JP4559640B2 - シンナモイルアミノアルキル−置換されたベンゼンスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化７】

（式中、Ａ(1)、Ａ(2)、Ａ(3)、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)、Ｘ、ＹおよびＺは、下記の意味を有する）のシンナモイルアミノアルキル−置換されたベンゼンスルホンアミド誘導体に関する。式Ｉの化合物は、例えば心筋および／または心臓神経のＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルにおける阻害作用を示し、例えば虚血性心疾患、不整脈、心不全または心筋症といったような心血管系の病気の治療または突然の心臓死の予防または心臓収縮性の低下を改善するために適切で有益な医薬活性化合物である。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造法、その使用およびそれを含む医薬製剤に関する。
【０００２】
低血糖作用は、特定のベンゼンスルホニル尿素に対して記載されている。真正糖尿病の治療剤として治療で用いられるグリベンクラミドは、このタイプの低血糖スルホニル尿素のプロトタイプとして重要である。グリベンクラミドは、ATP-感受性カリウムチャンネルを遮断するので、このタイプのカリウムチャンネルの診査手段として調査で用いられる。さらに、グリベンクラミドは、低血糖作用に加えて、これらのＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルを正確に遮断する他の作用を有するが、しかしながら、それはまだ治療上利用することができない。その作用としては、特に心臓における抗細動作用が含まれる。しかしながら、グリベンクラミドを用いた心室細動またはその初期段階の治療においては、この物質の投与と同時に生じる著しい低血糖は、望ましくなく、危険でさえあり、患者の容態をさらに悪化させることもある。
【０００３】
種々の特許出願、例えばUS-A-5698596、US-A-5476850またはUS-A-5652268および、WO-A-00/03978(ドイツ特許出願19832009.4)は、低血糖作用を低減する抗細動性ベンゼンスルホニル尿素および-チオ尿素を開示している。WO-A-00/1 5204(ドイツ特許出願第19841534.6号)は、これらの化合物のいくつかの自律神経系における作用を記載している。しかしながら、これらの化合物の性質はさまざまな点で満足のいくものではなく、より有望な薬力学的性質および薬物動力学的性質のプロフィールを有する、特に心臓の律動の乱れの治療とその予後により適した化合物がさらに必要とされている。アシル基が特にケイ皮酸から誘導されたアシルアミノアルキル置換基を有する種々のベンゼンスルホニル尿素は、ドイツ出願公開明細書DE-A-1443878、DE-A-1518816、DE-A-1518877およびDE-A-1545810に開示されている。これらの化合物は低血糖作用を有するが、しかし、心臓における作用はまだ知られていない。ここで、驚くべきことに、ある種のシンナモイルアミノアルキル-置換されたベンゼンスルホンアミド誘導体は、心臓のATP-感受性カリウムチャンネルにおける顕著な作用とさらなる好都合な薬理作用を特徴とすることがわかった。
【０００４】
本発明の一つの主題は、全ての立体異性体の形態における式Ｉ
【化８】

｛式中、Ｘは、酸素、硫黄またはシアノイミノであり；
Ｙは、−(ＣＲ(5)₂)_nであり；
Ｚは、ＮＨまたは酸素であり；
残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)(これらは互いに独立しており、同じかまたは異なることができる)は、水素、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシ、メチレンジオキシ、ホルミルまたはトリフロロメチルであり；
【０００５】
Ｒ(1)は、
１) (Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル；または
２) −Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル；または
３) −Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｅ(1)−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｄ(1)〔式中、Ｄ(1)は、水素または−Ｅ(2)−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｄ(2)（式中、Ｄ(2)は、水素または−Ｅ(3)−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルである)であり、ここでＥ(1)、Ｅ(2)およびＥ(3)（これらは互いに独立して同じかまたは異なることができる)は、Ｏ、ＳまたはＮＨである〕；または
４) −Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル(これは、環ヘテロ原子として１または２個の酸素原子を含む飽和した４員〜７員の複素環の残基によって置換されている）；または
５) −Ｏ−(Ｃ₂−Ｃ₄)−アルケニル；または
６) −Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−フェニル（式中、フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシおよびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる１または２個の置換基によって置換されている）；または
【０００６】
７) −Ｏ−フェニル（これは非置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシおよびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる１または２個の置換基によって置換されている）；または
８) ハロゲン；または
９) フェニル（これは非置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_m−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフロロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシカルボニルおよびホルミルからなる群からの同じかまたは異なる１または２個の置換基によって置換されている）；または
10) (Ｃ₂−Ｃ₅)−アルケニル（これは非置換であるか、またはフェニル、シアノ、ヒドロキシカルボニルおよび(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシカルボニルからなる群からの置換基によって置換されている）；または
11) (Ｃ₂−Ｃ₅)−アルキニル(これは非置換であるか、またはフェニルおよび(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシからなる群からの置換基によって置換されている）；または
12) 酸素、硫黄および窒素からなる群からの同じかまたは異なる１または２個の環ヘテロ原子を有する単環式または二環式のヘテロアリール；または
13) Ｓ(Ｏ)_m−フェニル（これは非置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシおよびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる１または２個の置換基によって置換されている)；または 14) Ｓ(Ｏ)_m−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル
であり；
【０００７】
Ｒ(2)は水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルまたは(Ｃ₃−Ｃ₇)−シクロアルキルであるが、しかしＺが酸素ならば、水素ではなく；
残基Ｒ(3)およびＲ(4)（これらは互いに独立しており、同じかまたは異なることができる)は、フェニル(これは非置換であるか、または、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシおよびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる１または２個の置換基によって置換されている）、または水素もしくは(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり；
残基Ｒ(5)（これらはすべて互いに独立しており、同じかまたは異なることができる)は、水素または(Ｃ₁−Ｃ₃)−アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１、２、３または４である｝
の化合物および全ての比率におけるそれらの混合物、ならびにその生理学上許容しうる塩であって、式Ｉ（式中、同時に、Ｘが酸素であり、ＺがNHであり、Ｒ(1)がハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルまたは-、O-(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり、そしてＲ(2)が(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキルまたは(Ｃ₅-Ｃ₄)−シクロアルキルである)の化合物は除く。
【０００８】
式Ｉの化合物において、基、残基、置換基または変数が、複数回見い出される場合、それらは、すべて互いに独立して所定の意味を有することができ、そして各場合、同じかまたは異なることができる。
【０００９】
アルキルの用語は、直鎖または分枝飽和炭化水素残基を示す。これは、例えばアルコキシ、アルコキシカルボニルまたは残基−Ｓ(Ｏ)_m−アルキルといったようなそこから誘導された残基にも適用される。アルキル残基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソヘキシルである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどである。同じことは、置換されたアルキル残基、例えばフェニル−アルキル残基または二価のアルキル残基（アルカンジイル残基）〔ここでは、置換基または結合（これを介して残基は隣接基に結合している）は、いずれかの所望の場所に位置することができる〕に適用される。２つの隣接した基に結合しており、とりわけ基Ｙを示しているこのタイプのアルキル残基の例は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−Ｃ(ＣＨ₃)₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である。
【００１０】
アルケニルおよびアルキニルは、直鎖または分岐したモノ−またはポリ不飽和の炭化水素残基を示す。二重結合および／または三重結合がいずれかの所望の場所に位置することができる。好ましくは、残基アルケニルおよびアルキニルは、一つの二重結合または一つの三重結合を含む。アルケニルおよびアルキニルの例は、ビニル、プロパ−２−エニル(アリル)、プロパ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ペンタ−２,４−ジエニル、エチニル、プロパ−２−イニル（プロパルギル）、プロパ−１−イニル、ブタ−２−イニルおよびブタ−３−イニルである。置換されたアルケニル残基およびアルキニル残基において、置換基はいずれかの所望の位置にあることができる。
【００１１】
シクロアルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素またはフッ素である。
【００１２】
置換されたフェニル残基において、置換基はいずれかの所望の位置にあることができる。一置換フェニル残基において、置換基は２-位、３-位または４-位にあることができる。二置換フェニル残基において、置換基は２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位にあることができる。フェニル残基が３つの置換基を有する場合、これらは２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位、２,４,５−位、２,４,６−位または３,４,５−位にあることができる。フェニル残基が置換基としてさらなるフェニル残基を有する場合、この第２のフェニル残基は非置換であってもよいし、または第１のフェニル残基のために示した置換基(フェニル残基は除く)によって置換されていてもよい。
【００１３】
ヘテロアリールは、単環式系の場合、５−員環または６−員環を有し、そして二環式系の場合、２つの縮合した５−員環、５−員環に縮合した６−員環または２つの縮合した６−員環を有する単環式または二環式の芳香環系の残基を意味するものとして理解される。ヘテロアリール残基は、１つまたは２つのＣＨ基および／またはＣＨ₂基をＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ（または例えばＮ−ＣＨ₃のような置換基を有するＮ原子）で置換することによってシクロペンタジエニル、フェニル、ペンタレニル、インデニルまたはナフチルから誘導された残基（その際、芳香環系は保持されるかまたは芳香環系が形成される）であると考えることができる。それは、１または２個の環ヘテロ原子に加えて、３〜９個の環炭素原子を含む。ヘテロアリールの例は、特に、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,３−オキサゾリル、１,２−オキサゾリル、１,３−チアゾリル、１,２−チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリルまたはベンゾピラニルである。ヘテロアリール残基は、いずれかの適切な炭素原子を通して結合することができる。例えば、チエニル残基は、２−チエニル残基または３−チエニル残基として存在することができ、フリル残基は、２−フリル残基または３−フリル残基として、ピリジル残基は、２−ピリジル残基、３−ピリジル残基または４−ピリジル残基として存在することができる。１,３−チアゾールからまたはイミダゾールから誘導される残基は、２−位、４−位または５−位で結合することができる。また、適切な窒素複素環は、Ｎ−酸化物として、または対イオンとして生理学上許容しうる酸から誘導されたアニオンを有する第四級塩として存在することができる。ピリジル残基は、例えばピリジンN-酸化物として存在することができる。
【００１４】
ヘテロ原子として１または２個の酸素原子を含む飽和した４−員〜７−員の複素環中に２個の環酸素原子が存在する場合、これらは互いに直接結合していないが、しかし少なくとも一つの環炭素原子がそれらの間にある。環ヘテロ原子として１または２個の酸素原子を含む飽和した４−員〜７−員の複素環の例は、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、１,３−ジオキソランまたは１,４−ジオキサンである。好ましい複素環は、１個の環酸素原子を含むものである。特に好ましい複素環は、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランである。飽和した酸素複素環は、いずれかの環炭素原子を通して、例えば２−位または３−位でオキセタン、２−位または３−位でテトラヒドロフラン、２−位、３−位または４−位でテトラヒドロピラン、２−位または４−位で１,３−ジオキソランに結合することができる。テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランは、２−位で結合するのが好ましい。
【００１５】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体の形態を含む。式Ｉの化合物に存在する不斉中心は、全てが互いに独立してＳ配置またはＲ配置を有することができるし、または化合物はすべての不斉中心に関してＲ／Ｓ混合物として存在してもよい。本発明は、全ての可能な鏡像異性体およびジアステレオマーならびに全ての比率における２つまたはそれ以上の立体異性体の形態の混合物、例えば鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物を含む。したがって、鏡像異性体は、例えば、左旋性鏡像異性体および右旋性鏡像異性体の両方として鏡像的に純粋の形において、ラセミ体の形においてならびに全ての比率の２つの鏡像異性体の混合物の形において本発明の主題をなすものである。シス−トランス異性（すなわちＥ／Ｚ異性）が存在する場合には、シス形およびトランス形ならびに全ての比率のこれらの形の混合物が、本発明の主題をなすものである。それぞれの立体異性体の製造は、所望により、慣用の方法による混合物の分離、例えばクロマトグラフィもしくは結晶化によって、または合成において立体化学的に均一な出発物物質を使用するかもしくは立体選択的な反応によって実施することができる。適当ならば、誘導体化または塩形成を立体異性体の分離前に実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階でまたは合成の途中の中間体の段階で実施することができる。また、本発明は式Ｉの化合物の全ての互変異性型を含む。
【００１６】
式Ｉの化合物の生理学上許容しうる塩は、特に非毒性の塩または医薬上利用できる塩である。それは、無機塩または有機塩の成分を含むことができる。このような塩は、例えば一つまたはそれ以上の酸性基および非毒性の無機塩基または有機塩基を含む式Ｉの化合物から製造することができる。可能な塩基は、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムといったような適切なアルカリ金属化合物もしくはアルカリ土類金属化合物、またはアンモニアもしくは有機アミノ化合物もしくは第四級アンモニウムヒドロキシドである。塩を製造するための式Ｉの化合物と塩基との反応は、一般に慣用の方法に従って溶媒または希釈剤中で実施される。生理的安定性および化学的安定性のため、好適な塩は、多くの場合、酸性基の存在下で、窒素上に一つまたはそれ以上の有機残基を有することができるナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩またはアンモニウム塩である。ベンゼンスルホンアミド基の窒素原子上で塩形成すると、式II
【化９】

（式中、Ａ(1)、Ａ(2)、Ａ(S)、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)、Ｘ、ＹおよびＺは上記の意味を有し、そしてカチオンＭは、例えばアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンの等価物、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウムイオン、または非置換のアンモニウムイオンもしくは一つもしくはそれ以上の有機残基を有するアンモニウムイオンである）の化合物となる。また、Ｍのアンモニウムイオンは、例えばプロトン化によってアミノ酸、特にリジンまたはアルギニンのような塩基性アミノ酸、から得られたカチオンであることができる。
【００１７】
１つまたはそれ以上の塩基性（すなわちプロトン化できる）基を含む式Ｉの化合物は、生理学上許容しうる無機酸または有機酸とのそれらの酸付加塩の形で存在することができ、そして本発明によれば、例えば塩化水素、リン酸、硫酸、または有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸、酢酸、酒石酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸などとの塩として使用される。また、酸付加塩は、当業者に知られている慣用の方法、例えば溶媒または希釈剤中の有機酸または無機酸と組合せによって式Ｉの化合物から得ることができる。式Ｉの化合物が分子内に酸性基と塩基性基とを同時に含む場合、本発明は、記載された塩の形に加えて分子内塩またはベタイン(両性イオン)も含む。また、本発明は、低い生理的耐性のため医薬中の使用には直接適切ではないが、例えば化学反応のための中間体または例えば陰イオン交換もしくは陽イオン交換によって生理学上許容しうる塩を製造するための中間体として適切である式Ｉの化合物の全ての塩を含む。
【００１８】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物、そしてまた、例えば酸性基のエステルおよびアミドといったような式Ｉの化合物の誘導体、ならびに式Ｉの化合物のプロドラッグおよび活性代謝物質を含む。
【００１９】
式Ｉの化合物において、Ｘは、好ましくは酸素または硫黄である。化合物の特に好ましい群は、Ｘが硫黄であり、ＺがＮＨである化合物によって構成される。Ｚが酸素である式Ｉの化合物においては、Ｘは特に好ましくは酸素である。また、式Ｉの化合物の特に好ましい群は、Ｘが酸素であり、同時にＲ(4)が水素または(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであるそれらの化合物によって構成され、これらの化合物の特に非常に好ましいサブグループにおいては、Ｒ(2)は、メチルである。
【００２０】
Ｙは、好ましくは残基-(CＲ(5)₂)_n−（式中、残基Ｒ(5)は、水素またはメチル、特に好ましくは水素である）である。ｎは、好ましくは２または３、特に好ましくは２である。特に好ましい基Ｙは、基−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である。
【００２１】
Ｚは、好ましくはＮＨである、すなわち、式Ｉの好ましい化合物は、全ての立体異性体の形における式Ｉａ
【化１０】

（式中、Ａ(1)、Ａ(2)、Ａ(3)、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)、ＸおよびＹは、上記の意味を有する）のベンゼンスルホンアミド誘導体、および全ての比率におけるそれらの混合物ならびにそれらの生理学上許容しうる塩である。式Ｉａの特に好ましい化合物は、Ｘが酸素または硫黄であるそれらの化合物であり、すなわちベンゼンスルホニル尿素誘導体またはベンゼンスルホニルチオ尿素誘導体である化合物である。
【００２２】
残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)は、フェニル残基の置換基に関して上で一般的に説明されたように、それらが結合しているフェニル環のいずれか所望の位置にあることができる。残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)の一つが水素であり、そして他の２つが水素以外の意味を有する場合、２つの残基は、２,４−位においては水素とは異なるのが好ましい。残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)がいずれも結合してないフェニル残基の位置には水素原子がある。好ましくは、残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)の一つが水素であり、そして他の２つの基は、水素、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシ、メチレンジオキシ、ホルミルおよびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる残基であり、すなわち残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)を有するフェニル残基は、好ましくは非置換であるか、または同じかもしくは異なる１または２個の置換基によって置換されている。特に好ましくは、残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)の一つは、水素であり、残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)の一つは、水素、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシ、メチレンジオキシ、ホルミルまたはトリフロロメチルであり、そして残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)の一つはハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシ、メチレンジオキシ、ホルミルまたはトリフロロメチルであり、すなわち残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)を有するフェニル残基は、特に好ましくは同じかまたは異なる１もしくは２個の置換基を有する置換されたフェニル残基である。残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)が水素以外の意味を有する場合、それらは、好ましくはハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシ、メチレンジオキシおよびトリフロロメチルからなっている群からの同じかまたは異なる残基であり、特にハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシおよびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる残基である。特に好ましくは、残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素およびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる残基である。特に好ましい実施態様においては、残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)を有するフェニル残基は、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素およびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる１または２個の置換基を有する置換されたフェニル残基である。残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)を有するフェニル残基が２,４−ジメトキシフェニル残基の場合は、さらに好ましい。
【００２３】
Ｒ(1)を表す残基(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルは、残基のメチル、エチルおよびイソプロピルの一つであるのが好ましい。Ｒ(1)を表す残基−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルは、残基のメトキシまたはエトキシの一つ、特にメトキシであるのが好ましい。
【００２４】
Ｒ(1)を表す残基−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｅ(1)−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｄ(1)において、その中に存在することができる基Ｅ(1)、Ｅ(2)およびＥ(3)は、好ましくは酸素である。Ｄ(1)は、好ましくは水素である。Ｄ(1)が水素以外の意味を有する場合、Ｄ(2)は好ましくは水素である。残基−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｅ(1)−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｄ(1)の好ましい意味は、−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルおよび−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり、特に好ましい意味は、−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルである。残基−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｅ(1)−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｄ(1)の特に好ましい意味は、２−メトキシエトキシおよび２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ、特に２−メトキシエトキシである。
【００２５】
酸素複素環の残基によって置換されているＲ(1)を表す残基−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルは、好ましくは残基テトラヒドロフラン−２−イルメトキシおよびテトラヒドロピラン−２−イルメトキシの一つである。Ｒ(1)を表す残基−Ｏ−(Ｃ₂−Ｃ₄)−アルケニルは、好ましくはアリルオキシである。Ｒ(1)を表す残基−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルフェニルは、好ましくはベンジルオキシである。Ｒ(1)を表す残基−Ｏ−フェニルは、好ましくは非置換のまたは一置換フェノキシ、特に好ましくは非置換のフェノキシまたは４−位において置換されたフェノキシ、特に非置換のフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−フルオロフェノキシまたは４−トリフルオロメチルフェノキシである。Ｒ(1)を表すハロゲンは、好ましくは臭素またはヨウ素である。
【００２６】
Ｒ(1)を表すフェニル残基は、好ましくは非置換のまたは一置換フェニル、特に好ましくは非置換のフェニルまたは４−位において置換されたフェニル、特に非置換のフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニル、特に非置換のフェニルである。Ｒ(1)を表す残基(Ｃ₂−Ｃ₅)−アルケニルは、好ましくはアリルである。Ｒ(1)を表す残基(Ｃ₂−Ｃ₅)−アルキニルは、好ましくはエチニルである。Ｒ(1)を表すヘテロアリール残基は、好ましくは一つヘテロ原子を含み、好ましくは単環式残基、特に好ましくはピリジル残基、チエニル残基またはフリル残基、特に残基２−ピリジル、３−ピリジル、２−チエニルおよび２−フリルの一つ、特に２−フリルである。
【００２７】
Ｒ(1)を表す残基Ｓ(Ｏ)_m−フェニルは、好ましくは非置換のまたは一置換Ｓ(Ｏ)_mフェニル、特に好ましくは非置換のＳ(Ｏ)_m−フェニル、特に非置換の残基-Ｓ−フェニルである。Ｒ(1)である残基−Ｓ(Ｏ)_m−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルは、好ましくは−Ｓ(Ｏ)_m−メチル、特に−Ｓ−メチルである。
ｍは、好ましくは０または２、特に好ましくは０である。
【００２８】
Ｒ(1)は、好ましくは１）メチル、エチルまたはイソプロピル；または２）メトキシまたはエトキシ；または３）2-メトキシエトキシ； または４）テトラヒドロフラン-2-イルメトキシまたはテトラヒドロピラン−２−イルメトキシ；または５）アリルオキシ；または６）ベンジルオキシ；または７）フェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−フルオロフェノキシまたは４−トリフルオロメチルフェノキシ；または８）臭素またはヨウ素；または９）フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニル；または１０）アリル；または１１）エチニル；または１２）ピリジル、フリルまたはチエニル；または１３）−Ｓ−フェニル；または１４）−Ｓ−メチル：である。
【００２９】
特に好ましくは、Ｒ(1)は、一般的に記載された残基の一つであるかまたは酸素原子を通して基Ｒ(1)を有するベンゼン環または場合により置換されたフェニル残基もしくはヘテロアリール残基に結合されたＲ(1)の好ましい定義において記載された残基の一つである。ことに特別好ましくは、Ｒ(1)は、残基メトキシ、２−メトキシエトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシおよびフェノキシの一つであり、特に好ましくは残基メトキシおよび２−メトキシエトキシの一つである。
【００３０】
ＺがNHである場合、Ｒ(2)は、好ましくは水素、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルまたは(Ｃ₃−Ｃ₅)−シクロアルキル、特に好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルである。ＺがＮＨである式Ｉの一群のことに特別好ましい化合物は、Ｒ(2)が水素またはメチルである化合物によって形成され、別の群は、Ｒ(2)がメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルである化合物によって形成される。Ｚが酸素である場合、Ｒ(2)は好ましくは(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルである。Ｒ(2)の特に好ましい意味は、メチルである。
Ｒ(3)は、好ましくは水素、メチルまたは非置換フェニル、特に好ましくは水素である。Ｒ(4)は、好ましくは水素である。
【００３１】
式Ｉの好ましい化合物は、その中に含まれる残基の一つまたはそれ以上が好ましい意味を有するもの(その際、好ましい置換基の定義の全ての組合せが本発明の主題である)である。また、式Ｉの全ての好ましい化合物に関して、本発明はその全ての立体異性体の形および全ての比率におけるそれらの混合物およびそれらの生理学上許容しうる塩を含む。また、但し書きによって式Ｉの化合物の一般的な定義から上記排除された化合物は、それ自体で本発明の主題である好ましい化合物からは除かれる。
【００３２】
したがって、例えば、好ましい化合物の群は、ＺがNHであり、Ｘが硫黄であり、そしてＲ(2)がメチルであり、そして他の残基が上記の一般的な意味または好ましい意味を有する、全ての立体異性体の形の式Ｉの化合物、および全ての比率におけるそれらの混合物ならびにそれらの生理学上許容しうる塩によって形成される。
【００３３】
また、好ましい化合物の群は、全ての立体異性体の形における式Ｉ（式中、Ｙが-CH2-CH2-であり；残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)の一つが、水素であり、そして他の２つが水素、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素およびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる残基であり；Ｒ(2)が、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルであり；Ｒ(3)およびＲ(4)が、水素であり；そしてＲ(1)、ＸおよびＺが上記の一般的な意味または好ましい意味を有する）の化合物および全ての比率におけるそれらの混合物ならびにそれらの生理学上許容しうる塩によって形成される。これらの化合物の特に好ましい部分群は、ＺがＮＨであり、および／またはＸが硫黄である式Ｉの化合物によって形成される。非常に特に好ましい部分群は、Ｒ(2)がメチルである式Ｉの化合物によって形成される。
【００３４】
例えば、特に好ましい化合物の群は、式Ｉｂ
【化１１】

（式中、Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｒ(1)は、メトキシ、２−メトキシエトキシ、テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ、テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシまたはフェノキシであり；
Ｒ(2)は、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルである）
の、全ての立体異性体の形における化合物および全ての比率におけるそれらの混合物ならびにそれらの生理学上許容しうる塩によって形成される。式Ｉｂの化合物におけるＲ(2)の好ましい意味は、メチルである。好ましくは、式Ｉｂの化合物における残基Ｘは、硫黄である。したがって、非常に特に好ましい化合物の群は、全ての立体異性体の形における式Ｉｂ（式中、Ｘが硫黄であり；Ｒ(1)は、メトキシ、２−メトキシエトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシまたはフェノキシであり；Ｒ(2)は、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルである)の化合物および全ての比率におけるそれらの混合物ならびにそれらの生理学上許容しうる塩によって形成され、また、これらの化合物においては、Ｒ(2)は好ましくはメチルである。
【００３５】
また、本発明は、以下に説明した式Ｉの化合物の製造法およびそれによって入手できる本発明の化合物に関する。
式Ｉ（式中、Ｘは、硫黄であり、そしてＺはＮＨである）の化合物、すなわち式Ｉｃ
【化１２】

（式中、Ａ(1)、Ａ(2)、Ａ(3)、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)およびＹは上記意味を有する）のベンゼンスルホニルチオ尿素は、例えば、式III
【化１３】

（式中、Ａ(1)、Ａ(2)、Ａ(3)、Ｒ(1)、Ｒ(3)、Ｒ(4)およびＹは、上記意味を有する）のベンゼンスルホンアミドを、不活性の溶媒または希釈剤中で塩基および式IV
Ｒ(2)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ IV
（式中、Ｒ(2)は、上記の意味を有する）のＲ(2)−置換されたイソチオシアネートと反応させることによって製造することができる。適切な塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドまたは第四級アンモニウムヒドロキシドである。式IIIの化合物と塩基との反応は、別の工程において最初に実施することができ、そして最初に得られた式Ｖ
【化１４】

（式中、Ａ(1)、Ａ(2)、Ａ(3)、Ｒ(1)、Ｒ(3)、Ｒ(4)およびＹは、上記の意味を有し、そしてＭ¹はアルカリ金属イオン、例えばナトリウムもしくはカリウムまたはアルカリ土類金属イオンの等価物、例えばマグネシウムまたはカルシウムまたは反応条件下で不活性であるアンモニウムイオン、例えば第四級アンモニウムイオンである）の塩は、所望により、中間において単離することができる。しかし、式Ｖの塩は、特に都合よくは、式IIIの化合物からその場で製造して、式IVのイソチオシアネートと直接反応させることもできる。反応のための適切な不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＦ）またはダイグライム、ケトン、例えばアセトンまたはブタノン、ニトリル、例えばアセトニトリル、ニトロ化合物、例えばニトロメタン、エステル、例えば酢酸エチル、アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルトリアミド(HMPT)、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。これらの溶媒の相互の混合物は、さらに適切である。式IIIおよび／またはＶの化合物と式IVの化合物との反応は、通常、室温から150℃の温度で実施される。
【００３６】
式Ｉ（式中、Ｘは、酸素であり、そしてＺはＮＨである）の化合物、すなわち式Ｉｄ
【化１５】

（式中、Ａ(1)、Ａ(2)、Ａ(3)、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)およびＹは、上記の意味を有する）のベンゼンスルホニル尿素は、例えば、上記の式Ｉｃのチオ尿素誘導体の合成と同様に式IIIのベンゼンスルホンアミドおよび／または式Ｖのそれらの塩を不活性の溶媒または希釈剤中で、塩基および式VI
Ｒ(2)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ VI
（式中、Ｒ(2)は、上記の意味を有する）のＲ(2)−置換されたイソシアネートと反応させることによって製造することができる。イソチオシアネートとの反応についての上記説明は、イソシアネートとの反応にも同様に適用される。
【００３７】
また、式Ｉｄのベンゼンスルホニル尿素は、例えばＤＭＳＯのような不活性の高沸点溶媒中、塩基の存在下で、式VII
Ｃｌ₃Ｃ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ(2) VII
（式中、Ｒ(2)は上記の意味を有する）のＲ(2)−置換された２,２,２−トリクロロアセトアミドとの反応によって式IIIのベンゼンスルホンアミドおよび／または式Ｖのその塩から製造することができる。
【００３８】
また、式Ｉｄのベンゼンスルホニル尿素は、転換反応（脱硫）によって式Ｉｃの対応するベンゼンスルホニルチオ尿素から製造することができる。式Ｉｃの化合物のチオ尿素基の硫黄原子の酸素原子による置換は、例えば、重金属の酸化物もしくは塩を用いて、または酸化剤、例えば過酸化水素、過酸化ナトリウムもしくは亜硝酸を用いて実施することができる。
【００３９】
式ＩｄおよびＩｃのベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素は、式Ｒ(２)−ＮＨ₂のアミンを式VIII
【化１６】

（式中、Ａ(1)、Ａ(2)、Ａ(S)、Ｒ(1)、Ｒ(3)、Ｒ(4)およびＹは上記意味を有し、そしてＸは酸素または硫黄である）のベンゼンスルホニルイソシアネートおよびイソチオシアネートと反応させることによって製造することができる。式VIII(X =酸素)のスルホニルイソシアネートは、慣用の方法に従って、例えばホスゲンを用いて式IIIのベンゼンスルホンアミドから得ることができる。式VIII（Ｘ＝硫黄）のスルホニルイソチオシアネートは、有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ）中で式IIIのスルホンアミドをアルカリ金属水酸化物および二硫化炭素と反応させることによって製造することができる。この場合に得られたスルホニルジチオカルバミン酸の二アルカリ金属塩は、不活性溶媒中で、わずかに過剰のホスゲンもしくはホスゲン代替物、例えばトリホスゲンと、またはクロロぎ酸エステル(２当量)と、または塩化チオニルと反応させることができる。得られた式VIIIのスルホニルイソ（チオ）シアネートの溶液は、直接、式Ｒ(2)−ＮＨ₂の適当に置換されたアミンとまたはＲ(2)が水素である式Ｉの化合物を製造する場合、アンモニアと反応させることができる。
【００４０】
対応して、式VIIIのベンゼンスルホニルイソ（チオ）シアネートから出発して、式Ｒ(2)−ＯＨのアルコールの付加により、Ｚが酸素である式Ｉの化合物、すなわち式Ｉｅ
【化１７】

（式中、Ａ(1)、Ａ(2)、Ａ(3)、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)およびＹは、上記意味を有するが、しかし、上述のとおりＲ(2)は水素でなく、そしてＸは酸素または硫黄である）のベンゼンスルホニルウレタン誘導体を製造することができる。また、式Ｉｅの化合物は、例えば、上記の合成と同様に、式IIIのベンゼンスルホンアミドおよび／または式Ｖのその塩を不活性溶媒、例えば高沸点エーテル中で反応性炭酸誘導体、例えば式Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ(2)のクロロぎ酸エステルまたは式（Ｒ(2)Ｏ−Ｃ(＝Ｏ))₂Ｏのピロ炭酸ジエステルと反応させることによって製造することができる。式Ｉｄの化合物は、Ｘが酸素である式Ｉｅの化合物からの出発して、不活性の高沸点溶媒、例えばトルエン中で、それぞれの溶媒の沸点以下の温度で式Ｒ(2)−ＮＨ₂の適当なアミンの作用によって入手できる。
【００４１】
Ｘがシアノイミノ基＝Ｎ−ＣＮである式Ｉの化合物は、例えば、式ＮＣ−Ｎ＝Ｃ(Ｏ−Ｃ₆Ｈ₅)₂のジフェニルＮ−シアノイミノカルボネートを塩基の存在下で式IIIのベンゼンスルホンアミドおよび／または式Ｖのその塩と反応させ、次いで中間体として得たＮ−シアノ−Ｏ−フェニルベンゼンスルホニルイソ尿素を式Ｒ(2)−ＮＨ₂のアミンで処理することによって入手できる。
【００４２】
式Ｉのベンゼンスルホニル(チオ)尿素の合成のための上述の方法のための出発化合物として式IIIのベンゼンスルホンアミドは、文献、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, and Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York といったような基準となる仕事に記載された知られている方法によってまたはそれと同様にして、そしてまた、上記の特許文献において適当ならば当業者によく知られた反応条件を適切に適応させて製造することができる。また、それ自体で知られているが、ここではさらに詳細に説明していない合成の別法を使用することもできる。合成においては、望ましくないやり方で反応するか、または副反応を引き起こす官能基を保護基によって一時的にブロックするか、または後でしか所望の基に転化されない前駆体基の形態で使用することも適当である。このタイプの戦略は、当業者に知られている。また、出発物質は、所望により、その場で形成して反応混合物から単離せず、直ちに更に反応させることができる。
【００４３】
したがって、例えば、式IX
【化１８】

（式中、Ｙは、上記意味を有し、そしてＲ(0)は、例えば(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシ、臭素またはニトロである)のｐ−置換されたベンゼン誘導体を、ＴＨＦのような不活性溶媒中、ピリジンの存在下でトリフルオロ酢酸無水物と反応させて式Ｘ
【化１９】

（式中、ＹおよびＲ(0)は、上記の意味を有する）の化合物を得ることができる。Ｒ(0)がニトロである式Ｘの化合物から出発して、酢酸エチルのような不活性溶媒中で例えばＳｎＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏのような還元剤を用いてニトロ基を還元し、得られたアミノ基をジアゾ化し、そして中間体のジアゾ化合物を例えばLarock, Comprehensive Organic Transformations; VCH, 1989 に記載されているようなそれ自体で知られている方法によって、例えばヨード化合物を製造するためのヨウ化カリウムとの反応によって続いて反応させ、式XI
【化２０】

（式中、Ｙは上記の意味を有し、そしてHalはハロゲンである）の対応するｐ−ハロ−置換された化合物を得ることができる。
【００４４】
式XIの化合物および式Ｘ（式中、Ｒ(0)は(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシまたは臭素である）の化合物は、式XII
【化２１】

（式中、Ｙは上記の意味を有し、そしてＲ(1a)は、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシまたはハロゲンである）の化合物としてまとめて示され、それ自体で知られている方法で式XIII
【化２２】

（式中、ＹおよびＲ（１ａ）は、記載された意味を有する）のベンゼンスルホンアミドに転化することができる。式XIIIのスルホンアミドは、１、２またはそれ以上の工程で式XIIの化合物から製造することができる。特に、不活性溶媒の存在下でまたはなしで−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１００℃の温度で求電子試薬によって、最初に式XIIのアシルアミンを２,５−置換されたベンゼンスルホン酸またはそれらの誘導体、例えばスルホニルハライドに転化する方法が好ましい。このために、例えば、硫酸または発煙硫酸を用いたスルホン化、クロロスルホン酸のようなハロスルホン酸を用いたハロスルホン化、無水ハロゲン化金属の存在下でスルフリルハライドを用いた反応、または無水ハロゲン化金属の存在下でチオニルハライドを用いた反応を実施し、知られている方法でその後の酸化を行って塩化スルホニルを得ることができる。スルホン酸が主な反応生成物である場合、これは、それ自体で知られている方法で、例えば、リントリハライド、リンペンタハライド、チオニルハライドまたはオキサリルハライドのような酸ハロゲン化物によって直接、またはアミン、例えばトリエチルアミンもしくはピリジン、あるいはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物あるいはその場で塩基性の化合物を形成する試薬で処理した後に、スルホニル酸ハロゲン化物に転化される。スルホン酸誘導体は、文献から知られている方法で式XIIIのスルホンアミドに転化される。好ましくは、スルホニル酸塩化物を例えばアセトンのような不活性溶媒中、例えば０℃〜１００℃の温度でアンモニア水と反応させる。
【００４５】
式Ｉ（式中、Ｒ(1)は(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシまたはハロゲンである）の化合物を製造するためには、式XIIIの化合物を、例えば塩酸または硫酸のような酸を用いて、適当ならばメタノールまたはエタノールのような極性有機溶媒を加えて0℃から溶媒の沸点以下の温度で処理して、式XIV
【化２３】

（式中、Ｒ(1a)は(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシまたはハロゲンであり、そしてＹは上記の意味を有する）の化合物に転化することができる。Ｒ(1)が上記以外の残基を示す式Ｉの化合物を製造するためには、式XIIIの適切な化合物のスルホンアミド基は、最初に一時的にＮ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレン）スルホンアミド基に転化することによって保護することができる。例えば、式XIlIの化合物からの出発して、式XV
【化２４】

（式中、Ｙは、記載された意味を有し、そしてＲ(1b)は、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシ、臭素またはヨウ素である）のジメチルアミノメチレン化合物は、式XlIIの化合物を、例えば脱水剤、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リンまたは五塩化リンの存在下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることによって製造することができる。
【００４６】
Ｒ(1b)が(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシである式XVの化合物は、次いでエーテル開裂して式XVI
【化２５】

（式中、Ｙは上記定義された通りである）のフェノールへ転化することができる。このエーテル開裂は、例えば、塩化メチレンのような不活性溶媒中で酸すなわちルイス酸、例えば三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素もしくは三塩化アルミニウムまたはそれらのエーテラート、好ましくは三臭化ホウ素を用いて式XVのメトキシ化合物を処理することによって実施される。
【００４７】
得られた式XVIのフェノールは、式XVII
【化２６】

〔式中、Ｙは、上記の意味を有し、そしてＲ(1c)は、残基−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｅ(1)−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｄ(1)、−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル（これは酸素複素環によって置換されている）、−Ｏ−(Ｃ₂−Ｃ₄)−アルケニル、−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−フェニルまたは−Ｏ−フェニルのうちの一つである〕の化合物に転化することができる。この転化は、適切に置換されたハロゲン化合物、例えばヨウ化物もしくは臭化物、または適切に置換されたスルホン酸エステル、例えばメシラート、トシラートもしくはトリフルオロメチルスルホネートを用いて式XVIのフェノールを−Ｏ−アルキル化することによって実施される。したがって、例えば２−ブロモエチルメチルエーテルまたは臭化ベンジルを用いて、Ｒ(1)が２−メトキシエトキシまたはベンジルオキシである式Ｉの化合物が得られる。Ｏ−アルキル化は、一般に不活性溶媒中の塩基の存在下、０℃から溶媒の沸点まで温度でそれ自体知られている方法によって実施される。Ｒ(1c)が−Ｏ−フェニルである式XVIIの化合物の製造は、例えば Tetrahedron Left. 39 (1998), 2937 に記載された反応と同様にして銅触媒、例えば銅（II）酢酸塩の存在下でフェニルホウ酸、例えばフェニルホウ酸または置換されたフェニルホウ酸、例えば４−メトキシフェニルホウ酸を用いて、式XVIのフェノールをＯ−アリール化することによって実施される。
【００４８】
Ｒ(1b)が臭素またはヨウ素である式XVの化合物から出発して、式XVIII
【化２７】

（式中、Ｙは、示された意味を有し、そしてＲ(1d)は、残基(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル（フェニル）(Ｃ₂−Ｃ₅)−アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₅)−アルキニル（ヘテロアリール）−Ｓ(Ｏ)_m−フェニルまたは−Ｓ(Ｏ)_m−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルの一つである）の化合物を得ることができる。式XVIIIの化合物へのこの転化は、アリールホウ酸、例えばフェニルホウ酸、４−メトキシフェニルホウ酸もしくは４−メチルチオフェニルホウ酸、もしくはヘテロアリールホウ酸、例えばチエニルホウ酸を用いたパラジウム−触媒による Suzukiカップリングによって、またはトリアルキルスタナン、例えばトリブチルスタニルフラン、トリメチルスタニルピリジンもしくはエチニルトリブチルスタナンを用いた Stilleカップリングによって実施される。Suzukiカップリングは、酢酸パラジウム（II）およびトリフェニルホスフィンまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、および塩基、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下で実施され；対応する反応は、文献に記載されている。Stilleカップリングは、文献方法と同様に触媒としてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）クロライドを用いて実施される。適切なスタナンの製造は、例えば Tetrahedron 49 (1993), 3325 に記載されている。式XVIII（式中、Ｒ(1d)はアルキルである）の化合物の製造は、不活性溶媒中、触媒として１,１′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、酢酸パラジウム(II)およびヨウ化銅（Ｉ）の存在下で式XV（式中、Ｒ(1b)は、ヨウ素である）の化合物と適当な有機亜鉛誘導体とのＰｄ(Ｏ)−触媒による Nikishi-Kumadaカップリングによって実施され；例えば、対応するカップリングは、Synlett 1996, 473 に記載されている。
【００４９】
式XVIII（式中、Ｒ(1d)は、−Ｓ−フェニルまたは−Ｓ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルである）の化合物は、文献の方法と同様にして、対応するメルカプタンのナトリウム塩を用いて式XV（式中、Ｒ(1b)はヨウ素である）の化合物から、ヨウ銅（Ｉ）−触媒による求核置換反応によって製造することができる。このようにして導入されたチオエーテル基、そしてまた、式Ｉの分子の別の位置のチオエーテル基は、標準方法によって、例えばm-クロロ過安息香酸のような過酸を用いてスルホキシド基にまたはスルホン基に酸化することができる。
【００５０】
続いてスルホンアミド保護基またはアミノ保護基として機能するジメチルアミノメチレン基および／またはトリフルオロアセチル基をそれぞれ、式XVIIおよびXVIIIの化合物から除去するとＨ₂Ｎ−Ｙ基およびＨ₂Ｎ−ＳＯ₂基を有する対応する化合物となり、これらは、式XIVの化合物と一緒に式XIX
【化２８】

（式中、ＹおよびＲ(1)は、式Ｉについての上記の意味を有する）によって表される。保護基のこの除去は、塩基性のまたは酸性の条件下のいずれかで実施することができる 好ましくは、適切な溶媒、例えばアルコール中で酸、例えば塩酸を用いて式XVIIおよびXVIIIの化合物を処理することによって実施される。
【００５１】
次いで、式XIXのベンゼンスルホンアミドをケイ皮酸誘導体と反応させて式IIIのシンナモイルアミノアルキル−置換されたベンゼンスルホンアミドを得る。一般に、このアシル化は、例えば不活性溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦ中でケイ皮酸をカルボニルビスイミダゾールと反応させることによって適当なケイ皮酸を最初に反応性誘導体に転化し、続いて、適当ならば、塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で式XIXのアミンと続いて反応させることによって実施される。また、使用できる反応性ケイ皮酸誘導体は、例えばケイ皮酸ハロゲン化物またはケイ皮酸無水物である。この場合、反応は、０℃〜選ばれた溶媒の沸点までの温度、特に好ましくは室温で実施するのが好ましい。また、ケイ皮酸を用いた式XIXのアミンのアシル化は、例えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（(シアノ−(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）または１−ベンゾトリアゾルイルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＰｙＢＯＰ）といったような縮合剤の存在下で実施することができる。
【００５２】
記載された式Ｉの化合物の製造工程は、別の順序でも実施することができる。それぞれの工程で導入される置換基に応じて、一つの方法あるいは別法が、より好都合でありうる。したがって、例えば、式III（式中、Ｒ(1)は、残基(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、フェニル、(Ｃ₂−Ｃ₅)−アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₅)−アルキニル、ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)_m−フェニルまたは−Ｓ(Ｏ)_m−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルの一つである）の化合物の製造は、上記のケイ皮酸誘導体を用いたカップリングおよびスルホンアミド基の一時的な保護によって式XIV（式中、Ｒ(1a)は、ヨウ素または臭素である）の化合物を、最初に式XX
【化２９】

（式中、Ａ(1)、Ａ(2)、Ａ(3)、Ｒ(3)、Ｒ(4)およびＹは、式Ｉに関して定義された通りであり、そしてHal¹はヨウ素または臭素である）の化合物に転化するようなやり方でも実施することができる。次いで、式XXの化合物からの出発して、先に記載された適当なカップリング成分を用いた上記の Suzuki、Stille または Nikishi-Kumadaカップリングによって式XXI
【化３０】

（式中、Ａ(1)、Ａ(2)、Ａ(S)、Ｒ(1d)、Ｒ(3)、Ｒ(4)およびＹは、上記の意味を有する）の化合物を得ることができる。次いで、式XXIの化合物は、上記の方法に従ってスルホンアミド保護基を除去して式IIIの化合物に転化することができる。
【００５３】
式Ｉの化合物は、ＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルを阻害し、そして細胞、特に心筋細胞の活動電位に影響を及ぼす。特に、式Ｉの化合物は、例えば虚血において見られるような活動電位の乱れを正常化する作用を有し、そして例えば、心血管系の疾患、特に不整脈およびその続発症、例えば心室細動の治療および予防に適切である。式Ｉの化合物の活性は、例えば、モルモットの乳頭筋において活動電位持続を測定する後述するモデルにおいて立証することができる。
【００５４】
また、心筋細胞のＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルにおける作用に加えて、式Ｉの化合物は、末梢および／または中枢の自律神経系における作用を有する。特に、式Ｉの化合物は、迷走神経系のＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルに影響を及ぼし、そして心臓神経のATP-感受性カリウムチャンネルを阻害することによって迷走神経系における刺激作用、特に心臓の迷走神経系における刺激作用を有する。
【００５５】
理想的な場合、迷走神経（または副交感神経）の神経系（＝抑制神経系）と交感神経系（＝刺激神経系）との間の特定の状態に適応した最適な協同作用が存在する。しかしながら、病気の場合、この協同作用が乱れているはずであり、自律神経系の機能不全、すなわち迷走神経系の活性と交感神経系の活性の間に起こりうる平衡失調が生じている可能性がある。交感神経迷走神経平衡失調は、一般に交感神経性(=刺激)の神経系の過活動または機能亢進および／または迷走神経性(=抑制)の神経系の機能障害または機能低下（ここでは、神経系の２つの部分は相互に影響を与えることができる）を 意味するものとして理解される。特に、迷走神経系が機能低下すると交感神経系が機能亢進するようになることは知られている。したがって、高過ぎる交感神経系の活性によって刺激された生物学的または生化学的プロセスの行き過ぎによる身体の細胞または器官に対する障害を回避するため、そのような場合、交感神経迷走神経平衡失調の均衡を保つこと、例えば迷走神経の機能不全または機能低下を治療することによって通常の迷走神経の活性を回復させることが試される。
【００５６】
迷走神経の機能不全の治療によって有害な交感神経迷走神経平衡失調を取り除くことができる疾患の例は、器質的心疾患、例えば冠性心疾患、心不全および心筋症である。機能不全が心臓に関する時の自律神経系の平衡失調から生じる健康への障害は、例えば心筋の収縮力の弱まりおよび致命的な心臓の不整脈である。心疾患における突然の心臓死に関する自律神経系の重要性は、例えば、P.J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification after myocardial infarction; Cardiac Electrophysiology Review 1998, 2, 38-40）または T. Kinugawa等（Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure; Am. J. Physiol. 1995, 37, R310-316）によって記載されている。心臓の迷走神経の電気刺激、すなわち迷走神経の伝達物質アセチルコリンの類似物、例えばカルバコールを刺激する実験的研究により、致命的な心臓の不整脈に対する迷走神経活性化の保護作用が確認されている（例えば、E. Vanoli 等, Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction; Circ. Res. 1991, 68(5), 1471 -81を参照）。
【００５７】
しかし、交感神経迷走神経平衡失調は、例えば、代謝異常、例えば真正糖尿病の結果としても起こる（例えば、A.J. Burger 等, Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 1997, 80, 1198-1202を参照）。また、迷走神経系の機能低下は、例えば酸素欠乏、例えば心臓の酸素欠乏の場合に一時的に生じることがあり、迷走神経性の神経伝達物質、例えばアセチルコリンが分泌不足となる。
【００５８】
式Ｉの化合物は、迷走神経の系の機能低下を抑止するすなわち通常の迷走神経の活性を回復させる驚くべき能力を有するため、これらの化合物によって、例えば記載した病気の状態、特に心臓およびその予後において自律神経系の機能不全を減らす、取り除くまたは防止する有効な可能性が提供される。自律神経系の機能不全、特に心臓の迷走神経の機能不全の抑止における式Ｉの化合物の有効性は、例えば、後述するマウスのクロロホルム-誘発性心室細動のモデルにおいて立証することができる。
【００５９】
心臓のＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルおよび自律神経系における生物学的作用ならびに式Ｉの化合物の使用に関する上記および以下の記載は、それ自体で本発明の主題である上記定義された化合物だけでなく、また、式Ｉ（式中、同時に、Ｘは酸素であり、ＺはＮＨであり、Ｒ(1)は、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルまたは−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり、そしてＲ(2)は、(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキルまたは(Ｃ₅-Ｃ₇)-シクロアルキルである）の化合物ならびにその生理学上許容しうる塩およびプロドラッグ、すなわち、また化合物の上記定義の但し書きによって排除されるが、しかし、同様に驚くほど自律神経系、特に心臓において作用を有し、迷走神経性機能不全を抑止することができる化合物にも適用される。生物学的作用および使用に関して上記および以下の記載において特記しない限り、式Ｉの化合物は、但し書きによって上記で排除された化合物も含むことも理解すべきであることは明白である。化合物それ自体に関する、例えば残りの好ましいものに関する上記説明は、ここで理解されるように対応して式Ｉの全ての化合物に適用される。生物学的作用および使用に関して化合物の特に好ましい群として、さらに、式Ｉ（式中、同時に、Ｘは酸素であり、ＺはＮＨであり、Ｒ(1)はハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルまたは−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり、そしてＲ(2)は(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキルまたは(Ｃ₅-Ｃ₇)-シクロアルキルである）の化合物を含む、式Ｉ（式中、Ｒ(2)は、(Ｃ₁−Ｃ₃)−アルキル、特にメチルであり、そして／またはＸは硫黄である）の化合物およびその生理学上許容しうる塩を、ここで記載することができる。
【００６０】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学上許容しうる塩は、それ自体で、互いの混合物または医薬製剤の形で、動物、好ましくは哺乳動物そして特にヒトに医薬として用いることができる。式Ｉの化合物を使用または試験することができる哺乳動物は、例えば、サル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ネコおよびより大きい農場動物、例えばウシおよびブタである。したがって、また、本発明は、式Ｉ（式中、同時に、Ｘが酸素であり、ＺがＮＨであり、Ｒ(1)がハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルまたは-、Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり、そしてＲ(2)が(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキルまたは(Ｃ₅-Ｃ₇)-シクロアルキルである化合物を除く）の化合物ならびにその生理学上許容しうる塩および医薬として使用するためのそのプロドラッグに関する。また、本発明は、活性構成要素として、少なくとも一つの式Ｉ（式中、同時にＸが酸素であり、ＺがＮＨであり、Ｒ(1)がハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルまたは−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり、そしてＲ(2)が(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキルまたは(Ｃ₅-Ｃ₇)−シクロアルキル−である化合物を除く）の化合物および／または生理学上許容しうる塩および／またはそのプロドラッグの有効な用量ならびに一つまたはそれ以上の医薬上無害なビヒクルおよび／または添加剤である医薬上許容しうる担体を含む医薬製剤(すなわち医薬組成物)に関する。
【００６１】
医薬製剤は、腸内使用または非経口使用を目的とすることができ、通常、０.５〜約９０重量パーセントの式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩を含む。医薬製剤中の式Ｉの活性化合物および／またはその生理学上許容しうる塩の量は、一般に約０.２〜約１０００mg、好ましくは1〜約５００mgである、医薬製剤は、それ自体で知られている方法で製造することができる。このためには、式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩を一つまたはそれ以上の固体または液体ビヒクルおよび／または賦形剤と共に混合し、そして、所望により、他の医薬、例えばカルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤またはβ−遮断薬といったような心臓血管系−活性医薬と組み合わせて適切な用量形および投与形にして、次いでこれをヒト用医薬品または動物用医薬品における医薬として、使用することができる。
【００６２】
適切なビヒクルは、例えば、腸内（例えば経口または直腸）投与、または非経口投与（例えば静脈内、筋内のまたは皮下注射もしくは注入）、または局所もしくは経皮使用に適しており、しかも望ましくないやり方で式Ｉの化合物と反応しない有機物質および無機物質である。記載できる例は、水、植物油、ロウ、アルコール、例えばエタノール、プロパンジオールまたはベンジルアルコール、グリセロール、ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖またはデンプン、ステアリン酸およびその塩、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリンまたはビヒクルの混合物、例えば水と一つまたはそれ以上の有機溶媒との混合物、例えば水とアルコールの混合物である。経口および直腸投与には、特定の剤形、例えば錠剤、被膜−コーチング錠、糖−コーチング錠、顆粒剤、硬いおよび柔らかいゼラチンカプセル、坐剤、溶液、好ましくは油性、アルコール性または水性の溶液、シロップ剤、ジュースまたは点滴剤、さらに、懸濁液または乳濁液が用いられる。局所投与には、特に軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、フォーム、エアゾール、溶液またはパウダーが用いられる。溶液に使用できる溶媒は、例えば、水またはアルコール、例えばエタノール、イソプロパノールもしくは１，２−プロパンジオール、またはそれらの相互の混合物もしくはそれらの水との混合物である。また、さらなる可能な剤形は、例えばインプラントである。また、式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩は、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物は、例えば注射剤の製造に使用される。また、リポソーム剤は、特に局所適用に使用できる。医薬製剤中に存在することができ、記載することができる賦形剤（または添加剤）の例は、滑沢剤、防腐剤、増粘剤、安定化剤、崩壊剤、展着剤、貯蔵効果を得るための剤、乳化剤、塩（例えば浸透圧に影響を及ぼすため）、緩衝物質、着色剤、香料および芳香剤である。また、医薬製剤は、所望により一つまたはそれ以上のさらなる活性化合物および／または例えば、一つまたはそれ以上のビタミンを含むことができる。
【００６３】
それらは、特に心臓におけるＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルを阻害する、および／または迷走神経の神経系の不十分な機能を低減するもしくは取り除く能力があり、それによって迷走神経性が機能不全または特に心臓の自律神経系の機能不全を低減するもしくは取り除く能力があるので、式Ｉの化合物ならびにその生理学上許容しうる塩およびプロドラッグは、抗不整脈薬として適した治療と予防、そして不整脈の続発症の制御と予防に有益な薬剤であるだけでなく、他の心疾患または心血管系の疾患の治療と予防にも有益な薬剤である。このタイプの病気の記載できる例は、心不全、心筋症、心肥大、冠性心疾患、狭心症、虚血、心臓の迷走神経の機能不全または例えば、真正糖尿病における心臓の迷走神経の機能不全である。式Ｉの化合物は、一般に自律神経系の機能不全、または特に心臓における迷走神経系の機能低下もしくは機能不全と関係のある疾患、またはこのタイプの機能不全によって引き起こされるか、もしくは治療や予防のために迷走神経系の活性の増加もしくは正常化が望まれる疾患の治療または予防に使用することができる。また、式Ｉの化合物は、自律神経系の機能不全、特に、例えば真正糖尿病のような代謝異常の結果として起こる心臓の迷走神経の機能不全に使用することができる。
【００６４】
とりわけ、式Ｉの化合物は、原因が非常に異なる心臓の不整脈の治療のため、そして特に不整脈による突然の心臓死の予防のための抗不整脈薬として用いられる。心臓の不整脈疾患の例は、上室性不整脈、例えば心房性頻脈、心房粗動または発作性の上室性不整脈、または心室性不整脈、例えば心室期外収縮であるが、しかし、特に生命を危うくするのは心室性頻脈であり、特に危険なのは心室細動である。それは、例えば、狭心症においてまたは急性の心臓梗塞の際に、もしくは慢性の心臓梗塞の結果として起こるような、冠血管の狭搾の結果として不整脈が起こる場合に特に適切である。したがって、それは、特に突然の心臓死の予防のため梗塞後の患者において適切である。このタイプの不整脈および／または不整脈による突然の心臓死が関係するさらなる症候は、例えば、慢性的に血圧が上昇した結果の心不全または心臓肥大症である。
【００６５】
さらに、式Ｉの化合物は心臓の収縮性の減少や弱まった心筋の収縮力に対してよい影響を及ぼすことができる。これは、例えば、心不全のような病気に関連した心臓収縮性の減少であってもよいし、また、例えばショックの影響としての心不全のような急性の場合でもよい。
【００６６】
一般に、式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩は、心機能を改善することに適している。また、特に心臓移植術においては、式Ｉの化合物の影響により、手術を行った後、心臓はより急速にそしてより確実にその能力を取り戻すことができる。同じことは、心臓麻痺性の溶液により心臓の活動を一時的に停止する必要のある心臓の手術にも適用される。
【００６７】
式Ｉの化合物が、心臓への直接的な作用、すなわち心筋細胞の活動電位における効果に加えて、心臓の神経系または心臓に作用する神経系の一部において間接作用も有するという事実から、式Ｉの化合物は、それぞれの現れた疾病状態において神経系から始まるまたは神経系が介在する、心臓における望ましくない続発症を減らすまたは防止することができる。これによって、心筋の収縮力の弱まりや、あるいは場合によっては、心室細動のような致命的な心臓の不整脈といったような健康に対するさらなる障害を減らすまたは避けることができる。自律神経系の機能不全の除去または緩和により、式Ｉの化合物は、弱まった心筋の収縮力を再び正常化する効果を有し、そして突然の心臓死に至るような心臓の不整脈にならなくなる。一方では心臓への直接作用（＝心筋細胞の活動電位における直接効果および収縮力におけるこの直接効果および直接の抗不整脈作用）そしてもう一方では心臓神経における作用に関して、適切な作用プロフィールを有する式Ｉの化合物を選択することによって、式Ｉの化合物を用いて特に有効なやり方で心疾患に有利に影響を与えることは可能である。また、この場合、当面の症候に応じて、心臓への比較的低い直接効果しかなく、そしてこのため、例えば、心臓の収縮力または不整脈の発生における比較的低い直接効果しかないが、しかし自律神経系の効果により心筋の収縮力または心臓律動を改善または正常化することができる式Ｉの化合物を使用することは、好都合でありうる。
【００６８】
したがって、本発明は、記載された症候の治療または予防のための、式Ｉの化合物（式中、同時に、Ｘが酸素であり、ＺがＮＨであり、Ｒ(1)がハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルまたは−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり、そしてＲ(2)が(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキルまたは(Ｃ₅-Ｃ₇)−シクロアルキル−である化合物を含む）および／またはその生理学上許容しうる塩および／またはそのプロドラッグの使用、ならびに記載された症候の治療または予防のための医薬を製造するための使用に 関する。式Ｉ（式中、同時に、Ｘは酸素であり、ＺはＮＨであり、Ｒ(1)はハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルまたは−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり、そしてＲ(2)は(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキルまたは(Ｃ₅-Ｃ₇)−シクロアルキルである）の化合物について、記載された症候の治療または予防のため、そして記載された症候の治療または予防のための医薬の製造に好ましい化合物は、血糖レベルにおいてわずかな効果しか有しない化合物である。
【００６９】
式Ｉの化合物またはその生理学上許容しうる塩の投薬量は、慣用的に、それぞれの個々の場合の状況に左右され、慣用の原則および方法に従って当業者によって調節される。例えば、投与する式Ｉの化合物、その効力および作用の接続時間、個々の症候の性質およびひどさ、治療するヒトまたは動物の性別、年齢、重量および個々の敏感さ、治療が急性かもしくは予防かどうか、または式Ｉの化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかによって左右される。通常、体重約７５kgの成人に投与する場合、用量は、１日当たり約０.１mg〜約１０0mg／kg、好ましくは１日当たり１mg〜約１０mg／kg（各場合、体重１kg当たりのmgで）必要である。日用量は、経口用または非経口の個々の剤形で投与することができるし、または個々の用量をいくつか、例えば２、３または４個に分割することもできる。また、連続的に投与を実施することもできる。特に、例えば集中治療室で急性症状の心臓の不整脈を治療する場合、例えば注射または静脈内の連続的注入による非経口投与が好都合でありうる。その際、危険な状態の好ましい用量範囲は、１日当たり体重１kgにつき約１〜約１００mgである。適当ならば、個々の挙動に応じて、示された用量よりも多くまたは少なくする必要があるかもしれない。
【００７０】
また、ヒト用医薬品および動物用医薬品における医薬活性化合物としてとは別に、式Ｉの化合物は、例えば、生化学的検査のための添加剤として、またはイオンチャネルにおけるそれぞれの効果を意図する場合、すなわちカリウムチャンネルの遮断もしくは特性評価のためには、科学的な手段として使用することができる。それは、さらに、診断目的のため、例えば細胞試料または組織試料の in vitro 診断に使用することができる。式Ｉの化合物およびその塩は、例えばさらなる医薬活性化合物を製造するための化学的な中間体として使用することができる。
【００７１】
また、本発明の主題は、ある種のシンナモイルアミノアルキル-置換されたベンゼンスルホニル尿素それ自体であり、これは、それ自体で本発明の主題である上記定義された式Ｉの化合物からは但し書きによって排除されているが、しかし、具体的には、先行技術において開示されておらず、先行技術の一般的な形で開示された化合物から選択されたものである。これらは、全ての立体異性体の形の式Ｉｆ
【化３１】

〔式中、Ｙ(f)は、−(ＣＲ(5f)₂)_n(f)−であり；
残基Ａ(1f)、Ａ(2f)およびＡ(3f)（これらは互いに独立しており、同じかまたは異なることができる）は、水素、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシ、メチレンジオキシ、ホルミルまたはトリフロロメチルであり;
Ｒ(1f)は−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり；
Ｒ(2f)は(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキルまたは(Ｃ₅-Ｃ₇)-シクロアルキルであり；
残基Ｒ(3f)およびＲ(4f)（これらは互いに独立しており、同じかまたは異なることができる）は、水素または(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり；
残基Ｒ(5f)（これはすべて互いに独立しており、同じかまたは異なることができる）は水素または(Ｃ₁−Ｃ₃)−アルキルであり；
ｎ(f)は、１、２、３または４である〕
の化合物ならびに全ての比率におけるそれら混合物およびそれの生理学上許容しうる塩である。
【００７２】
式Ｉの化合物と同様、式Ｉｆの化合物も、すでに上記で説明したように、特に心臓におけるＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルを阻害し、そして自律神経系の機能不全、または特に心臓の迷走神経系の機能低下もしくは機能不全を緩和または治療することができる。式Ｉの化合物の全ての上記詳細は、式Ｉｆの化合物に対応して適用される。式Ｉｆの化合物において、Ｙ(f)は好ましくは残基−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である。残基Ａ(1f)、Ａ(2f)およびＡ(3f)（これらは互いに独立して同じかまたは異なることができる）は、好ましくは水素、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシまたはトリフロロメチル、特に水素、メチル、塩素、フッ素、メトキシ、エトキシまたはトリフロロメチルである。上記の残基A(1)、Ａ(2)およびＡ(3)の好ましい意味に関するさらなる記載は、Ａ(1f)、Ａ(2f)およびＡ(3f)に対応して適用される。Ｒ(1f)は、好ましくはメトキシまたはエトキシ、特にメトキシである。Ｒ(2f)は、好ましくは(Ｃ₂−Ｃ₃)−アルキルまたはシクロヘキシル、特にエチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルである。Ｒ(3f)およびＲ(4f)は、好ましくは水素である。また、本発明は式Ｉｆの化合物ならびにその生理学上許容しうる塩および医薬としての使用するためのプロドラッグ、そしてまた、少なくとも一つの式Ｉｆの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩および／またはプロドラッグの有効な量ならびに医薬上許容しうる担体を含む医薬製剤に関する。再び、上記記載は、これらの医薬製剤に対応して適用される。
【００７３】
本発明を以下の実施例によって説明するが、これらに限定されない。
略語
ＤＣＩ 脱着化学イオン化
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＳＩ 電子スプレーイオン化
ＦＡＢ 高速原子衝撃
Ｍ.ｐ. 融点
ｈ 時間
min 分
ＭＳ マススペクトル
ＲＴ 室温
【００７４】
実施例１
１−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化３２】

ａ) ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）アセトアミド
トリフルオロ酢酸無水物の３２.２ml（０.２３mol）を、１２５mlの無水ＴＨＦ中の２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン２２.３ml（０.１５mol）およびピリジン２４.７ml（０.２３mol）の溶液に滴加し、５℃に冷やし、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応溶液を７５０mlの氷上へ注ぎ、析出した沈殿を吸引濾過し、高真空下、４０℃で乾燥した。標題化合物３６.３ｇをベージュ色固体の形で得た。融点：７４−７７℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／トルエン １：４）＝０.６２
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝２４８ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００７５】
ｂ) ２−メトキシ−５−（２−（２,２,２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ａ）の化合物３６.３ｇ（０.１５mol）を２００mlのクロロスルホン酸に少しずつ添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応溶液を約１.５リットルの氷に滴加し、析出した沈殿を吸引濾過した。得られた沈殿を１００mlのアセトンに溶解し、溶液を氷冷しながら２５０mlの濃アンモニア溶液で処理し、そして４５分間撹拌した。次いで、反応溶液を約８００mlの氷上へ注いだ。析出した沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥した。収率：淡黄色固体の形の標題化合物３０.４ｇ。融点：１６０−１６１℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０.５１。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝３２７ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００７６】
ｃ) ５−（２−アミノエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
２Ｎ塩酸１３０ml中の実施例１ｂ）の化合物３０.３ｇ（９３.０mmol）の溶液を還流に１２時間加熱した。析出した沈殿を吸引濾過し、７０mlの水に溶解し、そして得られた溶液のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加して約１０に調節した。それを１００℃に暖めた。次いで、溶液を氷浴中で冷まし、析出した沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥した。収量：ベージュ色固体の形の標題化合物１３.７ｇ。融点：１８０−１８１℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０.０２。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２３１ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００７７】
ｄ) ５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
無水ＤＭＦ５０ml中の 実施例１ｃ）の化合物５００mg（２.１７mmol）、トランス−２,４−ジメトキシケイ皮酸４５２mg（２.１７mmol）、ＴＯＴＵ ７５２mg（２.１７mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン３８２μｌ（２.１７mmol）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、そして残存物をＤＣＭ／水に取り出した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで二回抽出し、そして合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒をストリッピングした後に残った油性残存物を溶離剤としてＤＣＭ／ＥＡ（２：１）を用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒をストリッピングし、そして残った結晶質残存物を少量の酢酸エチルで磨砕した。沈殿を濾過し、高真空で乾燥した。収量：白色固体の形の標題化合物６０６mg。融点：１８３℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０.１３。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝４２１ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００７８】
ｅ) １−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
無水ＤＭＦ１２ml中の実施例１ｄ）の化合物６００mg（１.４３mmol）およびカリウム tert−ブトキシド１９２mg（１.７１mmol）の溶液を室温で１５分間撹拌した。無水ＤＭＦ中のメチルイソチオシアネートの１−モル溶液１.５７ml（１.５７mmol）を添加し、そして得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応溶液を１Ｎ塩酸８０ml上へ注ぎ、そして析出した沈殿を吸引濾過し、水で数回洗浄した。高真空下で沈殿を乾燥して淡黄色の無定形固体の形の標題化合物６２６mgを得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１０：１）＝０.５２。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝４９４ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００７９】
実施例２
１−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチル尿素
【化３３】

実施例１の化合物８０mg（０.１６mmol）１mlを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解した。３５％濃度のＨ₂Ｏ₂水溶液１５０μｌを添加し、そして得られた溶液を水浴で３０分加熱した。次いで、２Ｎ塩酸を添加して溶液のｐＨを２に調節し、析出した沈殿を少量の水で洗浄し、最終的に高真空下で乾燥した。標題化合物６３mgを白色固体として得た。融点：２１０℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０.０６。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝４７８ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００８０】
実施例３
１−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−エチルチオ尿素
【化３４】

メチルイソチオシアネートの代わりにエチルイソチオシアネートを用いて実施例１ｅ）に記載された方法に従って製造を実施した。この場合、実施例１ｄ）の化合物１５０mg（０.３６mmol）およびエチルイソチオシアネート３６.１μｌ（０.３９mmol）から淡黄色固体の形で標題化合物１６１mgを得た。融点：９０℃（軟化）。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１０：１）＝０.４２。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５０８ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００８１】
実施例４
１−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−エチル尿素
【化３５】

実施例２に記載された方法に従って製造を実施した。この場合、実施例３の化合物８０mg（０.１６mmol）から、白色固体の形で標題化合物６９mgを得た。融点：９６℃（軟化）。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１０：１）＝０.１４。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４９２ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００８２】
実施例５
１−（５−（２−（２,４−ジメチルシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化３６】

ａ) (５−（２−（２,４−ジメチルシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
２,４−ジメチルケイ皮酸３４１mg（１.９４mmol）およびカルボニルビスイミダゾール３３９mg（２.１mmol）を１５mlの無水ＴＨＦ中に溶解した。室温で２時間撹拌した後、この溶液に実施例１ｃ）の化合物５００mg（２.１７mmol）およびトリエチルアミン８７０μｌを添加した。室温で１２時間撹拌し、次いで反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液４０ml上へ、注いだ。析出した沈殿を、吸引濾過し、水で洗浄し、次いで真空乾燥した。標題化合物６１０mgを白色固体の形で得た。融点：２０２℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０.２５。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３８９ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００８３】
ｂ) １−（５−（２−（２,４−ジメチルシンナモイルアミノ）エチル））−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
実施例１ｅ）に記載された方法に従って製造を実施した。この場合、実施例５ａ）の化合物６０４mg（１.５６mmol）およびメチルイソチオシアネート１.７ml（１.７１mmol）から白色固体の形で標題化合物５８０mgを得た。融点：１９０−１９２℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン６：１）＝０.４７。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４６２ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００８４】
実施例６
１−（５−（２−（２,４−ジメチルシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチル尿素
【化３７】

実施例２に記載された方法に従って製造を実施した。この場合、実施例５の化合物１００mg（０.２２mmol）から、白色固体の形の標題化合物７９mgを得た。融点：２２７−２２９℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン６：１）＝０.１０。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４４６ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００８５】
実施例７
１−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化３８】

ａ) Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−メトキシ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−エチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｂ）の化合物３０.２ ｇ（９２.６mmol）を７０mlの無水ＤＭＦ中に溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１４.０ml（１０５.４mmol）を添加し、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。濃縮乾燥し、得られた残存物を１００mlの水および５％濃度のＮａＨＳＯ４溶液１００mlで撹拌した。結晶性沈殿を吸引濾過し、水で数回洗浄し、次いで高真空で乾燥した。標題化合物２９.６ｇを白色固体として得た。融点：１４３−１４４℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.２５。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝３８２ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００８６】
ｂ) Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−ヒドロキシ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−エチル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ中の１−モルＢＢｒ３溶液１００mlをＤＣＭ４５０ml中の実施例７ａ）の化合物２９.５ｇ（７７.２mmol）の溶液に室温で４０分かけて滴加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を１５０mlのメタノール、次いで約２リットルのジイソプロピルエーテルで処理した。析出した沈殿を吸引濾過し、高真空で乾燥した。標題化合物３２.７ｇを白色固体の形で臭化水素酸塩として得た。融点：１６０−１６１℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.５２。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝３６８ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００８７】
ｃ) Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−（２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド）エチル)ベンゼンスルホンアミド
無水ＤＭＦ５０ml中の実施例７ｂ）の化合物９.１ｇ（２０.３mmol）および炭酸カリウム７.１ｇ（５０.８mmol）の溶液を２−ブロモエチルメチルエーテル６.７ml（７１.７mmol）で処理し、そして混合物を７０℃で３時間撹拌した。さらに６.７mlの２−ブロモエチルメチルエーテルを添加して７０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を約３００mlの酢酸エチルで処理した。水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、そして有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して濃縮乾燥した。残ったわずかに黄色の油状物を溶離剤として酢酸エチルを用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、高真空下で乾燥した後に、標題化合物７.２５ｇを淡黄色固体の形で得た。融点：１３４−１３６℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.３５。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝４２６ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００８８】
ｄ) ５−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
メタノール１００mlおよび半濃塩酸１００ml中の実施例７ｃ）の化合物７.２４ｇ（１７.０mmol）の溶液を還流で８時間加熱した。次いで、約４０mlのエタノールを反応溶液に添加し、そして析出した沈殿を吸引濾過した。沈殿を冷エタノールで洗浄し、高真空で乾燥した。収量：白色固体の形の塩酸塩として標題化合物４.０ｇ。融点：２３０−２３３℃。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝２７５ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００８９】
ｅ) ５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）に記載された方法に従って実施例７ｄ）の化合物２.００ｇ（６.３４mmol）を）トランス−２,４−ジメトキシケイ皮酸１.３２ｇ（６.３４mmol）と反応させて製造を実施した。溶離剤としてＤＣＭ／ＥＡ（２：１）を用いたＳｉＯ₂上のクロマトグラフィで精製した後、標題化合物２.４０ｇを白色固体として得た。融点：１７５−１７８℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.１３。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝４６５ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００９０】
ｆ) １−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
実施例１ｅ）に記載された方法に従って製造を実施した。この場合、無水ＤＭＦ中の実施例７ｅの化合物１.３０ｇ（２.８０mmol）およびメチルイソチオシアネートの１−モル溶液１.１ml（１.１０mmol）から、溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（６：１）を用いたＳｉＯ₂上のクロマトグラフィの後、白色の無定形泡状物の形で標題化合物８５７mgを得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１０：１）＝０.５１。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝５３８ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００９１】
実施例８
１−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチル尿素
【化３９】

実施例２に記載された方法に従って製造を実施した。この場合、実施例７ｆ）の化合物６５２mg（１.２１mmol）から、無定形固体の形の標題化合物５３８mgを得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１０：１）＝０.０７。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝５２２ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００９２】
実施例９
１−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−エチルチオ尿素
【化４０】

メチルイソチオシアネートの代わりにエチルイソチオシアネートを用いて実施例１ｅ）に記載された方法に従って製造を実施した。実施例７ｅ）の化合物１５０mg（０.３２mmol）およびエチルイソチオシアネート３２.６μｌ（０.３６mmol）から、溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（７：１）を用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィの後、白色無定形泡状物の形で標題化合物１３９mgを得た。融点：１４６−１４８℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１０：１）＝０.４８。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５５２ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００９３】
実施例１０
１−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−エチル尿素
【化４１】

実施例２）に記載された方法に従って、実施例９）の化合物の８０mg（０.１５mmol）から製造を実施した。この場合、標題化合物６８mgを淡黄色無定形固体として得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１０：１）＝０.０９。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５３６ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００９４】
実施例１１
メチルＮ−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル））−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）カルバメート
【化４２】

ジエチレングリコールジメチルエーテル８ml中の実施例７ｅ）の化合物１５０ mg（０.３２mmol）、ジメチルピロカーボネート３４.６μｌ（０.３２mmol）、および炭酸カリウム８９mgの溶液を還流に８時間加熱した。次いで反応混合物を真空下で濃縮乾燥し、そして得られた残存物をＤＣＭおよび１０％濃度のＫＨ₂ＰＯ₄溶液（１：１）の混合物中に取り出した。有機相を分離し、ＫＨ₂ＰＯ₄溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残存物をＥＡ／ヘプタン（１０：１）を用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィにより精製して、わずかに黄色の無定形固体として標題化合物５５mgを得た。１％（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１０：１）＝０.１７。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝５２３ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００９５】
実施例１２
１−（５−（２−（シンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化４３】

ａ) ５−（２−（シンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
クロロホルム１４ml中のトランス−ケイ皮酸４６３mg（３.１３mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン９８４μｌ（５.７３mmol）、およびＰｙＢＯＰ １.３５ｇ（２.６０mmol）の溶液を５０℃で１時間撹拌した。実施例１ｃ）の化合物の６００mg（２.６０mmol）の溶液は、この溶液に滴加し、次いで５０℃で２.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、そして残存物はＤＣＭ中に取り出した。溶液を５％濃度のＫＨＳＯ₄および５％濃度のＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残存物をＥＡ／ヘプタン（５：１）を用いたＳｉＯ₂上のクロマトグラフィによって精製した。収量：無定形固体として標題化合物２９９mg。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン５：１）＝０.３３。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３６１ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００９６】
ｂ) １−（５−（２−（シンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
実施例１ｅ）に記載された方法に従って実施例１２ａ）の化合物９４mg（０.２６mmol）をメチルイソチオシアネートと反応させることによって製造を実施した。収量：白色の無定形固体の形の標題化合物４６mg。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン５：１）＝０.４６。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４３４ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００９７】
実施例１３
１−（５−（２−（α−メチルシンナモイルアミノ）エチル））−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化４４】

ａ) ５−（２−（α−メチルシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例１２ａ）に記載された方法に従って実施例１ｃ）の化合物をα−メチルケイ皮酸と反応させることによって製造を実施した。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０.３５。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝３７５ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００９８】
ｂ) １−（５−（２−（α−メチルシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
実施例１３ａ）に記載された方法に従って実施例１ｅ）の化合物をメチルチオシアネートと反応させることによって製造を実施した。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０.４６。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝４４８ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【００９９】
実施例１４
１−（５−（２−α−フェニルシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化４５】

ａ) ５−（２−（α−フェニルシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例１２ａ）に記載された方法に従って実施例１ｃ）の化合物をα−メチルケイ皮酸と反応させることによって製造を実施した。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン５：１）＝０.３２。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝４３７ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１００】
ｂ) １−（５−（２−（α−フェニルシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
実施例１ｅ）に記載された方法に従って実施例１４ａ）の化合物をメチルイソチオシアネートと反応させることによって製造を実施した。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン５：１）＝０.４２。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝５１０ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１０１】
実施例１５
１−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−フェニルフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化４６】

ａ) ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−ニトロフェニル）エチル）アセトアミド
実施例１ａ）に記載された方法に従って４−ニトロフェニルエチルアミンとトリフルオロ酢酸無水物との反応によって製造を実施した。４−ニトロフェニルエチルアミン塩酸塩２９.８ｇ（０.１５mol）から、ベージュ色の固体として標題化合物３４.７ｇを得た。融点：９６−９７℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０.５２。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２６３ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１０２】
ｂ) ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）エチル）アセトアミド
酢酸エチル１リットル中の実施例１５ａ）の化合物３４.６（０.１３mol）およびＳｎＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ １９７ｇ（０.８７mol）の溶液を８０℃で３.５時間撹拌した。次いで、反応溶液を１０％濃度のＮａＨＣＯ₃溶液２リットルで処理し、そして沈殿を濾過した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮乾燥した。標題化合物２６.９ｇを淡褐色固体として得た。融点：８１−８５℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０.３５。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２３３ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１０３】
ｃ) ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−ヨードフェニル）エチル）アセトアミド
水２８ml中の亜硝酸ナトリウム８.３ｇ（０.１２mol）の溶液を１２５mlの希塩酸中の実施例１５ｂ）の化合物２６.８ｇ（０.１１mol）の０℃に冷やした懸濁液に滴加した。この温度で１５分撹拌した後、水２８ml中のヨウ化カリウム１９.９ｇ（０.１２mol）の溶液を滴加し、そして得られた反応溶液を室温で３時間撹拌した。ＤＣＭで抽出し、有機相を分離し、１０％濃度のＮａＨＳＯ₃溶液および水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。残存物を濃縮し、溶離剤としてＤＣＭ／酢酸エチル（８０：１）を用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィで精製した後、標題化合物１７.１ｇを淡黄色固体の形で得た。融点：１３６−１３８℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂（ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０.６７。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝３４４ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１０４】
ｄ) ２−ヨード−５−（２−（２,２,２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１５ｃの化合物１０ｇ（２９.１mmol）を０℃に冷やしたクロロスルホン酸９５mlに少しずつ添加した。室温で３.５時間撹拌した後、反応溶液を４００mlの氷に滴加し、そして、析出した沈殿を吸引濾過した。この沈殿を２００mlのアセトンに溶解し、そして氷冷しながら５６mlの濃アンモニア溶液を溶液に滴加した。室温で４５分間撹拌した後、析出した沈殿を吸引濾過し、そしてロータリーエバポレーターでアセトンをストリッピングした。残った溶液を酢酸エチルで抽出し、そして酢酸エチル相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。残存物を濃縮し、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：２）を用いるＳｉＯ₂上クロマトグラフィで精製した後、標題化合物４.５ｇを得た。融点：１００℃から軟化。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０.３２。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４２３ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１０５】
ｅ) ５−（２−アミノエチル）−２−ヨードベンゼンスルホンアミド
溶液２Ｎ塩酸２５ml中の実施例１５ｄ）の化合物４.０ｇ（９.４７mmol）を、還流で４.５時間撹拌した 次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液添加して溶液のｐＨを１０に調節し、そして酢酸エチルで数回抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して濃縮した。残った残存物を水相から析出した沈殿と合わせて吸引濾過した。高真空下で乾燥した後、標題化合物２.６５ｇを得た。融点：２１５℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０.１０。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３２７ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１０６】
ｆ) ５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−ヨードベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ ２５ml中のトランス−２,４−ジメトキシケイ皮酸６９３mg（３.３３mmol）およびカルボニルビスイミダゾール５８３mg（３.６０mmol）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この溶液に実施例１５ｅ）の化合物１.２ｇ（３.７３mmol）を添加し、そして溶液を室温で２４時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸７０ml上へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して濃縮した。残存物を酢酸エチルで撹拌し、残った沈殿を吸引濾過し、そして溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（２：１）を用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィによって精製した。標題化合物１.２ｇを淡黄色固体の形で得た。融点：１８０℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０.２６。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５１７ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１０７】
ｇ) ５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル））−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−ヨードベンゼンスルホンアミド
無水ＤＭＦ８ml中の実施例１６ｆ）の化合物１.１ｇ（２.１５mmol）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３４６μｌ（２.５８mmol）の溶液を室温で１時間撹拌した。真空下で濃縮乾燥し、残存物をＤＣＭ中に取り出し、そして溶液を水とＮａＣｌ溶液で洗浄し、濃縮した。溶離剤としてＤＣＭ／メタノール（２０：１）を用いるＳｉＯ₂上クロマトグラフィで残存物を精製して無定形の黄色泡状物の形で標題化合物９９８mgを得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン７：３）＝０.１０。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５７２ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１０８】
ｈ) ５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル））−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
エタノール２.５ml中のフェニルホウ酸５３mg（０.４４mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下でトルエン２.５ml中の実施例１５ｇ）の化合物２５０mg（０.４４mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１６mg（０.０１mmol）の溶液に滴加した。室温で１５分間撹拌した後、２−モルの炭酸セシウム溶液５１０μｌを添加し、得られた反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。これを真空下で濃縮し、残存物をＤＣＭ中に取り出し、そして溶液を水で数回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィにより残存物を精製して無定形のベージュ色固体で標題化合物２０７mgを得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.２５。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５２２ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１０９】
ｉ) ５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−フェニルベンゼンスルホンアミド
メタノール５ml中の実施例１５ｈ）の化合物２０２mg（０.３９mmol））および濃塩酸１mlの溶液を還流で４時間加熱した。次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加して反応溶液のｐＨを５に調節し、それから酢酸エチルで数回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して濃縮した。溶離剤としてＥＡ／トルエン（５：１）を用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィにより残存物を精製してベージュ色の固体の形で標題化合物７８mgを得た。融点：８５℃（軟化）。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／トルエン５：１）＝０.４８。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４６７ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１１０】
ｊ) １−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−フェニルフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
実施例１ｅ）に記載された方法に従って実施例１５ｉ）の化合物６４mg（０.１４mmol）をメチルイソチオシアネートを反応させて製造を実施した。この場合、淡黄色の無定形固体の形で標題化合物６８mgを得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０.２９。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５４０ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１１１】
実施例１６
１−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−フリル）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化４７】

ａ) ５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（２−フリル）ベンゼンスルホンアミド
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド２.７mg（０.００４mmol）および２−（トリブチルスタンニル）フラン３０５μｌ（０.９７mmol）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ ５ml中の実施例１５ｇ）の化合物４００mg（０.７０mmol）の溶液に添加した。得られた反応溶液を還流で１８時間加熱した。次いで酢酸エチルで希釈し、そして溶液を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを用いているＳｉＯ₂上のクロマトグラフィにより残存物を精製して、無定形の白色泡状物の形で、標題化合物２８７mgを得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.３５。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５１２ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１１２】
ｂ) ５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−フリル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１５ｉ）に記載された方法に従って実施例１６ａ）の化合物２８１mg（０.５５mmol）を塩酸で処理することによって製造を実施した。溶離剤として酢酸エチルを用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィによる精製後、黄色の無定形固体の形で標題化合物８２mgを得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.７２。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４５７ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１１３】
ｃ) １−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−フリル）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
実施例１ｅ）に記載された方法に従って実施例１６ｂ）の化合物５２mg（０.１４mmol）をメチルイソチオシアネートと反応させて製造を実施した。収量：無定形固体の形の標題化合物２８mg Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０.１８。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５３０ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１１４】
実施例１７
１−（５−（２−（シンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化４８】

ａ) ５−（２−（シンナモイルアミノ）エチル−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、実施例５ａ）に記載された方法に従って実施例７ｄ）の化合物をトランス−ケイ皮酸と反応させて製造した。実施例７ｄ）の化合物１.７５ｇ（５.６２mmol）およびトランス−ケイ皮酸１.０ｇ（６.７５mmol）から、少量の酢酸エチルで摩砕して結晶化させた後、白色固体として標題化合物９１０mgを得た。融点：１３３℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０.２４。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４０５ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１１５】
ｂ) １−（５−（２−（シンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
標題化合物は、実施例１ｅ）に記載された方法に従って実施例１７ａ）の化合物をメチルイソチオシアネートと反応させて製造した。実施例１７ａ）の化合物６００mg（１.４８mmol）から、溶離剤として酢酸エチルを用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィにより白色固体として標題化合物４０１mgを得た。融点：１５０℃（軟化）。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.７５。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４７８ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１１６】
実施例１８
１−（５−（２−（シンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素ナトリウム塩
【化４９】

ナトリウム２４.１mg（１.０５mmol）を無水メタノール１３.５mlに溶解した。次いで、実施例１７ｂ）の化合物５００mg（１.０５mmol）を添加し、そして得られた溶液を室温で１時間撹拌した。９０mlのイソプロパノールを添加して２日間冷蔵庫に貯蔵した後、結晶した沈殿を吸引濾過し、そして少量のイソプロパノールで洗浄した。高真空下で乾燥した後、白色固体の形で標題化合物４４１mgを得た。融点：２４５℃。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５００ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１１７】
実施例１９
１−（５−（２−（シンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチル尿素
【化５０】

標題化合物は、実施例２に記載した方法に従って実施例１７ｂ）の化合物を過酸化水素で処理して製造した。この場合、実施例１７ｂ）の化合物４８mg（０.１mmol）から白色固体として標題化合物２５mgを得た。融点：６５℃（軟化）。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.１０。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４６２ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１１８】
実施例２０
１−（２−ベンジルオキシ−５−（２−（２,４ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）フェニル）スルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化５１】

ａ) ２−ベンジルオキシ−Ｎ−ジメチルアミノエチレン−５−（２−（２,２,２−トリフルオロアセトアミド）エチル）−ベンゼンスルホンアミド
無水ＤＭＦ２０ml中の実施例７ｂ）の化合物２.７６ｇ（７.５１mmol）、臭化ベンジル３.１３ml（２６.３mmol）および炭酸カリウム２.６２ｇ（１８.８mmol）の混合物を７０℃で６時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水で処理した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。残存物を濃縮し、溶離剤としてＤＣＭ／ＥＡ（４：１）を用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィで精製した後、白色固体として標題化合物１.９ｇを得た。融点：１０３℃（軟化）。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ／ＥＡ４：１）＝０.２６。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４５８ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１１９】
ｂ) ５−（２−アミノエチル）−２−ベンジルオキシベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、実施例７ｄ）に記載された方法に従って実施例２０ａ）の化合物を２Ｎ ＨＣｌで処理して製造した。実施例２０ａ）の化合物１.８８ｇ（４.１３mmol）から、白色の固体として標題化合物１.２ｇを得た。融点：２１０℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.０２。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３０７ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１２０】
ｃ) ２−ベンジルオキシ−５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、実施例５ａ）に記載された方法に従って実施例２０ｂ）の化合物をトランス−２,４−ジメトキシケイ皮酸と反応させて製造した。この場合、実施例２０ｂ）の化合物１.２ｇ（４.１mmol）から白色固体として標題化合物５０３mgを得た。融点：１３３℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０.４３。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４９７ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１２１】
ｄ) １−（２−ベンジルオキシ−５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイル）エチル）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
標題化合物は、実施例１ｅ）に記載された方法に従って実施例２０ｃ）の化合物をメチルイソチオシアネートと反応させて製造した。この場合、実施例２０ｃ）の化合物１８１mg（０.３６mmol）から、ベージュ色の無定形固体として標題化合物２０４mgを得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０.２３。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５７０ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１２２】
実施例２１
１−（５−（２−（５−クロロ−２−メトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化５２】

ａ) エチル５−クロロ−２−メトキシシンナメート
トリエチルアミン３０ml中の２−ブロモ−４−クロロアニソール１０.６ｇ（４８.２mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下でアクリル酸エチル１０.１ml（８１.２mmol）、トリ−ｏ−トリルホスフィン１.２３ｇおよび酢酸パラジウム（II）０.４５ｇで処理した。反応混合物を１００℃で２日間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して濃縮した。溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（１：８）を用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィで精製した後、淡黄色油状物として標題化合物０.８５ｇを得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、酢酸エチル／ヘプタン１：４）＝０.３４。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２４１ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１２３】
ｂ) ５−クロロ−２−メトキシケイ皮酸
エタノール２mlおよび水１ml中の実施例２１ａ）の化合物０.８４ｇ（３.４６mmol）の溶液を水酸化カリウム０.６７ｇ（１２mmol）で処理し、室温で４５分間撹拌した。次いで、ロータリーエバポレーター中、真空下でエタノールをストリッピングし、残存物を１０mlの水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌを添加して溶液のｐＨを１に調節した。析出した沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下４０℃で乾燥した。標題化合物５４５mgを白色の固体として得た。融点：１８８−１９０℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１：２）＝０.１４。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２１３ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１２４】
ｃ) ５−（２−（５−クロロ−２−メトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、実施例５ａ）に記載された方法に従って実施例２１ｂ）の化合物を実施例１ｃ）の化合物と反応させて製造した。実施例２１ｂ）の化合物３５０mg（１.６４mmol）および実施例１ｃ）の化合物３１５mg（１.３７mmol）から、標題化合物４７０mgを白色固体として得た。融点：１９６−１９８℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０.１３。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４２５ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１２５】
ｄ) １−（５−（２−（５−クロロ−２−メトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
標題化合物は、実施例１ｅ）に記載された方法に従って実施例２１ｃ）の化合物をメチルイソチオシアネートと反応させて製造した。この場合、実施例２１ｃ）の化合物１００mg（０.２４mmol）から、標題化合物９３mgを白色固体として得た。融点：１８８−１９０℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０.３３。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４９９ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１２６】
実施例２２
１−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−フェノキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化５３】

ａ) Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−フェノキシ−５−（２−（２,２,２−トリフルオロアセトアミド）エチル）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ １５ml中の実施例７ｂ）の化合物５００mg（１.３６mmol）、酢酸銅（ＩＩ）２４７mg（１.３６mmol）、フェニルホウ酸４９８mg（４.０８mmol）およびトリエチルアミン９４３μｌ（６.８０mmol）の混合物を粉砕して乾燥されたモレキュラーシーブの存在下、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応混合物はフィルターをかけられた、そして、濾液は１０％の濃度ＫＨＳＯ₄溶液および１０％の濃度ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄されて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して、次いで濃縮した。ＥＡ／ヘプタン（３：１）を用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィで精製した後、標題化合物１９７mgを白色の無定形泡状物として得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、酢酸エチル）＝０.７２。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４４４ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１２７】
ｂ) ５−（２−アミノエチル）−２−フェノキシベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、実施例７ｄに記載された方法に従って実施例２２ａ）の化合物を２Ｎ ＨＣｌで処理して製造した。実施例２２ａ）の化合物１４９mg（０.３４mmol）から、標題化合物９８mgを白色の無定形固体として得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.０２。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２９３ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１２８】
ｃ) １−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−フェノキシフェニルスルホンアミド
標題化合物は、実施例５ａ）に記載された方法に従って実施例２２ｂ）の化合物をトランス−２,４−ジメトキシケイ皮酸と反応させて製造した。この場合、実施例２２ｂ）の化合物９６mg（０.３３mmol）から淡黄色の無定形固体としての標題化合物９０mgを得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０.２７。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４８３ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１２９】
ｄ) １−（５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−フェノキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
標題化合物は、実施例１ｅ）に記載された方法に従って実施例２２ｃの化合物をメチルイソチオシアネートと反応させて製造した。この場合、実施例２２ｃ）の化合物８５mg（０.１８mmol）から、標題化合物７７mgをベージュ色の無定形固体）として得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０.２３。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５５６ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１３０】
実施例２３
１−（２−アリルオキシ−５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化５４】

ａ) ２−アリルオキシ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−（２−（２,２,２−トリフルオロアセトアミド）エチル）−ベンゼンスルホンアミド
無水ＤＭＦ １５ml中の実施例７ｂ）の化合物２.０ｇ（０.５４mmol）および臭化アリル１.６５ml（１９.０mmol）の溶液を炭酸カリウム１.９ｇ（１３.６mmol）で処理し、７０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水を添加した。分離した有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。溶離剤としてＤＣＭ／ＥＡ（４：１）を用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィにより残存物を精製して、表題化合物１.２ｇを白色固体として得た。融点：９２−９３℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.５２。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４０８ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１３１】
ｂ) ２−アリルオキシ−５−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、実施例７ｄ）に記載された方法に従って実施例２３ａ）の化合物を２Ｎ ＨＣｌで処理して製造した。実施例２３ａ）の化合物１.２ｇ（２.９５mmol）から、標題化合物５５０mgを白色固体として得た。融点：１９５℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.０２。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２５７ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１３２】
ｃ) １−（２−アリルオキシ−５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、実施例５ａ）に記載された方法に従って実施例２３ｂ）の化合物を２,４−ジメトキシケイ皮酸と反応させて製造した。実施例２３ｂ）の化合物１.５５ｇ（６.０５mmol）および２,４−ジメトキシケイ皮酸１.２６ｇ（６.０５mmol）から、標題化合物４３０mgを淡黄色固体として得た。融点：１６６−１６８℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０.２６。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４４７ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１３３】
ｄ) １−（２−アリルオキシ−５−（２−（２,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）エチル）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
標題化合物は、実施例１ｅ）に記載された方法に従って実施例２３ｃ）の化合物をメチルイソチオシアネートと反応させて製造した。この場合、実施例２３ｃ）の化合物１８０mg（０.４０mmol）から、標題化合物１１０mgを淡黄色固体として得た。融点：１７１−１７５℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０.１８。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５２０ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１３４】
実施例２４
１−（５−（２−（２,４−ジクロロシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化５５】

ａ) １−（５−（２−（２,４−ジクロロシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、実施例５ａ）に記載された方法に従って実施例７ｄ）の化合物を２,４−ジクロロケイ皮酸と反応させて製造した。実施例７ｄ）の化合物１.６ｇ（５.１５mmol）および２,４−ジクロロケイ皮酸１.０８ｇ（６.１８mmol）から、標題化合物１.５６ｇを白色固体として得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０.１４。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４７４ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１３５】
ｂ) １−（５−（２−（２,４−ジクロロシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
標題化合物は、実施例１ｅ）に記載された方法に従って実施例２４ａ）の化合物をメチルイソチオシアネートと反応させて製造した。この場合、実施例２４ａ）の化合物１５０mg（０.３２mmol）から、標題化合物１４３mgを白色固体として得た。融点：７６−７８℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０.１８。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５４７ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１３６】
実施例２５
１−（５−（２−（５−tertブチル−２−メトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−(２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル)−３−メチルチオ尿素
【化５６】

ａ) ４−tert−ブチル２−ヨードアニソール
水２５ml中の亜硝酸ナトリウム８ｇ（０.１１mol）の溶液を、５℃に冷やした水／濃ＨＣＬ（１：１）１２０ml中の５−tert−ブチル−２−メトキシアニリン２０ｇ（０.１１mol）の溶液に滴加した。５℃で１５分間撹拌した後、水２５ml中のヨウ化カリウム１９.１ｇ（０.１１mol）の溶液を滴加し、そして得られた溶液を室温で４時間撹拌した。ＤＣＭで数回抽出し、そして分離した有機相を１０％濃度のＮａＨＳＯ₃溶液および水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン（１：４０）を用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィにより、残った残存物を精製して淡赤色油状物の形で標題化合物２７ｇを得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０.８６。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２９１ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１３７】
ｂ) エチル５−tert−ブチル−２−メトキシケイ皮酸エステル
実施例２５ａ）の化合物２５ｇ（８６.４mmol）、アクリル酸エチル１８.１ml（１４５.６mmol）、トリ−ｏ−トリルホスフィン２.２ｇ（７.２３mmol）および塩化パラジウム（II）８１４mg（３.６２mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１５０mlの酢酸エチルで希釈し、沈殿を濾過し、そして濾液を１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥の後、残った残存物を濃縮し、そして溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（１：２０）を用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィにより精製して標題化合物１９.７ｇを淡黄色油状物として得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１：１０）＝０.３０。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２６３ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１３８】
ｃ) ５−tert−ブチル−２−メトキシケイ皮酸
標題化合物は、実施例２１ｂ）に記載された方法に従って実施例２５ｂ）の化合物をＫＯＨで処理して製造した。この場合、実施例２５ｂ）の化合物１９.７ｇ（７５.１mmol）から淡灰色の固体として標題化合物１７.５ｇを得た。融点：１６５−１６７℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン１：１０）＝０.０４。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２３５ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１３９】
ｄ) １−（５−（２−（５−tert−ブチル−２− メトキシシンナモイルアミノ）エチリル−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、実施例５ａ）に記載された方法に従って実施例７ｄ）の化合物を実施例２５ｃ）の化合物と反応させて製造した。実施例７ｄ）の化合物１.１ｇ（３.５６mmol）および実施例２５ｃ）の化合物１.０ｇ（４.２７mmol）から、標題化合物８６６mgを白色固体として得た。融点：１５４℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０.１３。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４９１ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１４０】
ｅ) １−（５−（２−（５−tert−ブチル−２−メトキシシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
標題化合物は、実施例１ｅ）に記載された方法に従って実施例２５ｄの化合物をメチルイソチオシアネートと反応させて製造した。この場合、実施例２５ｄ）の化合物２８６mg（０.５８mmol）から、標題化合物３２７mgを白色固体として得た。融点：７３℃（軟化）。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.６４。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５６４ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１４１】
実施例２６
１−（５−（２−（２,４−ジメチルシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化５７】

ａ) １−（５−（２−（２,４−ジメチルシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、実施例５ａ）に記載された方法に従って実施例７ｄ）の化合物をトランス−２,４−ジメチルケイ皮酸と反応させて製造した。実施例７ｄ）の化合物１.６ｇ（５.１５mmol）およびトランス−２,４−ジメチルケイ皮酸１.０ｇ（６.１５mmol）から、溶離剤としてＥＡ／ヘプタン（４：１）を用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィの後で白色固体として標題化合物１.０５ｇを得た。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０.０９
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４３２ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１４２】
ｂ) １−（５−（２−（２,４−ジメチルシンナモイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
標題化合物は、実施例１ｅ）に記載された方法に従って実施例２６ａ）の化合物をメチルイソチオシアネートと反応させて製造した。この場合、実施例２６ａ）の化合物１５０mg（０.３５mmol）から、標題化合物１３４mgをベージュ色の無定形固体）として得た。融点：１１６℃。Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０.１６。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５０６ [Ｍ＋Ｈ]⁺
【０１４３】
薬理学的調査
モルモットの乳頭筋における活動電位持続
心筋細胞の虚血の際に観察されるようなＡＴＰ欠乏状態は、活動電位持続を短くする。それはいわゆる再入不整脈の原因の一つと考えられ、突然の心臓死を引き起こすことがある。ＡＴＰ（ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸）レベルが低下することでＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルが開くと、これが起こると考えられる。モルモットの乳頭筋における活動電位を測定するために標準微小電極技術を使用した。
【０１４４】
両方の性別のモルモットの頭部を殴打して殺し、そして心臓を取り除き、乳頭筋を切り離し、器官浴中で懸濁した。器官浴は、リンゲル溶液（１３６mmol／ＬのＮａＣｌ、３.３mmol／ＬのＫＣｌ、２.５mmol／ＬのＣａＣｌ₂、１.２mmol／ＬのＫＨ₂Ｐ０₄、１.１mmol／ＬのＭｇＳＯ₄、５.０mmol／Ｌのグルコース、１０.０mmol／ＬのＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ＮａＯＨで７.４に調節されたｐＨ）で灌注され、３７℃の温度で１００％酸素で通気されている。１Ｖの矩形波インパルス、１ミリ秒の接続時間および１Ｈｚの振動数を用いて電極により筋肉に刺激を与えた。活動電位を誘導し、そして細胞内に挿入された３mol／ＬのＫＣｌ溶液で満たされたガラス微小電極を用いて記録した。試験物質を２μmol／Ｌの濃度のリンゲル溶液に添加した。活動電位は、Hugo Sachs (March-Hugstetten, Germany）からの増幅器を用いて増幅して保存し、コンピュータによって分析した。活動電位の接続時間は、９０％（ＡＰＤ₉₀）の再分極の程度で決定した。活動電位の短縮は、カリウムチャンネル開放剤リルマカリム（Rilmakalim）(HOE 234）（W. Linz等, Arzneimittelforschung／Drug Research, 42 (II) (1992) 1180-1185）（リルマカリム濃度１μｇ／ml）の溶液の添加によって行った。リルマカリム投与後３０分間、活動電位持続を記録した。次いで、試験物質を添加し、そして活動電位持続（これは再び持続性であった）をさらに６０分後まで記録した。試験物質をプロパンジオール中の貯蔵溶液として浴溶液に添加した。
以下のＡＰＤ₉₀値（ミリ秒）を記録した。
【０１４５】
【表１】

測定値は、短かくなった活動電位持続における本発明の物質の正常化作用を確証している。
【０１４６】
マウスにおけるクロロホルム−誘発性心室細動（迷走神経性機能不全の場合の作用）
迷走神経系の機能低下により交感神経系の機能亢進となる。機能不全が心臓と関連がある場合、自律神経系の平衡失調から生じる健康への障害には、心筋の収縮力の弱まりや、心室細動のような致命的な心臓の不整脈が含まれる。試験物質の作用は、マウスにおけるクロロホルム−誘発性心室細動モデルで調査した（J. W. Lawson, Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse; J. Pharmacol. Exp. Ther. (1968) 160, 22）参照）。
【０１４７】
試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および１０パーセントの炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に溶解して腹膜内に（i.p.）投与した。用量は、３mg／kgであった。３０分後、ビーカー中のクロロホルムによりマウスに麻酔をかけた。深い麻酔（有毒な麻酔段階）下で呼吸停止が起こるとすぐに、動物の胸部を一対のはさみで切開し、心拍動を目視により調べた。ここで一見して心臓が鼓動しているか、細動しているかまたは、停止しているかを認めることができる。クロロホルムによって誘発された呼吸停止は、交感神経系におけるクロロホルムの直接刺激作用と組み合わさって完全な無酸素症（酸素欠乏）を経て、交感神経系の強い刺激作用に至り、次に酸素欠乏によって心臓に生じるエネルギー欠乏と組み合わさって致命的な不整脈（心室細動）に至る。この有毒なクロロホルム麻酔では、未処置マウス（対照）は１００％心室細動になった。個々の試験群（ｎ匹の動物）における心室細動になったマウスのパーセンテージの比率を細動比率として示した。
以下の細動比率が決定された。
【０１４８】

【０１４９】
対照（１００％細動比率を有する）と比較した心室細動になったマウスのパーセンテージ比率の減少から、式Ｉの化合物は、心室細動の発生をかなり防止することがわかった。
【０１５０】
受容体のレベルで迷走神経の伝達物質アセチルコリンの作用を遮断する自律神経系のムスカリン作動性（muscarinergic）（迷走神経の）受容体の典型的な遮断薬であるアトロピンの観察された効果から作用機構について結論が得られた。ここでは、実験は、上記の通りに実施した。実施例８の化合物を１０mg／ｋｇの量で第１の実験群の動物（ｎ＝動物の数＝２０）に腹腔内投与した。投与後３０分して、クロロホルムで動物に麻酔をかけ、そして、細動比率を測定した。アトロピンを１mg／kgの量で第２の実験群の動物（ｎ＝１０）に静脈内投与した。投与後１５分して、クロロホルムで動物に麻酔をかけ、そして細動比率を測定した。第三群の動物（ｎ＝１０）に、最初に１０mg／kgの量で腹腔内に実施例８の化合物、次いで１５分後１mg／kgの量で静脈内にアトロピンを投与した。さらに１５分後、クロロホルムにより動物に麻酔をかけ、そして細動比率を測定した。

【０１５１】
【表２】

【０１５２】
結果からアトロピンは、式Ｉの化合物の保護作用を低減または防止することがわかった。アトロピンによる式Ｉの化合物の保護作用のこの抑止は、明快に迷走神経の作用機構を示している。
【０１５３】
式Ｉの化合物の不足しているまたは非常に低くしかない低血糖作用は、例えばUS-A-5698596 または EP-A-612 724（これらの関連した内容は、本開示の一部であり、参照により本明細書に組み込まれている）に記載された方法に従って、例えば膵臓の単離されたβ細胞上の膜電位を測定することによって決定することができるし、またはそれは、膵臓のＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルの分子の構成要素としてヒトＳＵＲ１／Ｋｉｒ６.２タンパク質を移入された適切な哺乳動物の細胞、例えばＣＨＯ細胞において示すことができる。

Claims (14)

1. すべての立体異性体の形態における式Ｉ
   

   

   ｛式中、Ｘは、酸素または硫黄であり；
   Ｙは、−(ＣＲ(5)₂)_n−であり；
   Ｚは、ＮＨまたは酸素であり；
   残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)（これらは互いに独立しており、同じかまたは異なるこ
   とができる）は、水素、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシまたはトリフロロメチルであり;
   Ｒ(1)は、
   １) −Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル；または
   ２) −Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル；または
   ３) −Ｏ−(Ｃ₂−Ｃ₄)−アルケニル；または
   ４) −Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル-フェニル（式中、フェニル基は、非置換であるか、
   またはハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシおよびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる１または２個の置換基によって置換されている）；または
   ５) −Ｏ−フェニル（これは非置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシおよびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる１または２個の置換基によって置換されている）；または
   ６) フェニル（これは非置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシ、トリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる１または２個の置換基によって置換されている）；または
   ７) フリル
   であり；
   Ｒ(2)は(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルであり；
   残基Ｒ(3)は、フェニル(これは非置換であるか、または、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシおよびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる１または２個の置換基によって置換されている）、または水素もしくは(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり；
   残基Ｒ(4)は水素であり；
   残基Ｒ(5)（これらはすべて互いに独立しており、同じかまたは異なることができる）は、水素またはメチルであり；
   ｎは、２である｝
   の化合物および全ての比率におけるそれらの混合物、ならびにその生理学上許容しうる塩、但し式Ｉ（式中、同時に、Ｘが酸素であり、ＺがＮＨであり、Ｒ(1)が−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり、そしてＲ(2)が(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキルである）の化合物は除く。
2. Ｒ(3)が水素、メチルまたは非置換のフェニルであり、Ｒ(4)およびＲ(5)が水素である、全ての立体異性体の形態における請求項１に記載の式Ｉの化合物および全ての比率におけるそれらの混合物、ならびにその生理学上許容しうる塩。
3. ＺがＮＨであり、そしてＲ(2)がメチルである、全ての立体異性体の形態における請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、および全ての比率におけるそれらの混合物ならびにその生理学上許容しうる塩。
4. ＺがＮＨであり、そしてＸが硫黄である、全ての立体異性体の形態における請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、および全ての比率におけるそれらの混合物ならびにその生理学上許容しうる塩。
5. 全ての立体異性体の形態における請求項１または２に記載の式Ｉｂ
   

   

   （式中、Ｘは、酸素または硫黄であり、
   Ｒ(1)は、メトキシ、2-メトキシエトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシまたはフェノキシであり；
   Ｒ(2)は、メチル、エチルまたはイソプロピルである）
   の化合物およびすべての比率におけるそれらの混合物ならびにその生理学上許容しうる塩。
6. Ｘが硫黄である、全ての立体異性体の形態における請求項５に記載の式Ｉｂの化合物およびすべての比率におけるそれらの混合物ならびにその生理学上許容しうる塩。
7. 式III
   

   

   のベンゼンスルホンアミドまたはその塩を式Ｒ(2)−Ｎ＝Ｃ＝Ｘのイソ(チオ)シアネートと反応させる
   ことからなるＺがＮＨである請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造法。
8. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩を含む医薬製剤。
9. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の一つまたはそれ以上の式Ｉの化合物および／またはその／それらの生理学上許容しうる塩ならびに医薬上許容しうる担体からなる医薬製剤。
10. ＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルの阻害のためまたは迷走神経系の刺激のためのいずれかの立体異性体の形態における式Ｉ
    

    

    ｛式中、Ｘは、酸素または硫黄であり；
    Ｙは、−（ＣＲ(5)₂)_n−であり；
    Ｚは、ＮＨまたは酸素であり；
    残基Ａ(1)、Ａ(2)およびＡ(3)（これらは互いに独立しており、同じかまたは異なることができる）は、水素、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシまたはトリフロロメチルであり；
    Ｒ(1)は、
    １) −Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル；または
    ２) −Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル；または
    ３) −Ｏ−(Ｃ₂−Ｃ₄)−アルケニル；または
    ４) −Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル-フェニル(式中、フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシおよびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる１または２個の置換基によって置換されている）；または
    ５) −Ｏ−フェニル（これは非置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシおよびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる１または２個の置換基によって置換されている）；または
    ６) フェニル(これは非置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁
    −Ｃ₄)−アルコキシ、トリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる１または２個の置換基によって置換されている）；または
    ７）フリル
    であり；
    Ｒ(2)は(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルであり；
    残基Ｒ(3)は、フェニル(これは非置換であるか、または、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシおよびトリフロロメチルからなる群からの同じかまたは異なる１または２個の置換基によって置換されている）、または水素もしくは(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり；
    残基Ｒ(4)は水素であり；
    残基Ｒ(5)（これらはすべて互いに独立しており、同じかまたは異なることができる）は、水素またはメチルであり；
    ｎは、２である｝
    の化合物およびそれらの任意の比率における混合物、および／またはその生理学上許容しうる塩を含む医薬製剤。
11. 心臓の自律神経系の機能不全の軽減、除去または回避のための請求項１０に記載の医薬製剤。
12. 心臓血管系疾患、心臓の虚血性状態、冠性心疾患、弱まった心筋の収縮力、心不全、心筋症または心臓の不整脈の治療もしくは予防に使用するため、または突然の心臓死の予防のため、または心機能の改善のための請求項１１に記載の医薬製剤。
13. 全ての立体異性体の形態における式Ｉｆ
    

    

    〔式中、Ｙ(f)は、−(ＣＲ(5f)₂)_n(f)−であり；
    残基Ａ(1f)、Ａ(2f)およびＡ(3f)（それらは互いに独立しており、同じかまたは異なることができる）は、水素、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシ、またはトリフロロメチルであり;
    Ｒ(1f)は、−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり；
    Ｒ(2f)は、(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキルであり;
    残基Ｒ(3f)は、水素または(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり；
    残基Ｒ(4f)は、水素であり；
    残基Ｒ(5f)（それらはすべて互いに独立しており、同じかまたは異なることができる）は、水素またはメチルであり；
    ｎ(f)は、２である〕
    の化合物および全ての比率におけるそれらの混合物ならびにその生理学上許容しうる塩。
14. ＺがＮＨであり、そして、Ｘがチオ尿素基上の硫黄であり、Ａ(1)、Ａ(2)、Ａ(3)、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)、ＸおよびＹが請求項１〜６のいずれかに定義された通りである式Ｉの対応する化合物を脱硫することからなる、ＺがＮＨであり、そしてＸが酸素である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の製造法。