HU227423B1 - 2,5-substituted benzolsulfonylureas and thioureas, methods for the production thereof, use thereof and pharmaceutical preparations containing the same - Google Patents

2,5-substituted benzolsulfonylureas and thioureas, methods for the production thereof, use thereof and pharmaceutical preparations containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU227423B1
HU227423B1 HU0105111A HUP0105111A HU227423B1 HU 227423 B1 HU227423 B1 HU 227423B1 HU 0105111 A HU0105111 A HU 0105111A HU P0105111 A HUP0105111 A HU P0105111A HU 227423 B1 HU227423 B1 HU 227423B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
mmol
substituted
Prior art date
Application number
HU0105111A
Other languages
English (en)
Inventor
Holger Dr Heitsch
Heinrich Christian Englert
Heinz Dr Goegelein
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of HUP0105111A1 publication Critical patent/HUP0105111A1/hu
Publication of HUP0105111A3 publication Critical patent/HUP0105111A3/hu
Publication of HU227423B1 publication Critical patent/HU227423B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

/^-HELYETTESÍTETT BENZGLSZOI -TIOKARBAMIBSZÁRMAZÉKÖK,
RA, ALKALMAZÁSUK, VALAMINT B VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
A talĂĄlmĂĄny tĂĄrgya 2,^-helyettesĂ­tett benzolszulfönilkarbamid- Ă©s -tiokarbamidszĂĄrmazĂ©kok, eljĂĄrĂĄs elƑállĂ­tĂĄsukra, alkalmazĂĄsuk, valamint e vegyĂŒleteket tartalmazĂł gyĂłgyĂĄszati kĂ©szĂ­tmĂ©nyek. A talĂĄlmĂĄny szerinti (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ Ășj 2,5-helyettesĂ­tett benzolszulfonilkarbamid- es -tiokarbamidszĂĄrmazĂ©kok - amely kĂ©pletben R(1), R(2)< R(3), R(4), X Ă©s Y jelentĂ©se az alĂĄbbiakban megadott - Ă©rtĂ©kes gyĂłgyĂĄszati hatĂłanyagok. Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek ATP-Ă©rzĂ©keny kĂĄliumcsatornĂĄkra gĂĄtiĂ© hatĂĄst gyakorolnak, Ă©s alkalmasak a szĂ­v Ă©s keringĂ©si rendszer zavarainak kezelĂ©sĂ©re, kĂŒlönösen szĂ­vritmuszavarok kezelĂ©sĂ©re, a hirtelen szĂ­vhalĂĄl meggĂĄtiĂĄsĂĄra vagy a szĂ­v csökkent kontrakoiĂłkĂ©pessĂ©gĂ©nek befolyĂĄsolĂĄsĂĄra.
Bizonyos benzoSszulfonilkarbamidokra vonatkozĂłan vĂ©renkorszint-osökkentö hatĂĄsrĂłl szĂĄmoltak be. ilyen vĂ©rcukorszint-csökkentƑ szolfonllkarbamĂ­dok prototĂ­pusĂĄnak a glibĂ©nklamid minƑsĂŒl, amelyet a gyĂłgyĂĄszatban diabetes mellitus kezelĂ©sĂ©re alkalmaznak. GlibĂ©nklamid ATP-Ă©rzĂ©keny kĂĄliumcsatornĂĄkaf blokkol, Ă©s a kutatĂĄsban Ilyen kĂĄlĂ­umcsatornĂĄk kutatĂĄsĂĄnak eszközekĂ©nt szolgĂĄi. VĂ©rcukorszint-csökkentƑ hatĂĄsa mellett glibĂ©nklamid egyĂ©b hatĂĄsokat is mutat, amelyek Ă©ppen ezen ATP-Ă©rzĂ©keny kĂĄliumcsatornĂĄk blokkolĂĄsĂĄra vezethetƑk vissza, a gyĂłgyĂĄszatban eddig azonban nem voltak hasznosĂ­thatĂłk. E hatĂĄsokhoz kĂŒlönösen a szĂ­vre gyakorolt fIbrlĂ­Ă­ĂĄciĂłgĂĄtlö hatĂĄs tartozik, A kamrafibrlilĂĄciĂł vagy azt megelƑzƑ ĂĄllapotok gĂ­i~ ‱W w'
93574-8448/VO/LZs
PCT/EhS8/Ö4S43 ·>
φ φ X * Ί φ « φ Λ X « * Λ χ φ φ *<»*'» φ φ * φφφ χφφφ ΊΊΧ X ** ** Îœ bĂ©nkiamiddal törtĂ©nƑ kezelĂ©srekor azonban az e hatĂłanyag ĂĄltal egyidejƱleg kivĂĄltott vĂ©rcukorszint-csƑkkenĂ©s nemkĂ­vĂĄnatos vagy akĂĄr veszĂ©lyes lenne, minthogy a beteg ĂĄllapotĂĄt tovĂĄbb ronthatnĂĄ.
Az EP-A 612 724, EP-A 657 423, 726 250, EP-A 727 416, EP-A 727 417 Ă©s szabadalmi dokumentumokbĂłl korlĂĄtozott szint-csökkentƑ hatĂĄsĂș f ibri I lĂĄciĂłgĂĄtlƑ
EP-A661 264, EP-A EP-A 728 741 szĂĄmĂș mĂ©rtĂ©kben vĂ©rcukorbenzo I szu I f onl I k arbamid- Ă©s tiokarbamidszĂĄrmazĂ©kok Ismertek. E vegyĂŒletek tulajdonsĂĄgai azonban kĂŒlönbözƑ vonatkozĂĄsokban mĂ©g nem kielĂ©gĂ­tƑek, Ă©s tovĂĄbbra is IgĂ©ny mutatkozik kedvezƑ farmekodinamikai, illetve farmakokinetlkal tulajdonsĂĄgĂș vegyĂŒletek irĂĄnt, amelyek alkalmasabbak kĂŒlönösen rendellenes szĂ­vritmus Ă©s következmĂ©nyeinek kezelĂ©sĂ©ra, MeglepƑ mĂłdon azt ĂĄllapĂ­tottuk meg, hogy bizonyos 2,5-helyettesĂ­tett benzolszuifonilkarbarnĂ­d·· ĂĄs -tiokarbamidszĂĄrmazĂ©kok, amelyek a 2-es helyzetben telĂ­tetlen csoportot tartalmaznak, kifejezett hatĂĄst gyakorolnak AT P-Ă©rzĂ©keny kĂĄiiumcsatornĂĄkra.
Fentiek alapjĂĄn a talĂĄlmĂĄny (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek, sztereoizomer alakjaik Ă©s azok elegye!; Ă©s a vegyĂŒletek gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłi, amely kĂ©pletben
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése -|CR(5)2jn- åltalånos képletƱ csoport;
R(1) jelentése
1) fenilcsoport, amely helyettesĂ­tetlen vagy a következƑk közĂŒl vĂĄlasztott helyettesĂ­tƑkkel egyszeresen vagy egymĂĄstĂłl fĂŒggetlenĂŒl kĂ©tszeresen helyettesĂ­tett: halogĂ©natom, 1-4 szĂ©nafomos alkilcsoport, 1-4 szĂ©nato83S74~S448/VO/L2s
PCT/BP99/Ö4S43 «φ φ > φφ mos alkoxicsoport, -S(0)m~(1~4 szĂ©nafomosjalkilesoport, fenilcsoport, aminocsopcrt, hidroxilcsoport, nitrocsoport, trĂ­fluormetĂ­lcsoport, cianocsoport, hĂ­droxikarbonĂ­fcsoport, karbsmoilcsoport, 1-4 szĂ©natomos &lkc~ xĂ­karhonilcsoport Ă©s formllosoport, vagy
2) naftilcsopcrt,
3) monociklusos vagy biciklusos heteroarilcsoport, amely a gyƱrƱben oxigĂ©n-, kĂ©n- Ă©s nitrogĂ©natom közöl vĂĄlasztott egy vagy kĂ©t azonos vagy kĂŒlönbözƑ hetematomot tartalmaz,
4) - S (0) w -· f e η 11 o s ο p o r t,
5) 2-5 szĂ©natomos alkanilcsoport, amely helyettesĂ­tetlen vagy fenilcsoport, cianocsoport, hidroxikarbonĂ­lcsoport Ă©s 1-4 szĂ©natomos alkoxikarbonilcsoport közĂŒl vĂĄlasztott csoporttal helyettesĂ­tett, vagy
8) 2-5 szénatomos alkinílcsoport, amely helyettesítetlen vagy fenilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxícsoporttal helyettesített;
R.(2) jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R(3) Ă©s R(4) jelentĂ©se egymĂĄstĂłl fĂŒggetlenĂŒl hidrogĂ©nhalogĂ©natom vagy 1-4 szĂ©natomos alkoxicsoport,
R(5) jelentĂ©se az egyes elƑfordulĂĄsokban egymĂĄstĂłl fĂŒggetlenĂŒl hidrogĂ©natom vagy 1-3 szĂ©natomos alkilcsoport;
m értéke 0, 1 vagy 2; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4,
Amennyiben az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekben csoportok, helyettesĂ­tek vagy vĂĄltozĂłk többször elƑfordulnak, Ășgy
S35T4-S44S/VO/L2S
PCT7EPSS/04643 . 4 azok jelentĂ©se egymĂĄstĂłl fĂŒggetlenĂŒl lehet a megadott jelentĂ©s, Ă­gy azok lehetnek azonosak vagy egymĂĄstĂłl eltĂ©rƑek.
A leĂ­rĂĄsban az alkilcsoport kifejezĂ©s egyĂ©b utalĂĄs hiĂĄnyĂĄban egyenes vagy elĂĄgazĂł lĂĄncĂș telĂ­tett szĂ©nhĂ­drogĂ©ncsoportot jelent. Ez Ă©rvĂ©nyes az abbĂłl levezetett csoportokra, Ă­gy alkoxi··, alkoxikarbonĂ­l- vagy -S(O)m-atkilcsoportra Is. AlkĂ­lcsoportok többek között lehetnek metil·, etil-, n-propll·, izopropil-, n-bntiĂ­-, szek~butil~, izobutĂ­l· vagy tsrc-butiicsoport. Alkoxicsoportokra pĂ©ldĂĄk a metoxl·, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxicsoport.
Alkenii- Ă©s alkinilcsoportok egyenes vagy elĂĄgazĂł lĂĄncĂș, egy vagy több telĂ­tetlen kötĂ©st tartalmazĂł szĂ©nhĂ­drogĂ©ncsoportok, amelyekben a kettƑs Ă©s/vagy hĂĄrmas kötĂ©sek tetszƑleges helyzetben lehetnek. Alkenii- Ă©s alkinilcsoportok többek között lehetnek vlnil-, prop”2~enll· (elĂŒl·), prop-1 -eniĂ­-, butenil·, 3~metilbut~2~enĂ­l·, etinli-, prop-2-inil- (propargil-), prop-1-inll··, but-2-inil- Ă©s but-3-iniiosoporf.
HaiogĂ©natom fluor-, klĂłr-, öröm- vagy jĂłdatomot, elƑnyösen klĂłr- vagy fluoratomet jelent.
HelyettesĂ­tett fenHcsoporĂ­okbdn a helyettesĂ­tƑk tetszƑleges helyzetben lehetnek. Egyszeresen helyettesĂ­tett fenĂ­lcsoportokban a helyettesĂ­tƑ lehet a 2~es, a 3-as vagy a 4-es helyzetben, kĂ©tszeresen helyettesĂ­tett fenilcsoportokban a helyettesĂ­tƑk 2,3-as, 2,4-es, 2,5-ös, 2,6-os, 3,4-es vagy 3,5-ös helyzetben lehetnek. Ha egy fenilcsoport helyettesĂ­tƑkĂ©nt egy tovĂĄbbi fenĂ­losoportot tartalmaz, akkor ez a fenilcsoport maga is lehet helyetĂ­esĂ­teflen vagy ugyanazokkal a csoportokkal egyszeresen vagy egymĂĄstĂłl fĂŒggetlenĂŒl kĂ©tszeresen helyettesi83574-S448/VO/tZs
PCT/EP88/Ö4S43
ΊΊΧ *ΩΑ φ.φ ΧΊ Ă­etf, amelyek helyettesĂ­tƑkĂ©nt az elsƑ fenilcsoport esetĂ©n fel vannak sorolva - fenilcsoport kivĂ©telĂ©vel. Naftilcsoport 1-naftllvagy 2-naftĂ­Ă­osoporĂ­ lehet.
Heteroarilcsoporton monociklusos vagy biciklusos aromĂĄs györƱrendszerekbƑl kĂ©pzett csoportokat Ă©rtĂŒnk, amelyek monociklusos csoportok esetĂ©n 5-tagĂș vagy ÎŽ-tagĂș gyƱrƱt Ă©s biciklusos csoportok esetĂ©n kĂ©t kondenzĂĄlt 5-tagĂș gyƱrƱt, egy 5-tagĂș gyƱrƱvel kondenzĂĄlt 6-tagĂș gyƱrƱt vagy kĂ©t kondenzĂĄlt 6-tagĂș gyƱrƱt tartalmaznak. E csoportok felfoghatĂłk cĂ­klopentadienil·, fenil-, pentalenii-·, indenil- vagy naftilcsoportbĂłl levezetett csoportokkĂ©nt, amelyekben egy vagy kĂ©t -CH- Ă©s/vagy -CH2- kĂ©pletƱ csoport kĂ©n-, oxigĂ©n- vagy nitrogĂ©natommal vagy -NH- kĂ©pletƱ csoporttal (vagy egy helyettesĂ­tƑhöz kapcsolt nitrogĂ©natommal, Ă­gy N-CH$ kĂ©pletƱ csoporttal) van helyettesĂ­tve, ahol az aromĂĄs gyƱrƱrendszer megƑrzƑdik, vagy aromĂĄs gyƱrƱrendszer kĂ©pzƑdik. E csoportok a gyƱrƱben lĂ©vƑ egy vagy kĂ©t heteroatomon kĂ­vĂŒl a gyƱrƱben 3-9 szĂ©natomot tartalmaznak. HaferoarĂ­Ă­csoportokra pĂ©ldĂĄk, a furll·, tienil-, pirrolil·, imidazolil·, pirazolil-, 1,3-oxazolil·, 1,2-oxazolil·, 1,3-tlazolil-, 1,2-tiazolil-, piridil-, piridaziniĂ­-, pirazinil-. plrimldil-, Indolil-, benzofuranil·, benzotiofenil-, kinoĂ­il-, izokinofll· vagy benzopĂ­ra‱nilcsoport. HeteroariĂ­csoport bĂĄrmelyik alkalmas szĂ©natomjĂĄn keresztĂŒl kapcsolĂłdhat. Ă­gy egy tĂ­enilcsoport lehet 2-tienĂ­lvagy 3-tienilosoport, furĂ­lcsoport lehat S-furil- vagy 3~forilcsoporĂ­, pĂ­fĂ­diiesoport lehet 2-plridlI-, 3-piridh- vegy 4-piridilcsoport. 1,3-TiazoĂ­bĂłl vagy imidazolbƑl levezetett csoport kapcsolĂłdhat a 2-es, 4-es vagy S-Ƒs helyzeten keresztĂŒl. HateroaiomkĂ©nt nitrogĂ©natomot tartalmazĂł alkalmas heteroS35?4-8448A/O/LZs
PCT/EPW04643 ciklusos csoportok N-oxidok vagy ellenienként gyógyåszatilag elfogadható savakból levezetett anionnal képzett kvaterner sók alakjåban is lehetnek. így plridilcsoportok lehetnek plrldin-N-oxidok alakjåban is.
A talĂĄlmĂĄny kiterjed az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek valamennyi sztereoizomer alakjĂĄra. Az (!) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekben lĂ©vƑ aszimmetriacentrumok egymĂĄstĂłl fĂŒggetlenĂŒl lehetnek S- vagy R-konflgurĂĄcĂ­ĂłjĂșak. Valamennyi enantiomer Ă©s diasztereomer, tovĂĄbbĂĄ kĂ©t vagy több sztereoizomer alak elegyek igy enaniiomerek Ă©s/vagy diasztereomerek bĂĄrmilyen arĂĄnyĂș elegyel a talĂĄlmĂĄny oltalmi körĂ©be tartoznak. Enantiomerek tehĂĄt tiszta enantiomer alakban, mind balra forgatĂł, mind jobbra forgatĂł antipƑdok, racemĂĄtok Ă©s a kĂ©t enantiomer bĂĄrmilyen arĂĄnyĂș elegye alakjĂĄban a talĂĄlmĂĄny tĂĄrgykörĂ©hez tartoznak. Cisz/transz-lzomĂ©ria elƑfordulĂĄsa esetĂ©n a talĂĄlmĂĄny tĂĄrgyĂĄhoz tartoznak mind a cisz-aiak, mind a transz-alak, valamint ezek bĂĄrmilyen arĂĄnyĂș elegye!. Az egyes sztereoizomereket kĂ­vĂĄnt esetben egy elegy szokĂĄsos mĂłdszerekkel, Ă­gy kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄssal vagy kristĂĄlyosĂ­tĂĄssal törtĂ©nƑ szĂ©tvĂĄlasztĂĄsĂĄval vagy pedig a szintĂ©zis sorĂĄn sztereokĂ©mĂ­ailag egysĂ©ges kiindulĂĄsi anyagok alkalmazĂĄsĂĄval vagy sztereoszelektĂ­v reakciĂłk alkalmazĂĄsa ĂștjĂĄn ĂĄllĂ­tjuk elƑ. SztereoĂ­zomerek szĂ©tvĂĄlasztĂĄsa elƑtt adott esetben a vegyĂŒleteket valamely szĂĄrmazĂ©kaikkĂĄ alakĂ­thatjuk. Sztereoizomerek elegyĂ©t szĂ©tvĂĄlaszthatjuk az (Q ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek szintjĂ©n vagy a szintĂ©zis sorĂĄn valamely köztĂ­termĂ©k szintjĂ©n. A talĂĄlmĂĄny az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek valamennyi tautomer alakjĂĄt magĂĄban foglalja.
93S74-9449/VO/LZS
PC'TyƱPSS/04643
Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek fiziolĂłgiailag törhetƑ sĂłi kĂŒlönösen nem toxikus sĂłk vagy gyĂłgyĂĄszatilag alkalmazhatĂł sĂłk. ÂŁ sok ismert mĂłdon szerveden vagy szerves sƑkomponenseket tartalmazhatnak [A. R. Gennaro (szerkesztƑ): Remingtorrs Pharmaceutical Sciences, Maok PuhlĂ­shing Co., 17. kiadĂĄs, 1418. oldal 1385}, Ilyen sĂłk elƑállĂ­thatƑk többek között az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekbƑl Ă©s nem toxikus szervetlen vagy szerves bĂĄzisokbĂłl, Ă­gy alkalmas aĂ­kĂĄlifĂ©mvagy aĂ­kĂĄliföidfĂ©m-vegyĂŒĂ­etekböl, amelyek lehetnek nĂĄtrium-hĂ­droxĂ­d vagy kĂĄiium-hidroxid vagy ammĂłnia vagy szerves amĂ­novegyĂŒletek vagy ammƑnium-hidroxidok. A sĂłk elƑállĂ­tĂĄsa cĂ©ljĂĄbĂłl az. (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket bĂĄzisokkal reagĂĄltatjuk, ennek sorĂ©n szokĂĄsos mĂłdon jĂĄrunk el oldĂłszert vagy hĂ­gĂ­tĂłszert alkalmazva. Savas csoportok jelenlĂ©te esetĂ©n a fiziolĂłgiai Ă©s kĂ©miai stabilitĂĄs alapjĂĄn elƑnyös sĂłk szĂĄmos esetben nĂĄtrium-, kĂĄlium-, magnĂ©zium-, kalcium- vagy ammoniumsĂłk. A (tio)karbamidcsoport szulĂ­onĂ­lcsoportĂ­ai helyettesĂ­tett nitrogĂ©natomjĂĄn lejĂĄtszĂłdĂł sĂ©kĂ©pzĂ©s (11) ĂĄltalĂĄnos kĂ©plete vegyĂŒleteket eredmĂ©nyez, amely kĂ©pletben R(1), R(2), R(3), R(4), X Ă©s Y jelentĂ©se a fenti, Ă©s M jelentĂ©se kation, Ă­gy alkĂĄllfĂ©mĂ­cn vagy alkĂĄliföldfĂ©mion ekvivalense, amelyek lehetnek nĂĄtrium-, kĂĄlium-, magnĂ©zium- vagy kalciumion, vagy pedig helyettesĂ­tett ammĂłniumion vagy egy vagy több szerves csoporttal helyettesĂ­tett ammĂłniumion, M jelentĂ©sĂ©ben szereplƑ ammĂłniumion aminosavbƑl protonĂĄlĂ©dĂĄssaĂ­ kapott kation, kĂŒlönösen bĂĄzikus aminosavbƑl, Ă­gy lizlnbƑl vagy argininbƑí kapott kation is lehet.
93574~9449/VO/LZ$
T/EP98/04643 Μ Ί X Ί*
ΊΊ Ί Ί ΊΧ 4
Ί*
Olyan (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek: amelyek ©gy vagy több bĂĄzikus, azaz protonĂĄlhatĂł csoportot tartalmaznak, lehetnek fiziolĂłgiailag elfogadhatĂł szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddĂ­ciĂłs sĂłik alakjĂĄban, Ă©s ilyen alakban a talĂĄimĂĄny Ă©rtelmĂ©ben alkalmazhatĂłk. Ilyen sĂłk többek között lehetnek hidrogĂ©n-kloriddal, foszforsavval, kĂ©nsavval vagy szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, Ă­gy p-toluolszulfonsavval ecetsavval, borkösavval, benzoesavval, fumĂĄrsavvak maleinsavval Ă©s cĂ­tromsavval kĂ©pzett sĂłk. Amennyiben az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek egyidejƱleg savas Ă©s bĂĄzikus csoportokat tartalmaznak a molekulĂĄban, akkor a talĂĄlmĂĄny a tĂĄrgyalt sĂłkon kĂ­vĂŒl belsƑ sĂłkra vagy beteinokra (ikerionokra) is kiterjed. Az (!) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekbƑl savaddĂ­ciĂłs sĂłkat is szokĂĄsos, szakember szĂĄmĂĄra Ismert eljĂĄrĂĄsokkal ĂĄllĂ­tunk elƑ. Ennek sorĂĄn eljĂĄrhatunk Ășgy, hogy a vegyĂŒletet oldĂłszerben vagy diszpergĂĄiĂłszerben szerves vagy szervetlen savval egyesĂ­tjĂŒk. A talĂĄlmĂĄny az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek összes olyan sĂłit Is magĂĄban foglalja, amelyek csekĂ©lyebb fiziolĂłgiai tƱrhetƑsĂ©gĂŒk miatt gyĂłgyĂĄszati kĂ©szĂ­tmĂ©nyekben valĂł alkalmazĂĄsra közvetlenĂŒl nem alkalmasak, azonban kĂ©miai reakciĂłkhoz köztitermĂ©kkĂ©nt vagy gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłk elƑállĂ­tĂĄsĂĄhoz tekintetbe vehetƑk.
A talĂĄlmĂĄny ezenkĂ­vĂŒl magĂĄban foglalja az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek valamennyi szolvĂĄtjĂĄt, Ă­gy bldrĂĄfjĂĄt vagy alkoholokkal kĂ©pzett adduktjalt, valamint az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek szĂĄrmazĂ©kait, Ă­gy Ă©sztereit vagy amĂ­djait, elövegyĂŒleteit Ă©s aktĂ­v anyagcseretermĂ©keit.
S3$?4-8449/VÖ/LZs
PC7/EPSS/04843 '*<?' ΊΊ X χφφφ ΊΊ *φ φ χ χφ * * * * χ Ί φ φ χ Ί ·Χ X Ί
Ί * * * * . *
Ίφ« Ί Ί * X * ** **
Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletben ΄ jelentĂ©se elƑnyösen -(CH^)ȌltalĂĄnos kĂ©pletƱ csoport kĂŒlönösen elƑnyösen ~CH2~CH2~ kĂ©pletƱ csoport,
R(1) jelentĂ©se elƑnyösen
1) fenilcsoport, amely helyettesĂ­tetlen vagy halogĂ©natom, elƑnyösen fluor- vagy klĂłratom, 1-4 szĂ©natomos alkilcsoport, elƑnyösen metilcsoport, 1-4 szĂ©natomos alkoxicsoport, elƑnyösen metoxicsoport, -S{O)m-(1~4 szĂ©natomos)alkllcsoport, elƑnyösen -S(O}^~metllcsoport, trifluormeĂ­ilcsoport Ă©s nltrocsoport közöl vĂĄlasztott helyettesĂ­tƑvel helyettesĂ­tett, ahol a helyettesĂ­tƑ elƑnyösen para - helyzetƱ,
2) monociklusos heteroarllcsoporf, amely a gyƱrƱben oxigĂ©n-, kĂ©n-- Ă©s nltrogĂ©natom közöl vĂĄlasztott egy vagy kĂ©t azonos vagy kĂŒlönbözƑ - elƑnyösen egy heteroatomot tartalmaz, kĂŒlönösen furll·, tlenil- vagy piridilcsoport, Ă­gy 2-Ă­urĂ­!~; 2-tlenĂ­!-, 2-pindil- vagy 3-piridilcsoport,
3} -S-fenllcsoport,
4) 2 vagy 3 szĂ©natomos alkenilcsoport, kĂŒlönösen vinil·vagy allIlesöpört, vagy
5) elinti- vagy 2-feniletlnllosoporf, kĂŒlönösen etĂ­nilcsoport.
R(2) jelentĂ©se elƑnyösen 1-3 szĂ©natomos alkilcsoport, kĂŒlönösen elƑnyösen metil-, etil- vagy Izopropllosoport,
Az R(3) Ă©s R(4) helyettesĂ­tƑk közĂŒl az egyik jelentĂ©se elƑnyösen halogĂ©natom, kĂŒlönösen klĂłratom, Ă©s a mĂĄsik helyettesĂ­tƑ jelentĂ©se 1-4 szĂ©natomos alkoxicsoport, kĂŒlönösen 1-3
93574-9449/VO/L
PCT/EPĂ©9/Ö4Ă©43 szĂ©natomos alkoxicsoport, elƑnyösebben metoxicsoport, Az R(3) Ă©s (R4) helyettesĂ­tƑk közöl az egyik tovĂĄbbĂĄ a Ă­enllgyƱrƱ
2-es helyzetĂ©ben Ă©s a mĂĄsik ez 5-ös helyzetben van. Az R(3) Ă©s R(4) helyettesĂ­tƑket tartalmazĂł benzoilcsoport kĂŒlönösen elƑnyösen a 2-es helyzetben 1-4 szĂ©natomos alkoxicsoport, kĂŒlönösen 1-3 szĂ©natomos alkoxlcsapori, leginkĂĄbb metoxĂ­osoport jelentĂ©sƱ (R3) helyettesĂ­tƑt, mĂ­g az 5-ös helyzetben halogĂ©natom, kĂŒlönösen klƑratom jelentĂ©sƱ R(4) helyettesĂ­tƑt tartalmaz.
R(5) jelentĂ©se elƑnyösen hidrogĂ©natom vagy metilcsoport, kĂŒlönösen elƑnyösen hidrogĂ©natom.
n Ă©rtĂ©ke elƑnyösen 1. 2 vagy 3, kĂŒlönösen elƑnyösen 2. ElƑnyösek azok az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek, amelyekben egy vagy több helyettesĂ­tƑ elƑnyös jelentĂ©sƱ, ahol az elƑnyös jelentĂ©sƱ helyettesĂ­tƑk valamennyi kombinĂĄciĂłja a talĂĄlmĂĄny tĂĄrgykörĂ©hez tartozik, A talĂĄlmĂĄny oltalmi köre kiterjed ez összes elƑnyös (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒlet valamennyi szĂ­ereoĂ­zomer alakjĂĄra Ă©s azok bĂĄrmilyen arĂĄnyĂș elegyesre Ă©s gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłira is.
Ă­gy az elƑnyös vegyĂŒletek egyik csoportja olyan (1) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket alkot, ahol R(1) jelentĂ©se
1) fenilcsoport, amely helyettesĂ­tetlen vagy halogĂ©natom, 1-4 szĂ©natomos alkilcsoport, 1-4 szĂ©natomos alkoxicsoport, -S(ö)m-(1-4 szĂ©natomosjalkilcsoport, triĂ­ioormetilcsoport Ă©s nitrocsoport közĂŒl vĂĄlasztott helyettesĂ­tƑvel helyettesĂ­tett,
83574~S44WO/LZs
PCT/EP98/Ö4643
Ί Ί φ φ Ί' X Ί . χ Ί Ί Ί Ί * * *' φ χ φ ΩΩΩΩΛΩ
Ί· * * * * *
ΊΊΊΊ Ί X Ί * ·**
2) monocĂ­kĂ­usos heteroarilcsoport, amely a gyƱrƱben oxigĂ©n-, kĂ©n- Ă©s nitrogĂ©natom közĂŒl vĂĄlasztott egy vagy kĂ©t azonos vagy kĂŒlönbözƑ heteroatomot tartalmaz.
3) -S-fenilcsöport
4} 2 vagy 3 szénaiomos alkenilcsoport vagy
5} etlnil- vagy 2~feniiefinĂ­lesoport, Ă©s az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletben szereplƑ összes többi helyettesĂ­tƑ jelentĂ©se a talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂŒletre vonatkozĂłan a fentiekben megadott, beleĂ©rtve a vegyĂŒletek szfereoizemer alalalt Ă©s azok elegyeit Ă©s a vegyĂŒletek gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłit is.
Az elƑnyös vegyĂŒletek egy tovĂĄbbi csoportjĂĄt kĂ©pezik a fenti vegyĂŒletek szƑkĂ©bb körĂ©t alkotĂł (la) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek,. amely kĂ©pletben
Y jelentése ~CH2-CH2~ képletƱ csoport.
R(2) jelentése metil·, etil- vagy izcpropilcsoport,
R(3) jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és
R{4) jelentĂ©se halogĂ©natom, Ă©s az (!) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletben szereplƑ összes többi helyettesĂ­tƑ jelentĂ©se a talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂŒletre vonatkozĂłan a fentiekben megadott, beleĂ©rtve a vegyĂŒletek sztereoizomer alajait Ă©s azok elegyeit Ă©s a vegyĂŒletek gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłit is.
A talĂĄlmĂĄny tovĂĄbbĂĄ eljĂĄrĂĄs az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒlefek elƑállĂ­tĂĄsĂĄra, amelyet a következƑkben tĂĄrgyalunk, Ă©s amellyel a talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂŒletek elƑállĂ­thatok.
93S?4~9449/VO/LZS
PCT/EPS9/Ö4&43 » «ψ φ φ * Ί φ X
X*
Olyan (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket, ahol X jelentĂ©se kĂ©natom, vagyis (Ib) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ 2,5-helyettesĂ­fetf benzolszuifoniltiokarbamidokat, ebei R(1), R(2), R(3), R(4) Ă©s Y jelentĂ©se a fenti, elƑállĂ­thatunk oly mĂłdon, hogy (IN) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ 2,5-helyettesĂ­tett benzolszulfonamĂ­dokat - amely kĂ©pletben R(1), R(3), R(4) Ă©s Y jelentĂ©se a fenti - inĂ©rt oldĂłszerben vagy hĂ­gĂ­tĂłszerben bĂĄzissal Ă©s agy (IV) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ ‱ V.·· '
V)
R(2) helyettesĂ­tƑt tartalmazĂł izotioclanĂĄttal - amely kĂ©pletben R.(2) jelentĂ©se a fenti - reagĂĄltatunk. BĂĄziskĂ©nt többek között alkalmasak alkĂĄlifĂ©m- vagy alkĂĄlifƑldfĂ©m-hidroxidok, -hldrĂ­dek, -amibök vagy -alkoholĂĄtok, Igy nĂĄtriurn-hibroxid, kĂĄlium-hidroxib, kalclum-hĂ­dföxid, nĂĄtrium-hidrid, kĂĄlium-hibrid, kalcĂ­umhidrĂ­d
-etilĂ©t, nĂĄtrium-amid, kĂĄlium-amid, nĂĄtrium-metilĂĄt, nĂĄtrĂ­umkĂĄlĂ­um-terc-butilĂĄt vagy kvaterner ammĂłnium-hidroxĂ­dok. A (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletet elƑször kĂŒlön lĂ©pĂ©sben reagĂĄitathatjuk a bĂĄzissal, majd az ennek sorĂĄn kapott (V) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ sĂłt - amely kĂ©pletben R(1), R(3), R(4) Ă©s Y jelentĂ©se a fenti, Ă©s M1 jelentĂ©se alkĂĄlĂ­fĂ©mion, Ă­gy nĂĄtrium- vagy kĂĄliumion vagy egy alkĂĄliföfdfĂ©mion, Ă­gy magnĂ©zium- vagy kalolumlon ekvivalense, vegy a reakciĂł körĂŒlmĂ©nyei között inĂ©rt ammĂłniumion, Ă­gy kvaterner ammĂłniumion - kĂ­vĂĄnt esetben izolĂĄlhatjuk is. Az (V) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ sĂłt azonban kĂŒlönösen elƑnyösen in sitn ĂĄllĂ­tjuk elƑ a (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletbƑi, Ă©s közvetlenĂŒl reagĂĄltatjuk a (IV) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ izotloolanĂĄttel. A reakciĂłhoz inĂ©rt oldĂłszerkĂ©nt alkalmasak többek közeit Ă©terek, Ă­gy tetrahidrofurĂĄn (THF), bioxĂĄn, etilĂ©ngiikol-dimetil-Ă©ter vagy diatiiĂ©nglikol-dlmetil-Ă©ter, ketonok, Ă­gy
93574~S44S/VO/LZs
ΈΥ99,'04643
SĂ­ φ * Ί * * * φ . Ί φχφΊΊΊΊ** φφΧφ ΊΊ* * ** ** aceton vagy butanon, nitrĂ­lek, Ă­gy acetonitril, nĂ­trovegyĂŒletek, Ă­gy nĂ­trometĂĄn, Ă©szterek, Ă­gy etil-acetĂĄt, amĂ­dok, Ă­gy dĂ­metilformamid (DMF) vagy N-metĂ­Ă­pirroiĂ­don (NMP), hexametttfoszforsav-irĂ­amĂ­d (HMPT), szulfoxĂ­dok, Ă­gy dimetttszulĂ­oxid (DMSO) vagy szĂ©nhidrogĂ©nek, Ă­gy benzol, toluol vagy xiloL
EzenkĂ­vĂŒl alkalmasak ezen oldĂłszerek egymĂĄssal alkotott elegyei is. A (Hl), Illetve (V) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket ĂĄltalĂĄban szobahƑmĂ©rsĂ©klettƑl ISO cC~ig terjedƑ hƑmĂ©rsĂ©kleten reagĂĄltatjuk a (IV) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒlettel.
X jelentĂ©sĂ©ben oxigĂ©natomot tartalmazĂł (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket, vagyis (le) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ 2,5-helyettesĂ­tett benzolszuifonilkarbamidokat, ahol R(1), R(2), R(3), R(4) Ă©s Y jelentĂ©se a fenti, elƑállĂ­thatunk oly mĂłdon, hogy az (Ib) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek elƑzƑekben ismertetett szintĂ©zisĂ©nek analĂłgiĂĄjĂĄra (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ 2,5~heĂ­yettesĂ­fetf benzolszulfonamĂ­dot vagy annak (V) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ sĂłjĂĄt inĂ©rt oldĂłszerben vagy hĂ­gĂ­tĂłszerben bĂĄzissal Ă©s (VI) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ
R(2)-N~C~O (VI)
R(2) helyettesitƑl tartalmazĂł izocianĂĄttai - amely kĂ©pletben R(2) jelentĂ©se a fenti - reagĂĄltatunk. Az izotloclanĂĄtok reakciĂłjĂĄra vonatkozĂł fenti tĂĄrgyalĂĄs megfelelƑ mĂłdon Ă©rvĂ©nyes az izocianĂĄtok reakciĂłjĂĄra.
lĂłt ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ 2,5-helvettesĂ­fett benzolszulfonilkarbamidokat eiƑáhtthatunk (Hl) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ 2,5-helyettesĂ­tett benzolszulfonamidokbĂłl vagy (V) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ sĂłikbĂłl Is (VII) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ
CbC-CO-NH~R(2) (VII)
93574-S449/VO/L,Zs
PCT/EPS9/04643 φΑΑ >
» φ A
Ί <· φ χ Ί *
Ω Λ .Ω
- amely kĂ©pletben R(2) jelentĂ©se a fenti ·· R(2) helyettesĂ­tƑt tartalmazĂł 2,2,2-trlklĂłracetamidokbĂłl bĂĄzis jelenlĂ©tĂ©ben inĂ©rt, magas forrĂĄspontĂ© oldĂłszerben, amely tehet DMSÖ. Az (le) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket (Hl) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ 2,5-helyettesĂ­fett benzolszuĂ­fonamĂ­dok uretĂĄnszĂĄrmazĂ©kaĂ­bƑl is elƑállĂ­thatjuk, amelyeket viszont a (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyietekbƑl ĂĄllĂ­thatunk elƑ klörhangyasav-Ă©szterekkeĂ­ lefolytatott reakciĂł ĂștjĂĄn. A kapott (lll) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletet InĂ©rt, magas forrĂĄspontĂ© oldĂłszerben, Ă­gy toluolban szobahƑmĂ©rsĂ©klettƑl az oldĂłszer forrĂĄspontjĂĄig terjedƑ hƑmĂ©rsĂ©kleten a megfelelƑ R(2>-NH2 ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ aminnai reagĂĄltatjuk [j. Med. CHem. 38 2357-2377 (1955) Ă©s BĂ­oorg. Med. Chem. Ss 673-678 (1997)].
(Ic) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ 2,5-helyettesĂ­tett benzoĂ­szulfonilkarbamidokat ĂĄtalakĂ­tĂĄsi reakciĂł (kĂ©nmentesĂ­tĂ©s) ĂștjĂĄn is elƑállĂ­thatunk a megfelelƑ (lb) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ 2,5-helyettesĂ­tett benzoĂ­szuSfonĂ­ftiokarbamldokbĂłl. Az (lb) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ benzoSszulfonilfĂ­okarbamĂ­dok tiokarbamĂ­dcsoportjĂĄban lĂ©vƑ kĂ©natomot oxigĂ©natommal helyettesĂ­thetjĂŒk többek között nehĂ©zfĂ©mek oxldjaĂ­t vagy sĂłit hasznĂĄlva vagy oxidĂĄlĂłszerek, Ă­gy hĂ­drogĂ©n-peroxĂ­d, nĂĄtrium-peroxid vagy salĂ©tromossev alkalmazĂĄsĂĄval.
(I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ 2,5-helyettesĂ­tett benzolszulfoniĂ­karbamĂ­dokat Ă©s -fĂ­okarbamĂ­dokat elƑállĂ­thatunk oly mĂłdon is, hogy R(2)-NH3 ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ aminokat (Vili) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ benzolszulfonilizoeianĂĄtokkal Ă©s -izotiooianĂĄtokkal amely kĂ©pletben R(1), R(3), R(4), X Ă©s Y jelentĂ©se a fenti - reagĂĄltatunk. A (Vili) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ szulfonĂ­hzooĂ­anĂĄtok (X
93574-9449/VO/LZs
PCT/EP99/04S43 jelentĂ©se oxigĂ©natom ‱ί &
φ » φ V φ * φ φ ><Îœ φ X ΧΊΊ
Ί * Ί Ίχ X φ â€ąÏ‡Â· φ
χφφ *
elƑállĂ­thatok ΠΙΠ ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ 2,
-helyettesĂ­tett benzolszulfonamidokbĂł! szokĂĄsos mĂłdszerekkel, igy foszgĂ©nnel, A (Vili) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ szulfoniiizotĂ­oclanĂĄtokat (X jelentĂ©se kĂ©natom} elƑállĂ­thatjuk a (!!!) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ szulfonamĂ­dokat szerves oldĂłszerben, Ă­gy DMF, DMSO vagy NMP közegben aĂ­kĂĄiifĂ©m-hIdroxidokkal Ă©s szĂ©n-diszulfiddal reagĂĄltatva. A szulfonildĂ­tiokarbamĂ­nsev kapott dĂ­alkĂĄlĂ­fĂ©msĂłjĂĄt inĂ©rt oldĂłszerben foszgĂ©n vagy foszgĂ©nt helyettesĂ­tƑ anyag, Ă­gy trĂ­foszgĂ©n vagy klĂłrhangyasav-Ă©szter enyhe feleslegĂ©vel (2 ekvivalens) vagy tionh-kioridda! reagĂĄltathafjuk. A szulfonĂ­lizotĂ­ocĂ­anĂĄt Ă­gy kapott, oldatĂĄt közvetlenĂŒl a megfelelƑen helyettesĂ­tett R(2)~NH2 ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ aminnal reagĂĄltethafjuk, vagy pedig olyan (!) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek elƑállĂ­tĂĄsa esetĂ©n, ahol R(2) jelentĂ©se hidrogĂ©natom, ammĂłniĂĄval reagĂĄltatjuk.
Az (!) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ 2,5-helyettesĂ­tetf benzolszuifonĂ­l(tio)karbamidok tĂĄrgyalt szintĂ©zisĂ©nek kiindulĂĄsi vegyĂŒleteikĂ©nt a (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ 2,5“heiyeftesltett benzolszulfonamĂ­dokĂĄt elƑállĂ­thatjuk Ismert eljĂĄrĂĄsok analĂłgiĂĄjĂĄra (Houben-VVeyh Methoden dĂ©r Örganischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart Ă©s Organic ReaetĂ­ons, John Wiley and Sons, Inc,, New Yorki, valamint a leĂ­rĂĄs elƑzƑ rĂ©szĂ©ben megadott szabadalmi dokumentumokban leĂ­rtak szerint - adott esetben a reakoiĂłkörĂŒlmĂ©nyek alkalmas, szakember szĂĄmĂĄra egyĂ©rtelmƱ megvĂĄlasztĂĄsĂ©val, Ennek sorĂĄn alkalmazhatĂłk a leĂ­rĂĄsban közelebbrƑl nem ismertetett, önmagĂĄban ismert eljĂĄrĂĄsvĂĄltozalok is, A kiindulĂĄsi anyagokat kĂ­vĂĄnt esetben in situ is kĂ©pezhetjĂŒk oly
93574~9449/Vö/L2s
PCT/EP99/04643 módon, hogy azokat nem izoláljuk a reakcióelegybƑl, hanem azonnal tovább reagáltatjuk.
Ă­gy p-helyzetben helyettesĂ­tett (IX) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ benzolszĂĄrmazĂ©kokat - amely kĂ©pletben Y jelentĂ©se a fenti, Ă©s Z jelentĂ©se brĂłmatom vagy nitrocsoport - benzoesavszĂĄrmazĂ©kokkal (X) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyƱletekkĂ© - ahol R(3). R(4) Ă©s Y jelentĂ©se a fenti, Ă©s Z jelentĂ©se brĂłmatom vagy nitrocsoport alakĂ­thatunk, Ezt az acilezĂ©st ĂĄlfĂĄiĂ©ban Ășgy folytatjuk le, hogy a megfelelƑ benzoesavakat elƑször reakcĂ­ĂłkĂ©pes szĂĄrmazĂ©kaikkĂĄ alakĂ­tjuk, ehhez a benzoesavat InĂ©rt oldĂłszerben, Ă­gy THF, dloxĂĄn vagy DMF közegben reagĂĄltathatjuk karbonll-biszimidazollal, Ă©s ezt követƑen reagĂĄltatjuk a (IX) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ megfelelƑ aminnal - adott esetben bĂĄzis, Ă­gy frietil-amin vagy piridin jelenlĂ©tĂ©ben, A henzoesavak reakcĂ­ĂłkĂ©pes szĂĄrmazĂ©kaikĂ©nt alkalmazhatĂłk többek között benzoesav-halogeniöek vagy benzoesav-anhidrĂ­dek Is. A reakciĂłt elƑnyösen 0 °C Ă©s a vĂĄlasztott oldĂłszer forrĂĄspontja közötti hƑmĂ©rsĂ©kleten, kĂŒlönösen elƑnyösen szobahƑmĂ©rsĂ©kleten folytatjuk le. A (IX) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ amint aoilezhetjĂŒk a megfelelƑ benzoesavakkal kondenzĂĄlĂłszerek, Ă­gy N,N'-diciklohexĂ­ikarbodiimid vagy O-{(clĂĄn(etoxikerbonn)mefilĂ©njaminö}-1,1,3,3-fetrametiiurĂłnium-tetrafĂ­uoroborĂĄi (TOTU) jelenlĂ©tĂ©ben is.
Z jelentĂ©sĂ©ben nitrocsoportot tartalmazĂł (X) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekbƑl a nitrocsoport inĂ©rt oldĂłszerben, Ă­gy etil-aoetĂĄfhan rebukĂĄlöszerrel, Ă­gy SnCbx2H2O alkalmazĂĄsĂĄval lefolytatott redukĂĄlĂĄsa, a kapott aminocsoport diazotĂĄiĂĄsa Ă©s ezt követƑen a dlazovegyƱlet közfitermĂ©k kĂĄiĂ­um-jodiddal ismert mĂłdon törtĂ©nƑ kezelĂ©se ĂștjĂĄn (Larock; Comprehensive
S3574-944S/VO/LZS
PCT/EP6S/04S43
Organic Transformations, VCH, 1989] a megfelelƑ, p-helyzetö jƑdatommal helyettesĂ­tett (XI) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket kapjuk, ahol R(3), R(4) Ă©s Y jelentĂ©se a fenti.
A (XI) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek Ă©s a Z jelentĂ©sĂ©ben brĂłmatomot tartalmazĂł (X) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek egyĂŒtt olyan (XII) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek, ahol R(3), R(4) Ă©s Y jelentĂ©se a fenti, Ă©s Z' jelentĂ©se brĂłm- vagy jĂłdatom ~ ismert mĂłdon alkalmas reakciĂłkörĂŒlmĂ©nyek között (XIH) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ 215~helyettesĂ­tett benzolszulfonamĂ­dokkĂĄ alakĂ­thatĂłk, ahol R(3), R(4), Y Ă©s Z; jelentĂ©se a fenti. A (XIH) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletĂ© szulfonamidokat a (XII) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyietekbƑl elƑállĂ­thatjuk egy vagy több lĂ©pĂ©sben. KĂŒlönösen az olyan eljĂĄrĂĄsok elƑnyösek, amelyekben a (XII) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ acii-aminokat elƑször inĂ©rt oldĂłszerben vagy oldĂłszer nĂ©lkĂŒl -20 ’-’C Ă©s 120 aC közötti, elƑnyösen 0 °C Ă©s 100 SC közötti hƑmĂ©rsĂ©kleten elektrofil reagensekkel 2,5-helyettesĂ­tett benzolszulfonsavakkĂĄ vagy azok szĂĄrmazĂ©kaivĂĄ, Ă­gy szulfonsav-halogenidakkĂ© alakĂ­tjuk. Ehhez hasznĂĄlhatunk többek között szuĂ­fonĂĄlĂĄst kĂ©nsavval vegy Ăłleummal, halogĂ©nszulfonĂĄlĂĄst halogĂ©nszuĂ­fonsavakkai, Ă­gy klĂłrszulfonsavval, vĂ­zmentes fĂ©m-haiogenidek jelenlĂ©tĂ©ben szulĂ­urU-halogenidekkel lefolytatott reakciĂłt vagy vĂ­zmentes fĂĄm-halogenldek jelenlĂ©tĂ©ben tionll-halogenidekkel lefolytatott reakciĂłt - ezt követƑen Ismert mĂłdon szuĂ­fonsav-kiorĂ­dokkĂĄ vĂ©gzett oxidĂĄciĂłval. Ha sz elsƑdleges reakciĂłtermĂ©kek szulfonsavak, ezeket vagy közvetlenĂŒl vagy aminokkal, Ă­gy trĂ­etil-aminnal vagy piridinnei vĂ©gzett kezelĂ©s utĂĄn vagy alkĂĄlifĂ©m- vagy aĂ­kĂĄlifƑldfĂ©m-hidroxidokkal vagy e bĂĄzikus vegyĂŒleteket in s/hu kĂ©pezƑ reagensekkel önS3S74-9449/VO/LZs
PCT/EP9S/Ö4643 is « * A Ί Ί
Ί #
Ί >
* Ί
Ί X * * Ί * Ί
X X Ί X Ί Ί φ φ χ Ί χΧ magĂĄban ismert mĂłdon sav-halogensdekkel. Ă­gy foszfor-trihalogeniddel, föszfor-pantahalogeniddeh ilonĂ­l-halogeniddel vagy oxaiil-haiogeniddeĂ­ szulfonsav-haiogenidekkĂ© alakĂ­tjuk. A szuĂ­tonsavszĂĄrmazĂ©kokat ismeri mĂłdĂ©n alakĂ­tjuk ĂĄt (XIII) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ szulfonamidokkĂĄ. ElƑnyösen szulfonsav-kloridokĂĄt inĂ©rt oldĂłszerben, Ă­gy acetonban 0-100 SG hƑmĂ©rsĂ©kleten vizes ammĂłniaoldattal reagĂĄltatunk.
A (XIII) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekben lĂ©vƑ szulfonamidcsoportot azt kƑvetƑen ĂĄtmenetileg az N-(N,N~dimetĂ­Ă­aminome~ tĂ­Ă­Ă©njszuĂ­tonamid-osoporttĂĄ alakĂ­tva vĂ©dbetjĂŒk. A (XIII) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket (XIV) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ d i meti I aminometiĂ­Ă©n vegyĂŒletekkĂ© - ahol R(3), R(4), Y Ă©s Z’ jelentĂ©se a fenti - alakĂ­thatjuk többek között a (XIII) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket N.H-dimefllformamlddlmefllacetĂĄl (3. Med. Chem.: 38, 2357-2377 (1395)) vagy vĂ­zelvonĂłszerek, többek között SOCI2, POCI3 vagy PCI5 jelenlĂ©tĂ©ben Ν,Ν-dĂ­metilformamld reagenssel kezelve [Liebigs Ann. 1935, 1253-12571.
A (XIV) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekbƑl ezutĂĄn a (XV) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket - ahol R(1), R(3), R(4) Ă©s Y jelentĂ©se a fenti - kaphatjuk. A (XV) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek elƑállĂ­tĂĄsĂĄra többek között hasznĂĄlhatĂł arĂ­lbƑrsavakkal, Ă­gy fenĂ­lbĂłrsavakkal vagy heteroarilbĂłrsavakkal, Ă­gy tiofĂ©nbĂłrsavakkal lefolytatott, pallĂĄdiummal katalizĂĄlt Suzuki-kaposolĂĄs vagy trialkilsztannĂĄnokkal, Ă­gy trĂ­butilsztannĂ­Ă­csoporttal helyettesĂ­tett heteroaromĂĄs vegyĂŒletekkel, többek, között trihuĂ­iisztannilfurĂĄnnal vagy trimetilsztannilpiridinneĂ­ vagy trielkll· sziannilalkinekkel vagy trĂ­alkinsztannilalkĂ©nekkel, Ă­gy etiniltributllsztannĂĄnal lefolytatott Stille-kapcsolĂĄs. A SuzukĂ­-kapcso93574-S44S/VO/LZs
PCT/EP99/Ö4S43 is φφ φ φ* φφ lĂ©st elƑnyösen aril-bromldokkal {(XIV) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekkel, ahol Zf jelentĂ©se brĂłmatomj, paĂ­Ă­ĂĄdium(n}-acetĂĄt·tĂĄl Ă©s trifenilfoszflnnal vagy katalizĂĄtorkĂ©nt teĂ­rakisz(triĂ­enllföszfĂ­n)pallĂĄdiummai bĂĄzis, igy cĂ©zium-karbonĂĄt vagy kĂĄlium-karbonĂĄt jelenlĂ©tĂ©ben folytatjuk le [Synthefic Commun. 11, 513 (1981); 3. Med. Chem. 38, 2357-2377 (1995); LĂ­eblgs Ann., 1895, 1253-1257]. A Stille-kapcsolĂĄst elƑnyösen aril-jodidokkal {(XIV) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekkel, ahol Z: jelentĂ©se jĂłdatomj katalizĂĄtorkĂ©nt bisz(trifeniifoszfln)pa!lĂĄdium(!l)-klorlddai folytatjuk le [Tetrahedron Lett , 1986, 4407-4410]. Alkalmas sztannĂĄnok elƑállĂ­tĂĄsa a szakirodalombĂłl ismert [Tefrahedron,
49, 3325-3342 (1993)].
R(1) jelentĂ©sĂ©ben fenĂ­Ă­szulfanĂ­lcsoportot tartalmazĂł (XV) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket elƑállĂ­thatunk (XIV) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ arll-jodĂ­dok (ahol Z‘ jelentĂ©se jĂłdaiom) rĂ©zĂ­l j-jodidddai katalizĂĄlt nukleofil helyettesĂ­tĂ©se ĂștjĂĄn nĂĄtrlum-tiofenoiĂĄt reagenssel (Chem. Lett., 1980, 1363-1364). A molekulĂĄba Ă­gy bevitt -S- tioĂ©tercsoport · az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ molekula egyĂ©b helyĂ©n lĂ©vƑ tioĂ©tercsoporthoz hasonlĂłan - szokĂĄsos eljĂĄrĂĄsokkal, Ă­gy persavakkal, többek között m-kfƑrperbenzoesavva! vagy monoperoxiftĂĄlsavval -S(ö)~ szulfoxĂ­dosoporttĂĄ vagy -S(Ö)j- szulfoncsoporttĂĄ oxidĂĄlhatĂł.
A (XV) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekbƑl a szulfonamid-vĂ©dƑcsoport szerepĂ©t betöltƑ dimetilaminometHĂ©ncsoport ezt kƑvetƑ lehaslfĂĄsĂĄval a kĂ­vĂĄnt (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒleteket kapjuk. Ezt a lehasitĂĄst mind bĂĄzĂ­kos, mind savas közegben lefolytathatjuk. E mƱvelethez a (XV) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ ve935?4~9448/VO/LZs
PC17EP99/04S43 φ φφφ φ * φφ φφφ φφφ φφφ
Ί χ φ φ χ φ
Ί Ί Ί φ ΊΊΧ Ί φ* χ* gyedeteket elƑnyösen alkalmas oldĂłszerben, Ă­gy alkoholokban savakkal, többek között sĂłsavval kezeljĂŒk.
Az Π) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek befolyĂĄsoljĂĄk sejtek, kĂŒlönösen szĂ­vizomsejtek mƱködĂ©si potenciĂĄljĂĄt. E vegyĂŒletek kĂŒlönöskĂ©ppen normalizĂĄlƑ hatĂĄst gyakorolnak zavart mƱködĂ©si potenciĂĄlra, mint az többek között lsĂ©mla esetĂ©n fordul elƑ, Ă©s alkalmasak a szĂ­vĂ©rrendszer zavarainak, kĂŒlönösen szĂ­vritmuszavarnak Ă©s következmĂ©nyeinek kezelĂ©sĂ©re Ă©s megelƑzĂ©sĂ©re, Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek hatĂĄsossĂĄga kimutathatĂł többek között az alĂĄbbiakban ismertetett modellben.
amelyben tengerlmalacok papillĂĄrls izmain hatĂĄrozzuk meg az mƱködĂ©si potenciĂĄl idƑtartamĂĄt.
Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek Ă©s fiziolĂłgiailag tƱrhetƑ sĂłik ezĂ©rt ĂĄllatok, kĂŒlönösen emlƑs ĂĄllatok, valamint ember esetĂ©n önmagukban, egymĂĄssal alkotott keverĂ©kekkĂ©nt vagy gyĂłgyĂĄszati kĂ©szĂ­tmĂ©nyek alakjĂĄban gyĂłgyszerkĂ©nt hasznĂĄlhatĂłk. Az (i) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek alkalmazĂĄsĂĄra vagy vizsgĂĄlatĂĄra alkalmazhatĂł emlƑs ĂĄllatok többek között majmok, kutyĂĄk, egerek, patkĂĄnyok, nyulak, tengerlmalacok Ă©s macskĂĄk, valamint nagyobb testƱ haszonĂĄllatok, Ă­gy szarvasmarhĂĄk Ă©s sertĂ©sek. Ennek alapjĂĄn a talĂĄlmĂĄny tovĂĄbbĂĄ az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek Ă©s gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłik alkalmazĂĄsa gyĂłgyszerkĂ©nt, valamint gyĂłgyĂĄszati kĂ©szĂ­tmĂ©nyekkĂ©nt, amelyek legalĂĄbb egy (!) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒlet Ă©s/vagy gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłja hatĂĄsos dĂłzisĂĄt tartalmazzĂĄk hatĂłanyagkĂ©nt szokĂĄsos, gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł hordozĂł mellett. A gyĂłgyĂĄszati kĂ©szĂ­tmĂ©nyek szolgĂĄlhatnak enterĂĄlis vagy parenterĂĄlis beadĂĄsra, Ă©s szokĂĄsosan 8,593S74-S449/VO/L.ZS
PCT/EP39/04S43
Ί Ί φ Ί φ X φ φ φφ φφ
-90 tömeg% mennyisĂ©gben tartalmaznak Π) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletet Ă©s/vagy abbĂłl kĂ©pzett, gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłkat. Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ hatĂłanyag Ă©s/vagy annak gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłi a gyĂłgyĂĄszati kĂ©szĂ­tmĂ©nyekben ĂĄltalĂĄban 0,2-500 mg, elƑnyösen 1-200 mg nĂ©vleges mennyisĂ©gben vannak jelen.
A talĂĄlmĂĄny szerinti kĂ©szĂ­tmĂ©nyeket elƑállĂ­thatjuk önmagĂĄban ismert mĂłdon. Ehhez az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©plete vegyĂŒleteket Ă©s/vagy gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłikat egy vagy több szilĂĄrd vagy folyĂ©kony hordozĂłval Ă©s/vagy segĂ©danyaggal - Ă©s kĂ­vĂĄnt esetben egyĂ©b gyĂłgyĂĄszati hatĂłanyagokkal, igy szĂ­vre Ă©s vĂ©rkeringĂ©sre hatĂł gyĂłgyĂĄszati hatĂłanyagokkal, többek között kaloium-antagonistĂĄkkal vagy ACE-gĂĄtlĂł anyagokkal kombinĂĄlva összekeverjĂŒk Ă©s alkalmas adagolĂĄsi alakra vagy dĂłzisalakra hozzuk, amelyek gyĂłgyszerkĂ©nt a humĂĄn vagy ĂĄllaigyƑgy ĂĄ szaĂ­ba n alkat mazhatĂł k.
HordozĂłkĂ©nt szerves Ă©s szervetlen anyagok vehetƑk tekintetbe, amelyek az enterĂĄlis (Ă­gy orĂĄlis vagy rektĂĄlis) beadĂĄsra vagy parenterĂĄlis beadĂĄsra (Ă­gy IntravĂ©nĂĄs, intramuszkulĂĄris vagy szubkutĂĄn injekciĂłhoz vagy infĂșziĂłhoz) vagy helyi vagy perkuiĂĄn alkalmazĂĄsra megfelelƑek, Ă©s az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletekkel nem reagĂĄlnak nemkĂ­vĂĄnatos mĂłdon. HordozĂłkĂ©nt többek között alkalmasak a vĂ­z. növĂ©nyi olajok, viaszok, alkoholok, Ă­gy etanol, propĂĄndioi vagy benzh-alkohol, glicerin, poliolok, polletilĂ©ngiikolok, polĂ­propilĂ©nglĂ­kolok, glicerin-triacetĂĄf, zselatin, szĂ©nhidrĂĄtok, Ă­gy lakiĂłz vagy kemĂ©nyĂ­tƑ, sztearĂ­nsavak Ă©s ezek söl, igy magnĂ©zium-sztearĂĄt, talkum, lanolin Ă©s vazelin. OrĂĄlis Ă©s rektĂĄlis alkalmazĂĄsra szolgĂĄlĂł kĂ©93574-9449/YÖ/LZ
PCT/EP99/04643
- 22 ··
Ί λ φ φ X Ί X X w Ί * * Ί Ί Ί Ί X
X Ί X φφφ φ Ί X φ χφφ * φ·> ΊΊ szĂ­tmĂ©nyformĂĄk kĂŒlönösen tablettĂĄk, drazsĂ©k, kapszulĂĄk, kĂșpok, oldatok, elƑnyösen olajos vagy vizes oldatok, szirupok, szörpök vagy cseppek, tovĂĄbbĂĄ szuszpenziĂłk vagy emulziĂłk.
Helyi alkalmazĂĄsra szolgĂĄlĂł kĂ©szĂ­tmĂ©nyek kĂŒlönösen kenƑcsök, krĂ©mek, pasztĂĄk, lemosĂł oldatok, zselĂ©k, permetek, habok, aeroszolok, oldatok vagy por. Oldatokhoz oldĂłszerkĂ©nt hasznĂĄlhatĂłk többek között vĂ­z. vagy alkoholok, Ă­gy etanol, izopropanof vagy 1,2-propĂĄndiol vagy ezek egymĂĄssal vagy vĂ­zzel alkotott elegyek TovĂĄbbi gyĂłgyĂĄszati kĂ©szĂ­tmĂ©nyekkĂ©nt többek között implantĂĄtumok is tekintetbe vehetƑk. Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek hofĂ­lizĂĄlhetƑk Is, Ă©s az Így kapott lioĂ­iilzĂĄlt anyagot többek között alkalmazhatjuk injekciĂłs kĂ©szĂ­tmĂ©nyek elƑállĂ­tĂĄsĂĄra. KĂŒlönösen helyi alkalmazĂĄshoz hposzomĂĄlis kĂ©szĂ­tmĂ©nyek Is tekintetbe vehetƑk. A gyĂłgyĂĄszati kĂ©szĂ­tmĂ©nyek tartalmazhatnak segĂ©danyagokat (vagy adalĂ©kanyagokat), Ă­gy csĂșsztatĂłszereket, konzervĂĄlĂłszereket, sƱrĂ­töszereket, stabllizĂĄlĂłszereket, nedveshöszereket, tartĂłs hatĂłanyag-leadĂĄst kivĂĄltĂł anyagokat, emulgeĂĄtorokat, sĂłkat (többek között az ozmĂłzisnyomĂĄs befolyĂĄsolĂĄsĂĄra), pufferolĂł anyagokat, szĂ­nezĂ©keket, Ă­zesĂ­tƑszereket Ă©s/vagy aromaanyagokat. A gyĂłgyĂĄszati hatĂłanyagok kĂ­vĂĄnt esetben egy vagy több hatĂłanyagot Ă©s/vagy egy vagy több vitamint Is tartalmazhatnak.
Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek Ă©s gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłik Ă©rtĂ©kes gyĂłgyĂĄszati anyagok, amelyek nem csak szĂ­vritmuszavar kezelĂ©sĂ©re Ă©s szĂ­vritmuszavarok következmĂ©nyeinek elhĂĄrĂ­tĂĄsĂĄra Ă©s meggĂĄtlĂĄsĂĄra alkalmasak, hanem a szĂ­vĂ©rrendszer egyĂ©b zavarainak kezelĂ©sĂ©re Ă©s megelƑzĂ©sĂ©re is, Ă­gy szĂ­velĂ©gtelensĂ©g, isĂ©mlĂĄk vagy szĂ­vĂĄtĂŒltetĂ©s vagy agyi
93574-8449/VO/LZs
PCT/EP99/Ö4843 ~ 23 - .
φ < X Ί φ V φ φ »< V φ ψφ X vĂ©redĂ©nymegbetegedĂ©sek esetĂ©n ember Ă©s ĂĄllat gyĂłgyĂ­tĂĄsĂĄra alkalmasak. E vegyĂŒletek kĂŒlönösen szĂ­vritmuszavar elleni szerkĂ©nt nyernek alkalmazĂĄst a legkĂŒlönbözƑbb eredetƱ szĂ­vritmuszavarok kezelĂ©sĂ©re Ă©s kĂŒlönösen a szĂ­vritmuszavartĂłl fĂŒggƑ hirtelen szĂ­vhalĂĄl meggĂĄtlĂĄsĂĄra. SzĂ­vritmuszavar kĂŒlönbözƑ vĂĄlfajaira pĂ©ldĂĄk a szupraventrikulĂĄris rltmuszavarok, igy a szĂ­vpitvarban fellĂ©pƑ szapora szĂ­vmƱködĂ©s, szĂ­vpitvar-iebegĂ©s vagy paroxĂ­szomĂĄlĂ­s szupravenfrikuĂ­ĂĄris rltmuszavarok vagy ventrikulĂĄris rltmuszavarok, Ă­gy ventrikulĂĄris extraszisztole, kĂŒlönöskĂ©ppen azonban az Ă©letet veszĂ©lyeztetƑ ventrikulĂĄris szapora szĂ­vmƱködĂ©s vagy a kĂŒlönösen veszĂ©lyes kamraflbrlllĂĄclĂł. A talĂĄlmĂĄny szerinti kĂ©szĂ­tmĂ©nyek kĂŒlönösen olyan esetekben alkalmasak, amikor a szĂ­vritmuszavar koronaĂ©r szƱkĂŒlĂ©sĂ©nek következmĂ©nye, amint az többek között angina pektorisz vagy akut szĂ­vinfarktus sorĂĄn vagy szĂ­vinfarktus krĂłnikus következmĂ©nyekĂ©nt fellĂ©p, A talĂĄlmĂĄny szerinti kĂ©szĂ­tmĂ©nyek ezĂ©rt kĂŒlönösen infarktust elszenvedett betegek esetĂ©n a hirtelen szivhalĂĄl meggĂĄtlĂĄsĂĄra alkalmasak. TovĂĄbbi kĂłrkĂ©pek, amelyeknĂ©l Ilyen tĂ­pusĂș rltmuszavarok Ă©s/vagy a hirtelen, szĂ­vritmuszavar ĂĄltal kivĂĄltott szĂ­vhalĂĄl szerepet jĂĄtszik, többek között a szĂ­velĂ©gtelensĂ©g vagy krĂłnikus magas vĂ©rnyomĂĄs következmĂ©nyekĂ©nt fellĂ©pƑ szĂ­vnagyohbodĂĄs.
Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek ezenkĂ­vĂŒl lehetƑsĂ©get nyĂșjtanak a szĂ­v csökkent ƑsszehĂșzĂłdĂłkĂ©pessĂ©gĂ©nek Ă©s a szĂ­v csökkent teljesĂ­tmĂ©nyĂ©nek kedvezƑ befolyĂĄsolĂĄsĂĄra. Ezzel kapcsolatban a szĂ­v ƑsszehĂșzĂłdĂłkĂ©pessĂ©gĂ©nek csökkenĂ©se lehet betegsĂ©g következmĂ©nye, mint szĂ­velĂ©gtelensĂ©g esetĂ©n, lehet azonban akut eset, igy a szĂ­v mƱködĂ©sĂ©nek sokk hatĂĄséΊ > φ Ί (. Χ«.» ΧΊφ * * < X * XA
83574-S449/VO/12S
PCT/EP99/04S43
A A * φ
Ί A ra bekövetkezƑ zavara. Az (i) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek hatĂĄsĂĄra szĂ­vĂĄtĂŒltetĂ©s utĂĄn a szĂ­v hasonlĂłkĂ©ppen gyorsabban Ă©s megbĂ­zhatĂłbban nyerheti vissza teljesĂ­tƑkĂ©pessĂ©gĂ©t. Ugyanez Ă©rvĂ©nyes szĂ­ven vĂ©gzett olyan mƱtĂ©tek esetĂ©n, amelyek szĂ­vbĂ©nĂ­tĂł hatĂĄsĂș oldatokkal a szĂ­vmƱködĂ©s ĂĄtmeneti megszĂŒntetĂ©sĂ©t teszik szĂŒksĂ©gessĂ©.
Fentiek alapjĂĄn a talĂĄlmĂĄny tovĂĄbbĂĄ az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek Ă©s/vagy gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłik alkalmazĂĄsa a megnevezett kĂłrkĂ©pek kezelĂ©sĂ©re Ă©s megelƑzĂ©sĂ©re, o vegyĂŒletek alkalmazĂĄsa a megnevezett körkĂ©pek kezelĂ©sĂ©re szolgĂĄlĂł gyĂłgyĂĄszati kĂ©szĂ­tmĂ©nyek elƑállĂ­tĂĄsĂĄra.
Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek vagy gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłik adagolĂĄsa - mint ĂĄltalĂĄban - a mindenkori egyedi eset körĂŒlmĂ©nyeitƑl fĂŒgg, amelyet szakember a szokĂĄsos szabĂĄlyoknak Ă©s eljĂĄrĂĄsmĂłdnak megfelelƑen ĂĄllapĂ­t meg. Ă­gy az adagolĂĄs fĂŒgg a hasznĂĄlt (Π ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ konkrĂ©t vegyĂŒlettƑl, az egyedi kĂłrkĂ©p jellegĂ©tƑl Ă©s sĂșlyossĂĄgĂĄtĂłl, az adott beteg ĂĄllapotĂĄtĂłl Ă©s attĂłl, hogy a kezelĂ©s akut vagy megelƑzƑ jellegƱ 75 kg testtömegö felnƑtt esetĂ©n szokĂĄsosan elegendƑ egyetlen dĂłzis beadĂĄsa, amely legalĂĄbb 0,01 mg, kĂŒlönösen legalĂĄbb 0,1 mg, sajĂĄtos esetben legalĂĄbb 1 mg Ă©s legfeljebb 100 mg, kĂŒlönösen legfeljebb 10 mg hatĂłanyagot tartalmaz (valamennyi adat 1 kg testtömegre Ă©s 1 napra vonatkozik), KĂŒlönösen alkalmas 1 kg testtömegre Ă©s 1 napra vonatkoztatva az 1 mg Ă©s 10 mg közötti dĂłzistartomĂĄny. A dĂłzist beadhatjuk egyetlen orĂĄlis vagy parenterĂĄlis dĂłziskĂ©nt vagy több, Ă­gy 2, 3 vagy 4 egyedi dĂłzisra felosztva. Akut szĂ­vritmuszavarok kezelĂ©se esetĂ©n, Ă­gy intenzĂ­v osztĂĄlyon elƑnyös lehet a
83S74~9449/VO/L2s
PCT/EP99/04S43 φφ X
Λ· Ί φ X φ φ φ Ί φ.Ί φυφ parenterĂĄlis beadĂĄs - többek között InjekciĂł vagy infĂșziĂł ĂștjĂĄn. Kritikus helyzetekben elƑnyös dĂłzĂ­startomĂĄny 1 kg testtömegre Ă©s 1 napra vonatkoztatva 1-100 rng lehet, amely beadhatĂł intravĂ©nĂĄs tartĂłs infĂșziĂł alakjĂĄban. Egyedi esetekben szĂŒksĂ©ges lehet a megadott dĂłzistartomĂĄnyhoz kĂ©pest kisebb vagy nagyobb dĂłzisok alkalmazĂĄsa.
Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek sejtek ATP-Ă©rzĂ©keny kĂĄliumcsatornĂĄit gĂĄtoljĂĄk, a humĂĄn Ă©s ĂĄllatgyĂłgyĂĄszatban alkalmazott gyĂłgyĂĄszati hatĂłanyagon kĂ­vĂŒl biokĂ©miai vizsgĂĄlatokhoz segĂ©deszközkĂ©nt vagy tudomĂĄnyos eszközkĂ©nt is felhasznĂĄlhatĂłk, amennyiben loncsatornĂĄk megfelelƑ befolyĂĄsolĂĄsa szĂŒksĂ©ges, vagy pedig kĂĄliumcsatornĂĄk izolĂĄlĂĄsĂĄhoz. E vegyĂŒleteket diagnosztikai cĂ©lokra, Ă­gy sejt- vagy szövetprĂłbĂĄk /n vĂ­b'ö diagnĂłzisĂĄhoz Is alkalmazhatjuk. Az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek Ă©e sĂłik ezenkĂ­vĂŒl alkalmazhatĂłk tovĂĄbbi gyĂłgyĂĄszati hatĂłanyagok elƑállĂ­tĂĄsa sorĂĄn köztitermĂ©kkĂ©nt.
A talĂĄlmĂĄnyt a következtĂ©kben nem korlĂĄtozĂł Ă©rtelmƱ pĂ©ldĂĄkkal szemlĂ©ltetjĂŒk. A leĂ­rĂĄsban hasznĂĄlt egyes rövidĂ­tĂ©sek jelentĂ©se a következƑ;
DCi - deszopclcs kémiai ionlzålås
DCM - metilén-diklorid
DMF Ν,Η-dímetllformamld
EE - etil-ecetét
ESI - elaktronporlasztĂĄscs ionlzĂĄlĂĄs
FAB - gyors atomokkal végzett bombåzås
MS - tömegspektrum
THF - tetrahidrofurĂĄn
93S74-9448/VÖ/L2s
PCT/EP99/04Ö43 > X φ φφφ φφ φ φ * φφφ φφφ φ φ Ï†Ï†ÎŻ φφ
1, példa
S-[2-(5-KÍƑr-2-metoxibenzamSdo)etii]-H-(m©tHaminotiO“ karbonif>-2-feniSfoenzolszulfonamÍd, az (1) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
a) N“[2»(4»BrƑmfeniljetH]-5-kIƑr-2-metoxifoenzamid
8,3 g (44,4 mmol) 5-klĂłr-2-metoxlbenzoesav Ă©s 7,8 g (48,1 mmol) karĂłonil-bisz-lmldazo! 280 ml abszolĂșt THF-ben lĂ©vƑ oldatĂĄt 2 ĂłrĂĄn ĂĄt szobahƑmĂ©rsĂ©kleten keverjĂŒk. Az oldathoz 7,7 ml (50,0 mmol) 2-{4-brƑmfenH)etiĂ­~amint Ă©s 10 ml trietil-amint adunk, majd a kapott oldatot 24 ĂłrĂĄn ĂĄt szobahƑmĂ©rsĂ©kleten keverjĂŒk. Ezt követƑen a reakciĂłelegyet vĂ­zhez öntjĂŒk, a kicsapĂłdott csapadĂ©kot ieszĂ­vatjuk Ă©s vĂ­zzel mossuk. Á csapadĂ©k szĂĄrĂ­tĂĄsa ĂștjĂĄn halvĂĄnysĂĄrga szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 15,8 g cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 104-109 °C. Rt~ö,66 (kovasavgĂ©l, EF/heptĂĄn 2:1). MS (ESI): m/z~368/37Q (M+Hf.
b) 2-Bróm-§-[2~{S-klóf-2-metaxibenzam idƑ jetii] benzolszulfooamíd
6,2 g (16,9 mmol) 1a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet rĂ©szletekben 55 ml klĂłrszuĂ­fonsavhoz adunk, Ă©s a kapott oldatot 6 ĂłrĂĄn ĂĄt 50 ’C hƑmĂ©rsĂ©kleten keverjĂŒk. A reakciĂłelegyet ezutĂĄn 400 ml jĂ©ghez, csepegtetjĂŒk, Ă©s a kicsapĂłdĂł csapadĂ©kot leszĂ­vatjuk. A csapadĂ©kot 160 ml aceton Ă©s 32 rnl tömĂ©ny ammĂłnia ©legyĂ©vel keverjĂŒk, az. acetont rotĂĄciĂłs hepĂ©riĂłn elpĂĄrologtatjuk, Ă©s a visszamaradĂł oldat pH-jĂĄt 2 mol/l koncentrĂĄciĂłjĂș sĂłsavval 5 Ă©rtĂ©kre ĂĄllĂ­tjuk he. Ezt követƑen ÖCM közeggel több alkalommal extrahĂĄlĂĄst vĂ©gzĂŒnk, az egyesĂ­tett szerves extraktumot vĂ­zmentes Na2SO4 felett szĂĄrĂ­tjuk Ă©s betömĂ©nylijök. A kapott kristĂĄlyos maradĂ©kot vĂ­zzel Ă©s kevĂ©s metanollal mossuk, majd
83S74-944S/VO/LZs
PCT/EP88/84S43
ΊΊ Ί * * * Ί φ « Ί « « « ‱Ω X Ί
Ί* Ί* nagyvĂĄkuumban szĂĄrĂ­tjuk. Ennek sorĂĄn drapp szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 3,9 g cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: ISO °C, R?~Ö,36 (kovasavgĂ©i, EE/heptĂĄn 2:1). MS (DCi); m/z~447/449 (M+H)*.
e) 2~BrĂłm-5-[2“(5»kiĂłr”2-meto?dbsnzamido)gW]-N~{dlme» til ami nemeti fĂ©n)benzol szulfonamid
2,9 g (6.5 mmol) 1b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet 20 ml abszolĂșt DMF-ben oldunk, 7,7 mmol dimetilĂ­ormamiddĂ­mefilacetĂĄtf adunk hozzĂĄ, Ă©s a kapott oldatot 30 percen ĂĄt szobahƑmĂ©rsĂ©kleten keverjĂŒk. Az oldatot szĂĄraz ĂĄllapot elĂ©rĂ©sĂ©ig betömĂ©nyĂ­tjĂŒk, Ă©s a kapott maradĂ©kot 30 ml vĂ­z Ă©s 30 ml 5 tömeg%~os NaHSÖ4~oldat elegyĂ©vel elkeverjĂŒk, A visszamaradĂł maradĂ©kot leszĂ­vatjuk. Ă©s DCM-ben felvesszĂŒk. A kapott oldatot vĂ­zmentes Ns2SÖ4 felett szĂĄrĂ­tva Ă©s az oldĂłszert vĂĄkuumban eltĂĄvolĂ­tva barna szĂ­nƱ olajat kapunk, amelyet kovasavgĂ©len lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄssal tisztĂ­tunk, ennek sorĂĄn eluĂĄlĂłszerkĂ©nt EE/toluol (10:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș) elegyĂ©t hasznĂĄljuk. A termĂ©ket tartalmazd frakciĂłkat egyesĂ­tve Ă©s betömĂ©nyĂ­tve vĂ©gĂŒl fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 2,6 g cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 150-132 *C. R?~0,31 (kovasavgĂ©i,
EE/heptán 5:1). MS (DCÍ): m/z^502/504 (M+H)*.
d) 5~{2«(S«KlƑr“2~mefoxĂ­b@nzamĂ­do)etH]N“(dimefHamil· nometHĂ©n)”2“fenĂ­lbenzolszulfonamid
1,0 g (2,0 mmol) 1c) pĂ©lda szerinti vegyĂŒlet Ă©s 71 mg (0,02 mmol) tetrakĂ­sz(trĂ­fenilfoszfin)-pallĂĄdĂ­um 10 ml faluiban lĂ©vƑ szuszpenziĂłjĂĄhoz 244 mg (2,0 mmol) benzolbĂłrsav 10 ml etanolban kĂ©szĂ­tett oldatĂĄt csepegtetjĂŒk. A szuszpenziĂłhoz 2,3 ml 2 mol/i koncentrĂĄciĂłjĂș CssCOs-oĂ­datot adunk, Ă©s a reakciƑele83574-9448,VO/LZs
PCT/EP89/04S43 φ φ ii φφφ y > φ y φφφ y φ φ φ φ φ Ί φ * * φ χ * y χ Îœ Ί φ χ Ί χ φ χ χ * X φ φ â€ąÏ‡ χ Ί φ φφφ X φφ φΊ gyet 4 ĂłrĂĄn ĂĄt visszaosepegƑ hƱtƑ alatt (80 ’C hƑmĂ©rsĂ©kleten) keverjĂŒk. Ezt követƑen a reakciĂłelegyet szĂĄraz ĂĄllapot elĂ©rĂ©sĂ©ig betömĂ©nyĂ­tjĂŒk; a kapott maradĂ©kot DCM/vĂ­z elegyĂ©ben felvesszĂŒk, Ă©s a szerves fĂĄzist elvĂĄlasztjuk. Az elvĂĄlasztott szerves fĂĄzist vĂ­zzel 2 alkalommal mossuk, vĂ­zmentes Ha^SCM felett szĂĄrĂ­tjuk Ă©s betömĂ©nyĂ­tjĂŒk. A maradĂ©kot kovasavgĂ©len lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄssal tisztĂ­tjuk, ennek sorĂĄn eluĂĄlĂłszerkĂ©nt EE/toluol (8:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș) elegyĂ©t hasznĂĄlva amorf habkĂ©nt 884 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. R}~0,40 (kovasavgĂ©l, DCM/metanol 20:1). MS (DCI): m/z~50ö
464 mg (0,93 mmol) Id) pĂ©lda szerinti vegyĂŒlet 9 ml metanol Ă©s 2,4 ml tömĂ©ny sĂłsav elegyĂ©ben kĂ©szĂ­tett oldatĂĄt keverĂ©s közben 5 ĂłrĂĄn ĂĄt visszacsepegƑ hƱtƑ alatt forraljuk. Ezt követƑen a metanolt vĂĄkuumban leszĂ­vĂĄsuk, Ă©s a visszamaradĂł vizes oldat pH-jĂĄt 6 mol/l koncentrĂĄciĂłjĂș nĂĄtrium-hidroxid-oldattĂĄl 4 Ă©rtĂ©kre ĂĄllĂ­tjuk be. Az oldatot EE közeggel exfrahĂĄljuk, az egyesĂ­tett extraktumot vĂ­zzel mossuk, vĂ­zmentes Na2SÖ4 felett szĂĄrĂ­tjuk Ă©s betömĂ©nyĂ­tjĂŒk. A kapott maradĂ©kot kovasevgĂ©len lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄssal tisztĂ­tjuk, ennek sorĂĄn eluĂĄlĂłszerkĂ©nt EE/toluol (10:1 fĂ©rĂ­ogaĂ­arĂĄnyĂș) elegyĂ©t hasznĂĄlva halvĂĄnysĂĄrga szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 325 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 134-136 °C, Rf0,73 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 5:1), MS (FAB): m./z~44S (M+H)*.
f) ÎŽ-[2~(S~KlƑr~2-metoxibenzamido jetii) ~N«{ metil ami noÖ3S?4-S44S/VO/LZs
PCT/EPSS/04S43
ΊΊ X* ‱X Ί * X φ « φφ φ φ φ φ φ * φ φ χ φ φ Ί φ-φ φφ·
188 mg (0,42 mmol) le) pĂ©lda szerinti vegyĂŒlet Ă©s 56 mg (0,50 mmol) kĂĄlĂ­um-terc-butilĂĄt 2,5 ml abszolĂșt DMF-ben kĂ©szĂ­tett oldatĂ©t 15 percen Ă©t argonatmoszfĂ©ra alatt keverjĂŒk. Az oldathoz ezt követƑen mefllizotloeianĂĄt DMF-ben kĂ©szĂ­tett 465 ΌΙ (0,46 mmol) 1 mol/l koncentrĂĄciĂłjĂș oldatĂĄt csepegtetjĂŒk, Ă©s a kapott oldatot 1 ĂłrĂĄn ĂĄt 80 ’C hƑmĂ©rsĂ©kleten keverjĂŒk, A reakciĂłelegyet ezutĂĄn 30 ml 1 mol/l koncentrĂĄciĂłjĂș sĂłsavhoz csepegtetjĂŒk, Ă©s a kicsapĂłdĂł csapadĂ©kot leszĂ­vatjuk. A csapadĂ©kot DMC/EE elegyben oldjuk, az oldatot vĂ­zmentes Na2SO4 felett szĂĄrĂ­tjuk Ă©s betömĂ©nyĂ­tjĂŒk. A maradĂ©kot kevĂ©s EE közegben eidörzsƑljƱk, Ă©s a kapott csapadĂ©kot leszĂ­vatjuk. A csapadĂ©kot nagyvĂĄkuumban szĂĄrĂ­tva fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 163 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 192-196 °C. Rf~0,43 (kovasavgĂ©Ă­, EE/heptĂĄn 5:1).
m/z-518 (M+Hf.
S~[2~f 5 ~KlƑr-2”matoxl benzamĂ­dojetĂ­l] »N»< metil ami no karbomlj-S-femlbenzolezulfonamĂ­dl, a (2) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet mg (0,19 mmol) 1 f) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet 1 ml 1 mol/l koncentrĂĄciĂłjĂș nĂĄtrium-bidroxĂ­d-oldatban oldunk. Az oldathoz 80 u.l 35 tömeg%-os H2O2~öldatot adunk, Ă©s a reakciĂłelegyet 25 percen ĂĄt vĂ­zfĂŒrdƑn melegĂ­tjĂŒk. EzutĂĄn az oldat pH-jĂĄt 2 Ă©rtĂ©kre ĂĄllĂ­tjuk be 1 mol/l koncentrĂĄciĂłjĂș sĂłsav hozzĂĄadĂĄsĂĄval, a kicsapĂłdĂł csapadĂ©kot leszĂ­vatjuk, kevĂ©s vĂ­zzel mossuk, vĂ©gĂŒl nagy vĂĄkuumban szĂĄrĂ­tjuk. Ennek sorĂĄn fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 83 mg olm szerinti vegyĂŒletet kapunk. R?~0,26 (kovasavgĂ©Ă­, EE/heptĂĄn 5:1). MS (ÖCI): m/z~5Ö2 (M*H)\
S3574-3449/VO/LZS
PCT/EP33/04643 ¹¹4
ΊΊ »χ·
X φ Ί χ χ Ίφφ ΊΊ» * ΊΊΧ
X ΛΧΧ φ*
3, példa
5-(2-( §»KlĂĄf-2-metoxlbenzamIdo)atil]“N-(8tIlaminotIokar» foonll)-2-fenHbenzolszuÍfopamids a (3) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
Az 1 f) pĂ©lda szedni jĂĄrunk el, ennek sorĂĄn metĂ­lizotĂ­ocianĂĄt helyeit eflllzoolanĂĄtot hasznĂĄlunk. 169 mg (0,36 mmol) le) pĂ©lda szerinti vegyĂŒlet Ă©s 36 pl (0,39 mmol) etĂ­Ă­Ă­zotĂ­ocĂ­anĂĄl alkalmazĂĄsĂĄval kovasavgĂ©len eluĂĄlĂłszerkĂ©nt (80:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș) EE/metanol eleggyel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄs utĂĄn fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 123 mg cĂ­m szerinti vegyulaiĂ©t kapunk. OlvadĂĄspont: 163-170 °C. Rf~0,64 (kevasavgĂ©l, EE/metanol 40:1). MS (FAB): m/z=532 (M+Hf.
4. példa
-p~( 5~KI Ăłr-2-metPxl benzami do jeti I]-N~( etil aminokarbonil)-2«fenHb@nzolszulfonamIdt a (4) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
A 2, pĂ©ldĂĄban Ismertetett eljĂĄrĂĄs szerint jĂĄrunk el. 70 mg (0,13 mmol) 3. pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl fehĂ©r szĂ­nƱ amorf szilĂĄrd anyag alakjĂĄban 54 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. Rf-0,41 (kevasavgĂ©l, EE/hepfĂĄn 10:1), MS (FAB); m/z~516
5. példa
S-[2-(5-KI Ăłr-2-metoxIbenzamIdo jetii]-N-(IzopropH ami notiokarbonII)-2-fenIlbenzoIezuifonamÍdĂ­ ez (5) kĂ©pletƱ vegyidet
Az 1f) pĂ©ldĂĄban Ismertetett mĂłdon jĂĄrunk el, ennek sorĂĄn metĂ­hzotĂ­ooĂ­anĂĄt helyett IzopropĂ­iizotioeianĂĄlot hasznĂĄlunk. 182 mg (0,36 mmol) 1e) pĂ©lda szerinti vegyĂŒlet Ă©s 42 ΌΙ (0,40 mmol) izopropilizotĂ­ocianĂĄt alkalmazĂĄsĂĄval kovasavgĂ©len lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄs utĂĄn (eluĂĄlĂłszerkĂ©nt EE/hep33S74-34WVO/12S
PCT/EP88/04643
Χ*« * tĂĄn 10:1 tĂ©rfogatarĂĄnyƱ elegyĂ©t hasznĂĄlva) halvĂĄnysĂĄrga szĂ­nƱ amorf szilĂĄrd anyagkĂ©nt 110 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk, Rf~Ö,62 (kovasavgĂ©l, ÂŁE). MS (FAB). m/z-546 (M+H)*.
8. példa
5-(2»(5-KlƑr»2~metoxibanzamido)etil]-N-(iz©propilaminokarbonHj-S-fenllbenzolszulfonamid, a (8) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
A 2, pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄs szerint jĂĄrunk el. 70 mg (0,13 mmol) 5. pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl fehĂ©r szĂ­nƱ amorf szilĂĄrd anyagkĂ©nt 52 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. R,~0,63 (kovasavgĂ©l, EE). MS (FAB): m/z^530 (M+H)*.
5-(2-( 5-KlĂłr-2-mefoxl be nzamido)etb| ~2~(4-Î™Î™Ï‹ÎžÎ“ÎŻÎżÎ·Î™ l)-N-{metilammoiiokarböniObenzolszĂŒifemamid, a (7) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
a) 5~(2-(5“KlƑr“2-metoxlbenzemĂ­do)etil]-N-(dimetHaminömetilĂ©n)~2~{4-fieorfenĂ­!>benzoĂ­szuifonamid
E vegyĂŒlet elƑállĂ­tĂĄsa sorĂĄn 1c) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet Ă©s 4~fluorhenzolbĂłrsavat reagĂĄltatunk az 1d) pĂ©ldĂĄban ismertetett ejĂĄrĂĄs szerint. 1,0 g (2,0 mmol) le) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl Ă©s 280 mg (2,0 mmol) 4-fluorbenzoibƑrsavbĂłl kovasavgĂ©len eluĂĄlĂłszerkĂ©nt EE/toluol 5:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș elegyĂ©vel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄs utĂĄn halvĂĄnysĂĄrga amorf szilĂĄrd anyagkĂ©nt 229 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. Rf~ö,63 (kovasavgĂ©l, EE/toluol 5:1). MS (DCI): m/z-518 (M+H)*.
b) 8~[2~(S-Klór“2“mefoxibenzamldo)efb|~2~(4-fluorfen II jbenzol szulfonamid
E vegyĂŒletet a 7a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl ez. le) pĂ©lda szerinti eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen ĂĄllĂ­tjuk elƑ. Ennek sorĂĄn 222
93574-9449/VO/LZs
PCT/EP9S/Ö4643 â€ąÏ† φφ * A
ΊΊφ φφχ mg (0,43 mmol) 7b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletböl halvĂĄnysĂĄrga szilĂĄrd anyagkĂ©nt 183 mg Ăłim szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 195 C. Rp0,88 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 10:1). MS (DCI): m/z~463 (M + H)\
c) §-[2»<5~KlĂłr~2~metöxĂ­benzamidö)@til]»2»{4»fSuorfe» nil)»N’(metiiamĂ­netĂ­okarbonil)benzö1szuifenamid
E vegyĂŒletet a 7b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletböl Ă©s metdizotlocianĂĄtbĂłl ĂĄllĂ­tjuk elƑ az 1f) pĂ©lda szerinti eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen. 178 mg (0,39 mmol) 7b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletböl Ă©s 423 pl (0.,42 mmol) metihzotĂ­oeĂ­anĂĄt-oldatbóí fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 160 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont; 181-186 CC, Rf0;63 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 10:1). MS (DCI): m/z--537 (IvHHf.
8, példa
5-[2-(5'-KlƑr~2~metoxibenzamldo)etil]-2-(4-klĂłrfenil)“N» -(metilamlnotiokarbonlObanzolszulfonamld, a (8) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
a) 5-(2-( 5”Klör»2»metex!benzamldo)etH}-2»(4“klĂłrfenil)» ~N~f dmietd a minƑmet! lĂ©n jbenzof szulfonamid pĂ©lda szerinti vegyĂŒlet Ă©s 4-klĂłr-benIsmertetett eljĂĄrĂĄs alapjĂĄn lefolytatott 1,0 g (2,0 mmol) 1c) pĂ©lda szerinti ve,0 mmol) 4~klĂłrbenzolbĂłrsavbĂ©l kovaE vegyĂŒletet az 1c) zolhorsav Id) pĂ©ldĂĄban reakciĂłjĂĄval ĂĄllĂ­tjuk elƑ. gyedĂ©ibƑl Ă©s 311 mg (2 savgĂ©len eluĂĄlĂłszerkĂ©nt EE/toluol 5:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș elegyĂ©vel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄs utĂĄn halvĂĄnysĂĄrga szilĂĄrd habkĂ©nt 382 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk, E<~0,58 (kovasavgĂ©l, EE/toluol 5:1)
MS (DCI): m/zℱ534 (M+Hf
83S?4-944WÖ/tZs
PC17EPW04S43
X * Ί ·. φ « φ φ
Ί· 5 Ί 94 \ Ί
b) 8~[2~(S«KlƑr~2~metoxibenzamido)etll|«2 be?izolszulfonamld
Ε vegyĂŒletet a 8a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl ĂĄllĂ­tjuk elƑ az la) pĂ©lda szerinti eljĂĄrĂĄssal. 376 mg (0.71 mmol) 8a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl halvĂĄnysĂĄrga szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 295 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont 185 °C. K?~8,72 (kovasavgĂ©i. EE/heptĂĄn 5:1), MS (DCI): m/z-479 (M+H)*.
c) S”[2”(S-KlƑr~2~metoxlbenzamido)etil5-2-(4-klƑrfenil)» ~N~( metil ami notĂ­okarfoonil)benzolszulfonamid
E vegyĂŒletet a 8b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒlet Ă©s metilizotiodanĂĄt 1 f) pĂ©lda szerinti eljĂĄrĂĄssal lefolytatott reakciĂłjĂĄban ĂĄllĂ­tjuk ele. 180 mg (0,38 mmol) 8b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl Ă©s 413 pl (0,41 mmol) mefĂ­Ă­izotĂ­ocĂ­anĂĄt-Gldatbol fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 150 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 189-192 ÖC. R.;~0,53 (kovasavgĂ©i, EE/heptĂĄn 5:1), MS (FAB): m/z-552 (M+Hf.
9, példa
S~[2-(SKlƑr-2-metoxlbenzamido)efil}~2~(4~metoxÍfenN)<-N~(mefilaminofiokarbonĂ­l)benzolszulfonamid5 a (9) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
a) 5-[2-(S»Klér»2-metoxibenzam?do)etU]-N-(dimetilamlnometHén)-2-(4»metoxIfenil)benzolszulfonamid
E vegyĂŒletet az 1c) pĂ©lda szerinti vegyĂŒlet Ă©s 4-metoxĂ­-benzolbĂłrsav Id) pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄs alapjĂĄn lefolytatott reakciĂłjĂĄval ĂĄllĂ­tjuk elƑ. 838 g (1,27 mmol) 1c) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl Ă©s 193 mg (1,27 mmol) 4-metoxĂ­benzoĂ­hƑrsavhoi kovasavgĂ©len eluĂĄlĂłszerkĂ©nt EE/toluol 20:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș eiegyĂ©vel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄs utĂĄn
93$74~9449/VO/L2s
PCT/EP9S/Ö4643 â€ąÏ†Â» φ<»
Χφ* Λ* Λ φ *
Λ halvĂĄnysĂĄrga amorf szilĂĄrd anyagkĂ©nt 249 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. Rf~0,38 (kovasavgĂ©i, EE/toluol 8:1). MS (DCI): m/z~53ö (M+Hf.
bj 5«(2-(5-KlĂłr-2«metoxlfoenzamido)etil]-2“(4-met0xifanll)foenzolszulfonamid
E vegyĂŒletet a 9a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl ĂĄllĂ­tjuk elƑ az le) pĂ©lda szerinti eljĂĄrĂĄssal. 249 mg (0,47 mmol) 9a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl drapp szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 165 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 205-208 °C. R?~Ö,7Q (kovasavgĂ©i, EE/heptĂĄn 8:1). MS (DCI): m/z--475 (M*H)'\
o) S~[2-(5~Klór«2«metöxíbenza?mdö>etif]~2(4»me£öxife» ml)»K-(metil ami notiokarbemObenzoíazulfonamid
E vegyĂŒletet a 9b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒlet Ă©s metihzotiocianĂĄt 1 f} pĂ©lda szerinti eljĂĄrĂĄssal lefolytatott reakciĂłjĂĄban ĂĄllĂ­tjuk elƑ. 159 mg (0,34 mmol) 9b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl Ă©s 388 pl (0,37 mmol) metĂ­lizotiocianĂĄt-oldatbĂłl fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 142 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 185-188 °C. Rf~Ö,36 (kovasavgĂ©i, EE/heptĂĄn 5:1). MS (FAB): m/z-548
1Ö< pĂ©lda
S-[2-< S~Kl Ƒr ~2«metoxi benzamido jetii] -(etil aminĂ©l! okĂĄtbonii)-2-(4-metiltiofeni0benzoSszulfonamidf a (10) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
a) 5-(2“(5-KlƑr-2~metoxibenzamldojĂ©till»N»(dlmetiiaminometHĂ©n)-2-(4»meflitĂ­ofenH)benzoiszylfonamÍd
E vegyĂŒletet az 1c) pĂ©lda szerinti vegyĂŒlet Ă©s 4-metilfiebenzölbĂłrsav Id) pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄs alapjĂĄn lefolytatott reakciĂłjĂĄval ĂĄll ltjuk elƑ. 5,0 g (9,95 mmol) le) pĂ©lda sze93574’8449/Vö/LZs
PCT/EP98/04S43
X , ·* * X -s * Ίϊχ
Ί Ί rĂ­ntl vegyĂŒletbƑl Ă©s 1,67 g (9.95 mmol) 4~metiĂ­tiobenzölbor~ savbĂłl kovasavgĂ©len eluĂĄlĂłszerkĂ©nt EE/toluoi 5:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș elegyĂ©vel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄs utĂĄn fehĂ©r szĂ­nƱ amorf szilĂĄrd habkĂ©nt 3,17 g cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk, Rf~0,42 (kovasavgĂ©l, EE/toluol 5:1). MS (DCI): m/z-548 (M+H}\
b) 5“[2-(5~KiĂłr~2~metöxibenzamido)eWJ“2-<4~metĂ­itíöfenil)benzol szulfonamid
E vegyĂŒletet a 10a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl ĂĄllĂ­tjuk elƑ az le) pĂ©lda szerinti eljĂĄrĂĄssal. 1,0 g (1,83 mmol) 10a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl drapp szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 634 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 165-168 °C, Rf~ö,69 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 5:1). MS (DCI): m/z~491 (M+H)*.
c) 5«[2»(5-KlĂłr»2»metoxibenzamĂ­do)etH]“N-(etilamlnotio~ karbon! i)-2-(4-mefH ti ofenlfjbenzolszulfonamid
E vegyĂŒletet a 10b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒlet Ă©s etĂ­ĂŒzotiocianĂĄt 1f) pĂ©lda szerinti eljĂĄrĂĄssal lefolytatott reakciĂłjĂĄban ĂĄllĂ­tjuk elƑ, 225 mg (0,46 mmol) 10b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl Ă©s 46 ÎŒ! (0,50 mmol) etillzotloclanĂĄt-oidetbĂłl fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 205 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 178-179 f;C. R?“Ö,S2 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 5:1), >Ci): m/z-578 (M+H)\
11» példa
5«[2~(5-K!Ăłr-2-metoxibenzemide)etli]~N~(met!lamirwtlo» karbonll)-2-(4-meti!szulfonllfenil)benzelszulfcnemidf a (11) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
a) 5-[2-(5-KlƑr-2-mefoxibenzamĂ­do)etil]-N-(dimet!leml» ncmefilĂ©n)-2-<4»metĂ­!szutfen?lfeni!)benzolszulfonamid
S3S74-944S/VÖ/LZS
PCT/EP99/04S43
3b
A X Ί Ί X φ « Ί *
Ί * >
Ί * Ί φ*ΩΑ ΑΩΩ φ φφ φ φ φ Ί Ί X > X φ Ί X Ί φφ χ·* , 1 Sg (2,10 mmol) 10a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒ mrnol) 3-klƑrperexibenzdesav 60 mi DCM-ben et Ă©s 1,0 g lĂ©vƑ oldatĂĄt ĂłrĂĄn ĂĄt szobahƑmĂ©rsĂ©kleten keverjĂŒk. A reakcĂ­Ăłelegyhez ezutĂĄn 115 ml 10 tömeg%~os nĂĄtrium-hidrogĂ©n-szulfĂ­t-oidatot adunk, a szerves fĂĄzist elvĂĄlasztjuk, majd a vizes fĂĄzist EE közeggel extrahĂĄljuk. Az egyesĂ­tett szerves fĂĄzist vĂ­zmentes Na2SO<} felett szĂĄrĂ­tjuk, betömĂ©nyĂ­tjĂŒk, majd a kapott maradĂ©kot kovasavgĂ©len EE/toĂ­uol 5:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș elegyĂ©vel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄssal tisztĂ­tjuk. Ennek sorĂĄn fehĂ©r szĂ­nƱ amorf habkĂ©nt 1,35 g cĂ­m szerin Rp0,40 (kovasavgĂ©l, EE). MS (DCI): m/z ti vegyĂŒletet kapunk.
-578 (M+ Hf.
E vegyĂŒletet a 11a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl ĂĄllĂ­tjuk elƑ az 1e) pĂ©lda szerinti eljĂĄrĂĄssal, 1,35 g (2,34 mmol) 11a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 1,11 g cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 114 eC, Rf~Ö,82 (kovasavgĂ©l. EE). MS (DCI): m/z^523 (M+Rf.
c) S~[2“(5~&lĂĄr-2»metöxĂ­benzamĂ­do)etĂ­lj-N“<metilaminoti ok arbon i szu Ifonilf a ni Ijbenzof szulfonamid
E vegyĂŒletet a 11b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl ĂĄllĂ­tjuk elƑ az 1f) pĂ©lda szerinti eljĂĄrĂĄssal. 160 mg (0,29 mmol) 11b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl kovasavgĂ©len EE eluĂĄlĂłszerrel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄssal vĂ©gzett tisztĂ­tĂĄs utĂĄn fehĂ©r szĂ­nƱ amorf szilĂĄrd anyagkĂ©nt 107 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk, Rf-0,18 (kovasavgĂ©l, EE). MS (FÁS): m/z-598 (IVHH)A
S3S74-944WOÁ.
PCT/EPW/Ö4643 karbonll)-2-(2-tĂ­enil)benzolszulfonamld, a (12) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
a) S-[2“(S«KlƑr-2-tnetoxibenzamldo)efll]-N-(dimetiiaminometĂ­lĂ©n)-2-(2-tlenil)benzolszuifonamld
E vegyĂŒlet elƑállĂ­tĂĄsĂĄra az 1c) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet az Id) pĂ©ldĂĄban Ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen 2-tĂ­ofĂ©nbĂłrsavval reagĂĄltatjuk. 3,0 g (5,9? mmol) 1c) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl Ă©s 766 mg (5,97 mmol) 2~tiofĂ©nbƑrsavbƑl kovasavgĂ©len eluĂĄlĂłszerkĂ©nt EE/toluol 8:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș elegyĂ©vel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs tisztĂ­tĂĄs utĂĄn amorf szilĂĄrd anyagkĂ©nt 580 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. Rf~Ö,37 (kovasavgĂ©l, EE/toluol 8:1). MS (FAB): m/z=506 (M+H)*.
b) S»[2>(§“KlƑr~2-metöxibenzamidö)ettÍ]«2«(2»tienil}~ benzol szu Ifon amid
E vegyĂŒlet elƑállĂ­tĂĄsĂĄra a 12a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet az le) pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen reagĂĄltatjuk. 500 mg (0,99 mmol) 12a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl halvĂĄnysĂĄrga szĂ­nƱ amorf habkĂ©nt 282 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. R^O.78 (kovasavgĂ©l, EE/toluol 8:1). MS (FAB): m/z~451 (M+H)\
c) 5-(2-(5-KlƑr-2-metoxibenzamido)etil]-N-(metĂ­lamlnotĂ­okarbonil)»2-(2-tlenH)benzolszulfonamĂ­d
E vegyĂŒletet a 12b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl ĂĄllĂ­tjuk elƑ az 1f) pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen, 181 mg (0,36 mmol) 12b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl kovasavgĂ©len eiuĂĄlĂ©szerkĂ©nt EE/metanol 40:1 tĂ©rfogatarĂĄnyu elegyĂ©vel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs tisztĂ­tĂĄs utĂĄn halvĂĄnysĂĄrga szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 141 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄs93574-S449/VÖ/LZS
PCT/ÂŁPSS/G4843
A A
Ί A A
Ί φ
ΊΊ φ ♩ φ X
Ί* pont: 189-191 °C. R;ℱ0;27 (kovasavgĂ©i, EE/heptĂĄn 10:1). MS (FAB); m/z.~524 (M*H)\
13, példa
5«(2“(S-KlĂłr»2”metoxibenzam8do)etH]«N-(m@tilamSnakarbonilj-^-IS-tiĂ©niljfoanzolszulfonamid, a (13) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
E vegyĂŒletet a 12c) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl ĂĄllĂ­tjuk elƑ a
2. pĂ©ldĂĄban. Ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen. 70 mg (0,13 mmol) 12c) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl fehĂ©r szĂ­nƱ amorf szilĂĄrd anyagkĂ©nt 61 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet (kovasavgĂ©i, EE/heptĂĄn 10:1). MS (DCI): m/z~ kapunk. Fh~ö 508 {M+H)\ ,23
14, példa
5-[2”(5“KlĂłr»2»metoxifoenzamido)etHl”2-(2-furil)»N-(me« tiiamĂ­notiokarboniljbenzolszulfonamĂ­d, a (14) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
a) 5~KiƑr~2~metoxhN»[2~(4~mtrofenH)eW]benzamĂ­d
3,8 g (47,2 mmol) 5~klĂłr-2-metoxibenzeesev Ă©s 8,5 g (51,9 mmol) karboniĂ­-bisz-Ă­mĂ­dazoĂ­ 180 ml abszolĂșt THF-ben lĂ©vƑ oldatĂĄt 2 ĂłrĂĄn ĂĄt szobahƑmĂ©rsĂ©kleten keverjĂŒk. Az oldathoz 10 g (49,7 mmol) 2~(4-niĂ­rofenh)~etĂ­i~amĂ­n-hidrokloridöt Ă©s 9,4 ml frieiĂ­t-amĂ­nt adunk, majd a kapott oldatot Ă©jszakĂĄn ĂĄt szobahƑmĂ©rsĂ©kleten keverjĂŒk. A reakciĂłelegyet ezutĂĄn lessen 1,2 I 1 mol/l koncentrĂĄciĂłjĂș sĂłsavoldatra öntjĂŒk, a kivĂĄlt csapadĂ©kot szƱrjĂŒk Ă©s vĂ­zzel mossuk. A csapadĂ©kot nagyvĂĄkuumban szĂĄrĂ­tva fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 13,8 g cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 159-160 ÖC. Rf~0,46 (kovasavgĂ©i, EE/heptĂĄn 4:1). MS (ESI): m/z~334 {M+H}*'.
b) ÍM“[2»(4»Aminofenll)etiO«5»klƑr-2“mĂ©toxlbanzamid
13,7 g (48,1 mmol) 14a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒlet Ă©s 80 g
93§?4-é449/VO/lZs
PCT/EP99/84643 φ* φ* (0,27 mĂłl) SnC!2x2H2O 400 ml ΕΕ közegben lĂ©vƑ szuszpenziĂłjĂĄt keverĂ©s közben 2 ĂłrĂĄn ĂĄt vĂ­sszacsepegƑ hƱtƑ alatt forraljuk. A reakciĂłelegyhez lehƱtĂ©s utĂĄn 400 ml 10 tömeg%~os HaHCÖs-oldatot adunk, Ă©s a kicsapĂłdott csapadĂ©kot leszĂ­vatjuk. A csapadĂ©kot EE közegben felvesszĂŒk, Ă©s a vizes fĂĄzist EE közeggel extrahĂĄljuk. Az egyesĂ­tett szerves oldatot Na5SOĂĄ felett szĂĄrĂ­tjuk, majd befömĂ©nyĂ­tjak. A kapott maradĂ©kot nagyvĂĄkuumban szĂĄrĂ­tva 12,1 g cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. Rp0,23 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 4:1). MS (DCI): m/z~30S (M+H)*.
9,0 g (29,6 mmol) 14b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet 30 ml vĂ­z Ă©s 7,5 mi tömĂ©ny sĂłsav oldatĂĄban szuszpendĂĄlunk. A szuszpenziĂłt ö °C hƑmĂ©rsĂ©kletre hƱtjĂŒk, majd 2,1 g (30,6 mmol) nĂĄtrium-nifrit 6 ml vĂ­zben kĂ©szĂ­tett oldatĂĄt csepegtetjĂŒk hozzĂĄ. Az elegyet 0 °C hƑmĂ©rsĂ©kleten 5 percen ĂĄt keverjĂŒk, majd 5,0 g (30,6 mmol) kĂĄlĂ­um-jodid 7,5 ml vĂ­zben lĂ©vƑ oldatĂĄt csepegtetjĂŒk hozzĂĄ, Ă©s a kapott oldatot 40 ml vĂ­z hozzĂĄadĂĄsa közben 1 ĂłrĂĄn ĂĄt szobahƑmĂ©rsĂ©kleten, majd 10 percen ĂĄt 40 ,;;C hƑmĂ©rsĂ©kleten keverjĂŒk. LehƱlĂ©s Ă©s NaHSOa hozzĂĄadĂĄsa utĂĄn az oldatot több alkalommal DCM-mei extrahĂĄljuk, az egyesĂ­tett szerves fĂĄzist vĂ­zzel mossuk, majd vĂ­zmentes hta2SÖ4 felett szĂĄrĂ­tjuk. Az oldĂłszert vĂĄkuumban eltĂĄvolĂ­tjuk, Ă©s a maradĂ©kot kovasavgĂ©len eluĂĄlĂłszerkĂ©nt EE/heptĂĄn 1:2 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș elegyĂ©t alkalmazva kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄssal tisztĂ­tjuk. Ennek serĂ©n 6,9 g cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk, Rf~Ö,48 {kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 2:1). MS (DO): m/zM15 (ÍVHRf,
93574-9449/VO/LZs
PCT/EP89/04643
4ÎŽ Χ*ΊΊ φ X .< Ί
Ε vegyĂŒletet az 1b) pĂ©lda szerinti eljĂĄrĂĄs analĂłgiĂĄjĂĄra 5,6 g (13,5 mmol) 14c) pĂ©lda szerinti vegyĂŒlet alkalmazĂĄsĂĄval ĂĄllĂ­tjuk elƑ. Ennek sorĂĄn 3,3 g cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. Rf-0,35 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 4:1). MS (DCI): m/z«494 (M*Hf.
e) 5-[2«(5«KlĂłr-2-metoxibenzemldo)etll]~N-(dĂ­metĂ­lamlnometllĂ©n)~2“jƑdbenzolszulfonamid
E vegyĂŒletet s 14d) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl ĂĄllĂ­tjuk elƑ az 1c) pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄs szerint. 2,2 g (4,4 mmol) 14b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl kovasavgĂ©len eluĂĄlĂłszerkĂ©nt EE/heptĂĄn 4:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș eiegyĂ©vei lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄssal vĂ©gzett tisztĂ­tĂĄs utĂĄn fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 1,7 g cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 183-186 °C. Rp0,14 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 4:1). MS (DC-I): m/z~S49 (Μ+Η)\
f) 5-[2-(5-KSĂłr-2-metoxibenzamldo)fötĂ­ipN“(dimatilaminometilĂ©n)«2«(2-furil)benzolszulfonamid
0,5 g (0,91 mmol) 14f) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet 5 ml abszolĂșt THF-ben szuszpendĂĄlunk. A szuszpenziĂłhoz egymĂĄs utĂĄn 40 mg (0,005 mmol) bĂ­sz(trifenĂ­ifoszfin)paliĂĄdium(ll)-kloridot ĂĄs 450 mg (1,28 mmol) 2~(trlhuĂ­Ă­Ă­sziannĂ­i)furĂĄnt adunk, Ă©s a kapott reakciĂłelegyet keverĂ©s közben 20 ĂłrĂĄn ĂĄt visszacsepegƑ hƱtƑ alatt forraljuk. 10 ml dletll-Ă©ter hozzĂĄadĂĄsa utĂĄn a reakciĂłelegyet semleges alumĂ­nlum-oxidon keresztĂŒl szƱrjĂŒk, amelyet dieĂ­il-Ă©ter Ă©s EE alkalmazĂĄsĂ©val több alkalommal mosunk. Az egyesĂ­tett szƱrletet vĂ­zzel kĂ©t alkalommal mossuk, majd szĂĄrĂ­tjuk Ă©s betömĂ©nyĂ­Ă­jök, A kapott maradĂ©kot kovasavgĂ©len lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄssal tisztĂ­tjuk, ennek so~
93S74-8449/VO/LZS
PCT/EP88/04S43 rĂĄn eluĂĄlĂłszerkĂ©nt EE/heptĂĄn 4:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș elegyĂ©t hasznĂĄlva 415 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. Rf~G,15 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 4:1). MS (FAB): m/zM9ö (M+Hf.
g) §~(2-{5-&tĂ©r“2»metoxibenzamÍdo)etif3-2-{2-foni)ben·· zoiszuSfonamid
E vegyĂŒletet a 14f) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletböl ĂĄllĂ­tjuk elƑ az le) pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄs analĂłgiĂĄjĂĄra. 475 mg (0,91 mmol) 14f) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletböl drapp szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 280 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 195 °C. RĂ­-0,42 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 4:1). MS (FAB); m/zℱ 4 35 ÍM+H)\
h) 5-[2-(5-KlƑr»2«metoxlfeenzamldo)etĂ­l3-2-(2-furll)-N« «(metilamihotiokarbĂłnlĂ­)benzolszulfonamid
E vegyĂŒletet a 14g) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletböl ĂĄllĂ­tjuk elƑ az 1f) pĂ©ldĂĄban Ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen. 150 mg (0,35 mmol) 14g) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletböl kovasavgĂ©len eĂ­uĂĄlĂłszerkĂ©nt DCM/EE 4:1 tĂ©rfogafarĂĄnyƱ elegyĂ©vel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs tisztĂ­tĂĄs utĂĄn halvĂĄnysĂĄrga szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 150 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 145-146 ƱC. R?“0,25 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 4:1). MS (DCI); m/z-508 (M*H)\
15, példa
5-[.2-(5«KlĂłr-2«mstoxlbenzamido)atĂ­l]-2-(2-furil)-N“(me« fiĂ­ammokarbonll}banzolszutf0MmĂ­ds a (15) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet E vegyĂŒletet a 14h) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletböl ĂĄllĂ­tjuk elƑ a
2. pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen. 80 mg (0,16 mmol) 14b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletböl fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyag alakjĂĄban 60 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont:
93574~944WOOs
PCT/EPW/04643 ♩ ΊΧ ÎŻ χφτ ΊΧ
113-120 °C. R{~Ö,13 (kovasavgĂ©l, EB/heptĂĄn 4:1).
m/z~492 (M+K)*.
IS. példa
5“[2~{S~&lĂłr~2~metox?henzamĂ­de)efH]~N~<mefĂŒamĂ­notĂ­okarbonĂ­l)~2~(2~pĂ­ridH)benzölszulfonamid, a (13) kĂ©pleiĂŒ vegyĂŒlet
a) 2-(TrimetĂ­Ssztannll)plrĂ­ÂŁlĂ­n
1,9 g (12,0 mmol) 2-brĂłmpĂ­rĂ­din 50 ml abszolĂșt THF-ben lĂ©vƑ -78 °C hƑmĂ©rsĂ©kletre hƱtött oldatĂĄhoz argonatmoszfĂ©ra alatt n-butĂ­Ă­lĂ­tium hexĂĄnban kĂ©szĂ­tett 7,5 ml 15 tömeg%-os (12 mmol) elegyĂ©t csepegtetjĂŒk. Az elegyet -78 °C hƑmĂ©rsĂ©kleten 1 ĂłrĂĄn ĂĄt keverjĂŒk, majd trĂ­metilĂłn-ktorid THF-ben lĂ©vƑ 12 ml 1 mol/l koncentrĂĄciĂłjĂș (12 mmol) oldatĂĄt csepegtetjĂŒk hozzĂĄ, majd tovĂĄbbi 1 ĂłrĂĄn ĂĄt -73 eC hƑmĂ©rsĂ©kleten keverjĂŒk. A reakciĂłelegyet ö °C hƑmĂ©rsĂ©kletre melegĂ­tjĂŒk, majd vizet adunk hozzĂĄ. A szerves fĂĄzist elvĂĄlasztjuk, Ă©s a vizes fĂĄzist dietil-Ă©terrel több alkalommal extrahĂĄljuk,. Az egyesĂ­tett szerves fĂĄzist vĂ­zmentes Na2SO4 felett szĂĄrĂ­tjuk Ă©s betƑmĂ©nyĂ­tjĂŒk. A maradĂ©kot vĂĄkuumban (0,3 bar nyomĂĄson) retortĂĄban desztillĂĄlva szĂ­ntelen olajkĂ©nt 1,9 g Ăłim szerinti vegyĂŒletet kapunk.
b) S~[2-(S~KlĂłr-2metöXÍbenzamĂ­do)etil}»N»(dimeiĂ­!aminometnĂ©n)-2~<2-pindĂ­t)benzoĂ­szuĂ­fonamĂ­d
400 mg (0,73 mmol) 14e) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet 5 ml abszolĂșt THF-ben szuszpendĂĄlunk. A szuszpenzlĂłhoz egymĂĄst követƑen 32 mg (0,004 mmol) bĂ­sz<Ă­rĂ­fenilfoszfĂ­n)patlĂĄdium{Ă­t}~ -klöfĂ­dot, 10 mg iltium-kĂ­orĂ­döt Ă©s 199 mg (0,82 mmol) 16a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet adunk, Ă©s a kapott reakciĂłelegyet keverĂ©s közben 7 Ă©rĂĄn ĂĄt visszacsepegö hƱtƑ alatt forraljuk. Az
93S74-9449/VO4.ZS
PCT/EP99/Ö4S43
ΧΊ
Ί φ Α Ί Ί Ί Ί φ Ί Ί
Ί χ χ X V Ί Ί φ φ * '♩ * ... *
Ί Îœ Ί ΊΧ* Ί^ elegyhez 10 mg Htium-kloridot Ă©s 10 mg rĂĄz(l)-jodidot adunk, majd tovĂĄbbi 2 ĂłrĂĄn ĂĄt visszacsepegö hƱtƑ alatt forraljuk. LehƱlĂ©s Ă©s 10 ml EE hozzĂĄadĂĄsa utĂĄn a reakciĂłelegyet szƱrjĂŒk, majd a szƱrletet betömĂ©nyĂ­tjĂŒk. A kapott maradĂ©kot kovasavgĂ©len eluĂĄlĂłszerkĂ©nt DCM/EE 4:1 tĂ©rfogatarĂĄnyƱ elegyĂ©vel le folytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄssal tisztĂ­tva 265 mg cĂ­m szerin ti vegyĂŒletet kapunk. R?~Ö,05 (kovasavgĂ©l, DCM/EE 4:1). (DCI); m/z-~5Ö1 (M*Hf.
c) 5-{2»(5-Klór~2-metoxibenzamido)etH]-2«(2»pirldH jbenzolszuifonamld
E vegyĂŒletet a 16b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl ĂĄllĂ­tjuk elƑ az 1e) pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen. 250 mg (0,50 mmol) 16b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl drapp szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 160 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 202-203 C. R?~Ö,29 (kovasavgĂ©l,. DCM/EE 4:1). MS (DCI): m/z=446 {M+H)\
d) 5»[2»{5-KíƑr~2~metoxi feenza mid o)etil]-N-( metil ami notiokarbonil)-2-(2-pindil jbenzol szulfonamid
E vegyĂŒletet a 16c) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl az 1 f) pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen ĂĄllĂ­tjuk elƑ, 150 mg /Λ ,34 mmol) 16c) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl kovasavgĂ©len eluĂĄlĂłszerkĂ©nt DCM/EE 4:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș elegyĂ©vel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs tisztĂ­tĂĄst hasznĂĄlva halvĂĄnysĂĄrga szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 116 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 85-86 °C. RĂ­-0,21 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 4:1). MS (FAB): m/zℱS19 (M-Ă­-Hf.
17, pĂ©lda §-[2-< 5~K lĂł r~2»metöxibenzamido)afiij~N-( metil ami nƑikar93574-Ö448/VÖ/LZS
PCT/S69S/O4S4S bonĂ­f)»2-(.2-pfndH)benz.oiszuifönamidt a (17) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
E pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet a 16d) pĂ©lda szerinti vegyĂŒlet» bƑi ĂĄllĂ­tjuk elƑ a 2, pĂ©ldĂĄban Ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen. 75 mg (0,14 mmol) 16d) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 55 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont; 160 °C. Fh-Ö.22 (kovasavgĂ©l, DGM/EE 4:1). MS (FAB): m/z~503 (M+Hf.
18. példa
2-Allit»5»[2-<5»kSĂĄr»2»nietöxibenzamido)etiÍ]»N~{metH~ aminokarbonil)benzolszulfonamid, a (18) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
a) 2-AIIH-5»[2»(5-klƑr~2-metoxibenzamĂ­do)etiĂ­]-N»(dlme» tHamlnomet1lĂ©n)benzolszulfonamld
E vegyĂŒletet a 14e) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl alllltrlhuĂ­ll· -Ăłn reagenssel ĂĄllĂ­tjuk elƑ a 14f) pĂ©lda szerinti eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen. 800 mg (1,46 mmol) 14e) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑi Ă©s 510 mg (1,65 mmol) allilfrihutli-Ăłn reagensbƑl kovasavgĂ©len eluĂĄlĂłszerkĂ©nt EE/heptĂĄn 4:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș elegyĂ©vel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs tisztĂ­tĂĄs utĂĄn 600 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. Rf“Ö,19 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 4:1). MS (FAB): m/z-464 (M+Hf.
b) 2»AIIH»5»(2»(5*klór»2»metoxibenzamidö)etil}b@pzel· szuífonamíd
E pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet a 18a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑi az 1e) pĂ©lda szerinti eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen ĂĄllĂ­tjuk elƑ. 600 mg (1,30 mmol) 18a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl vilĂĄgos» barna szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 48ö mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet
S3574-S449.A/Ö/L25
PCT/EP99/Ö4S43
- 45 X χ Ί X <· XX X
X *
X * *xx x φφ X * Ί «X xxχ χ χ Ί X * xXr *» kapunk. OlvadĂĄspont: 188-18? ’C. Rt-0,40
EE/heptĂĄn 4:1). MS (DCI); m/z~4Ö9 (M+H)\ (kovasavgĂ©l,
o) 2”AÍIil~S~[2-(S-klĂłr-2-metoxibenzamĂ­do)efĂŒ]-N-(metih amSnotiökarb©nil)b@nzalszuĂ­fonamid
E pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet a 18b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl az 1f) pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen ĂĄl Htjuk alƑ, 150 mg (0,3? mmol) 18b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl kovasavgĂ©len eluĂĄlĂłszerkĂ©nt DCM/EE 4:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș elegyĂ©vel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs tisztĂ­tĂĄs utĂĄn halvĂĄnysĂĄrga szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 13? mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 164-185 °C. R?~Ö,19 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 4:1). MS (DCI): m/z~482 (M*Hf.
d) 2«Alin-5»(2“(5-klĂłr-2-metoxibenzamldo)etil|»N-(metli» amlnokarboniljbenzolszulfonamld
E pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet a 18c) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑi a 2, pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen ĂĄllĂ­tjuk alƑ, 68 mg (0,14 mmol) 18c) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 55 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 124-128 *C. RĂ­=Ü512 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn
4:1), MS (DCI): m/zMS6 (M+Hf.
19, példa
5»(2-(§-KlĂłr-2-metoxlbenzamido)etĂ­l]-2-etlnit»N-(m©tllamlnotlokarbonĂŒlbenzolszulfonamidj a (19) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet a) 5-(2-( S~K!Ăłr”2~met©xibeozarnidöjefH]~N-<dimetÍlami nƑmet! Ă­Ă©n}-2-eĂ­iniĂ­benzoĂ­szyifenamĂ­d
E vegyĂŒletet a 14e) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet efinĂ­ltribotilsztannĂĄn reagenssel a 14f) pĂ©ldĂĄban Ismertetett eljĂĄrĂĄs szerint reagĂĄltatva ĂĄllĂ­tjuk elƑ, 800 mg (1,48 mmol) 14e) pĂ©lda szerinti
83574-8449/Vö/LZs
PCT/EF99/04843 φφ φφφ φφφ φ φ φ >· χ ΊΊ Ί * χ Ί
- ΊφΊ vegyĂŒletbƑl Ă©s 519 mg (1;65 mmol) etlnĂ­ltrĂ­butĂ­fsztannĂĄnbƑl kovasavgĂ©len eluĂĄlĂłszerkĂ©nt EE/heptĂĄn 4.1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș elegyĂ©vel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs tisztĂ­tĂĄs utĂĄn 210 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk, R?-Ö,1Ö (kovasavgĂ©l· EE/heptĂĄn 4:1). MS (FAB): m/z~448 (M*H)\
b) 5-(2«(5-KfƑr-2-metoxibenzamido)etil]”2~etinilbenzol· ezulfonamid ÂŁ vegyĂŒletet a 19a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl ĂĄllĂ­tjuk elƑ az 1e) pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen, 210 mg (0,47 mmol) 19a) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl amorf szilĂĄrd anyagkĂ©nt 87 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. Rf~Ö,23 (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 4:1). MS (DCI): m/zℱ393 (M+Hf.
c) 5»[2«(5-Klór-2-metoxibenzamido)etll]-2-etIníS-N-(me~ tilaminotiokarboniljbenzolszulfonamld
E. vegyĂŒletet a 19b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl ĂĄllĂ­tjuk afƑ az 1f) pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen. 87 mg (0,22 mmol) 19b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 47 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 224-225 C, Rf~0J8 (kovasavgĂ©l, DCM/EE 4:1). MS (FAB): m/z~468 (M+H)*.
20. pĂ©lda §-[2-(5“KlĂ©r-2“meĂ­oxibenzamido)etll]~H~(metHammetĂ­okarbonil)»2»(fenĂ­lszuffanll)benzofszulfonamldĂ­ a (20) kĂ©pletƱ vegyĂŒlet
a) 5»(2“(5“KlƑr-2«metoxibenzamidö)otil|»H-(dimetilami“ nometilĂ©n)«2-(fenilszulfanĂ­l)benzelaz:y|fonamid
493 mg (3,73 mmol) tiofenol-nåtriumsó és 1,17 g (3,1 mmol) réz(l)-jodid 10,3 ml hexametiifoszforsav-triamidban ké835?4-S448/VO/l2s
PCT/EP99/Ö4&43
ΊΊ
V Λ· X φ -φ φ X * φ > **Ί Ί·φ>
* * *
ΊΧ*Ί * ** ** szítéit szuszpenzíójåhoz argonatmoszféra alatt részietekben
1,7 g (3,1 mmol) 14e) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletet adunk, A reakciĂłelegyet 8 ĂłrĂĄn ĂĄt 80 ÂźC hƑmĂ©rsĂ©kleten keverjĂŒk. Ezt kƑvetƑen a reakciĂłelegyhez 40 ml vizet adunk, több alkalommal EE extrahĂĄlĂłszerrel kezeljĂŒk, majd az egyesĂ­tett extraktumot NaCI telĂ­tett oldatĂĄval mossuk. Ezt követƑen az extraktumot vĂ­zmentes Na2SO4 felett szĂĄrĂ­tjuk, betömĂ©nyĂ­tjĂŒk, majd a kapott maradĂ©kot kovasevgĂ©len EE/heptĂĄn 8:1 tĂ©rfogatarĂĄnyĂș elegyĂ©vel lefolytatott kromatogrĂĄfiĂĄs eljĂĄrĂĄssal tisztĂ­tva fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 700 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 158-188 °C. R?~Ö,4Ö (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 8:1), MS (FAB): m/z^-532 (bÚHf,
b) 542~(5-&lĂłf“2“metoxibenzaraido>etHj~2~<ferMiszulfa~ nH)benzölszulfonamid
E vegyĂŒletet a 20b) pĂ©Ă­da szerinti vegyĂŒletbƑl ĂĄllĂ­tjuk elƑ az le) pĂ©ldĂĄban ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen. 300 mg (0,56 mmol) 20b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 259 mg Ăłim szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 178 ’C. Rf~Ö,69 (kovasevgĂ©l, EE/heptĂĄn 8:1). MS (DCI): m/z~477 (M*R}\
o) 5-[2-(5~K1ör”2»meiöx§benzamido)eĂ­H]»N»{metĂ­laminG~ tlƑkarbonU)-2“{fenllezulfanH)benzo!szulfonamid
E vegyĂŒletet a 20b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl ĂĄllĂ­tjuk elƑ a;
f) pĂ©ldĂĄban Ismertetett eljĂĄrĂĄsnak megfelelƑen, 252 mg (0,53 mmol) 20b) pĂ©lda szerinti vegyĂŒletbƑl fehĂ©r szĂ­nƱ szilĂĄrd anyagkĂ©nt 283 mg cĂ­m szerinti vegyĂŒletet kapunk. OlvadĂĄspont: 154 ’C. R?-0,SÖ (kovasavgĂ©l, EE/heptĂĄn 20:1). MS (DCI); m/z~550 (M+H)+.
S3574-9449A/O/LZS
PCT/SF99/Ö4643
XX
X X ΊΊ X X
Ί χ χ X Ί χ Ί X Ί
ΧΊ-Χ
X Ί X X Ί X
X*
XX
X
ΧΊχ Ί X χφ
A következƑ modellekben az (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek gyĂłgyĂĄszati tulajdonsĂĄgait Igazoljuk.
1, vizsgĂĄlat - mƱködĂ©si potenciĂĄl IdƑtartama tengerimalac papillĂĄrla izmĂĄn
ATP-hiĂĄnyos ĂĄllapotok, mint amelyek isĂ©rnia sorĂĄn a szĂ­vIzomsejtekben megfigyelhetƑk, a mƱködĂ©si potenciĂĄl idƑtartamĂĄnak megrövidĂŒlĂ©sĂ©t okozzĂĄk. Ezeket tartjĂĄk az Ășgynevezett ĂșjrabelĂ©pĂ©si szĂ­vritmuszavarok egyik okĂĄnak, amelyek elƑidĂ©zhetik a hirtelen szĂ­vhalĂĄlt. Ezt az ATP-Ă©rzĂ©keny kĂĄliumosatornĂĄk ATP (adenozlntrifoszfĂĄt) csökkenĂ©se ĂĄltal kivĂĄltott nyitĂĄsa idĂ©zi elƑ.
A mƱködĂ©si potenciĂĄl mĂ©rĂ©sĂ©hez tengerimaiac papiliĂĄris izmĂĄn egysĂ©gesĂ­tett mikroelektrĂłdĂĄs eljĂĄrĂĄst alkalmazunk. Ehhez hĂ­m Ă©s nƑstĂ©ny tengerimalacokat fejĂŒkre mĂ©rt csapĂĄssal megölĂŒnk, szĂ­vĂŒket kivesszĂŒk, a papiliĂĄris izmot kivĂĄgjuk Ă©s szervfĂŒrdƑben fĂŒggesztjĂŒk fel, A szervfĂŒrdƑt Ringer-oldattaĂ­ (136 mmol/l NaCI, 3,3 mmol/l KCi, 2,5 mmol/l CaCI2t 1,2 mmol/l KH2PO4, 1,1 mmol/Ί MgSCU, 5,0 mmol/l glĂŒkĂłz, 10,0 mmol/l N-(2-hidroxiet!Í)ptperazin~N’~(2-etĂĄnszuifonsav) - HEPES, nĂĄtrlum~hldroxiddal pH~?,4 Ă©rtĂ©kre beĂĄllĂ­tva] öblĂ­tjĂŒk ĂĄt, majd 37 °C hƑmĂ©rsĂ©kleten 100%-os oxigĂ©ngĂĄzt buborĂ©koitatunk ĂĄt rajta. Az izmot egy elektrĂłdĂĄn keresztĂŒl 1 V nagysĂĄgĂș, 1 Hz frekvenciĂĄjĂș ĂĄs 1 ms idƑtartamĂș nĂ©gyszögĂ­mpulzusokkaĂ­ ingereljĂŒk. A mƱködĂ©si potenciĂĄlt a sejtek közĂ© beszĂșrt, 3 mol/l koncentrĂĄciĂłjĂș KCĂ­-oldattai töltött ĂŒvegmikroeiektrĂłddal mĂ©rjĂŒk Ă©s regĂ­szt93S74-3449/VO/LZS
PCT/EPS3/04S43
Ίφ X *·* χ· χ· * ♩ * .♩ X
Ί φ- Ί *** y φ Ί * φΊΊΊ φφφ Ί ** juk. A vizsgĂĄlandĂł anyagot 2 pmel/i koncentrĂĄciĂłban adjuk a Ringer-oidathoz. A mƱködĂ©si potenciĂĄit HugĂł Sachs gyĂĄrtmĂĄnyĂș (March-Hugstetten, NSZK) erƑsĂ­tƑvel erƑsĂ­tjĂŒk, szĂĄmĂ­tĂłgĂ©p segĂ­tsĂ©gĂ©vel tĂĄroljuk Ă©s Ă©rtĂ©keljĂŒk ki, A mƱködĂ©si potenciĂĄi idƑtartamĂĄt a repolarĂ­zĂĄiĂĄs 90%-os mĂ©rtĂ©kĂ©vel hatĂĄrozzuk meg (APDso). A mƱködĂ©si potenciĂĄl idƑtartamĂĄnak megrövidĂŒlĂ©sĂ©t kĂĄliumcsatornĂĄt nyitĂł rilmakaiĂ­m (HOE 234} 1 pg/ml koncentrĂĄciĂłjĂș oldatĂĄnak hozzĂĄadĂĄsĂ©val idĂ©zzĂŒk elƑ (W. Linz, E, Klaus, U. Albus, R. H. A, Becker, D. Marna, H. C. Englert, 8. A. Schölkens; Arzneimittelforschung/Drug Research 42, (II) 1180-1185 (1992)]. Riimakaiim alkalmazĂĄsĂĄt követƑ 30 perc mĂșlva regisztrĂĄljuk e mƱködĂ©si potenciĂĄl IdƑtartamĂĄt (.APDS0). EzutĂĄn törtĂ©nik a vizsgĂĄlt anyag hozzĂĄadĂĄsa, majd tovĂĄbbi 80 perc mĂșlva regisztrĂĄljuk az Ășjra meghosszabbĂ­tott mƱködĂ©si potenciĂĄl IdƑtartamĂĄt (APDse). A vizsgĂĄlt anyagokat propĂĄndiolban kĂ©szĂ­tett törzsoldatkĂĄnt adjuk a szervfĂŒrdƑ oldatĂĄhoz.
APDso (ms mĂ©rtĂ©kegysĂ©gben) regisztrĂĄlt Ă©rtĂ©kei a következƑ 1, tĂĄblĂĄzatban vannak feltĂŒntetve,
A 80 perc vĂĄrakozĂĄsi idƑ eltelte utĂĄn mĂ©rt Ă©rtĂ©kek IgazoljĂĄk a talĂĄlmĂĄny szerinti vegyĂŒletek normalizĂ©lĂł hatĂĄsĂĄt, amelyet a mƱködĂ©si potenciĂĄl idƑtartamĂĄnak megrövidĂ­tĂ©sĂ©re fejt ki.
93574-9448/VO/LZs
PCT/EP99/04643
X♩ * *
1. tĂĄblĂĄzat
2« vizsgĂĄlat - izolĂĄlt x w Ί * φ Χ Ί φ X Ί φφ·*φ <·»« φ φ φ χ Ί Ί Ί ΊΊΊ Ί Ί· * χ«· X*·
V\VSV^VVV%.VVVV\.VSVVVW»V»VS kiindulåsi I + HGE 234, I * HOE 234, 30 perc + vizsgåit any
34 Ă­-erc
24 Ă­ 71 JĂ­
18 I 7 V f <0,
33 t | 33 .........................I
........... .......
32 | 153 =:
ex 8 / \\\\\\\\\\\\\\\\\\\ I 139 |
membrĂĄnpotenciĂĄlja
a) Bevezetés
A vĂ©rcukorszint-csökkentƑ szulfonilkarbamidok, igy a glibĂ©nklamid hatĂĄsmechanizmusa nagy vonĂĄsokban tisztĂĄzott. A szultonilkarbamĂ­dok cĂ©iszerve a hasnyĂĄlmirigy ÎČ-sejtje, ahol a sejtmembrĂĄn elektromos potenciĂĄljĂĄnak befolyĂĄsolĂĄsa ĂștjĂĄn a vĂ©rcukorszint-csökkentƑ hormon, az Inzulin leadĂĄsĂĄt vĂĄltja ki. VĂ©rcukorszintet csökkentƑ szulfonlĂ­karbamid, igy glibĂ©nklamid a sejtmembrĂĄnt depclarizĂĄlja, ami a kalciumionok beĂĄramlĂĄsĂĄnak növekedĂ©sĂ©t okozza, Ă©s ennek következmĂ©nyekĂ©nt Inzulin szabadul fel, A sejtmembrĂĄn vizsgĂĄlt vegyĂŒletek okozta ezen depolarĂ­zĂĄlĂĄsĂĄnak AU mĂ©rtĂ©kĂ©t hesnyĂĄlmlrigy-tumorsejtvonalhoz tartozĂł inzulinkivĂĄlasztĂł RINmƑF sejteken hatĂĄrozzuk meg. Valamely vegyĂŒlet e modellben mutatott hatĂĄsossĂĄga elƑrejelzĂ©s annak vĂ©rcukorszint-csökkentƑ kĂ©pessĂ©gĂ©t illetƑen.
S3574-8443/VO/LZS
PCT/EP99/Ö4S43 y Ω
Ί ·ί «· * * φ Χ· Ί Ï†ÂŁÏ‡Â« ♩ Îș Ί φφφ. Ίχχ Îș Ί>
b) Alkalmazott mĂłdszer
RINmSF sejtek sejttenyĂ©szete: RIMmSF sejteket adalĂ©kkĂ©nt 11 mmol/l glĂŒkĂłzt. 10 tĂ©rfogata borjĂłembrlĂł-szĂ©rumot, 2 mmol/l glutamint Ă©s 50 ug/ml gentamiclnt tartalmazĂł RPMI 1640 tĂĄpközegban (szĂĄllĂ­tĂł cĂ©g: Flow) 37 CC hƑmĂ©rsĂ©kleten tenyĂ©sztĂŒnk. A sejtekkel 2-3 naponta petricsĂ©szĂ©kben lĂ©vƑ tĂĄpközeget beoltunk, Ă©s a szĂ©lesztĂ©st 37 °C hƑmĂ©rsĂ©kleten 95 tĂ©rfogat% oxigĂ©nt Ă©s 5 tĂ©rfogat% szĂ©n-dĂ­oxidot tartalmazĂł nedvesĂ­tett atmoszfĂ©rĂĄban vĂ©gezzĂŒk. A vizsgĂĄlatokhoz a sejteket 0,25 tömeg% trĂ­pszĂ­nt tartalmazĂł Ca^-mentes közegben vĂ©gzett (3 perc nĂ©vleges idƑtartamĂș) inkubĂĄiĂĄssal izolĂĄljuk.
MĂ©rĂ©si mĂłdszer: izolĂĄlt RINmSF sejteket differenciĂĄlis Ă­ntefferencĂ­akontraszt-optikĂĄvaĂ­ felszerelt inverz mikroszkĂłpon lĂ©vƑ piexiĂŒveg anyagĂș kamrĂĄban helyezĂŒnk ei. Optikai ellenƑrzĂ©s (400-szoros nagyĂ­tĂĄs) mellett mikromanĂ­pulĂĄtor segĂ­tsĂ©gĂ©vel 1 pm nĂ©vleges nyĂ­lĂĄsĂĄtmĂ©rƑjƱ, tƱzi pofirozĂĄsĂș mikropipettĂĄt helyezĂŒnk a sejtre, A csatlakozĂł pipetta belsejĂ©re alkalmazott csekĂ©ly tĂșlnyomos ĂștjĂĄn elƑször az ĂŒveg Ă©s a sejtmembrĂĄn között elektromos Ă©rtelemben vĂ©ve nagy fokĂș tömĂ­tĂ©st hozunk lĂ©tre. Ezt követƑen a vĂĄkuum növelĂ©sĂ©vel a pipetta alatt lĂ©vƑ membrĂĄnrĂ©szt felszakĂ­tjuk. Ebben az egĂ©sz sejtet tartalmazĂł elrendezĂ©sben L/M EPC ? tĂ­pusĂș csatlakozĂł kapcsos erƑsĂ­tƑvel (gyĂĄrtĂł cĂ©g: List, Darmstadt, NSZK) regisztrĂĄljuk a sejtpotenclĂĄlf, valamint segĂ©Ă©feszĂŒitsĂ©g szuperponĂĄlĂĄsa ĂștjĂĄn mĂ©rjĂŒk az egĂ©sz sejtre vonatkozĂł ĂĄramot. A csatlakozĂł pipetta KCI-oldattal van töltve, amely 140 mmol/l KCI, 10 mmol/l NaCI, 1,1 mmol/l MgCij, 0,5 mmol/l EGTA, 1 mmol/l Mg-ATP, 10 mmol/l HEPES komponenseket tartalmaz, ĂĄs pH-Ă©rfĂ©93574-9449/VO/LZs
PCT/eP89/Q4843
- S2 Â«â€˜â€ąâ€ąJĂ­'t·* φ Ί ❖ Ί $ *
Ί *
X ❖ Ί X * *« >* Ί * ς. Χ$Ί *♩'« φ .«t X φΧ· φΛ* ke 7,2. A fĂŒrdƑben NaCI-oidat van, amely 140 mmol/l NaCI, 4,7 mmol/l KCI, 1,1 mmol/l MgCI2, 2,0 mmol/l CaCI3 Ă©s 10 mmol/l HEPES komponenseket tartalmaz, Ă©s pH-Ă©rtĂ©ke 7,4 A vizsgĂĄlt anyagokbĂłl DMSO oldĂłszerben 100 mmol/l koncentrĂĄciĂłjĂș törzsoldatokat kĂ©szĂ­tĂŒnk, majd NaCI-oldaiban megfelelƑ hĂ­gĂ­tĂĄsokat vĂ©gzĂŒnk. DMSO önmagĂĄban nem befolyĂĄsolja a sejtpotenciĂĄlt. A sejtpotenciĂĄi stabilizĂĄlĂĄsĂĄra valamennyi kĂ­sĂ©rlet esetĂ©n ATP-Ă©rzĂ©keny kĂĄlinmcsafernĂĄt nyitĂł (100 pmol/l) dlaxozld komponenst adunk a fĂŒrdƑoldathoz. Valamennyi kĂ­sĂ©rletet 34 ± 1 °C hƑmĂ©rsĂ©kleten folytatjuk la.
c) Vizsgålati eredmények
Á vizsgĂĄlt anyagok hozzĂĄadĂĄsa ĂștjĂĄn a sejtpotenclĂĄl Ă©rtĂ©kĂ©ben elƑidĂ©zett vĂĄltozĂĄsok (depolarlzĂĄĂ­ĂĄs) ĂĄĂŒ Ă©rtĂ©keit a következƑ tĂĄblĂĄzatban tĂŒntetjĂŒk fel. A megadott ellenƑrzƑ Ă©rtĂ©kek a vizsgĂĄlt anyagok hozzĂĄadĂĄsa elƑtt mĂĄrt sejtpotenclĂĄl ĂŒ Ă©rtĂ©kei. ÖsszehasonlĂ­tĂĄs cĂ©ljĂĄbĂłl a 2. tĂĄblĂĄzatban megadjuk azokat az Ă©rtĂ©keket, amelyeket a vizsgĂĄlatban glIPĂ©nklamid, jellegzetesen vĂ©rcukerszint-csökkentö banzelszulfonilkarbamid alkalmazĂĄsĂĄval kapunk.
2. tĂĄblĂĄzat
33S74~S44WO/L2$
PCT/EP99/04843 ·
ΊΊ-Χ Ί Ί X
Ί Ί φ X Ί * > ΊΊΊ ΊΊ-Χ
Ί Ί X

Claims (10)

A vizsgĂĄlati adatok igazoljĂĄk, hogy a talĂĄlmĂĄny szerinti anyagok vĂ©rcukorszĂ­nl-esƑkkantö hatĂĄst nem vagy csak csekĂ©ly mĂ©rtĂ©kben mutatnak,
1) fenilcsoport, amely helyettesĂ­fetlen vagy halogĂ©natom, 1-4 szĂ©natomos alkilcsoport, 1-4 szĂ©natomos alkoxl· csoport, -S(ö)!r,-(1 -4 szĂ©netomosjalkilosoport, trĂ­fluormetilcsoport Ă©s nltroosoport közĂŒl vĂĄlasztott helyettesĂ­tƑvel helyettesĂ­tett,
1} fenilcsoport, amely helyettesĂ­tetlen vagy a következƑk közĂŒl vĂĄlasztott helyettesĂ­tƑkkel egyszeresen vagy egymĂĄstĂłl fĂŒggetlenĂŒl kĂ©tszeresen helyettesĂ­tett; halogĂ©natom, 1-4 szĂ©natomos alkilcsoport, 1-4 szĂ©natomos alkoxicsoport, -8(0)^-(1-4 szĂ©natomosjalkilesoport, fenilcsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, trlfluormetiicsoport, cianocsoport, hidroxlkarhonĂ­Ă­csoport, karbamoĂ­icsopori, 1-4 szĂ©natomos alkoxlkarbonilosoport Ă©s formilcsoport, vegy
1. (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek, sztereoizomer alakjaik Ă©s azok elegyei Ă©s a vegyĂŒletek gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłi, amely kĂ©pletben
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése -íCRtSjjjn- åltalånos képletƱ csoport;
R(1) jelentése
2) monociklusos hateroarilcsoport, amely a gyƱrƱben oxigĂ©n-, kĂ©n- Ă©s nitrogĂ©natom közĂŒl vĂĄlasztott egy vagy kĂ©t azonos vagy kĂŒlönbözƑ heteroatomot tartalmaz,
83574-9449/VO/lZs
PCTmP99/ö4643
2. Az 1. IgĂ©nypont szerinti (!) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek, sztereoizomer alakjaik Ă©s azok elegye! Ă©s a vegyĂŒletek gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłi, amely kĂ©pletben
R(1) jelentése
2) naftilcsoport,
3. Az 1, vagy 2. igĂ©nypont szerinti 0) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek, sztereoizomer alakjaik Ă©s azok elegyei Ă©s a vegyulafĂĄk gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłi, ahol R(2) jelentĂ©se 1~3 szĂ©natomos alkilcsoport.
3) -S-Ă­enilcsoport,
3) monociklusos vegy biciklusos beteroarilcsopori, amely a gyƱrƱben oxigĂ©n-, kĂ©n- ĂĄs nitrogĂ©natom közöl vĂĄlasztott egy vagy kĂ©t azonos vagy kĂŒlönbözƑ heteroatomot tartalmaz,
4*. » ·*' » » * x * * Λ * A « <&* ·* *$ vagy olyan (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒlet elƑállĂ­tĂĄsĂĄra, amelynek kĂ©pletĂ©ben X jelentĂ©se kĂ©natom, egy (IN) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ - amely kĂ©pletben R(1), R(3), R(4) Ă©s Y jelentĂ©se a tĂĄrgyi kör szerinti ~ benzolszulfonamidot vagy sĂłjĂĄt egy R(2)~ -N=C=S ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ R(2)-he!yettesĂ­tett izocianĂĄttal amely kĂ©pletben R(2) jelentĂ©se a tĂĄrgyi kör szerinti - reagĂĄltatunk, vagy olyan (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒlet elƑállĂ­tĂĄsĂĄra, amelynek kĂ©pletĂ©ben X jelentĂ©se oxigĂ©natom, egy (III) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ - amely kĂ©pletben a helyettesĂ­tƑk jelentĂ©se a fenti - benzoĂ­szolfonamldot vagy sĂłjĂĄt agy R(2}~N=C~Ö ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ R(2}~helyettesĂ­teit izocianĂĄttal vagy egy CbC-CÖ~NH-R(2) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ R(2)-helyettesĂ­tett 2,2,2-triklĂłracetamlddal amely kĂ©pletben R(2) jelentĂ©se a tĂĄrgyi kör szerinti - reagĂĄltatunk, vagy olyan (i) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒlet elƑállĂ­tĂĄsĂĄra, amelynek kĂ©pletĂ©ben X jelentĂ©se oxigĂ©natom, a megfelelƑ (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletet, amelynek kĂ©pletĂ©ben X jelentĂ©se kĂ©natom, a tiokarbamldosoportben kĂ©nmentesĂ­tjĂŒk.
4. Az 1-3. igĂ©nypontok bĂĄrmelyike szerinti (f) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek, sztereoizomer alakjaik Ă©s azok elegyei Ă©s a vegyĂŒletek gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłi, ahol Y jelentĂ©se -(CHsjn- ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ csoport, ahol n Ă©rtĂ©ke az 1. IgĂ©nypontban megadott.
4) 2 vagy 3 szénatomos elkenllcsoport vagy
4) - S (0) m ·' f e η I! o s ο p o r t,
93574-944S/VO/L2S
PC7/EP99/04S43
S4
5. Az 1-4. igĂ©nypontok bĂĄrmelyike szerinti vegyĂŒletek szƑkĂ©bb körĂ©t alkotĂł (la) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek, sztereoizomer alakjaik ĂĄs azok elegye! Ă©s a vegyĂŒletek gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłi, amely kĂ©pletben
Y jelentése ~CH2~CR2~ képletƱ csoport,
R(2) jelentése metil-, etil· vagy izopropilcsoport,
R(3) jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és
R(4) jelentése halogénatom.
5) etinĂ­l- vagy 2-feniĂ­etinĂ­lcsopori.
5) 2~5 szĂ©natomos alkenilosoport. amely helyettesĂ­tetlen vagy fenilcsoport. cianocsoport, hidroxĂ­karbonilcsoport Ă©s 1-4 szĂ©natomos alkoxikarboniĂ­csoport közĂŒl vĂĄlasztott csoporttal helyettesĂ­tett, vagy
6. EljĂĄrĂĄs az 1-4. IgĂ©nypontok bĂĄrmelyike szerint! (I) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek vagy az 5. igĂ©nypont szerinti (la) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletek - ahol R(1), R(2), R{3), R(4), X Ă©s Y jelentĂ©se az 1-5. igĂ©nypontokban megadott - elƑállĂ­tĂĄsĂ©ra, azhogy egy (Vili) ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ vegyĂŒletet amely kĂ©pletben R(1), R(3), R(4)s X Ă©s Y jelentĂ©se a tĂĄrgyi kör szerint! - egy R(2)-RH2 ĂĄltalĂĄnos kĂ©pletƱ aminnal - amely kĂ©pletben R(2) jelentĂ©se a tĂĄrgyi kör szerinti - reagĂĄltatunk,
83S?4-S44WO/LZs
PCT/EP99/04843
7. Az 1-5. IgĂ©nypontok bĂĄrmelyike szerinti vegyĂŒletek Ă©s/vagy gyĂłgyĂĄszatiiag elfogadhatĂł sĂłik aĂłka'fmO-zĂĄ-a'O'- gyĂłgyszerkĂ©nt. vƱjy αΧ΄/Á.
8, GyĂłgyĂĄszati kĂ©szĂ­tmĂ©ny, amely egy vagy több 1-5. IgĂ©nypont szerinti vegyĂŒletet Ă©s/vagy azokbĂłl kĂ©pzett gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłt Ă©s gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł hordozĂłt tartalmaz.
93574-8449/VÖ/LZs
PCT/EP98/04843
Ο*...
Of
8) 2-5 szénatomos alkinílcsoport, amely hefyettessteílen vagy fenífcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített;
jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil· csoport;
R(3) Ă©s R(4) jelentĂ©se egymĂĄstĂłl fĂŒggetlenĂŒl hidrogĂ©n- vagy halogĂ©natom vagy 1-4 szĂ©natomos alkoxicsoport
R(5) jelentĂ©se az egyes elƑfordulĂĄsokban egymĂĄstĂłl fĂŒggetlenĂŒl hidrogĂ©natom vagy 1-3 szĂ©natomos alkilcsoport;
m értéke 0, 1 vagy 2; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4.
9. Az 1-5. igĂ©nypontok bĂĄrmelyike szerinti vegyĂŒletek Ă©s/vagy gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłik alkalmazĂĄsa ATP-Ă©rzĂ©keny kĂĄlĂ­umcsatornĂĄk gĂĄtlĂł anyagakĂ©nt.
10. Az 1-5, igĂ©nypontok bĂĄrmelyike szerinti vegyĂŒletek Ă©s/vagy gyĂłgyĂĄszatilag elfogadhatĂł sĂłik alkalmazĂĄsa szĂ­v-Ă©rrendszeri megbetegedĂ©sek, agyi vĂ©redĂ©nyek megbetegedĂ©sei, a szĂ­v isĂ©miĂĄs ĂĄllapotai, csökkent szĂ­vteljesĂ­tmĂ©ny vagy szĂ­vritmuszavarok gyĂłgyĂ­tĂĄsĂĄban vagy megelƑzĂ©sĂ©ben vagy a hirtelen szĂ­vhalĂĄ! meggĂĄflĂĄsĂĄra vagy szĂ­vĂĄtĂŒltetĂ©s utĂĄn a szĂ­vmƱködĂ©s javĂ­tĂĄsĂĄra.
HOECHST MARION ROUSSEL DEUTSCHLAND
HU0105111A 1998-07-16 1999-07-03 2,5-substituted benzolsulfonylureas and thioureas, methods for the production thereof, use thereof and pharmaceutical preparations containing the same HU227423B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19832009A DE19832009A1 (de) 1998-07-16 1998-07-16 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische PrÀparate
PCT/EP1999/004643 WO2000003978A2 (de) 1998-07-16 1999-07-03 2,5-substituierte benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, v,rfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische prÀparate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0105111A1 HUP0105111A1 (hu) 2002-05-29
HUP0105111A3 HUP0105111A3 (en) 2003-02-28
HU227423B1 true HU227423B1 (en) 2011-05-30

Family

ID=7874296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0105111A HU227423B1 (en) 1998-07-16 1999-07-03 2,5-substituted benzolsulfonylureas and thioureas, methods for the production thereof, use thereof and pharmaceutical preparations containing the same

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6410573B1 (hu)
EP (1) EP1100775B1 (hu)
JP (1) JP4486254B2 (hu)
KR (1) KR100979894B1 (hu)
CN (1) CN1330632C (hu)
AR (1) AR029305A1 (hu)
AT (1) ATE256657T1 (hu)
AU (1) AU763031B2 (hu)
BR (1) BRPI9912125B8 (hu)
CA (1) CA2337397C (hu)
CZ (1) CZ300828B6 (hu)
DE (2) DE19832009A1 (hu)
DK (1) DK1100775T3 (hu)
ES (1) ES2211126T3 (hu)
HK (1) HK1038914B (hu)
HU (1) HU227423B1 (hu)
ID (1) ID27025A (hu)
PL (1) PL194299B1 (hu)
PT (1) PT1100775E (hu)
RU (1) RU2235720C2 (hu)
TR (1) TR200100083T2 (hu)
WO (1) WO2000003978A2 (hu)
ZA (1) ZA200007691B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19923086A1 (de) 1999-05-20 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische PrÀparate
DE10054482A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische PrÀparate
DE10054481A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische PrÀparate
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
DE102004061017A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische PrÀparate
DK2164825T3 (da) * 2007-06-05 2014-07-14 Sanofi Sa Di(hetero)arylcyclohexanderivater, deres fremstilling, deres anvendelse og terapeutiske prĂŠparater, der omfatter disse
US8299123B2 (en) 2007-10-19 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR10 antagonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE146775T1 (de) 1993-02-23 1997-01-15 Hoechst Ag Substituierte benzolsulfonylharnstoffe und - thioharnstoffe- verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pharmazeutika
DE4341655A1 (de) 1993-12-07 1995-06-08 Hoechst Ag Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika
US5631275A (en) 1993-12-30 1997-05-20 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds
DE4344957A1 (de) 1993-12-30 1995-07-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer PrÀparate auf Basis dieser Verbindungen
DE19504379A1 (de) 1995-02-10 1996-08-14 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer PrÀparate sowie sie enthaltende pharmazeutische PrÀparate
DE19505397A1 (de) 1995-02-17 1996-08-22 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
HU226462B1 (en) 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
ZA961314B (en) 1995-02-21 1996-08-27 Hoechst Ag Substituted benzenesulfonylureas and -thioreas processes for their preparation their use for the production of pharmaceutical preparations and medicaments containing them
CZ20002758A3 (cs) * 1999-01-27 2000-12-13 Icagen, Inc. Inhibitory draslĂ­kovĂœch kanĂĄlĆŻ

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0105111A3 (en) 2003-02-28
DK1100775T3 (da) 2004-04-05
CN1314884A (zh) 2001-09-26
CZ2001169A3 (en) 2001-05-16
BRPI9912125B8 (pt) 2017-03-14
HK1038914B (zh) 2008-01-25
HK1038914A1 (en) 2002-04-04
CA2337397C (en) 2009-01-13
BR9912125B1 (pt) 2013-11-05
JP4486254B2 (ja) 2010-06-23
BR9912125A (pt) 2001-04-10
ATE256657T1 (de) 2004-01-15
KR100979894B1 (ko) 2010-09-06
CA2337397A1 (en) 2000-01-27
PL345710A1 (en) 2002-01-02
JP2002520387A (ja) 2002-07-09
EP1100775A2 (de) 2001-05-23
HUP0105111A1 (hu) 2002-05-29
ES2211126T3 (es) 2004-07-01
DE59908123D1 (de) 2004-01-29
DE19832009A1 (de) 2000-01-20
PT1100775E (pt) 2004-05-31
AU5030799A (en) 2000-02-07
KR20010074720A (ko) 2001-08-09
TR200100083T2 (tr) 2001-06-21
AU763031B2 (en) 2003-07-10
PL194299B1 (pl) 2007-05-31
WO2000003978A3 (de) 2000-09-14
US6410573B1 (en) 2002-06-25
ZA200007691B (en) 2002-01-21
EP1100775B1 (de) 2003-12-17
AR029305A1 (es) 2003-06-25
ID27025A (id) 2001-02-22
CZ300828B6 (cs) 2009-08-19
WO2000003978A2 (de) 2000-01-27
RU2235720C2 (ru) 2004-09-10
CN1330632C (zh) 2007-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3050873B1 (en) Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators
US20020016471A1 (en) Inhibitors of p38
JP4039625B2 (ja) ă‚ąă‚·ăƒ«ă‚ąăƒŸăƒŽă‚ąăƒ«ă‚­ăƒ«çœźæ›ăƒ™ăƒłă‚Œăƒłă‚čăƒ«ăƒ›ăƒłă‚ąăƒŸăƒ‰èȘ˜ć°Žäœ“ă€ăă‚Œă‚‰ăźèŁœé€ ă€ăă‚Œă‚‰ăźäœżç”šă€ăŠă‚ˆăłă€ăă‚Œă‚‰ă‚’ć«ă‚€ćŒ»è–ŹèŁœć‰€
HU184259B (en) Process for producing 2-imidazoline derivatives
HU227423B1 (en) 2,5-substituted benzolsulfonylureas and thioureas, methods for the production thereof, use thereof and pharmaceutical preparations containing the same
JPS6339594B2 (hu)
HRP970603A2 (en) 3-amido-chromanylsulfonyl(thio)ureas, process for their preparation, their use and medicaments containing them
CA2138930C (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds
JP4559640B2 (ja) ă‚·ăƒłăƒŠăƒąă‚€ăƒ«ă‚ąăƒŸăƒŽă‚ąăƒ«ă‚­ăƒ«âˆ’çœźæ›ă•ă‚ŒăŸăƒ™ăƒłă‚Œăƒłă‚čăƒ«ăƒ›ăƒłă‚ąăƒŸăƒ‰èȘ˜ć°Žäœ“
JP4281991B2 (ja) ヘテロケăƒȘăƒŒăƒ«ă‚ąă‚ŻăƒȘăƒ­ă‚€ăƒ«ă‚ąăƒŸăƒŽă‚ąăƒ«ă‚­ăƒ«çœźæ›ăƒ™ăƒłă‚Œăƒłă‚čăƒ«ăƒ›ăƒłă‚ąăƒŸăƒ‰èȘ˜ć°Žäœ“ă€ăă‚Œă‚‰ăźèŁœé€ ă€ăă‚Œă‚‰ăźäœżç”šă€ăŠă‚ˆăłă€ăă‚Œă‚‰ă‚’ć«ă‚€èŁœć‰€
MXPA01000424A (en) 2,5-substituted benzolsulfonylureas and thioureas, methods for the production thereof, use thereof and pharmaceutical preparations containing the same
KR100449192B1 (ko) ìč˜í™˜ëœí‹°ì˜€íŽœì„€íŹë‹ìš°ë ˆì•„및-티였우레아,ìŽì˜ì œìĄ°ë°©ëČ•ë°ìŽë„Œí•šìœ í•˜ëŠ”ì•œì œí•™ì ìĄ°ì„±ëŹŒ
AU2002223631A1 (en) Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees