethylfenyl	3-methoxyfenyl	H		-C(O)-
133.	4-ethylfenyl	3-methoxyfenyl	H	benzyl	-C(O)-
134 .	4-ethylfenyl	3-methoxyfenyl	H	butyl	-C(O)-
135 .	4-ethylfenyl	X	Ή	H	-C(O)-
136.	4-ethylfenyl		H	H	-C(O)-
137 .	4-ethylfenyl	'Ό,ς	H	H	-C(O)-
138.	4-ethylfenyl	'τχρ	H	H	-C(O)-
139.	4-ethylfenyl	fenyl-NH-	H	H	-CH₂C (0) -
140.	4-ethylfenyl	benzyl-NH-	H	H	-CH₂C(0) -
141.	4-ethylfenyl	3,4-dimethoxy- benzyl-NH-	H	H	-CH₂C(0) -
142 .	4-ethylfenyl	3, 4-dimethyl- fenyl-NH (CH₃) -	H	H	-CH₂C(0) -

• · · « · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · ···· ·99 ·· ·· • · * · • ♦ · » • · · · • · · · • · · · ·· ··

Λ'

143 .	4-ethylfenyl	4-chlor- benzyl-NH(CH₃) -	H	H	-CH₂C (0) -
144 .	4-ethylfenyl	benzyl-NH (CH₃) -	H	H	-CH₂C (0) -
145 .	4-ethylfenyl	4-methoxy- fenyl-NH (CH₃) -	H	H	-CH₂C (0) -
146.	4-ethylfenyl	3,4-dimethoxy— f enyl-N (CH₃) -	H	H	-CH₂C (0) -
147 .	4-ethylfenyl	CO.	H	H	-CH₂C(0)-
148 .	para-ethylfenyl	co 1	H	H	-CH₂C(O) -
149 .	4-ethylfenyl	0. V	H	H	-C(0)-
150 .	4-ethylfenyl	°Όοα	H	H	-C(0)-
151.	4-ethylfenyl		H	H	-C(0)-
152.	4-ethylfenyl	tra	H	H	-C(0)-

• · · · · • · • · · · · · • · ♦ · · · · · • · · * · ···· ··· » · ·9 • · · • · ·

ť 1 0.K '''Cá	_0H
153 .	4-erhylfenyl	4-methoxyfenyl	ethyl	methyl	-C(0)~
154 .	4-erhylfenyl	4-methoxyfenyl	Co	methyl	-C(O)-
155 .	4-erhylfenyl	3-pyridin	ethyl	H	-ch₂~
156 .	4-echylfenyl	3-methoxyfenyl	methyl	methyl	-ch₂-
157 .	4-erhylfenyl	f enyl	methyl	H	-ch₂ch₂-

Tabulka 1C


Slouč.	R¹	R²	R⁴	R³
158 .	4-ethylfenyl	3-methoxyfenyl	H	H	-C(O)-
159.	4-ethylfenyl	4-methoxyfenyl	H	H	-C(O)-
160.	4-ethylfenyl	terč. butyl	H	H	-C(O)-
161.	4-ethylfenyl	3-chlorfenyl	H	H	-C(O)-
162 .	4-ethylfenyl	cyklopropan	X	H	-C(O)-
163 .	4-ethylfenyl	methyl	X	H	-C(O)-

• · · · · ·· ♦· ·· ···· ·♦·♦ · * · · • · · · » · · · · 4 • · ♦ · «···♦· · « * • ♦ ♦ · *···· • · · · · · ♦ · ♦ · · ·· «·

R^l 1 ^ΛΧ0
164 .	4-ethylfenyl	terč. butyl	X	H	-C(O)-
165 .	4-ethylfenyl	3-methoxyfenyl	X	H	-C(O)-
166.	4-ethylfenyl	3-methoxyfenyl	H	X	-C(O)-
167 .	4-ethylfenyl	cyklopropan	H	X	-C(O)-
168 .	4-ethylfenyl	terč. butyl	H	X	-C(O)-
169.	4-ethylfenyl	H	X	H	-ch₂-
170 .	4-methoxy2,3,6-tri- methylfenyl	3-pyridyl	H	H	—ch₂—
171.	4-ethylfenyl	4-pyridyl	H	H	-ch₂-
172 .	4-ethylfenyl	3-pyridyl	methyl	H	-ch₂-
173.	4-ethylfenyl	4-CF₃O-fenyl	H	H	-ch₂-
174 .	4-ethylfenyl	3-pyridyl	H	X	-ch₂-
175 .	4-ethylfenyl	4-ethylfenyl	H	X	-ch₂-

Příklady

Biologické testy

Testy vytékání ⁸⁶Rb

Buňky stabilně upravené cDNA pro lidský Kvl,5 (ve vektoru pcDNA3) byly kultivovány jako sbíhající se. monovrstvy v 96 jímkovém platu pro pěstování tkáňových kultur v MEM alfa obsahujícím 10 procent fetálního hovězího séra, které bylo inaktivováno teplem, a 400 mikrogramů/mililitr G418. Aby se umožnila intracelulární absorpce ⁸⁶Rb, byly buňky inkubovány přes noc v růstovém médiu obsahujícím 1 pCi/mililitr ⁸⁶Rb. Na konci inkubace byl odsát roztok obsahující ⁸⁶Rb a buňky byly třikrát promyty vyváženým solným roztokem Earls (EBSS) , který obsahoval 132 milimolů chloridu sodného (NaCl), 5,4 milimolu chloridu draselného (KC1), 1,8 milimolu chloridu vápenatého (CaCl;) , 0,8 milimolu chloridu horečnatého (MgCl₂) , 10 milimolů HEPES a 5 milimolů glukosy. Poté byly buňky předinkubovány po dobu 10 minut při teplotě místnosti ve 100 mikrolitrech/jímku roztoku EBSS nebo roztoku EBSS, který obsahoval testované sloučeniny. Na konci této předinkubace byl obsah každé jímky odsát a do každé jímky bylo následně přidáno 100 mikrolitrů modifikovaného roztoku EBSS, který obsahoval 70 milimolů chloridu draselného (KC1) (NaCl byl nahrazen KC1) a daná sloučenina podle předmětného vynálezu, která byla testována. Vysoká koncentrace chloridu draselného (KC1) byla použita pro depolarizaci buněk, aby bylo dosaženo takových membránových které aktivovaly Kvl,5 kanály. Po 1 minutě modifikovaném roztoku EBSS, který obsahoval potenciálů, inkubace v milimolů chloridu draselného (KC1) a testovanou sloučeninu, byl tento roztok izolován a převeden do příslušné jímky 96 jímkového plata, kde byl analyzován. Nakonec bylo do každé jímky přidáno 100 mikrolitrů 0,1 procentního roztoku dodecylsulfátu v EBSS, aby došlo k lyžování buněk. Ve výsledném lyzátu byl analýzou stanoven obsah '^sRb. Vzorky byly čítány v kapalinovém scintilačním čítači Wallac Microbeta Cerenkovovou emisí. Vytékání bylo vyjádřeno jako procento původního obsahu ⁸⁶Rb v buňkách.

Získané výsledky uvedeného testu pro vybrané sloučeniny uvedených v tabulkách 1A-C jsou uvedeny v tabulce 2 - ve sloupci (tok) a vyjadřují schopnost inhibice vytékání ⁸⁶Rb skrz draslíkové kanály Kvl,5 exprimované v buňkách CHO sloučeninami podle předmětného vynálezu.

Elektrofyziologické studie

Celobuněčným uspořádáním známého tzv. způsobu patch clamp (viz. Hamill a spolupracovníci: Pflugers Archiv 391:85, 1981) bylo provedeno elektrofyziologické zachytávání draslíkových proudů ve vaječníkových buňkách čínských křečků, které stabilně exprimovaly genovou konstrukci pro draslíkové kanály podjednotky Kvl,5. Buněčné linie exprimující Kvl,5 byly připraveny standardními způsoby, které jsou odborníkovi v dané oblasti známé. Buňky byly naočkovány na mikroskopové sklíčko v hustotě 2 x 10⁴ buněk/mikroskopové sklíčko a použity během 24-48 hodin. Pro elektrofyziologické zachytávání byly použity roztoky následujícího složení. Roztok pro extracelulární lázeň obsahoval 132 milimolů chloridu sodného (NaCl), 5,4 milimolu chloridu draselného (KC1), 1,8 milimolu chloridu vápenatého (CaCl₂) , 0,8 milimolu chloridu hořečnatého (MgCl₂) , 10 milimolů • · • ♦ · · · · 1 • · « · · « · 9 • · · > · 4 * · · * · ·

HEPES a 5 milimolů glukosy při pH 7,3. Roztoky používané v elektrodových pipetách, kterými byl měřen Kvl,5 obsahoval 100 milimolů fluoridu draselného (KF), 40 milimolů chloridu chloridu sodného (NaCl), (MgCl₂) , 5 milimolů EGTA, draselného 2 milimoly přibližně 200 mikrolitrů) mikroskopu a promývána extracelulární zachytávání, z boritého skla (jejichž (KC1)', 5 milimolů chloridu hořečnatého 10 milimolů HEPES a 5 milimolů glukosy při pH 7, 4, 295 mOsm.

Mikroskopová sklíčka byla umístěna do malé komory (o objemu na mechanickém stolku obráceného (2 mililitry/minutu) roztokem pro Pomocí souboru úzkých kapilár vnitřní průměr byl přibližně

100 mikrometrů) , které byly umístěny přibližně 200 mikrometrů od buněk, bylo aplikováno léčivo.

Výsledky testů vybraných sloučenin uvedených v tabulkách 1A-C získané při tomto testu jsou uvedeny v tabulce 2 - ve sloupci (EP) a vyjadřují schopnost inhibice proudů draslíkových kanálů Kvl, 5 sloučeninami podle předmětného vynálezu.

Tabulka 2

9 • 9 9 9

9 ·

9

9999 999

9

99

9 9 9

99

Sloučenina	IC₅o (pmol) (EP)	ZC₅o (pmol) (tok)
1	0, 25	6, 8
13	0, 4	>50
19	0, 05	2,9
24	0, 6	5,9
28	0, 09	5,9
40	ND	9
60	0, 5	>50
70	2,1	29
85	ND	46
97	ND	39
103	ND	20
110	ND	12
123	o,i-	ND
132	0,5	ND
135	0,1	ND
158	0, 6	ND
162	0, 2	ND

Způsoby, výhodná provedení a způsoby provádění předmětného vynálezu byly popsány v předcházejících odstavcích. Předmětný vynález není tvořen a omezen pouze na konkrétní formy obsažené v tomto popisu, protože tento popis je myšlen jako ilustrativní a ne omezující rozsah tohoto vynálezu. Aniž by byl změněn smysl tohoto vynálezu, mohou být odborníkem v této oblasti provedeny různé změny a úpravy popsaných příkladů. Na základě shora uvedeného způsobu výroby a používání sloučenin podle předmětného vynálezu odborníci v dané oblasti snadno stanoví změny a úpravy v tomto způsobu výroby a používání sloučenin podle předmětného vynálezu.

V předcházejícím popisu byly použity následující zkratky:

Označení	Význam
m-CPBA	kyselina meta-chlorperoxybenzoová
THF	tetrahydrofuran
TLC	chromatografie na tenké vrstvě
DMF	dimethylformamid
DMAP	para-dimethylaminopyridin
Me	methyl
Et	ethyl
EtOH	ethanol
MeOH	methanol
EtOAc	ethylacetát
TsOH.H₂O	monohydrát kyseliny para-toluensulfonové
NEt₃	triethylamin
DMSO	dimethylsulfoxid
n-Pr	n-propyl
NMR	nukleární magnetická rezonance
Hz	hertz
CDC1₃	chloroform-d
UV	ultrafialový
R_f	reteční faktor
cat.	katalytický

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 9 9 9 · 9 9 • 9 99 *· ·· substituovaná substituovaná aralkylová skupina, případně heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová - skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina;

R m

r

R* je atom vodíku, alkylová skupina, alkyenylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heteroarylová skupina, alkylen-NHC(0)(alkylová) skupina, alkylen-NHC(0)(arylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroarylová) skupina, alkylen-NHC(0)(alkylen-heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroaralkylová) skupina, alkylen-C(O) (alkylová) skupina, alkylen-C (0) 0 (alkylová) skupina, skupina OR¹⁴, skupina SR¹⁴ nebo skupina NR¹⁵R¹⁶; kde je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH₂)_m-R⁸ nebo skupinu C (0) - (CH₂) _r ^-R^a; jel, 2, 3 nebo 4;

je 0, 1, 2 nebo 3;

je skupina CH₂N(R')₂, skupina CH₂N(R')₃L nebo skupina CO₂R⁹;

L je opačně nabitý ion;

je atom vodíku nebo alkylová skupina;

• · • · ¹⁵ je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina CO₂R¹⁰ a ¹⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina;

je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou substituovanou substituovanou případně případně případně heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, skupinu R^a-0-, skupinu R^bR^c-N~; kde

R^a a R^b jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

R^c je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu; nebo

R^b

Y¹

R¹⁷

P o

X¹ n

R⁴ pokud j vodíku.

R^c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocyklylovou skupinu;

je skupina (CH₂)_P, skupina CHR¹⁷ (CH₂).-,, skupina HC=CH nebo ethinylová skupina; kde je alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu; je 0, 1, 2 nebo 3; a j e 0, 1 nebo 2;

je karbonylová skupina nebo skupina (CH₂)_n; kde je 0, 1 nebo 2;

je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aralkylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina; přičemž e Y¹ skupina (CH₂)_P, p je 0, potom R“ není atom • ·

96 • · · · · · • · · · · ··· • · · · · ···· ··· ·· · · • « · · • · · · · • · · · • · .· · 30. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že draslíkovým kanálem je draslíkový kanál směrovaný napětím. 31 . Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že draslíkový kanál je vybraný ze skupiny zahrnuj ící

draslíkový kanál odpovídající za srdeční draslíkový proud Ikur ·

32. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že draslíkovým kanálem je Kvl,5.

33. Způsob inhibice transportu draslíku skrz buněčné membrány obsahující draslíkové kanály, vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení buněčné membrány obsahující uvedené kanály působení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, hydrátu, stereoisomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo jejího prekurzoru léčiva:

(I) • · kde t jel;

A a B jsou atomy vodíku;

R¹ je alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

Y² je skupina (CH₂)_q; a q j e 0 ;

je skupina SO₂;

R” substituovaná substituovaná je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně aralkylová skupina, případně heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina;

Z je atom vodíku, alkylová skupina, alkyenylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heteroarylová skupina, ·♦ · ·

R m

r o

R^,J

R⁹

L

R*'

R^ir

R^b alkylen-NHC(0)(alkylová) skupina, alkylen-NHC(0)(arylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroarylová) skupina, alkylen-NHC(0)(alkylen-heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroaralkylová) skupina, alkylen-C(O)(alkylová) skupina, alkylen-C (0) 0 (alkylová) skupina, skupina OR¹⁴, skupina SR¹⁴ nebo skupina NR¹⁵R¹⁶; kde je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH₂)_m-R^a nebo skupinu C (0) - (CH₂) _r-R⁸; je 1, 2, 3 nebo 4;

je 0, 1, 2 nebo 3;

je skupina CH₂N(R⁹)2, skupina CH2N(R⁹)3L nebo skupina CO2R⁹;

jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo alkylovou skupinu; je opačně nabitý ion;

je atom vodíku nebo alkylová skupina;

je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina

CO₂R¹⁰ a je atom vodíku nebo alkylová skupina;

je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou substituovanou substituovanou případně případně případně heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, případně substi· ·· ·· • · • t · · · · • · ·· · · · · ···· ··· ·· ·» ·· ·· tuovanou karbocykloalkylovou skupinu, skupinu R^a-0-, skupinu R^bR^:-N-; kde

R^c je vybraný ze skupiny zahrnující atom. vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou substituovanou substituovanou případně případně případně heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu; nebo

R^b a R^c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocyklylovou skupinu;

Y¹ je skupina (CH2)p/ skupina CHR¹⁷(CH2)_O, skupina

HC=CH nebo ethinylová skupina; kde

• · ·· • · · ·

100 p je 0, 1, 2 nebo 3; a o je 0, 1 nebo 2;

X¹ je karbonylová skupina nebo skupina (CH₂)_n; kde je 0, 1 nebo 2;

R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aralkylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina; přičemž pokud je Y¹ skupina (CH₂)_P, p je 0, potom R~ není atom vodíku.

34. Způsob podle nároku draslíkovým kanálem je napětím.

33 vyznačující se tím, že draslíkový kanál směrovaný

35. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že draslíkový kanál je vybraný ze skupiny zahrnující draslíkový kanál odpovídající za srdeční draslíkový proud i kur ·

36. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že draslíkovým kanálem je Kvl,5.

101 ·· · ·· ·· *· ·· • ··· · » · « · · · · • · · · · · ·«·· • · « · · ··· · · ·· · • · · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·♦ ··

37 .

Způsob léčby srdečních arytmií vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, hydrátu, stereoisomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo jejího prekurzoru léčiva pacientům, kteří takovou léčbu potřebují:

\ kde t jel nebo 2;

A a B jsou atomy vodíku nebo spolu tvoří vazbu mezi substituovanými atomy uhlíku;

je atom vodíku, alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

102 • · • · «· ·· ·· • « · « · « « • · · · « » * • ♦ · · ♦ · · · · • · · · · · • · · · ·· 9 9

Y² je skupina (CH₂)_q, skupina (CH₂)„O, skupina HC=CH, ethinylová skupina nebo skupina NH;

w je 0, 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2 s tím, že pokud Y² je skupina (CH₂)_q a q=0, skupina R¹ nemůže být atom vodíku;

X² je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina nebo skupina SO₂, s tím, že pokud Y² je skupina (CH2)WO, potom X² není skupina SO2;

R je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aralkylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina;

Z je atom vodíku, alkylová skupina, alkyenylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heteroarylová skupina, alkylen-NHC(O)(alkylová) skupina, alkylen-NHC(O)(arylová) skupina, alkylen-NHC(O)(heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(O)(heteroarylová) skupina, alkylen-NHC(O)(alkylen-heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroaralkylová) skupina, alkylen-C(O) (alkylová) skupina,

103 • · · · • · ·

99 9 9

9 9 9 · • · · 9

9 9 9

99 99 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 9 9 9

99 99

R²

R¹⁴ m

r

R⁸

R⁹

L

RlS

R¹⁶

R¹⁰ alkylen-C (O) O (alkylová) skupina, skupina OR¹⁴, skupina SR¹⁴ nebo skupina NR¹⁵R¹⁶; kde je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH₂)_m-R⁸ nebo skupinu C (O) - (CH₂) _r-R⁸; je 1, 2, 3 nebo 4 ;

j e 0, 1, 2 nebo 3;

je skupina CH₂N(R⁹)2, skupina CH2N (R⁹) 3L nebo skupina CO₂R⁹;

je atom vodíku nebo alkylová skupina;

je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina

CO₂R¹⁰ a je atom vodíku nebo alkylová skupina;

je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou substituovanou substituovanou případně případně případně heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, skupinu R^a-O~, skupinu R^bR^c-N-; kde

R^a a R^b jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, pří104 • · ··»· · ♦ · ·· • · · • · ·· • · • » 99 ·» ♦· t · · · t · · · ► · · 9 > · 9 · ·· ·· pádně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou substituovanou substituovanou případně případně případně heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu; nebo

R^b a R^c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklylovou skupinu;

je skupina ;ch skupina CHR¹⁷(CH₂) skupina

HC=CH nebo ethinylová skupina; kde R¹⁷ je alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

p je 0, 1, 2 nebo 3; a o j e 0, 1 nebo 2;

X¹ je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina nebo skupina (CH₂)_n; kde je 0, 1 nebo 2;

105 ·· · e· *· ♦· ·· • · ·· ···· « · · φ • · · · · · «··» • · · · · ··· · · · · · • · · · ···«« ···· ··· «4 «· ·· ·· je atom vodíku, alkylová substituovaná arylová substituovaná substituovaná skupina, případně skupina, případně aralkylová skupina, případně heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina; přičemž (i) pokud je Y¹ skupina (CH2)P, p je 0 a X¹ není skupina (CH2)_n, potom R² není atom vodíku, (ii) pokud R² je skupina R^a-0 a Y¹ je skupina (CH2)P, p je 0, potom X¹ není skupina S02, (iii) pokud Z není atom vodíku, skupina OR¹⁴, skupina SR¹⁴ nebo skupina NR¹⁵R¹⁶, potom X² musí být skupina SO₂.

38.

Způsob léčby srdečních arytmií vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, hydrátu, stereoisomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo jejího prekurzoru léčiva pacientům, kteří takovou léčbu potřebují:

• · · · · · · ·

106 ·· ·· > · · « > · · « • · <

• · « • · · · ,z 'B kde t

A a B

R¹ o

Y q

x²

R³ je 1 nebo 2;

jsou atomy vodíku;

je skupina (CH₂)_q, skupina HC=CH nebo ethinylová skupina;

je 0, 1 nebo 2 s tím, že pokud Y je skupina (CH2)_q a q=0, skupina R¹ nemůže být atom vodíku;

skupina SO₂;

je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně • · · ·

107 ·· ·· substituovaná aralkylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocykiická skupina·, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina;

je atom vodíku, alkylová skupina, alkyenylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heteroarylová skupina, alkylen-NHC(O)(alkylová) skupina, alkylen-NHC(O)(arylová) skupina, alkylen-NHC(O)(heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(O)(heteroarylová) skupina, alkylen-NHC(O)(alkylen-heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(O)(heteroaralkylová) skupina, alkylen-C(O)(alkylová) skupina, alkylen-C (O) O (alkylová) skupina, skupina OR¹⁴, skupina SR¹⁴ nebo skupina NR¹⁵R¹⁶; kde

R¹⁴ je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH2)m-R⁸ nebo skupinu C (O) - (CH2) _r-R⁸;

m j e 1, 2, 3 nebo 4;

r je 0, 1, 2 nebo 3;

R⁸ je skupina CH2N(R⁹)2, skupina CH₂N(R⁹)₃L nebo skupina CO₂R⁹;

L je opačně nabitý ion;

je atom vodíku nebo alkylová skupina;

108 • · · · je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina

CO₂R¹⁰ a

R' je atom vodíku nebo alkylová skupina;

R² je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, skupinu R^a-O-, skupinu R^bR^c-N-; kde

R^c je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu; nebo • 9

109 • · · ··· • · ···'·; » · · « » · · <

» · · <

» · · 4 ··... '··

Y je skupina (CH₂)_P, skupina CHR (CH₂)_O, skupina

HC=CH nebo ethinylová skupina; kde

p je 0, 1, 2 nebo 3; a o j e 0, 1 nebo 2;

X^J je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina nebo skupina (CH₂)_n; kde j e 0, 1 nebo 2;

substituovaná substituovaná je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně aralkylová skupina, případně heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina; přičemž pokud je Y skupina !CH₂)_p,

P je 0

X není skupina (CH₂)_n/ potom R² není atom vodíku, a • · • ·

110 (ii) pokud R² je skupina R^a-0 a Y¹ je skupina (CH₂)_P, p je 0, potom X¹ není skupina SO₂.

39.

Způsob léčby srdečních arytmií vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (III) nebo její z farmaceutického hledis.ka přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, hydrátu, stereoisomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo jejího prekurzoru léčiva pacientům, kteří takovou léčbu potřebují:

,z (I) kde t jel nebo 2 ;

A a B jsou atomy vodíku;

9 9

111

Y² je skupina (CH₂)_q a q je O, 1 nebo 2 s tím, že pokud Y~ je skupina (CH₂)_q a q=0, skupina R¹ nemůže být atom vodíku;

skupina SO₂;

R“ substituovaná substituovaná je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně aralkylová skupina, případně heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina;

je atom vodíku, alkylová skupina, alkyenylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heteroarylová skupina, alkylen-NHC(O)(alkylová) skupina, alkylen-NHC(0)(arylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroarylová) skupina, alkylen-NHC(0)(alkylen-heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroaralkylová) skupina, alkylen-C(0)(alkylová) skupina, alkylen-C (0) 0 (alkylová) skupina, skupina OR¹⁴, skupina SR¹⁴ nebo skupina NR¹⁵R'^iO; kde

R¹⁴ je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH₂)_rn-R nebo skupinu C (0) - (CH₂) _r ^-R⁸;

112 m je 1, 2, 3 nebo 4;

r j e 0, 1, 2 nebo 3;

R⁸ je skupina CH2N(R⁹)2, skupina CH₂N(R⁹)3L nebo skupina CO₂R⁹;

L je opačně nabitý ion;

R¹⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina;

R¹⁶ je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina CO₂R¹⁰ a

R¹⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina;

R^ je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, skupinu R^a-0-, skupinu R^bR^c-N-; kde

113 ·· ·· • ♦ · · • · · · • · · · • · · · ·· ·· je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou substituovanou substituovanou případně případně případně heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu; nebo

Y¹ je skupina (CH2)P, skupina CHR¹⁷ (CH2) _o, skupina

HC=CH nebo ethinylová skupina; kde

p j e 0, 1, 2 nebo 3; a o je 0, 1 nebo 2;

X¹ je karbonylová skupina nebo skupina (CH₂)_n; kde n je 0, 1 nebo 2;

je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aralkylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně

114 • 9 ··

9 9· ·

9 · » 9

9 9 9 9 9 substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná'aminoskupina; přičemž pokud je Y¹ skupina (CH₂)_P, p je 0, potom R² není atom vodíku.

40. Způsob léčby srdečních arytmií vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (IV) nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, hydrátu, stereoisomeru, krystalické nebo amorfní formy, netabolitu, metabolického prekurzoru nebo jejího prekurzoru léčiva pacientům, kteří takovou léčbu potřebují:

(I) « *

115 kde t je 1;

A a B jsou atomy vodíku;

R¹ je alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a. případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

Y² je skupina (CH₂)_q, a q j e 0 ;

skupina S0₂;

R^J substituovaná substituovaná je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně aralkylová skupina, případně heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina;

Z je atom vodíku, alkylová skupina, alkyenylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heteroarylová skupina,

44 44

116 • · ···

4 44· · alkylen-NHC(O)(alkylová) skupina, alkylen-NHC(O)(arylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroarylová) skupina, alkylen-NHC(0)(alkylen-heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroaralkylová) skupina, alkylen-C(0)(alkylová) skupina, alkylen-C(0)0(alkylová) skupina, skupina OR

15r-,16 , skupina SR¹⁴ nebo skupina NR¹²R kde je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH₂)_m-R⁸ nebo skupinu C (0) - (CH₂) _r-R⁸; jel, 2, 3 nebo 4;

je 0, 1, 2 nebo 3;

je skupina CH₂N(R⁹)2, skupina CH2N(R⁹)3L nebo skupina CO2R⁹;

⁹ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo alkylovou skupinu; je opačně nabitý ion;

je atom vodíku nebo alkylová skupina;

je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina

CO₂R¹⁰ a je atom vodíku nebo alkylová skupina;

R² je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, případně substituovanou

117 • * * • · · • ·♦ · • · • » • · ' · · • ♦ · · • · · · • · · · • · · ·

9· 9 · karbocykloalkylovou skupinu, skupinu R^a-0-, skupinu R^bR^c-N~; kde

Y¹ je skupina (CH2)P, skupina CHR¹⁷(CH2)_O, skupina

HC=CH nebo ethinylová skupina; kde

118

9 · · • ·· · ·· ·· p j e 0, 1, 2 nebo 3; a o je 0, 1 nebo 2;

X¹ n je karbonylová je 0, 1 nebo skupina nebo skupina (CH₂ 2; )n; kde R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aralkylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně. substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina; přičemž pokud je Y¹ skupina ( :CH₂)_P, p je 0, potom R není atom

vodíku.

41.

Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva:

(I)

119 ·· ·· • · · · • * · · • · ·· · • · * • · ·· kde t jel nebo 2;

je atom vodíku, alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu s tím, . že pokud R¹ je případně substituovaná arylová skupina, není touto skupinou dialkoxyfenylová skupina;

Y² je skupina (CH₂)_q, skupina HC=CH, ethinylová skupina nebo skupina NH;

w je 0, 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2 s tím, že pokud Y^z je skupina (CH₂)_q a q=0, skupina R¹ nemůže být atom vodíku;

X² je skupina SO₂; R³ je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aralkylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně

·· · ·· ·· **..** ·*··· 9 · · · Λ · ···· ··· 1 Ο Λ · < >······· *9 120 . · · · ····« ···« 9·· ·· ·· ·· ·* z substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina; je atom vodíku, alkylová skupina, alkyenylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heteroarylová skupina, alkylen-NHC(0)(alkylová) skupina, alkylen-NHC(0)(arylová) skupina, alkylen-NHC(0) (heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroarylová) skupina, alkylen-NHC(0)(alkylen-heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroaralkylová) skupina, alkylen-C(0)(alkylová) skupina, alkylen-C(0)0(alkylová) skupina, skupina OR¹⁴, skupina SR¹⁴ nebo skupina NR¹⁵R¹⁵; kde R¹⁴ je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH₂)_m-R⁸ nebo skupinu C (0) - (CH₂) _r-R⁸; m je 1, 2,3 nebo 4 ; r je 0, 1, 2 nebo 3; R⁸ je skupina CH₂N(R⁹)₂, skupina CH₂N(R⁹)3L nebo R⁹ skupina CO₂R⁹; jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující L atom vodíku nebo alkylovou skupinu; je opačně nabitý ion; R¹⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina; _r16 je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina R¹⁰ CO₂R¹⁰ a je atom vodíku nebo alkylová skupina;

121 *« ·· ► · · * » · · · » · ···

I · · ·« «· • a ·» » · · a t a a a • a a a • a a a aa aa je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, skupinu

R^a-0-, skupinu R^bR^c-N-; kde

R^a a R^c jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně substiheteroarylovou skupinu, tuovanou případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

R^c je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně aralkylovou skupinu, případně heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu; nebo

substituovanou substituovanou

122 ·· ·· » · · · » · · · • · ··* · » · ·

99 99

9 9 9 · * 9 9 9

9 9 9 ·

9 9 9 9

99 99

Y¹ je skupina (CH2)P, skupina CHR¹⁷(CH2)_O, skupina

HC=CH nebo ethinylová skupina; kde

p j e 0, 1, 2 nebo 3; a o je 0, 1 nebo 2;

je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina nebo skupina (CH₂)_n; kde je 0, 1 nebo 2;

je atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná substituovaná substituovaná případně případně případně případně arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina; přičemž pokud je Y¹ skupina ;ch p je 0

X¹ není skupina (CH₂)_n< potom R² není atom vodíku,

11, pokud R² je skupina R^a-0 a Y¹ je skupina (CH

1. Inhibitor obecného vzorce (I) nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva:

kde t

Y’-X ,z '8 je 1 nebo 2; ' (I)

je atom vodíku, alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou .skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu s tím, že pokud je R¹ případně substituovaná arylová

999

999 9

99 99

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9

99 99

9 9 9 9

9 9 9 9 skupina, skupina;

není touto skupinou dialkoxyfenylová

Y je skupina (CH₂)_q, skupina (CH₂)_WO, skupina HC=CH, ethinylová skupina nebo skupina NH;

w je 0, 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2 s tím, že pokud Y~ je skupina (CH₂)_qa q=0, skupina R* nemůže být atom vodíku;

X² je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina nebo skupina SO₂, s tím, že pokud Y^; je skupina (CH2)wO, X² není skupina SO2;

R” je atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná substituovaná substituovaná případně případně případně případně arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina;

Z je atom vodíku, alkylová skupina, alkyenylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heteroarylová skupina, alkylen-NHC(O)(alkylová) skupina, alkylen-NHC(0)(arylová) skupina, alkylen-NHC(0) (heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroarylová) skupina, alkylen-NHC(0)(alkylen-heterocyklylová) skupina, • 4 • 4 4 • 4 4 4

4 4

4444 444 »· 44 44 44

4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4

444444 44 4

4 4 4 4 4 4 4

44 44 44 44 alkylen-NHC(O)(heteroaralkylová) skupina, alkylen-C(0)(alkylová) skupina, alkylen-C (0) 0 (alkylová) skupina, skupina OR¹⁴, skupina SR¹⁴ nebo skupina NR¹⁵R¹⁶; kde

R¹⁴ je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH2)m-R⁸ nebo skupinu C (0) - (CH2) _r-R⁸;

m j e 1, 2, 3 nebo 4;

r je O, 1, 2 nebo 3;

R⁸ je skupina CH2N(R⁹)2, skupina CH₂N(R⁹)₃L nebo skupina CO₂R⁹;

L je opačně nabitý ion;

R¹⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina;

R^1& je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina CO₂R¹⁰ a

R¹⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina;

R'^; je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou substituovanou substituovanou případně případně případně heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, skupinu R^a-0-, skupinu R^bR^c-N-; kde

R^a a R^b jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně • · ·· ·· • · · • * · • · · · ► · · 99 ·· ·· ·· • 9 9 9 • · · · • · · · • · · ·

99 · ·

R^c substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

Y¹ je skupina (CH₂)_P, skupina CHR¹' (CHJ, skupina

HC=CH nebo ethinylová skupina; kde

R^1? je alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

p je 0, 1, 2 nebo 3; a o je 0, 1 nebo 2;

X¹ je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina, skupina SO₂ nebo skupina (CH₂)_n; kde j e 0, 1 nebo 2;

• 9 • 9 · •

9*9 * 9 • 9 99 *9 *9 • · 9 · 9 9 «

9 9 · 9 9 9 9

999999 ·9 9

9 9 9 »999

9» 99 99 99

R⁴ je atom vodíku, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aralkylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina; přičemž (i) pokud je Y¹ skupina (CH₂)_P, p j e 0 a X¹ není skupina (CH₂)_n, potom R^- není atom vodíku, (ii) pokud R² je skupina R'^a-0 a Y¹ je skupina (CH₂)_P, p je 0, potom X¹ není skupina SO₂, (iii) pokud Z není atom vodíku, skupina OR¹⁴, SR¹⁴ nebo NR¹⁵R¹⁶, potom X² musí být skupina SO₂ a (iv) pokud t=l, skupiny A, B a Z jsou atomy vodíku, X² je karbonylová skupina nebo thiokarbonylová skupina, Y² je skupina NH, R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina, R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina, X¹ je karbonylová skupina nebo thiokarbonylová skupina, R⁴ je atom vodíku a Y¹ je skupina (CH₂)_P s p=0, potom skupina R³nemůže být alkylová skupina nebo skupina R^bR^c-N.

• · * ·· ·· • · ·· · · · · ···· • · · · · · 9 9 9 9

9 9999 999 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 99 99 99

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituenty A, B jsou atomy vodíku a vzorec (I), má stereochemickou konfiguraci substituentů podle obecného vzorce (Ia):

(Ia)

3. Sloučenina obecného vzorce (II) nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva:

(II) • · · · · kde t

je 1 nebo 2;

je atom vodíku, alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu s podmínkou, že pokud je R¹ případně substituovaná arylová skupina, není touto skupinou dialkoxyfenylová skupina;

Y² je skupina (CH₂)_q, skupina (CH₂)-.,O, skupina HC=CH, ethinylová skupina nebo skupina NH;

w je 0, 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2 s tím, že pokud Y² je skupina (CH₂)_qa q=0, skupina R¹ nemůže být atom vodíku;

X² je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina nebo skupina SO₂, s tím, že pokud Y² je skupina (CH:)„O, X² není skupina SO₂;

je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina;

je atom vodíku, skupina OR¹⁴, skupina SR¹⁴ nebo skupina NR¹⁵R¹⁵; kde je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH₂)_m-R⁸ nebo skupinu C (O) - (CH₂) _r-R⁸;

Rm r

R^a

R^s

L

R

R je 1,2, 3 nebo 4;

je 0, 1, 2 nebo 3;

je skupina CH₂N(R⁹)2, skupina CH2N (R⁹) 3L nebo skupina CO₂R⁹;

je atom vodíku nebo alkylová skupina;

je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina CO₂R¹⁰ a je atom vodíku nebo alkylová skupina;

je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, substituovanou substituovanou alkylovou skupinu, případně arylovou skupinu, případně heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, skupinu R^a-O- a skupiny případně případně skupinu R^bR^c-N~; kde

R^a a R^b jsou nezávisle vybrané ze zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

Y¹ je skupina (CH2)P, skupina CHR¹⁷(CH2)_O, skupina

HC=CH nebo ethinylová skupina; kde

R¹⁷ je alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a. případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

p je 0, 1, 2 nebo 3; a o j e 0, 1 nebo 2;

X* je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina, skupina SO₂ nebo skupina (CH₂)_n; kde n je 0, 1 nebo 2;

R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná heteroarylová skupina; přičemž (i) pokud je Y¹ skupina (CH₂)_P, p je 0 a X¹ není skupina (CH₂)_n, potom R² není atom vodíku, (ií) pokud R² je skupina R^a-0- a Y¹ je skupina (CH₂)_P, p je 0, potom X¹ není skupina S0₂ a (iii) pokud t=l, Z je atom vodíku, X² je karbonylová skupina nebo thiokarbonylová skupina, Y² je skupina NH, R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina, R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina, X¹ je karbonylová skupina nebo thiokarbonylová skupina, R’ je atom vodíku a Y¹ je • · · skupina (CH₂)_P s p=0, potom skupina R² nemůže skupina nebo skupina R^bR^c-N.

být alkylová

4. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalická nebe amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva:

kde t je 1 nebo 2;

je atom vodíku, alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu s tím, že pokud je R¹ případně substituovaná arylová ♦ · · • · skupina, není touto skupinou dialkoxyfenylová skupina;

Rsubstituovaná substituovaná je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně aralkylová skupina, případně heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina;

Z je atom vodíku, alkylová skupina, alkyenylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heteroarylová skupina, alkylen-NHC(O)(alkylová) skupina, alkylen-NHC(O)(arylová) skupina, alkylen-NHC(O)(heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(O)(heteroarylová) skupina, alkylen-NHC(O)(alkylen-heterocyklylová) skupina, • · · · · alkylen-NHC(O)(heteroaralkylováj alkylen-C(0)(alkylová) skupina, skupina, alkylen-C(0)0(alkylová) skupina, skupina OR skupina SR¹⁴ nebo skupina NRR kde

R m

r

R⁸

R je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH₂)_m-R⁸ nebo skupinu C (0) - (CH₂) _r-R⁸; je 1, 2, 3 nebo 4;

j e 0, 1, 2 nebo 3;

je skupina CH₂N(R⁹)₂, skupina CH₂N(R⁹)3L nebo skupina CO₂R ;

⁹ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo alkylovou skupinu;

L je opačně nabitý ion;

R¹⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina; a

Rje atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina

CO₂R¹⁰ a je atom vodíku nebo alkylová skupina;

je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou substituovanou substituovanou případně případně případně heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, skupinu R^a0- a skupinu R^bR^c-N~; kde

R^a a R^b jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně • · • · • · • · substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

R^c je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou případně případně heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a substituovanou karbocykloalkylovou nebo

arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou substituovanou případně skupinu;

Y¹ je skupina (CH2)P, skupina CHR¹⁷(CH2)_O, skupina

HC=CH nebo ethinylová skupina; kde

p je 0, 1, 2 nebo 3; a o je 0, 1 nebo 2;

X¹ je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina, skupina S0₂ nebo skupina (CH₂)_n; kde n je 0, 1 nebo 2;

9 9 9 9 9 9 • · substituovaná substituovaná je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně aralkylová skupina, případně heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina; přičemž (i) pokud je Y' skupina (CH₂)_P, p je 0 a X¹ není skupina (CH₂)_n, potom R² není atom vodíku, (ii) pokud R² je skupina R^a-0 a Y¹ je skupina (CH2)P, p je 0, potom X¹ není skupina SO2, (iii) pokud Z není atom vodíku, skupina OR¹⁴, SR¹⁴ nebo NR¹⁵R¹⁶, potom X² musí být skupina SO₂ a (iv) pokud t=l, skupiny A, B a Z jsou atomy vodíku, X² je karbonylová skupina nebo thiokarbonylová skupina, Y² je skupina NH, R^J je atom vodíku nebo alkylová skupina, R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina, X¹ je karbonylová skupina nebo thiokarbonylová skupina, R⁴ je atom vodíku a Y¹ je skupina (CH₂)_P s p=0, potom skupina R²nemůže být alkylová skupina nebo skupina R^bR^c-N.

5. Sloučenina podle nároku 4, ve které substituenty A, B jsou atomy vodíku a vzorec (I) má stereochemickou konfiguraci substituentů podle obecného vzorce (Ia) :

• · ·· ·· • · · 9 • · t · • · · · · • · · ·· ·· ·· ·· • · · • · 9

9 9 9

9 9 9 9 (Ia)

6. Sloučenina podle nároku 1 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát,

hydrát, stereoisomer, krystalická nebo amorfní forma, metabolít, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva, ve které A a B jsou atomy vodíku; Y² je skupina (CH₂)_q, skupina HOCH nebo ethinylová skupina a q je 0, 1 nebo 2; X² je skupina SO₂ R¹ je vybraný ze skupiny zahrnuj ící případně substituovanou arylovou skupinu a případně

substituovanou heteroarylovou skupinu;

X¹ je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina nebo skupina (CH₂)_n, ve které n je 0, 1 nebo 2;

a

Z je atom vodíku nebo skupina OR¹⁴.

7. Sloučenina podle nároku 1 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalická nebo amorfní forma, ·· • ♦ · · · · • · · · • · · · · • · · · ···« 999 *· ·· 99 99 « « 9 · · · • · · · · * • · » · 9 9 9 · • · · · ·

99 ·* ·· metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva, ve které

A a B jsou atomy vodíku;

Y² je skupina (CH₂)_q, přičemž q je 0, 1 nebo 2;

X² je skupina SO₂

R¹ je atom vodíku nebo případně substituovaná arylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu a naftylovou skupinu;

X¹ je karbonylová skupina nebo skupina (CH₂)_n, ve které n je 0, 1 nebo 2; a

Y¹ je skupina (CH₂)_P, skupina HC=CH nebo ethinylová skupina, přičemž p je 0, 1, 2 nebo 3.

8. Sloučenina podle nároku 4 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva, ve které t je 1

A a B jsou atomy vodíku;

Y² je skupina (CH₂)_q, přičemž q je 0;

X² je skupina SO₂R¹ je případně substituovaná arylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu a naftylovou skupinu;

X¹ je karbonylová skupina nebo skupina (CH₂)_n, ve které n je 0, 1 nebo 2;

Z je atom vodíku nebo hydroxylová skupina; a • ·· ·*

99 · * · ·

9 · · * · • C « · ··· · • · · ·

9·· 9· ♦<

«9 99 • · * 9 • · · * • · · · • 9 9 * >· 9*

Y¹ je skupina HC=CH, ethinylová skupina (CH₂)_P, přičemž p je 0, 1, skupina 2 nebo 3 nebo

9. Sloučenina podle nároku 8 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva, ve které R³ je atom vodíku.

10. Sloučenina podle nároku 9, ve které R¹ je případně substituovaná fenylová skupina.

11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že se zahrnuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva a z farmaceutického hlediska přijatelnou ředicí látku nebo nosič.

12. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že se zahrnuje sloučeninu podle nároku 2 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva a z farmaceutického hlediska přijatelnou ředicí látku nebo nosič.

13. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že se zahrnuje sloučeninu podle nároku 3 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl, ester, amid, • 9 ·· · • » ·· • · • · • · ··«· »·· « · «

9 · 9

9 999 9

9 9 9

99 9t

9 9 9

9 9 9 komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva a z farmaceutického hlediska přijatelnou ředicí látku nebo nosič.

14. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že se zahrnuje sloučeninu podle nároku 4 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metaboiický prekurzor nebo její prekurzor léčiva a z farmaceutického hlediska přijatelnou ředicí látku nebo nosič.

15. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že se zahrnuje sloučeninu podle nároku 5 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva a z farmaceutického hlediska přijatelnou ředicí látku nebo nosič.

16. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že se zahrnuje sloučeninu podle nároku 6 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva a z farmaceutického hlediska přijatelnou ředicí látku nebo nosič.

17. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že se zahrnuje sloučeninu podle nároku 7 nebo její • · · • · • · z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva a z farmaceutického hlediska přijatelnou ředicí látku nebo nosič.

18. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že se zahrnuje sloučeninu podle nároku 8 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva a z farmaceutického hlediska přijatelnou ředicí látku nebo nosič.

19. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že se zahrnuje sloučeninu podle nároku 9 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva a z farmaceutického hlediska přijatelnou ředicí látku nebo nosič.

20. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že se zahrnuje sloučeninu podle nároku 10 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, hydrát, stereoisomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo její prekurzor léčiva a z farmaceutického hlediska přijatelnou ředicí látku nebo nosič.

• · ·

21. Způsob inhibice transportu draslíku skrz buněčné membrány obsahující draslíkové kanály, vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení buněčné membrány obsahující uvedené kanály působení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, hydrátu, stereoisomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo jejího prekurzoru léčiva:

Rl \

(I) kde t je 1 nebo 2;

je atom vodíku, alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

• · ···· · · · · • ······ ·· ·

w je 0, 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2 s tím, že pokud Y² je skupina (CH₂)_q a q=0, skupina R* nemůže být atom vodíku;

X’ je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina nebo skupina SO₂, s tím, že pokud Y² je skupina (CH2)WO, X² není skupina SO2;

R² je atom vodíku, substituovaná ar substituovaná ara substituovaná hete substituovaná heter substituovaná hete:

substituovaná heter substituovaná alkylová skupina, případně /lová skupina, případně (.kýlová skupina, případně ooarylová skupina, případně oaralkylová skupina, případně •acyklická skupina, případně ocyklylová skupina, případně karbccykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina;

Z je atom vodíku, alkylová skupina, alkyenylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heteroarylová skupina, alkylen-NHC(O)(alkylová) skupina, alkylen-NHC(O)(arylová) skupina, alkylen-NHC(O)(heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(O)(heteroarylová) skupina, alkylen-NHC(O)(alkylen-heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(O)(heteroaralkylová) skupina, alkylen-C(O)(alkylová) skupina, * · • · · • · · · ·· · · alkylen-C (O) O (alkylová) skupina, skupina OR¹⁴, skupina SR¹⁴ nebo skupina NR¹⁵R¹⁶; kde

R¹⁴ je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH2) m—R⁸ nebo skupinu C (O) - (CH2) _r-R’;

m j e 1, 2, 3 nebo 4;

r je 0, 1, 2 nebo 3;

R⁸ je skupina CH2N(R⁹)2/ skupina CH₂N(R⁹)₃L nebo skupina CO₂R⁹;

L je opačně nabitý ion;

R⁷⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina;

R¹⁶ je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina CO₂R¹⁰ a

R¹⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina;

R je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou substituovanou substituovanou případně případně případně heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu, případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, skupinu R⁼0-, skupinu R^bR^c-N-; kde

R^a a R^b jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, • · · • ♦ ·· • · • · • · • · · · · · · ·· ·· • ♦ · 9 • · · · • · · ·

R^c případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu;

R^b a R'~ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocyklylovou skupinu;

Y¹ je skupina (CH₂)_P, skupina CHR* (CH₂)_O, skupina

HOCH nebo ethinylová skupina; kde

p j e .. 0, 1, 2 nebo 3; a o je 0, 1 nebo 2;

substituovaná substituovaná je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně aralkylová skupina, případně heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina; přičemž (i) pokud je Y¹ skupina (CH₂)_P, p je 0 a X není skupina (CH₂)n, potom R² není atom vodíku, (ii) pokud R² je skupina R^a-0 a Y¹ je skupina (CH2)P, p je 0, potom X¹ není skupina SO2 a (iii) pokud Z není atom vodíku, skupina OR¹⁴, SR¹⁴ nebo NR¹⁵R¹⁶, potom X² musí být skupina SO₂.

22.

Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že draslíkovým kanálem je napětím.

draslíkový kanál směrovaný

23.

24 .

Způsob podle nároku 22 vyznačující se tím, že draslíkový kanál je vybraný ze skupiny zahrnující draslíkový kanál odpovídající za srdeční draslíkový proud I k li r ·

Způsob podle nároku 22 vyznačující se tím, že draslíkovým kanálem je Kvl,5.

Způsob inhibice transportu draslíku skrz buněčné membrány obsahující draslíkové kanály, vyznačující se

25.

♦ · • · · * ·

9 9 9 9 9 · 9 9 tím, že zahrnuje vystavení buněčné membrány obsahující uvedené kanály působení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, hydrátu, stereoisomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo jejího prekurzoru léčiva:

(I) kde t je 1 nebo 2;

A a B jsou atomy vodíku;

Y² je skupina (CH₂)_q, skupina HC=CH nebo ethinylová skupina;

• ·

X‘ je O, 1 nebo 2 s tím, že pokud Y^z je skupina (CH₂)_q a q=0, skupina R¹ nemůže být atom vodíku;

je skupina SO₂;

substituovaná substituovaná je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně aralkylová skupina, případně heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaralkylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina;

je atom vodíku, alkylová skupina, alkyenylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, alkylenovou skupinou substituovaná heteroarylová skupina, alkylen-NHC(0)(alkylová) skupina, alkylen-NHC(0)(arylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroarylová) skupina, alkylen-NHC(0)(alkylen-heterocyklylová) skupina, alkylen-NHC(0)(heteroaralkylová) skupina, alkylen-C(O)(alkylová) skupina, alkylen-C(0)0(alkylová) skupina, skupina OR

15_π16 skupina SR¹⁴ nebo skupina NR^iaR¹⁰; kde je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu (CH₂)m^—R⁸ nebo skupinu C (0) - (CH₂) _r-R⁸; jel, 2, 3 nebo 4;

9 9 >

9 9 <

9 · 9 r je C, 1, 2 nebo 3;

R⁸ je skupina CH2N(R')2, skupina CH-N(R⁹)3L nebo skupina CO?R⁹;

L je opačně nabitý ion;

R¹⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina;

R^1S je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina CO₂R¹⁰ a

R¹⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina;

Rje vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou substituovanou substituovanou případně případně případně heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu,. případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu, skupinu R^a-0-, skupinu R^bR^c-N-; kde

R^a a R^b jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně skupinu, substituovanou heterocyklylovou případně substituovanou skupinu a případně karbocykloalkylovou skupinu;

je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou substituovanou

R^c arylovou skupinu, případně substituovanou aralkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heteroaralkylovou skupinu a případně substituovanou karbocykloalkylovou skupinu; nebo γΐ

X¹

R^b a R^c spolu s atomem, dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocyklylovou skupinu;

je skupina (CH₂)_P, skupina CHR¹⁷(CH₂)_O, skupina HOCH nebo ethinylová skupina; kde

p je 0, 1, 2 nebo 3; a o je 0, 1 nebo 2;

je karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina nebo skupina (CH₂)_n; kde n je 0, 1 nebo 2;

substituovaná substituovaná je atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroaralkylová skupina, substituovaná heterocyklická skupina, případně případně případně případně případně případně • ·· · ·· ·* • · · · ♦ · 9 9 • · ··· • · ·

99 9 »

99 99 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 substituovaná heterocyklylová skupina, případně substituovaná karbocykloalkylová skupina nebo alkylen-substituovaná aminoskupina; přičemž (i) pokud je Y¹ skupina (CH2)P, p je 0 a X¹ není skupina (CH2)_n, potom R² není atom vodíku, a (ii) pokud R² je skupina R^a-0 a Y¹ je skupina (CH₂)_P, p je 0, potom X* není skupina SO₂.

26.

Způsob podle nároku draslíkovým kanálem je napětím.

25 vyznačující se tím, že draslíkový kanál směrovaný

27 .

Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že draslíkový kanál je vybraný ze skupiny zahrnující draslíkový kanál odpovídající za srdeční draslíkový proud kur

28 .

29.

Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že draslíkovým kanálem je Kvl,5.

Způsob inhibice transportu draslíku skrz buněčné membrány obsahující draslíkové kanály, vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení buněčné membrány obsahující uvedené kanály působení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, hydrátu, stereoisomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo jejího prekurzoru léčiva:

• 9t 9 9

99 99 » · · ·

V · 9 · • · 999

I 9 ·

99 99 » 9 9 » * · ► · ·

99 99 (I kde t jel nebo 2;

A a B jsou atomy vodíku;

je atom vodíku, alkylová skupina nebo je vybraný ze skupiny zahrnující případně substituovanou arylovou skupinu, případně heteroarylovou skupinu, případně heterocyklylovou skupinu a případně tuovanou karbocykloalkylovou skupinu;

substituovanou substituovanou substije skupina (CH₂)_q;

je 0, 1 nebo 2 s tím, že pokud q=0, skupina R¹nemůže být atom vodíku;

je skupina SO₂;

skupina, je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně • 9

9 9 ·· ·· ·*- ♦·.

• 99 9 · · *

9 99« · · · · ·

2 / pz p je 0, potom X¹ není skupina SCX.