MXPA01011725A

MXPA01011725A - Derivados bencensulfonamida substituidos con cinamoil aminoalquilo.

Info

Publication number: MXPA01011725A
Application number: MXPA01011725A
Authority: MX
Inventors: Holger Heitsch
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1999-05-20
Filing date: 2000-05-06
Publication date: 2002-04-24
Also published as: ZA200109481B; SK16692001A3; AU5393300A; DE60006104D1; PT1183236E; CN1243730C; HUP0201906A3; EE04611B1; EP1183236B1; CA2374226C; NO321558B1; TR200103312T2; US6350778B1; HK1047574B; KR100968729B1; HU229041B1; AR035625A1; NO20015636D0; AU771675B2; CN1360571A

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de bencensulfonamida substituidos con cinamoilaminoalquilo de la formula (I) en donde A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y y Z tienen los significados indicados en las reivindicaciones. Los compuestos de la formula (I) son compuestos farmaceuticos valiosos que exhiben, por ejemplo una accion inhibitoria en los canales de potasio sensibles a ATP en el musculo cardiaco y/o en el nervio cardiaco y son convenientes, por ejemplo para el tratamiento de desordenes del sistema cardiovascular tal como enfermedad coronaria, arritmias, insuficiencia cardiaca o cardiomiopatias o para la prevencion de muerte cardiaca subita o para mejorar contractilidad disminuida del corazon. La invencion ademas se refiere a procesos para la preparacion de los compuestos de la formula I, su uso y preparaciones farmaceuticas que los comprenden.

Description

DERIVADOS BENCENSULFONAMIDA SUBSTITUIDOS CON CINAMOIL AMINOALQUILO La presente invención se refiere a derivados bencensulfonamida substituidos con cinamoil aminoalquilo de la fórmula I en donde A(l), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4), X, Y y Z tienen los significados indicados a continuación. Los compuestos de la fórmula I son compuestos farmacéuticamente activos valiosos, que exhiben, por ejemplo una acción inhibitoria en canales de potasio sensibles a ATP en el músculo cardíaco y/o en el nervio cardíaco y son adecuados, por ejemplo para el tratamiento de desordenes del sistema cardiovascular tales como enfermedad cardíaca coronaria, arritmias, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatias, o para la prevención de muerte cardíaca súbita o para mejorar la contractilidad disminuida del corazón. La invención además se refiere a procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, a su uso y a preparaciones farmacéuticas que los comprenden.

Una acción hipoglicémica se describe para ciertas bencensulfonilurea . Glibenclamide que se utiliza terapéuticamente como un agente para el tratamiento de diabetes mellitus, cuenta como un prototipo de sulfonil ureas hipoglicemicas de este tipo. Glibenclamide bloquea los canales de potasio sensibles a ATP, y se utiliza en investigación como una herramienta para explorar canales de potasio de este tipo. Además de su acción hipoglicémica, glibenclamide adicionalmente posee otras acciones que son atribuidas al bloqueo precisamente de estos canales de potasio sensibles a ATP, que aún sin embargo no pueden utilizarse terapéuticamente. Estos incluyen, en particular, una acción antifíbrilatoria en el corazón. En el tratamiento de fibrilación ventpcular o sus etapas tempranas con glibenclamide, sin embargo la hipoglicem a marcada simultáneamente producida por esta substancia sería indeseable o incluso peligrosa, ya que puede empeorar adicionalmente la condición de un paciente. Diversas solicitudes de patente, por ejemplo las patentes de los E.U.A. Nos. US-A-5698596 , 5,476,850 o US-A-5652268 y O-A-00/03978 (Solicitud de Patente Alemana 19832009.4), describen bencenesulfonilureas antifíbrilatorias y -tioureas que tienen acción hipoglicémica disminuida. O-A-OO/15204 (Solicitud de Patente Alemana 19841534.6) describe la acción de algunos de estos compuestos en el sistema nervioso autónomo. Las propiedades de estos compuestos, sin embargo no son satisfactorias en diversos aspectos, y además existe necesidad por compuestos que tienen un perfil de propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas más favorable, que son más adecuados en particular para el tratamiento de un ritmo cardíaco perturbado y sus consecuencias. Diversas bencensulfonilureas que tienen un substituyente acilaminoalquilo en donde el grupo acilo también puede derivarse, entre otros, de ácidos cinámicos, se describen en las especificaciones abiertas a inspección alemanas DE-A-1443878 , DE-A-1518816 , DE-A-1518877 y DE-A-1545810. Estos compuestos tienen una acción hipoglicémica, pero una acción en el corazón no se conoce aún. Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que ciertos derivados de bencensulfonamida substituidos con cinamoil aminoalquilo se distinguen por una acción marcada en los canales de potasio sensibles a ATP en el corazón, y adicionales acciones farmacológicas ventajosas . Un objeto de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde X es oxígeno, azufre o cianoimino; Y es - (CR(5)2)n-; Z es NH u oxígeno; los residuos A(l), A(2) y A(3), que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes son hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, metilendioxi, formilo o trifluorometilo; R(l) es (1) alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o (2) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o (3) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-E(l) -alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-D(l) , en donde D(l) es hidrógeno o E(2) -alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-D(2) es hidrógeno o E(3) -alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, en donde E(l), E(2) y E(3), que son independientes entre si pueden ser idénticos o diferentes son 0, S o NH; o (4) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono que está substituido por un residuo de un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado que contiene uno o dos átomos de oxígeno como heteroátomos de anillo; o (5) -O-alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono; o (6) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, en donde el grupo fenilo está sin substituir o está substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometilo; o (7) -O-fenilo, que está sin substituir o está substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometilo; o (8) halógeno: o (9) fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y -S (O) m-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoilo, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono y formilo; o (10) alquenilo con 2 a 5 átomos de carbono, que está sin substituir o substituido por un substituyente del grupo que consiste de fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono; o (11) alqulnilo con 2 a 5 átomos de carbono, que está sin substituir o substituido por un substituyente del grupo que consiste de fenilo y alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; o (12) heteroarilo monocíclico o bicíclico que tiene 1 o 2 hetereoátomos de anillo idénticos o diferentes del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; o (13) -S(0)m- fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes" idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometil; o (14) -S (O) m-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; R(2) es hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, pero no es hidrógeno si Z es oxígeno; Los residuos R(3) y R(4), son fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometilo; o hidrógeno, o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono ; Los residuos R(5) que son todos independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; m es 0. 1 o 2 ; n es 1, 2, 3 o 4; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables, en donde se excluyen los compuestos de la fórmula I en los que simultáneamente X es oxígeno, Z es NH, R(l) es halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o -0-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R(2) es alquilo con 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono . Si grupos, residuos, substituyentes o variables pueden ocurrir varias veces en los compuestos de la fórmula I, todos pueden independientemente entre sí tener los significados indicados y en cada caso pueden ser idénticos o diferentes. El término alquilo denota residuos hidrocarburo saturados, ramificados o de cadena recta. Esto también a residuos derivados de los mismos tales como por ejemplo alcoxicarbonilo o el residuo -S (O) m-alquilo . Ejemplos de residuos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, n-hexilo o isohexilo. Ejemplos de alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, ter-butoxi, etc. Lo mismo aplica a residuos alquilo substituidos, por ejemplo residuos fenil-alquilo- , o a residuos alquilo divalentes (residuos alcandiilo) , en donde los substituyentes o los enlaces por los cuales los residuos se unen a los grupos vecinales, pueden situarse en cualesquiera posiciones deseadas. Ejemplos de residuos alquilo de este tipo, que se unen a dos grupos vecinales y que, entre otros pueden representar el grupo Y, son -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH (CH3) -CH2- , -CH2-CH (CH3) - , -CH2CH2CH2- o -CH2-CH2-CH2- CH2 - . Alquenilo y alquinilo denotan residuos hidrocarburo mono- o poli-insaturados de cadena recta o ramificada, en donde los dobles enlaces y/o los triples enlaces pueden situarse en cualesquiera posiciones deseadas. De preferencia, los residuos alquenilo y alquinilo contienen un doble enlace o un triple enlace. Ejemplos de alquenilo y al alquinilo son vinilo, prop-2-enilo (alilo), prop-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, pent-2 , 4-dienilo, etinilo, prop-2-inilo (propargilo) , prop-1-inilo, but-2-inilo y but-3-inilo. En residuos alquenilos y residuos alquinilo substituidos, los substituyentes pueden estar situados en cualesquiera posiciones deseadas. Ejemplos de residuos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicioheptilo . Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia cloro o flúor. En residuos fenilo substituidos, los substituyentes pueden situarse en cualesquiera posiciones deseadas. En residuos fenilo monosubstituidos , el substituyente puede estar situado en la posición 2, la posición 3 o la posición 4. En residuo fenilo di-substituidos, los substituyentes pueden estar situados en la posición 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4, o en la posición 3,4, o posición 3,5. Si un residuo fenilo transporta tres substituyentes, estos pueden estar situados en la posición 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6 o posición 3,4,5. Si un residuo fenilo transporta un residuo fenilo adicional como substituyente, este segundo residuo también estar sin substituir o puede estar substituido por los substituyentes que se dan para el primer residuo fenilo (aparte de por un residuo fenilo) .

Se entiende que heteroaplo significa residuos de sistemas de anillo aromático monocíclico o bicíclico, que en el caso de los sistemas monocíclicos tienen un anillo de 5 miembros o un anillo de 6 miembros y en el caso de los sistemas bicíclicos, tienen dos anillos de 5 miembros fusionados, un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 5 miembros o dos anillos de 6 miembros. Los residuos heteroaplo pueden ser concebidos como residuos derivados de ciclopentadienilo, fenilo, pentalenilo, mdenilo o naftilo por reemplazo de uno o dos grupos CH y/o grupos CH2 por S, O, N, NH (o un átomo N que transportan un substituyente tal como por ejemplo N-CH3) , en donde el sistema de anillo aromático se retiene o se forma un sistema de anillo aromático. Además de el uno o dos heteroátomos de anillo, pueden contener 3 a 9 átomos de carbono de anillo. Ejemplos de heteroarilo en particular son, fuplo, tienilo, pirrolilo, ímidazolilo, pirazolilo, 1 , 3 -oxazol lo, 1 , 2-oxazol?lo, 1 , 3 -tiazolilo, 1, 2-t?azol?lo, pipdilo, pirazmilo, pirimidilo, piridazmilo, mdolilo, benzofuranilo, qumolilo, ísoqumolilo o benzopiranilo . Un residuo de heteroarilo puede unirse mediante cualquier átomo de carbono conveniente. Por ejemplo, un residuo tienilo puede estar presente como un residuo de 2-t?en?lo o un residuo 3-tiemlo, un residuo fuplo como un residuo 2-fur?lo o 3-furilo, un residuo piridilo tal como un residuo 2-piridilo, residuo 3-piridilo o residuo 4-piridilo. Un residuo que se deriva de 1,3 -triazol o de imidazol, puede unirse por la posición 2, la posición 4 o la posición 5. Heterociclos de nitrógeno convenientes también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias que tienen un anión derivado de un ácido fisiológicamente tolerable como un contra ion. Residuos piridilo pueden estar presentes por ejemplo como piridina N-óxidos. Si dos átomos de oxígeno de anillo están presentes en un heterociclo de 4 miembros a 7 miembros saturado que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno como heteroátomos de anillo, estos no se unen directamente entre sí, sino al menos un átomo de carbono de anillo de sitúa entre ellos. Ejemplos de heterociclos de 4 miembros a 7 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos de anillo son oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, 1 , 3-dioxolano o 1,4 -dioxano. Heterociclos preferidos son aquellos que contienen un átomo de oxígeno de anillo. Heterociclos particularmente preferidos son tetrahidrofurano y tetrahidropirano. Los heterociclos de oxígeno saturados pueden unirse mediante cualquier átomo de carbono de anillo, oxetano, por ejemplo por la posición 2 o la posición 3, tetrahidrofurano por la posición 2 o la posición 3, tetrahidropirano por la posición 2 o la posición 3, o la posición 4, 1,3-dioxolano por la posición 2 o la posición 4. Tetrahidrofurano y tetrahidropirano de preferencia se unen por la posición 2. La presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula I . Centros asimétricos presentes en los compuestos de la fórmula I, todos pueden independientemente entre sí tener la configuración S o la configuración R o los compuestos pueden estar presentes como una mezcla R/S con respecto a cualquiera de los centros asimétricos. La invención incluye todos los enantiómeros y diaestereómeros posibles, así como mezclas de 2 o más formas estereoisoméricas, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diaesterómeros en todas las proporciones. Enantiómeros, por ejemplo de esta manera son un objeto de la invención en forma enantioméricamente pura tanto levorotatorios como antípodos dextro-rotatorios , en la forma de racematos y en la forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las proporciones. En la presencia del isomerismo cis/trans (o isomerismo E/Z) , ambas de la forma cis como la forma trans y mezclas de estas formas en todas las proporciones, son objeto de la invención. La preparación de estereoisómeros individuales puede llevarse a cabo si se desea por separación de una mezcla de acuerdo con métodos usuales, por ejemplo por cromatografía o cristalización, o por el uso de substancias de partida estereoquímicamente uniformes en la síntesis o por reacciones estereoselectivas . De ser apropiado, una derivatización o formación de sal puede llevarse a cabo antes de separación de los estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede llevarse a cabo en la etapa de los compuestos de la fórmula I o en la etapa de un intermediario en el curso de la síntesis. La invención también incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I . Sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I, en particular son sales no tóxicas o sales farmacéuticamente utilizables. Pueden contener componentes de sal inorgánicos u orgánicos. Estas sales pueden prepararse, por ejemplo a partir de compuestos de la fórmula I que contienen uno o más grupos acídicos y bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas. Bases posibles por ejemplo son compuestos de metal alcalino o compuestos de metal alcalino terreo convenientes, tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o amoníaco o compuestos amino orgánicos o hidróxidos de amonio cuaternario. Reacciones de los compuestos de la fórmula I con bases para la preparación de las sales, en general se llevan a cabo en un solvente diluyente de acuerdo con procedimientos usuales. En consideración a la estabilidad fisiológica y química, sales ventajosas en la presencia de grupos acidicos en muchos casos sales de sodio, potasio, magnesio y calcio o sales de amonio que pueden transportar uno o más residuos orgánicos en el nitrógeno. Formación de sal en el átomo de nitrógeno del grupo bencensulfonamida conduce a compuestos de la fórmula II en donde A(l), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4), X, Y y Z tienen los significados indicados anteriormente y el catión M por ejemplo es un ion de metal alcalino o un equivalente de un ion de metal alcalino terreo, por ejemplo el ion sodio, potasio, magnesio o calcio, o el ion amonio sin substituir o un ion amonio que tiene uno o más residuos orgánicos. Un ion amonio que es M también puede por ejemplo ser el catión que se obtiene de un ammo ácido por protonación, en particular un aminoácido básico tal como por ejemplo lisina o argmma. Compuestos de la fórmula I que contienen uno o más grupos básicos, que sean protonables, puede estar presente en la forma de sus sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente intolerables y se utilizan de acuerdo con la invención por ejemplo como sales con cloruro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos sulfónicos, tales como por ejemplo ácido p-toluensulfónico y ácido acético, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, etc. Sales de adición de ácido también pueden obtenerse de los compuestos de la fórmula I por procedimientos usuales conocidos por la persona con destreza en la especialidad, por ejemplo por combinación con un ácido orgánico o inorgánico en un solvente o diluyente. Si los compuestos de la fórmula I simultáneamente contienen grupos acídicos y básicos en la molécula, la presente invención también incluye además de las formas de sal descritas, sales interiores o betaínas (zwitepones) . La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la fórmula I, que, debido a baja tolerabilidad fisiológica, no son directamente convenientes para uso en productos farmacéuticos, pero son adecuados por ejemplo como intermediarios para reacciones químicas o para la preparación de sales fisiológicamente tolerables, por ejemplo por intercambio de aniones o intercambio de cationes. La presente invención además incluye todos los solvatos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes y también derivados de los compuestos de la fórmula I, tales como por ejemplo esteres y amidas de grupos ácido, y pro-drogas y metabolitos activos de compuestos de la fórmula I. En los compuestos de la fórmula I, X de preferencia es oxígeno o azufre. Un grupo particularmente preferido de compuestos se forma por aquellos compuestos en donde X es azufre y Z es NH. En compuestos de la fórmula I en donde Z es oxígeno, X de preferencia particularmente es oxígeno. Un grupo particularmente preferido de compuestos de la fórmula I también se forma por aquellos compuestos en donde X es oxígeno y simultáneamente R(4) es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, en donde un sub-grupo muy particularmente preferido de estos compuestos R(2) es meti1o . Y de preferencia es el residuo -(CR(5)2)n-, em donde los residuos R(5) son hidrógeno o metilo, particularmente de preferencia hidrógeno, N de preferencia es 2 o 3 , particularmente de preferencia 2. Un grupo especialmente preferido Y es el grupo -CH2-CH2- . Z de preferencia es NH, esto es, compuestos preferidos de la fórmula I son los derivados bencensulfonamida de la fórmula la en donde A(l), A (2), A (3), R(l), R(2), R(3), R(4), X y Y tienen los significados indicados anteriormente, en todas sus formas esteroisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula la son aquellos compuestos en donde X es oxígeno o azufre, esto es, compuestos que son derivados de bencensulfonilurea o derivados de bencensulfoniltiourea . Los residuos A(l), A(2) y A(3) pueden situarse en cualesquiera posiciones deseadas en el anillo fenilo al cual se ligan, como se explicó generalmente con anterioridad con respecto a substituyentes en residuos fenilo. Si uno de los residuos A(l), A(2) y A(3) es hidrógeno y los otros dos tienen un significado diferente a hidrógeno, los dos residuos diferentes de hidrógeno de preferencia están en la posición 2,4. Las posiciones en el residuo fenilo a las cuales ninguno de los residuos A(l), A(2) y A(3) se ligan, transportan átomos de hidrógeno. De preferencia, uno de los residuos A(l), A (2) y A (3) es hidrógeno y los otros dos son idénticos o diferentes residuos del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, metilendioxi, formilo y trifluorometilo, esto es el residuo fenilo que transporta los residuos A(l), A(2) y A(3) de preferencia está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes. Particularmente de preferencia, uno de los residuos A(l), A(2) y A(3) es hidrógeno, uno de los residuos A(l), A(2) y A(3) es hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, metilendioxi, formilo o trifluorometilo y uno de los residuos A(l), A(2) y A(3) es halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, metilendioxi, formilo o trifluorometilo, esto es el residuo fenilo que transporta los residuos A(l) , A(2) y A(3) es particularmente de preferencia un residuo fenilo substituido que transporta uno o dos substituyentes idénticos o diferentes. Si los residuos A(l), A(2) y A(3) tienen un significado diferente a hidrógeno, de preferencia son residuos idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, metilendioxi y trifluorometilo, en particular residuos idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometilo. Especialmente de preferencia, los residuos A(l), A(2) y A(3) son residuos idénticos o diferentes del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, fluorino, clorino y trifluorometilo. En una modalidad especialmente preferida, el residuo fenilo que transporta los residuos A(l), A(2) y A(3) es un residuo fenilo substituido que transporta uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de metilo, metoxi, etoxi, fluorino, clorino y trifluorometilo. Aún más se prefiere si el residuo fenilo que transporta los residuos A(l), A(2) y A(3) es un residuo 2 , 4 -dimetoxifenilo . Un residuo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono que representa R(l) de preferencia es uno de los residuos metilo, etilo e isopropilo. Un residuo -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono que representa R(l) de preferencia es uno de los residuos metoxi o etoxi, en particular metoxi. En el residuo -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-E (1) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-D(l) que representa R(l), los grupos E(l), E(2) y E(3), que pueden estar ahí presentes, de preferencia son oxígeno. D(l) de preferencia es hidrógeno. Si D(l) tiene un significado diferente a hidrógeno, D(2) de preferencia es hidrógeno. Significados preferidos del residuo -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-E (1) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-D(l) son -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un significado particular -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Significados preferidos del residuo -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono -O- alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un significado particularmente preferido es -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono -O- alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Significados especialmente preferidos del residuo -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-E (1) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-D(l) son 2-metoxietoxi- y 2 - (2 -metoxietoxi) etoxi- , en particular 2-metoxietoxi- .

Un residuo -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono que representa R(l) que está substituido por un residuo de un heterociclo oxígeno de preferencia es uno de los residuos y tetrahidropirano-2 -ilmetoxi . Un residuo O-alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono que representa R(l) de preferencia es aliloxi. Un residuo -0-alquilo-fenilo con 1 a 4 átomos de carbono que representa R(l) de preferencia es benciloxi. Un residuo -O-fenilo que representa R(l) de preferencia es fenoxi sin substituir o mono substituido, particularmente de preferencia es fenoxi sin substituir o fenoxi substituido en la posición 4, en particular fenoxi sin substituir, 4-metilfenoxi, 4 -metoxifenoxi , 4-fluorofenoxi o 4-trifluorometilfenoxi , benciloxi. Halógeno que representa R(l) de preferencia es bromo o yodo. Un residuo fenilo que representa R(l) de preferencia es fenilo sin substituir o mono substituido, particularmente de preferencia fenilo sin substituir o fenilo substituido en la posición 4, en particular fenilo sin substituir, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo o 4-trifluorometilfenilo, especialmente fenilo sin substituir. Un residuo alquenilo con 2 a 5 átomos de carbono que representa R(l), de preferencia es allilo. Un residuo alquinilo con 2 a 5 átomos de carbono que representa R(l), de preferencia es etinilo. Un residuo heteroarilo que representa R(l) de preferencia contiene un heteroátomo y de preferencia es un residuo monocíclico, particularmente de preferencia un residuo piridilo, residuo tienilo o residuo furilo, en particular uno de los residuos 2-piridilo, 3-piridilo, 2-tienilo y 2-furilo, especialmente 2-furilo. Un residuo -S (0) m-fenilo que representa R(l) de preferencia es -S (0) ra-fenilo sin substituir o mono substituido, particularmente de preferencia -S (0) m-fenilo sin substituir, especialmente el residuo sin substituir -S (O) m-fenilo . Un residuo -S (O) m-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que es R(l) de preferencia es -S (O) m-metilo, en particular -S-metilo. m de preferencia es 0 o 2 , particularmente de preferencia 0. R(l) de preferencia es 1) metilo, etilo o isopropilo; o 2) metoxi o etoxi, o 3) 2-metoxietoxi , o 4) tetrahidrofurano-2-ilometoxi o tetrahidropirano-2-ilometoxi; o 5) aliloxi; o 6) benciloxi; o 7) fenoxi, 4-metilfenoxi , 4-metoxifenoxi , 4-fluorofenoxi o 4-trifluorometilfenoxi ; o 8) bromo o yodo; o 9) fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo o 4-trifluorometilfenilo; o 10) allilo; o 11) etinilo; o 12) piridilo, furilo o tienilo; o 13) -S-fenilo; o 14) -S-metilo Particularmente de preferencia, R(l) es uno de los residuos mencionados en general o en una definición preferida de R(l) que se unen al anillo benceno que transporta el grupo R(l) mediante un átomo de oxígeno, o un residuo fenilo opcionalmente substituido o residuo heteroarilo. Muy particularmente de preferencia, R(l) es uno de los residuos metoxi, 2 -metoxietoxi- , tetrahidrofurano- 2 - i 1ornetoxi - , tetrahidropirano- 2 -ilometoxi-, alliloxi, benciloxi y fenoxi, especialmente de preferencia uno de los residuos metoxi y 2-metoxietoxi . Si Z es NH, R(2) de preferencia es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, particularmente de preferencia hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo o ciciohexilo. Un grupos de los compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula I en donde Z es NH, se forma por compuestos en donde R(2) es hidrógeno o metilo, otro grupo se forma por compuestos en donde R(2) es metilo, etilo, isopropilo o ciciohexilo. Si Z es oxígeno, R(2) de preferencia es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Un significado especialmente preferido de R(2) es metilo. R(3) de preferencia es hidrógeno, metilo o fenilo sin substituir, particularmente de preferencia hidrógeno. R(4) de preferencia es hidrógeno. Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde uno o más de los residuos ahí contenidos tienen significados preferidos, en donde todas las combinaciones de definiciones de substituyentes preferidas son materia de la presente invención. También con respecto a todos los compuestos preferidos de la fórmula I, la presente invención incluye todas sus formas esteroisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables. También de los compuestos preferidos que son materia de la presente invención per se, aquellos compuestos excluyen que son excluidos anteriormente de la definición general de los compuestos de la fórmula I por la sección de declaración (disclaimer) . De esta manera, por ejemplo un grupo de compuestos preferidos se forma por aquellos compuestos de la fórmula I, en donde Z es NH, X es azufre y R(2) es metilo y ' los otros residuos tienen los significados generales o preferidos indicados anteriormente, en todas sus formas esteroisomericas y mezclas de los mismos en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables. Un grupo de compuestos preferidos también se forma por aquellos compuestos de la fórmula I, en donde Y es -CH2-CH2-; Uno de los residuos A(l), A(2) y A(3) es hidrógeno y los otros dos son idénticos o diferentes residuos del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, fluorino, clorino y trifluorometilo; R(2) es metilo, etilo, isopropilo o ciciohexilo; R(3) y R(4) son hidrógeno; y 1) , X y Z tienen los significados generales o preferidos anteriormente indicados, en todas sus formas esteroisoméicas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables. Sub-grupos particularmente preferidos de estos compuestos se forman por compuestos de la fórmula I en donde Z es NH y/o X azufre. Un sub-grupo muy particularmente preferido se forma por compuestos de la fórmula I en donde R(2) es metilo .

Un grupo de compuestos particularmente preferidos se forma por ejemplo por compuestos de la fórmula Id. en donde X es oxígeno o azufre; R(l) es metoxi, 2 -metoxie t oxi - , tetrahidrofurano-2 - ilometoxi - , tetrahidropirano- 2 -ilometoxi-, aliloxi, benciloxi o fenoxi; R(2) es metilo, etilo, isopropilo o ciciohexilo; en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables. Un significado preferido de R(2) en los compuestos de la fórmula Ib es metilo. De preferencia, el residuo X en los compuestos de la fórmula Ib es azufre. Un grupo de compuestos muy particularmente preferido de esta manera se forma por compuestos de la fórmula Ib en donde X es azufre; R(l) es metoxi, 2 -me t oxietoxi - , te rahidrofurano- 2 - ilometoxi -, tetrahidropirano- 2-ilometoxi-, aliloxi, benziloxi o fenoxi; R(2) es metilo, etilo, isopropilo o ciciohexilo; en todas sus formas esteroisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables, en donde también en estos compuestos, R(2) de preferencia es metilo. La presente invención también se refiere a procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I que se explican a continuación y por lo cual los compuestos de acuerdo con la invención, se obtienen. Compuestos de la fórmula I en donde X es azufre y Z es NH, esto es bencensulfoniltioureas de la fórmula le: en donde A(l), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4) y Y tienen los significados anteriormente definidos, pueden prepararse por ejemplo al reaccionar bencensulfonamidas de la fórmula III en donde A(l), A(2), A(3), R(l), R(3), R(4) y Y tienen los significados dados anteriormente, en un solvente o diluyente inerte con una base y con un isotiocianato substituido R(2) de la fórmula IV R(2)-N=C=S IV en donde R (2) tienen los significados dados anteriormente. Bases convenientes por ejemplo son hidróxidos, hidruros, amidas o alcóxidos de metal alcalino o metal alcalino terreo tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio, amida de sodio, amida de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio o hidróxidos de amonio cuaternario. La reacción del compuesto de la fórmula III con la base primero puede llevarse a cabo en una etapa separada y la sal resultante inicialmente de la fórmula V. en donde A(l), A(2), A(3), R(l), R(3), R(4) y Y tiene los significados anteriormente mencionados y M' es un ion de metal de alcalino, por ejemplo sodio de potasio, o un equivalente de un ion de metal alcalino terreo, por ejemplo magnesio o calcio, o un ion de amonio que es inerte bajo las condiciones de reacción, por ejemplo un ion de amonio cuaternario, si se desea también pueden aislarse en forma intermedia. La sal de la fórmula V, sin embargo puede también producirse particularmente en forma ventajosa in situ a partir del compuesto de la fórmula III y reaccionarse directamente con el isocianato de la fórmula IV. Solventes inertes convenientes para la reacción son por ejemplo éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , dioxano, etilen glicol dimetil éter (DME) o diglima, cetonas tales como acetona o butanona, nitrilos tales como acetonitrilo, compuestos nitro tales como nitrometano, esteres tales como etil acetato, amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP) , hexametilfosfortriamida (HMPT) , sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido (DMSO) o hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xilenos. Mezclas de estos solventes entre sí son adicionalmente convenientes. La reacción de los compuestos de la fórmula III y/o V con el compuesto de la fórmula IV usualmente se lleva a cabo a temperaturas de la temperatura ambiente a 150 °C. Compuestos de la fórmula I en donde X es oxígeno y Z es NH, esto es bencensulfonilureas de la fórmula Id en donde A(l), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4) y Y tienen los significados dados anteriormente, pueden prepararse por ejemplo al reaccionar en forma análoga a la síntesis de los derivados de urea de la fórmula le descritos anteriormente, bencensulfonamidas de la fórmula III y/o sus sales de la fórmula V en un solvente o diluyente inerte con una base y con un isocianato substituido R(2) de la fórmula VI R(2)-N=C=0 VI en donde R(2) tiene los significados anteriormente indicados. Las explicaciones anteriores para la reacción con isotiocianatos correspondientemente aplican a la reacción con isocianatos. Bencensulfonilureas de la fórmula Id también puede prepararse a partir de las bencensulfonamidas de la fórmula III y/o sus sales de la fórmula V por reacción con 2 , 2 , 2-tricloroacetamidas substituidas R(2) de la fórmula VII CI3C-CO-NH-R(2) Vil en donde R(2) tiene los significados anteriormente indicados, en la presencia de una base en un solvente de alto punto de ebullición inerte tal como por ejemplo DMSO. Bencensulfonilureas de la fórmula Id también puede prepararse a partir de las bencensulfoniltioureas correspondientes de la fórmula le por reacción de conversión (desulfurización) . El reemplazo del átomo de azufre en el grupo tiourea de los compuestos de la fórmula le por un átomo de oxígeno puede llevarse a cabo por ejemplo con el auxilio de óxidos o sales de metales pesados o por el uso de oxidantes tales como peróxido de hidrógeno, peróxido de sodio, o ácido nitroso.

Bencensulfonilureas y -tioureas de las fórmulas Id y le también pueden prepararse por reacción de aminas de la fórmula R(2)-NH2 con bencenesulfonil isocianatos e isotiocianatos de la fórmula VIII en donde A(l), A(2), A (3), R(l), R(2), R(3), R(4) y Y tienen los significados anteriormente mencionados, y X es oxígeno de azufre. Los sulfonilisocianatos de la fórmula Vlll (X = oxígeno) pueden obtenerse a partir de las bencensulfonamidas de la fórmula III de acuerdo con métodos usuales, por ejemplo utilizando fosgeno. Los sulfonilisotiocianatos de la fórmula VIII (X = azufre) pueden prepararse por reacción de la sulfonamida de la fórmula III con hidróxidos de metal alcalino y disulfuro de carbono en un solvente orgánico tal como DMF, DMSO o NMP. La sal de di-metal álcali del ácido sulfonilditiocarbamico obtenida en este caso puede reaccionarse en un solvente inerte con un ligero exceso de fosgeno o de un substituto de fosgeno tal como trifosgeno o con un éster de ácido clorofórmico (dos equivalentes) o con cloruro de tionilo. La solución del sulfoniliso (tio) cianato de la fórmula VIII obtenido puede reaccionarse directamente con la amina substituida apropiada de la fórmula R(2)-NH2 o, si compuestos de la fórmula se van a preparar en donde R(2) es hidrógeno, con amoníaco . De manera correspondiente, partiendo de los bencensulfonilo iso (tio) cianatos de la fórmula VIII, mediante adición de alcoholes de la fórmula R(2)-OH compuestos de la fórmula I pueden prepararse en donde Z es oxígeno, esto es, derivados de bencenesulfoniluretano de la fórmula le en donde (1), A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4) y Y tienen los significados dados anteriormente, pero como se mencionó R(2) no es hidrógeno y X es oxígeno o azufre. Compuestos de la fórmula le también pueden prepararse, por ejemplo al reaccionar, en forma análoga a las síntesis anteriormente descritas, bencensulfonamidas de la fórmula III y/o sus sales de la fórmula V en un solvente inerte, por ejemplo un éter de alto punto de ebullición con derivados de ácido carbónico reactivos, por ejemplo con esteres de ácido clorofórmico de la fórmula Cl -CO-OR (2) o diésteres de ácido pirocarbónico de la fórmula (R (2) 0-C (=0) ) 20. Partiendo de los compuestos de la fórmula le en donde X es oxígeno, compuestos de la fórmula Id se obtienen por acción de la amina apropiada de la fórmula R(2)-NH2 en un solvente de alto de ebullición inerte, por ejemplo tolueno, a temperaturas hasta el punto de ebullición del solvente respectivo. Compuestos de la fórmula I, en donde X es el grupo cianoimino =N-CN, se obtienen por ejemplo al reaccionar difenil N-cianoiminocarbonatos de la fórmula NC-N=C (0-C6H5) 2 con una bencensulfonamida de la fórmula III y/o su sal de la fórmula V en la presencia de una base y luego tratar la N-ciano-O-fenilbencensulfonilisourea como un intermediario con una amina de la fórmula R(2)-NH2. Las bencensulfonamidas de la fórmula III como compuestos de partida para los procesos anteriormente mencionados para la síntesis de bencensulfonil (tio) ureas fórmula I, pueden prepararse por, o en forma análoga a métodos conocidos tales como se describe en la literatura, por ejemplo en los trabajos estándar tales como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] , Georg Thieme Verlag, Stuttgart, and Organic Reactions, (Reacciones orgánicas) John Wiley & Sons, Inc., New York, y también en los documentos de patente anteriormente indicados, de ser apropiado con adaptación conveniente de las condiciones de reacción que son familiares a la persona con destreza en la especialidad. También pueden utilizarse variantes sintéticas que son conocidas per se, pero no mencionadas aquí con mayor detalle. En las síntesis, puede ser apropiado el bloquear temporalmente grupos funcionales que reaccionarán en una forma indeseable o darán lugar a reacciones secundarias, por grupos protectores, o emplearlos en la forma de grupos precursores que se convierten en los grupos deseados solo posteriormente. Estrategias de este tipo se conocen por la persona con destreza en la especialidad. Substancias de partida, si se desea, también pueden formarse in situ de manera tal que no se aislen de la mezcla de reacción sino inmediatamente se reaccionen más. De esta manera, por ejemplo derivados de benceno p-substituidos de la fórmula IX en donde Y tiene los significados anteriormente mencionados y R(0), por ejemplo es alilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, bromo o nitro, pueden reaccionarse con anhídrido trifluoroacético en la presencia de piridina en un solvente inerte tal como THF para dar compuestos de la fórmula X en donde Y y R(0) tienen los significados anteriormente indicados . Partiendo de los compuestos de la fórmula X en donde R(0) es nitro, es posible mediante una reducción del grupo nitro utilizar un reductor tal como por ejemplo SnCl2 x 2 H20 en un solvente inerte tal como etil acetato, diazotización del grupo amino resultante y subsecuente reacción del compuesto diazo intermediario, por procesos conocidos per se, tales como se describe por ejemplo en Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH, 1989, por ejemplo por reacción con yoduro de potasio para la preparación de compuestos yodo, para obtener los compuestos p-halo substituidos correspondientes de la fórmula XI en donde Y tiene los significados anteriormente indicados y Hal es halógeno. Los compuestos de la fórmula XI y los compuestos de la fórmula X en donde R(0) es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o bromo, que se designan en forma resumida como compuestos de la fórmula XII en donde Y tienen los significados anteriormente indicados y R(la) es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, pueden convertirse en una forma conocida per se en las bencensulfonamidas de la fórmula XIII en donde Y y R(la) tienen los significados mencionados. Las sulfonamidas de la fórmula XIII pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula XII en una, dos o más etapas. En particular, se prefieren procesos en donde las acilaminas de la fórmula XII primero se convierten en los ácidos bencensulfónicos 2,5-substituidos o sus derivados tales como por ejemplos los sulfonilhaluros, o reactivos electrofílicos en la presencia o ausencia de solventes inertes, a temperaturas de -20°C a 120°C, de preferencia de 0°C a 100°C. Para esto, es posible llevar a cabo, por ejemplo sulfonaciones con ácidos sulfúricos u óleum, halo sulfonaciones con ácidos halosulfónicos tales como ácido clorosulfónico, reacciones con haluro de sulfurilo en la presencia de haluro de metal anhidro o reacciones con haluro de tionilo en la presencia de haluros de metal anhidro, con subsecuentes oxidaciones que se realizan en forma conocida para dar sulfonilcloruros . Si los ácidos sulfónicos son los productos de reacción primaria, estos ya pueden convertirse en haluros de ácido sulfónico directamente en una forma conocida per se mediante haluros de ácido tales como por ejemplo trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, haluros de tionilo o haluros de oxalilo, o después de tratamiento con aminas tales como por ejemplo trietilamina o piridina o hidróxidos de metal alcalino o metal alcalino terreo o reactivos que forman estos compuestos básicos in situ. Los derivados de ácido sulfónico se convierten en las sulfonamidas de la fórmula XIII en una forma conocida de la literatura. De preferencia, sulfonil cloruros de ácido se reaccionan con amoníaco acuoso en un solvente inerte, tal como por ejemplo acetonas a temperaturas de 0°C a 100°C. Para la preparación de compuestos de la fórmula I , en donde R(l) es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno, los compuestos de la fórmula XIII pueden convertirse por tratamiento con un ácido tal como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, de ser apropiado con adición de un solvente orgánico polar tal como metanol o etanol, a temperaturas de 0°C hasta el punto de ebullición del solvente, en los compuestos de la fórmula XIV en donde R(la) es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno, e Y tienen los significados indicados anteriormente. Para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde R(l) denota los otros residuos anteriormente mencionados, el grupo sulfonamida en compuestos convenientes de la fórmula XIII primero puede protegerse temporalmente por conversión en el grupo N - ( N , N -dimetilaminometilen) sulfonamida . Por ejemplo, partiendo de compuestos de la fórmula XIII, los compuestos dimetilaminometileno de la fórmula XV en donde Y tiene los significados mencionados y R(lb) es alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, bromo o yodo, pueden prepararse al reaccionar los compuestos de la fórmula Xlll, por ejemplo con N, N-dimetilformamida dimetil acetal o reaccionar con N, N-dimetilformamida en la presencia de agentes deshidratantes, tales como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo . Los compuestos de la fórmula XV en donde R(lb) es alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, luego pueden convertirse por escisión de éter en los fenoles de la fórmula XVI en donde Y es como se definió anteriormente. esta escisión de éter se lleva a cabo, por ejemplo por tratamiento de los compuestos metoxi de la fórmula XV con ácidos o con ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de boro o tricloruro de aluminio o sus eteratos, de preferencia con tribromuro de boro en un solvente inerte tal como por ejemplo cloruro de metileno. Los fenoles de la fórmula XVI obtenidos, pueden convertirse en los compuestos de la fórmula XVII XVII en donde Y tiene los significados anteriormente mencionados y R(lc) es uno de los residuos -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-E (1) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-D (1) , -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono que está substituido por un heterociclo oxígeno, -0-alquenilo con 1 a 4 átomos de carbono u -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-fenilo u -O-fenilo. Esta conversión se lleva a cabo mediante una O-alquilación de los fenoles de la fórmula XVI, utilizando compuestos de halógeno substituidos apropiadamente, por ejemplo yoduros o bromuros, o esteres de ácido sulfónico apropiadamente substituidos tales como mesilatos, tosilatos o trifluorometilsulfonatos . De esta manera, por ejemplo con 2-bromoetil metil éter o bromuro de bencilo, los compuestos de la fórmula I se obtienen en donde R(l) es 2 -metoxietoxi- o benciloxi. La O-alquilación en general se lleva a cabo en la presencia de una base en un solvente inerte a temperaturas de 0°C hasta el punto de ebullición del solvente por procesos conocidos per se. La preparación de compuestos de la fórmula XVII en donde R(l c) es -O-fenilo, se lleva a cabo mediante O-arilación de los fenoles de la fórmula XVI utilizando ácidos fenilborónicos, por ejemplo ácido fenilborónico o ácidos fenilborónicos substituidos tales como ácido 4-metoxifenilborónico, en la presencia de catalizadores de cobre, por ejemplo acetato de cobre (II) , por ejemplo en forma análoga a las reacciones descritas en Tetrahedron Lett. 39 (1998) , 2937. Partiendo de los compuestos de la fórmula XV, en donde R(l b) es bromo o yodo, los compuestos de la fórmula XVIII XVIII pueden obtenerse, en donde Y tiene los significados indicados y R(l d) es uno de los residuos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, alquenilo con 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 5 átomos de carbono, heteroarilo, -S (O) ra-fenilo o -S (O) m-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Esta conversión en los compuestos de la fórmula XVIII se lleva a cabo mediante acoplamiento Suzuki catalizado con paladio con ácidos arilborónicos, por ejemplo ácido fenilborónico, ácido 4-metoxifenilborónico o ácido 4-metiltiofenilborónico, o ácidos heteroarilborónicos , por ejemplo ácido tienilborónico, o por acoplamiento Stille con trialquil estáñanos, por ejemplo tributilestanilfurano, trimetilestanilpiridina o etiniltributilestanano . El acoplamiento Suzuki se lleva a !cabo en la presencia de acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o tetrakis (trifenilfosfina) paladio y una base tal como por ejemplo carbonato de cesio o carbonato de potasio; reacciones correspondientes se describen en la literatura. El acoplamiento de Stille se lleva a cabo en forma análoga a los procedimientos de la literatura utilizando cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) como catalizador. La preparación de estáñanos convenientes, se describe por ejemplo en Tetrahedron 49 (1993), 3325. La preparación de compuestos de la fórmula XVIII en donde R(ld) es alquilo se lleva a cabo por acoplamiento Nikishi-Kumada catalizado por PdO de los compuestos de la fórmula XV en donde R(l b) es yodo con un derivado organozinc apropiado en la presencia de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno, acetato de paladio (II) e yoduro de cobre (I) como catalizadores en un solvente inerte; acoplamientos correspondientes se describen por ejemplo en Synlett 1996, 473. Compuestos de la fórmula XVIII en donde R(ld) es -S-fenilo o -S-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, pueden prepararse en forma análoga a los procedimientos de la literatura mediante una reacción de substitución nucleofílica catalizada por yoduro de cobre (I) a partir de los compuestos de la fórmula XV en donde R(lb) es yodo, utilizando la sal sodio del mercaptano correspondiente. El grupo tioéter así introducido, y también un grupo tioéter en otra posición de la molécula de la fórmula I, puede oxidarse al grupo sulfóxido o al grupo sulfona por procedimientos estándar, por ejemplo utilizando un perácido tal como ácido m-cloroperbenzoico. La remoción subsecuente del grupo dimetilaminometileno y/o el grupo trifluoroacetilo que funciona como un grupo protector sulfonamida o grupo protector amino, respectivamente, a partir de los compuestos de las fórmulas XVII y XVIII, entonces conduce a los compuestos correspondientes que tienen un grupo H2N-Y y H2N-S02 que se representan en conjunto con los compuestos de la fórmula XIV por la fórmula XIX en donde Y y R(l) tienen los significados anteriormente indicados para la fórmula I . Esta remoción de los grupos protectores, puede llevarse a cabo ya sea bajo condiciones básicas o bajo condiciones acídicas. De preferencia, se lleva a cabo por tratamiento de los compuestos de las fórmulas XVII y XVIII en un solvente conveniente, por ejemplo un alcohol, con ácidos tales como por ejemplo ácido clorhídrico. Las bencensulfonamidas de la fórmula XIX luego se reaccionan con derivados de ácido cinámico para dar bencensulfonamidas substituidas con cinamoil aminoalquilo de la fórmula III. En general, esta acilación se lleva a cabo al convertir primero el ácido cinámico apropiado en un derivado reactivo, por ejemplo por reacción del ácido cinámico con carbonilbisimidazol en un solvente inerte tal como por ejemplo THF, dioxano o DMF, y subsecuente reacción con la amina de la fórmula XIX, de ser apropiado en la presencia de una base tal como trietilamina o piridina. Derivados de ácido cinámico reactivos que pueden utilizarse, por ejemplo son también haluros de ácido cinámico o anhídridos cinámicos. Las reacciones en este caso, de preferencia se llevan a cabo a temperaturas de 0°C hasta el punto de ebullición del solvente seleccionado, particularmente de preferencia a temperatura ambiente. La acilación de las aminas de la fórmula XIX con los ácidos cinámicos también puede llevarse a cabo por ejemplo en la presencia de agentes de condensación tales como por ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-( (ciano (etoxicarbonilo) metilen) amino) -1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio (TOTU) o hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) . Las etapas para la preparación de los compuestos de la fórmula I descritos también pueden llevarse a cabo en otras secuencias. Dependiendo de los substituyentes a introducirse en las etapas individuales, una o la otra variantes pueden ser más ventajosas. De esta manera, por ejemplo la preparación de los compuestos de la fórmula III en donde R(l) es uno de los residuos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, alquenilo con 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 5 átomos de carbono, heteroarilo, -S (O) m-fenilo o -S (0) m-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, también puede llevarse a cabo de manera tal que un compuesto de la fórmula XIV en donde R(la) es yodo o bromo, primero se convierte, mediante acoplamiento con un derivado de ácido cinámico anteriormente descrito y protección temporal del grupo sulfonamida, en un compuesto de la fórmula XX en donde A(l), A (2), A (3), R(3), R(4) y Y son como se define para la fórmula I y Hal1 es yodo o bromo. Partiendo del compuesto de la fórmula XX, luego es posible mediante los acoplamientos Suzuki, Stille o Nikishi-Kumada anteriormente descritos con los componentes de acoplamiento apropiados anteriormente mencionados, el obtener los compuestos de la fórmula XXI en donde A(l), A(2), A(3), R(l d) , R(3), R(4) y Y tienen los significados indicados anteriormente. Los compuestos de la fórmula XXI luego pueden convertirse en los compuestos de la fórmula III por remoción del grupo protector sulfonamida, de acuerdo con el proceso anteriormente descrito. Los compuestos de la fórmula I inhiben canales de potasio sensibles a ATP y afectan la acción potencial de células, en particular de células de músculo cardíaco.

En particular, tiene una acción normalizante en un potencial de acción perturbado, como está presente por ejemplo en isquemias y son convenientes por ejemplo para el tratamiento y profilaxis de desordenes del sistema cardiovascular, en particular de arritmias y sus secuelas, por ejemplo de fibrilación ventricular. La actividad de los compuestos de la fórmula I puede demostrarse por ejemplo en el modelo descrito a continuación, en donde la duración potencial de acción se determina en el músculo papilar del conejillo de Indias. Además de su acción en canales de potasio sensibles a ATP en la célula de músculo cardíaco, los compuestos de la fórmula I también tienen acción en el sistema nervioso autónomo central y/o periférico. En particular, afectan canales de potasio sensibles a ATP del sistema nervioso vagal, y tiene una acción estimulante en el sistema nervioso vagal, en particular una acción estimulante en el sistema nervioso vagal del corazón, al inhibir los canales de potasio sensibles a ATP en el nervio cardíaco. En el caso ideal, una cooperación óptima, adaptada a la situación particular, existe entre el sistema nervioso vagal (o parasimpático) (= sistema nervioso depresivo) y el sistema nervioso simpático (= sistema nervioso estimulante) . En el caso de una enfermedad, sin embargo esta cooperación puede ser perturbada y puede estar presente una disfunción del sistema nervioso autónomo, esto es, un desequilibrio puede existir entre la actividad del sistema nervioso vagal y la actividad del sistema nervioso simpático. El desequilibrio simpatovagal se entiende en general que significa una sobre-actividad o hiper función del sistema nervioso simpático (= estimulante) y/o una función deteriorada o hipofunción del sistema nervioso vagal (= depresivo) en donde las dos partes del sistema nervioso pueden influenciarse mutuamente entre sí. En particular, se conoce que una hipofunción del sistema vagal puede resultar en una hiperfunción del sistema simpático. Para evitar daño a células u órganos del cuerpo al sobre atacar con procesos biológicos o bioquímicos que son estimulados por una actividad muy elevada del sistema nervioso simpático, por lo tanto se intenta en estos casos equilibrar un desequilibrio simpatovagal, por ejemplo para restaurar la actividad vagal normal al tratar una disfunción o hipofunción vagal. Ejemplos de enfermedades en donde es posible la eliminación de un desequilibrio simpatovagal nocivo por tratamiento de una disfunción vagal, son enfermedades de corazón orgánicas, por ejemplo enfermedad coronaria del corazón, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatías . Daños a la salud que resultan de un desequilibrio del sistema nervioso autónomo cuando la disfunción se refiere al corazón, por ejemplo son debilitamiento de la fuerza contráctil del miocardio y arritmias cardíacas fastales . La significancia del sistema nervioso autónomo para muerte cardíaca súbita en enfermedad cardíaca, se describe, por ejemplo por P.J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification after myocardial infarction; (El estudio prospectivo ATRAMI : implicaciones por estratificación de riesgo después de infarto al miocardio) Cardiac Electrophysiology Review 1998, 2,38 - 40) o T. Kinugawa y colaboradores (Altered vagal and sympathetic control or heart rate ir left ventricular dysfunction and heart failure (Control vagal y simpático alterado del ritmo cardíaco en disfunción ventricular izquierda y falla del corazón); Am. J. Physiol .1995 , 37, R310 - 316). Investigaciones experimentales con estimulo eléctrico del nervio vago cardíaco o estímulos análogos de acetil colina transmisora vagal, por ejemplo carbacol, confirman la acción protectora de una activación vagal contra arritmias cardíacas fatales (ver por ejemplo E. Vanoli y colaboradores, Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction (Estimulo vagal y prevención de muerte súbita en perros conscientes con infarto al miocardio sanado) ; Circ. Res. 1991, 68(5), 1471-81).

Un desequilibrio simpatovagal, sin embargo puede ocurrir por ejemplo como resultado de un desorden metabólico, por ejemplo diabetes melitus (ver por ejemplo A.J. Burger y colaboradores, Short- and long-term reprodµcibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus (Reproducción de corto y largo plazo de variabilidad de ritmo cardíaco en pacientes con diabetes mellitus tipo I de larga duración(; Am. J. Cardiol . 1997, 80,1198 - 1202). Una hipofunción del sistema vagal también puede ocurrir temporalmente, por ejemplo en el caso de deficiencia de oxígeno, por ejemplo deficiencia de oxígeno al corazón, que conduce a una sub-secreción de neurotransmisores vagales, por ejemplo de acetil colina. Tomando en cuenta la capacidad sorprendente de los compuestos de la fórmula I para abolir una hipofunción del sistema vagal o restaurar la actividad vagal normal, estos compuestos ofrecen una posibilidad eficiente de desnivel, eliminar o evitar disfunciones del sistema nervioso autónomo, en particular en el corazón, y sus consecuencias tales como por ejemplo las condiciones de enfermedad mencionadas. La eficacia de los compuestos de la fórmula I en la abolición de las disfunciones del sistema nervioso autónomo, en particular de una disfunción vagal del corazón, puede demostrarse por ejemplo en el modelo de fibrilación ventricular inducida por cloroformo en el ratón, descrito a continuación. Las declaraciones anteriores y siguientes respecto a la acción biológica de los canales de potasio sensibles a ATP en el corazón y en el sistema nervioso autónomo y el uso de los compuestos de la fórmula I, no aplican los compuestos definidos anteriormente que per se son objeto de la presente invención, pero también a los compuestos de la fórmula I, en donde simultáneamente X es oxígeno, Z es NH, R(l) es halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R(2) es alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono y sus sales y pro-drogas fisiológicamente tolerables, que es también a los compuestos excluidos por la sección de declaración (disclaimer) en la definición anterior de los compuestos pero que igualmente en forma sorprendente tienen una acción en el sistema nervioso autónomo, en particular en el corazón, y pueden abolir disfunciones vagales. Si no se establece de otra forma, en las declaraciones anteriores y siguientes respecto a la acción biológica y el uso, los compuestos de la fórmula I, expresamente se entiende que incluyen también los compuestos excluidos anteriormente por la sección de declaración (disclaimer) . Las explicaciones anteriores con respecto a los compuestos per se, por ejemplo con respecto a los significados preferidos de los residuos, aplican de manera correspondiente a todos los compuestos de la fórmula I como aquí se entiende. Como se prefiere particularmente grupos de compuestos con respecto a la acción biológica y los usos, aún más, aquellos compuestos de la fórmula I, incluyendo los compuestos en donde al mismo tiempo X es oxígeno, Z es NH, R(l) es halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R(2) es alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono y sus sales fisiológicamente tolerables, pueden mencionarse aquí en donde R(2) es alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, en particular metilo, y/o X es azufre. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y fisiológicamente tolerables pueden emplearse como productos farmacéuticos por sí mismos, en mezclas entre sí o en la forma de preparaciones farmacéuticas en animales, de preferencia en mamíferos y en particular en humanos. Mamíferos en donde los compuestos de la fórmula I pueden emplearse o probarse, por ejemplos son monos, perros, ratones, ratas, conejos, conejillos de Indias, gatos y animales de granja más grandes, tales como por ejemplo ganado y cerdos. La invención por lo tanto también se refiere a los compuestos de la fórmula I- sin los compuestos en donde simultáneamente, X es oxígeno Z es NH, R(l) es halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, u -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R(2) es alquilo con 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono y sus sales fisiológicamente tolerables y sus pro-drogas, para utilizar como productos farmacéuticos. La invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I- sin los compuestos, en donde, al mismo tiempo X es oxígeno, Z es NH, R(l) es halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, u -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R(2) es alquilo con 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono y/o su sal fisiológicamente tolerable y/o su pro-droga, como un constituyente activo y un portador farmacéuticamente tolerable, esto es uno o más vehículos y/o aditivos farmacéuticamente inocuos. Las preparaciones farmacéuticas pueden pretenderse para uso enteral o parenteral y normalmente contienen aproximadamente 0.5 a aproximadamente 90% en peso del compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables. La cantidad de compuesto activo de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables en las preparaciones farmacéuticas, en general es aproximadamente 0.2 a aproximadamente 1000 mg, de preferencia aproximadamente 1 a 500 mg . Las preparaciones farmacéuticas pueden producirse en una forma conocida per se. Para esto, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables, se mezclan en conjunto con uno o más vehículos y/o excipientes sólidos o líquidos y si se desea, en combinación con otros farmacéuticos, por ejemplo farmacéuticos activos cardiovasculares tales como por ejemplo antagonistas de calcio, inhibidores ACE o ß-bloqueadores, y llevarse en una forma de dosis conveniente y forma de administración, que luego pueden emplearse como un producto farmacéutico en medicina humana o veterinaria. Vehículos convenientes o substancias orgánicas e inorgánicas que son adecuadas por ejemplo para administración enteral (por ejemplo oral o rectal) o para administración parenteral (por ejemplo inyección o infusión intravenosa, intramuscular o sub-cutánea) o para aplicación tópica o percutánea y no reaccionan con los compuestos de la fórmula I en una forma indeseada. Ejemplos que pueden mencionarse son agua, aceites vegetales, ceras, alcoholes, tales como etanol propandiol o alcoholes bencílicos, glicerol, polioles, polietilen glicoles, polipropilen glicoles, glicerol y acetato, gelatina, carbohidratos tales como lactosa o almidón, ácido esteárico y sus sales tales como estearato de magnesio, talco, lanolina, petrolato o mezclas de vehículos, por ejemplo mezclas de agua con uno o más solventes orgánicos tales como mezclas de agua con alcoholes. Para administración oral y rectal, en particular formas farmacéuticas tales como tabletas, tabletas revestidas con película, tabletas revestidas con azúcar, granulos, cápsulas de gelatina dura y suave, supositorios, soluciones, de preferencia soluciones aceitosas, alcohólicas o acuosas, jarabes, jugos o gotas, aún más suspensiones o emulsiones, se emplean. Para administración tópica, en particular ungüentos, cremas, pastas, lociones, geles, rocíos, espumas, aerosoles, soluciones o polvos se emplean. Solventes para soluciones que pueden emplearse, por ejemplo son agua o alcoholes tales como etanol, isopropanol o 1 , 2 -propandiol o sus mezclas, entre sí o con agua. Adicionales formas farmacéuticas posibles, son por ejemplo también implantes. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables también pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos ser empleados, por ejemplo para la producción de preparaciones de inyección. Preparaciones liposomales también son posibles, en particular para aplicación tópica. Ejemplos de excipientes (o aditivos) que pueden estar presentes en las preparaciones farmacéuticas y que pueden mencionarse son lubricantes, conservadores, espesantes, agentes estabilizantes, desintegrantes, agentes humectantes, agentes para lograr un efecto de depósito, emulsificantes, sales (por ejemplo para afectar la presión osmótica) substancias amortiguadores, colorantes, saborizantes y aromatizantes. Las preparaciones farmacéuticas si se desea, también pueden contener uno o más compuestos activos adicionales y/o por ejemplo una o más vitaminas . Considerando su habilidad para inhibir canales de potasio sensibles a ATP, en particular en el corazón y/o para disminuir o eliminar una función inadecuada del sistema nervioso vagal y de esta manera una disfunción vagal o una disfunción del sistema nervioso autónomo, en particular en el corazón, los compuestos de la fórmula I sus sales fisiológicamente tolerables y pro-drogas, son valiosos agentes para la terapia y profilaxis que son adecuados no solo como anti -arrítmicos, como para el control y prevención de las secuelas de arritmias, sino también para el tratamiento y profilaxis en otras enfermedades o desordenes cardíacos del sistema cardiovascular. Ejemplos de enfermedades de este tipo que pueden mencionarse son insuficiencia cardíaca, cardiomiopatias, hipertrofia cardíaca, enfermedad cardíaca coronaria, angina de pecho, isquemias, disfunción vagal del corazón o, por ejemplo disfunción vagal del corazón en diabetes mellitus. Los compuestos de la fórmula I pueden en general ser empleados en la terapia o profilaxis de enfermedades que se asocian con una disfunción del sistema nervioso autónomo o una hipofunción o disfunción del sistema nervioso vagal, en particular en el corazón, o se provocan por una disfunción de este tipo o para lo cual la terapia o profilaxis se desea un incremento o normalización de la actividad del sistema nervioso vagal. Los compuestos de la fórmula I también pueden emplearse en disfunciones del sistema nervioso autónomo, en particular una disfunción vagal en el corazón, que ocurre como resultado de un desorden metabólico tal como por ejemplo diabetes mellitus . Sobre todo, los compuestos de la fórmula I, se emplean como antiarrítmicos para el tratamiento de arritmias cardiacas de muy diferentes orígenes y especialmente para la prevención de muerte cardíaca súbita debido a arritmia. Ejemplos de desordenes arrítmicos del corazón son arritmias supra ventriculares, tales como por ejemplo taquicardia atrial, palpitación atrial o arritmias supra ventriculares paroxismales, o arritmias ventriculares tales como extrasístoles ventriculares, pero en particular taquicardia ventricular que amenaza la vida o la fibrilación ventricular particularmente peligrosa. Son particularmente adecuados para aquellos casos en donde las arritmias son resultados de una constricción de un vaso coronario tal como ocurre por ejemplo en angina de pecho o durante infarto cardíaco agudo o como resultado crónico de un infarto cardíaco. Por lo tanto son particularmente convenientes en pacientes post-infarto para la prevención de muerte cardíaca súbita. Adicionales síndromes en donde arritmias de este tipo y/o muerte cardíaca súbita debido a arritmia juegan un papel, son por ejemplo insuficiencia cardíaca o hipertrofia cardíaca como resultado de presión sanguínea elevada crónicamente. Aún más, los compuestos de la fórmula I son capaces de afectar positivamente la contractilidad disminuida del corazón y una fuerza contráctil de miocardio debilitada. Esto puede ser un declive relacionado a enfermedad en contractilidad cardíaca, tal como por ejemplo en insuficiencia cardíaca, pero también casos agudos tales como falla del corazón como un efecto de choque . En general, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables, son adecuados para mejorar la función cardíaca. En especial en un transplante del corazón, bajo la influencia de los compuestos de la fórmula I, el corazón también puede reanudar su capacidad más rápido y más confiable después de que se ha llevado a cabo la operación. Lo mismo aplica a operaciones del corazón que requieren detener temporalmente la actividad cardíaca mediante soluciones cardioplégicas . En virtud del hecho de que los compuestos de la fórmula I, además de su acción cardíaca directa, esto es el efecto en la acción potencial de las células de músculo cardiaco, también tienen una acción directa en el sistema nervioso del corazón o las partes del sistema nervioso que actúan en el corazón, pueden disminuir o evitar las secuelas indeseadas en el corazón que se inician del sistema nervioso o mediadas por el sistema nervioso en el estado de enfermedad respectivo presente. Mayor daño a la salud tal como debilitamiento de la fuerza contráctil del miocardio o en algunos casos arritmias cardíacas fatales tales como fibrilación ventricular, de esta manera pueden reducirse o evitarse. A través de la eliminación o reducción de la disfunción del sistema nervioso autónomo, los compuestos de la fórmula I tienen el efecto que la fuerza contráctil del miocardio debilitada se normaliza de nuevo y las arritmias cardiacas que pueden conducir a muerte cardíaca súbita, no resultarán más. Por selección de compuestos de la fórmula I que tienen un perfil de acción conveniente con respecto a acción cardíaca directa (= efecto directo en el potencial de acción de las células de músculo cardíaco y en cuenta de este efecto directo en la fuerza contráctil y acción arrítmica directa) por una parte y la acción en los nervios cardíacos por otra parte. Es posible en una forma particularmente eficiente con el auxilio de los compuestos de la fórmula I, influenciar favorablemente enfermedades del corazón. Dependiendo del síndrome presente, también puede ser ventajoso en este caso el emplear compuestos de la fórmula I, que solo tengan un efecto cardíaco directo relativamente bajo y debido a esto, por ejemplo solo tengan un efecto directo relativamente bajo en la fuerza contráctil del corazón o la formación de arritmias, pero puede mejorar o normalizar la fuerza contráctil del miocardio o el ritmo del corazón, por el efecto del sistema nervioso autónomo. La presente invención por lo tanto también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I-incluyendo los compuestos en donde, al mismo tiempo, X es oxígeno, Z es NH, R(l) es halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, u -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R(2) es alquilo con 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono y/o su sal fisiológicamente tolerables y/o su pro-drogas para la terapia o profilaxis de los síndromes mencionados, y el uso para la producción de productos farmacéuticos para la terapia o profilaxis de los síndromes mencionados. De los compuestos de la fórmula I, en donde simultáneamente X es oxígeno, Z es NH, R(l) es halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R(2) es alquilo con 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono, compuestos preferidos para la terapia o profilaxis de los síndromes mencionados y para la producción de farmacéuticos para la terapia o profilaxis de los síndromes mencionados, son aquellos compuestos que solo tienen un ligero efecto en el nivel de azúcar en la sangre. Las dosis de los compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables depende, como es usual de las circunstancias del caso individual respectivo y se ajustan por la persona con destreza en la especialidad de acuerdo con las reglas y procedimientos usuales. Depende por ejemplo del compuesto de la fórmula I administrado, su potencia y duración de acción, de la naturaleza y severidad del síndrome individual, del sexo, edad, peso y respuesta individual del humano o animal a tratar, de si el tratamiento es agudo o profiláctico o si, además de los compuestos de la fórmula I, se administran adicionales compuestos activos. Normalmente, en el caso de administración a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg, se requiere una dosis que es aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por kg por día, de preferencia aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kg por día (en cada caso en mg x kg de peso corporal) . La dosis diaria puede administrarse en la forma de una dosis individual oral o parenteral o puede dividirse en varias, por ejemplo 2, 3, o 4 dosis individuales. La administración puede llevarse a cabo en forma continua. En particular, si se tratan casos agudos de arritmias cardíacas, por ejemplo en una unidad de cuidado intensivo, administración parenteral, por ejemplo por inyección o por infusión continua intravenosa, puede ser ventajosa. Un rango de dosis preferido en situaciones críticas luego es aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día. De ser apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario el desviarse hacia arriba o hacia abajo de las dosis indicadas . Aparte de como un compuesto farmacéutico activo en medicina humana y medicina veterinaria, los compuestos de la fórmula I también pueden ser empleados por ejemplo como auxiliares para investigaciones bioquímicas o como una herramienta científica si se pretende un efecto respectivo en canales de iones, o para el aislamiento o caracterización de canales de potasio. Además pueden utilizarse para propósitos de diagnóstico, por ejemplo diagnósticos in vitro de muestras de células o muestras de tejido. Los compuestos de la fórmula I y sus sales además pueden emplearse como intermediarios químicos, por ejemplo para la preparación de adicionales compuestos activos farmacéuticos. Un objetivo de la presente invención también son ciertas bencensulfonilureas sustituidas con cinamoil aminoalquilo per se que se excluyen por la sección de declaración (disclaimer) de los compuestos anteriormente definidos de la fórmula I, que per se son materia de la presente invención, pero no se describen específicamente en la técnica previa y que son una selección de los compuestos descritos en la forma general de la técnica previa. Estos son los compuestos de la fórmula If en donde Y(f) es - (CR (5f) 2) n (f) - ; los residuos A(lf), A(2f) y A(3f), que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, metilendioxi, formilo o trifluorometilo; R(lf) is -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; R(2f) es alquilo con 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono; Los residuos R(3f) y R(4f), que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; Los residuos R(5f) que son todos independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes son hidrógeno o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono ; n (f) es 1 , 2 , 3 o 4 ,-en todas sus formas esteroisoméricas y mezclas de los mismos en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables. Como los compuestos de la fórmula I, los compuestos de la fórmula If, también exhiben - como ya se explicó anteriormente - canales de potasio sensibles a ATP, en particular en el corazón y son capaces de reducir 0 reparar una disfunción del sistema nervioso autónomo o una hipofunción o disfunción del sistema nervioso vagal, en particular en el corazón. Todos los detalles anteriores de los compuestos de la fórmula I aplican de manera correspondiente a los compuestos de la fórmula If. en los compuestos de la fórmula If, Y(f) de preferencia es el residuo -CH2-CH2- . Los residuos A(lf), A(2f) y A(3fl, que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, de preferencia son hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o trifluorometilo, y en particular hidrógeno, metilo, cloro, flúor, metoxi, etoxi o trifluorometilo. Las declaraciones adicionales con respecto a significados preferidos de los residuos A(l), A(2) y A(3) dadas anteriormente, aplican de manera correspondiente a A(lf), A(2f) y A(3f). R(lf) de preferencia es metoxi o etoxi, en particular metoxi. R(2f) de preferencia es alquilo con 2 a 3 átomos de carbono o ciciohexilo, en particular etilo, isopropilo o ciciohexilo. R(3f) y R(4f) de preferencia son hidrógeno. La presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula If y sus sales y pro-drogas fisiológicamente tolerables para utilizar como farmacéuticos, y también preparaciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula If y/o una sal y/o pro-drogas fisiológicamente tolerables del mismo y un portador farmacéuticamente tolerable. De nuevo, las declaraciones anteriores se aplican de manera correspondiente a estas preparaciones farmacéuticas. La invención se ilustra por los siguientes ejemplos, sin estar restringida a los mismos. Abreviaturas DCI Ionización química de desorción DCM diclorometano EA etil acetato ESI Ionización por rocío de electrones FAB Bombardeo de átomos rápido P.f. Punto de fusión h hora(s) min minuto (s) MS Espectro de masa RT Temperatura ambiente (Room Temperature) Ejemplo 1 1- (5- (2- (2 , 4-Dimetoxicinamoilamino) etil) - 2 -met oxi fenil sul fonil) -3 -metil tiourea a) 2,2,2-Triflúor-N- (2- (4 -metoxifenil) etil) acetamida 32.2 ml (0.23 mol) de anhídrido trifluoroacético se agregan por gotas a una solución de 22.3 ml (0.15 mol) de 2- (4-metoxifenil) etilamina y 24.7 ml (0.23 mol) de piridina en 125 ml de THF absoluto enfriado a 5°C, y la solución resultante se agita RT por 3 horas. La solución de reacción luego se vacía sobre 750 ml de hielo y el precipitado depositado se separa por filtración con succión y seca a 40°C con alto vacío. 36.3 g del compuesto titular resultan en la forma de un sólido beige. P.f.: 74-77 C. Rf (Si02) EA/tolueno 1 :4) = 0.62. MS (ESI): m/e = 248 [M+H] ' b ) 2 - M e t o x i - 5 - ( 2 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoroacetamido) etil) benzensulfonamida 36.3 9 (0.15 mol) del compuesto del Ejemplo la) se agregan en porciones a 200 ml de ácido clorosulfónico y la mezcla resultante se agita a RT por 2 horas. La solución de reacción luego se agrega por gotas a aproximadamente 1.5 1 de hielo y el precipitado depositado se separa por filtración con succión. El precipitado obtenido se disuelve en 100 ml de acetona y la solución se trata con 250 ml de solución de amoníaco concentrado por enfriamiento con hielo y agita por 45 minutos. La solución de reacción luego se vacía sobre aproximadamente 800 ml de hielo. El precipitado depositado se separa por filtración con succión y seca con alto vacío. Rendimiento: 30.4 g del compuesto titular en la forma de un sólido amarillo pálido. P.f.: 160 - 161 C. Rf (Si02, EA/heptano 4:1) = 0.51. MS (DCI): m/e = 327 [M+H] * c) 5- (2-Aminoetil) -2 -metoxibenzensulfonamida Una solución de 30.3 g (93.0 mmoles) del compuesto del Ejemplo lb) en 130 ml de ácido clorhídrico 2 N, se calienta al reflujo por 12 horas. El precipitado depositado se separa por filtración con succión y disuelve en 70 ml de agua y el pH de la solución resultante se ajusta a aproximadamente 10 por adición de solución de hidróxido de sodio 2N. Se calentó brevemente a 100°C. La solución luego se enfrió en un baño de hielo y el precipitado depositado se separó por filtración con succión y secó con alto vacío. Rendimiento: 13.7 g del compuesto titular en la forma de un sólido beige. P.f.: 180-181°C. Rf (Si02, EA/heptano 4:1) = 0.02. MS (ESI): m/e = 231 [M+H]* d) 5- (2- (2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil) - 2 -metoxibencenesulfonamida Una solución de 500 mg (2.17 mmoles) del compuesto del Ejemplo lc) , 452 mg (2.17 mmoles) de ácido trans-2 , 4-dimetoxicinámico, 752 mg (2.17 mmoles) de TOTU y 382 µl (2.17 mmoles) de N-etildiisopropilamina en 50 ml de DMF absoluto, se agita a RT por 2 horas. La solución de reacción se concentra y el residuo se recupera en DCM/agua. La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae dos veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04. El residuo aceitoso que queda después de extracción del solvente, se purifica por cromatografía en Si02 utilizando DCM/EA (2: 1) como eluyente. Las fracciones que contienen producto se combinaron, el solvente se extrajo y el residuo cristalino que quedó, se trituró en un poco de EA. El precipitado se separó por filtración secó con alto vacío. Rendimiento: 606 mg del compuesto titular en la forma de un sólido blanco. P.f.: 183 C. Rf (Si02, EA/heptano 4:1) = 0.13. MS (DCI) : m/e = 421 [M+H]* e) 1- (5- (2- (2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil) - 2 -metoxifenilsulfonil) -3 -metiltiourea Una solución de 600 mg (1.43 mmoles) del compuesto del Ejemplo Id) y 192 mg (1.71 mmoles) de ter-butóxido de potasio en 12 ml de DMF absoluto, se agita a RT por 15 minutos 1.57 ml (1.57 mmoles) de una solución 1 -molar de metil isotiocianato en DMF absoluto se agregan y la solución resultante se agita a 80°C por 1 hora. La solución de reacción luego se vacía sobre 80 ml de ácido clorhídrico ÍN y el precipitado depositado se separa por filtración con succión y lavó varias veces con agua. El secado del precipitado con alto vacío produce 626 mg del compuesto titular en la forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido. Rf (Si02, EA/heptano 10:1) 0.52. MS (DCI) : m/e = 494 [M+H]* Ejemplo 2 1- (5- (2- (2,4-Dimetoxicinamoilamino) etil) - 2 -metoxifenilsulfonil) -3-metilurea 80 mg (0.16 mmol) del compuesto del Ejemplo 1) se disuelven en 1 ml de solución de hidróxido de sodio ÍN. 150 µl de solución de H202 acuosa al 35% de concentración se agregaron y la solución resultante se calienta en un baño de agua por 30 minutos. El pH de la solución luego se ajusta a 2 por adición de ácido clorhídrico 2N y el precipitado depositado se lava con un poco de agua y finalmente seca al alto vacío. 63 mg del compuesto titular resultaron como un sólido blanco. P.f. : 210°C. Rf (Si02, EA/heptano 4:1) = 0.06. MS (DC1) : m/e = 478 [M+H]* Ejemplo 3 1 - ( 5 -2 - (2 , 4 -Dimetoxicinamoilamino) etil ) - 2 -metoxi fenil sul fonil) -3-etiltiourea La preparación se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo le) , etilisocianato se utiliza en el lugar de metilisotiocianato. En este caso, resulta de 0.36 mmol) del compuesto del Ejemplo Id) y 36.1 µl (0.39 mmol) de etil isotiocianato, 161 mg del compuesto titular en la forma de un sólido amarillo pálido. P.f.: 90°C (ablandamiento). Rf (Si02 EA/heptano 10:1) = 0.42. MS (ESI): m/e = 508 [M+H] + Ejemplo 4 1 - (5- (2 - (2 , 4 -Dimetoxicinamoilamino) etil) -2 metoxif enil sulfonilo) -3-etilurea La preparación se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2) . A partir de 80 mg (0.16 mmol) del compuesto del Ejemplo 3) , resultan en este caso 69 mg del compuesto titular en la forma de un sólido blanco. P.f. 96°C (ablandamiento) . Rf (Si02, EA/heptano 10: 1) = 0.14. MS (FAB) : m/e = 492 [M+H] + Ejemplo 5 1 - ( 5 - (2 - (2 , 4 -Dimetilcinamoilamino) etil ) - 2 -metoxif enilsulf onilo) -3 -metiltiourea a) (5- (2- (2 , 4-Dimetilcinamoilamino) etil) -2-metoxiben censulfonamida 341 mg (1.94 mmoles) de ácido 2,4-dimetilcinnámico y 339 mg (2.1 mmoles) de carbonilbisimidazol se disolvieron en 15 ml de THF absoluto. Después de agitar a RT por 2 horas, 500 mg (2.17 mmoles) del compuesto del Ejemplo lc) y 870 µl de trietilamina se agregan a esta solución. Se agitó a RT por 12 horas y la mezcla de reacción luego se vacía sobre 40 ml de solución HCl 1 N. El precipitado depositado se separa por filtración con succión, lava con agua y luego seca al vacío. 610 mg del compuesto titular se obtienen en la forma de un sólido blanco. P.f.: 202°C. Rf (Si02, EA/heptano 4:1) = 0.25. MS (ESI): m/e = 389 [M+H] + (b) 1- (5- (2- (2,4 -Dimet i lcinamoi lamino) et il ) ) -2 -metoxifenilsulfonilo) -3 -metiltiourea La preparación se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo le) . En este caso, resulta de 604 mg (1.56 mmoles) del compuesto del Ejemplo 5a) y 1.7 ml (1.71 mmoles) de metil isotiocianato 580 mg del compuesto titular en la forma de un sólido blanco. P.f.: 190 - 192°C. Rf (Si02, EA/heptano 6:1) = 0.47. MS (ESI): m/e = 462 [M+H] + Ejemplo 6 1 - ( 5 - ( 2 - (2 , 4 -Dimetilcina oilamino) etil metoxi fenil sulf oni lo) -3-metilurea La preparación se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2) . A partir de 100 mg (0.22 mmol) del compuesto del Ejemplo 5) , resultan en este caso, 79 mg del compuesto titular en la forma de un sólido blanco. P.f. : 227 - 229CC. Rf (Si02, EAlheptano 6: 1) = 0.10. MS (FAB) : míe = 446 [M+H] + Ejemplo 7 1- (5- (2- (2 , 4-Dimetoxicinamoilamino) etil) -2- ( 2 -metoxietoxi) f enilsulfonilo) -3-metiltiourea a) N-Di metilaminome tilen-2- me toxi-5- (2- (2,2,2-trifluoroacetamido) -etil) bencenesulfonamida 30.2 9 (92.6 mmoles) del compuesto del Ejemplo lb) se disuelven en 70 ml de DMF absoluto, 14.0 ml (105.4 mmoles) de dimetilformamida dimetil acetal se agregan y la solución resultante se agita a RT por 3 horas. Se concentra a sequedad y el residuo obtenido se agita con 100 ml de agua y 100 ml de solución de NaHS04 5% de concentración. El precipitado cristalino se separa por filtración con succión, lava varias veces con agua y luego seca al alto vacío. 29.6 9 del compuesto titular resultan como un sólido blanco. P.f.: 143 - 144°C. Rf (Si02, EA) = 0.25. MS (DCI) : m/e = 382 [M+H] ' b) N-Dimet ilaminomet ilen-2 -hidroxi - 5 - (2 - (2 , 2 , 2 -trifluoroacetamido) -etil) bencenesulfonamida 100 ml de una solución de BBr3 1-molar en DCM se agregan por gotas a RT durante un periodo de 40 minutos a una solución de 29.5 g (77.2 mmoles) del compuesto del Ejemplo 7a) en 450 ml de DCM. Después de agitar a RT por 5 horas, la mezcla de reacción se trata con 150 ml de metanol y luego con aproximadamente 2 1 de diisopropil éter. El precipitado depositado se separa por filtración con succión y seca con alto vacío. 32.7 g del compuesto titular se obtienen como la sal hidrobromuro en la forma de un sólido blanco. P.f.: 160-161°C. Rf (Si02, EA) = 0.52. MS (DCI) : m/e = 368 ~M+H] ' c) N-Dimetilaminometilen-2- (2-metoxietoxi) -5- (2- (2,2,2-trifluoro-acetamido) etil) bencenesulfonamida Una solución de 9.1 g (20.3 mmoles) del compuesto del Ejemplo 7b) y 7.1 g (50.8 mmoles) de carbonato de potasio en 50 ml de DMF absoluto se trata con 6.7 ml (71.7 mmoles) de 2 -bromoetil metil éter y la mezcla se agita a 70 °C por 3 horas. Después de agregar 6.7 ml más de 2-bromoetil metil éter y agitar a 70 °C por 2 horas, la solución de reacción se trata con aproximadamente 300 ml de EA. Se lavó con agua y solución de NaCl saturada, y la fase orgánica se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. El aceite de color ligeramente amarillo residual, se purificó por cromatografía en Si02 utilizando EA como eluyente. Después de concentrar las fracciones que contiene el producto y secar al alto vacío, 7.25 g del compuesto titular, se obtiene la forma se un sólido amarillo pálido. P.f.: 134 - 136°C. Rf (Si02, EA) = 0.35. MS (DCI) : m/e = 426 [M+H] + d) 5- (2-Aminoetil) -2- (2 -metoxietoxi) bencensulfonamida Una solución de 7.24 g (17.0 mmoles) del compuesto del Ejemplo 7c) en 100 ml de metanol y 100 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se calienta a reflujo por 8 horas. Aproximadamente 40 ml de etanol luego se agregan a la solución de reacción y el precipitado depositado se separa por filtración con succión. El precipitado se lava con etanol frío y seca con alto vacío. Rendimiento: 4.0 g del compuesto titular como sal hidrocloruro en la forma de un sólido blanco. P.f.: 230-233°C. MS (DCI) : m/e = 275 [M+H] + e ) 5 - ( 2 - ( 2 , 4 - D ime t oxi c i ñamo i lamino) etil) -2- ( 2 -metoxietoxi) benceno-sulfonamida La preparación se llevó a cabo por reacción de 2.00 g (6.34 mmoles) del compuesto del Ejemplo 7d) con 1.32 9 (6.34 mmoles) de ácido trans-2 , 4-dimetoxicinnámico de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo Id) . Después de purificación cromatográfica en Si02 utilizando DCM/EA (2: 1) como eluyente, 2.40 g del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P.f.: 175-178°C. Rf (Si02, EA) = 0.13. MS (DCI) : m/e = 465 [M+H] + f) 1- (5- (2 - (2 , 4 -Dimetoxicinamoilamino) etil) -2 - (2 -metoxietoxi) fenilsulfonilo) -3-metiltiourea La preparación se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo le) . En este caso, resulta de 1.30 g (2.80 mmoles) del compuesto del Ejemplo 7e) y 1.1 ml (1.10 mmoles) de una solución 1-molar de metil isotiocianato en DMF absoluto, después de cromatografía en Si02 utilizando EA/heptano (6:1 ) como eluyente, 857 mg del compuesto titular en la forma de una espuma amorfa blanca. Rf (Si02/ EA/heptano 10:1) = 0.51. MS (DCI) : m/e = 538 [M+H] + Ejemplo 8 1- (5- (2- (2 , 4-Dimetoxicinamoilamino) etil) -2- ( 2 -metoxietoxi) f enilsulfonil) -3-metilurea La preparación se llevó a cabo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2) . A partir de 652 mg (1.21 mmoles) del compuesto del Ejemplo li) , resultan en este caso 538 mg del compuesto titular en la forma de un solido amorfo. Rf (Si02, EA/heptano 10:1) = 0.07. MS (DCI) : m/e = 522 [M+H] + Ejemplo 9 1- (5- (2- (2 ,4-Dimetoxicinamoilamino) etil) -2- ( 2 -metoxiethoxi) f enilsulfonil) -3-etiltiourea La preparación se llevó a cabo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le) , se utiliza etil isotiocianato en lugar de metil isotiocianato. Resulta de 150 mg (0.32 mmol) del compuesto del Ejemplo le) y 32.6 µl (0.36 mmol) de etil isotiocianato, después de cromatografía en Si02 utilizando EA/heptano (7:1) como eluyente, 139 mg del compuesto titular en la forma de una espuma amorfa blanca, P.f.: 146-148°C. Rf (Si02, EA/heptano 10:1) = 0.48. MS (ESI): m/e = 552 [M+H] + Ejemplo 10 1- (5- (2- (2,4-Dimetoxicinamoilamino) etil) -2- ( 2 -metoxietoxi) fenilsulfonil) -3-etilurea.

La preparación se llevó a cabo a partir de 80 mg (0.15 mmol) del compuesto del Ejemplo 9) de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2) . En este caso, 68 mg del compuesto titular resultan en un sólido amorfo amarillo pálido. Rf (Si02/ EA/heptano 10:1) = 0.09. MS (ESI): m/e = 536 [M+H] + Ejemplo 11 Metil N- (5- (2- (2 , 4 -dimetoxicinamoilamino) etil) ) -2- (2-metoxietoxi) -fenilsulfonil) carbamato Una solución de 150 mg (0.32 mmol) del compuesto del Ejemplo 7e) , 34.6 µl (0.32 mmol) de dimetil pirocarbonato y 89 mg de carbonato de potasio en 8 ml de dietilen glicol dimetil éter, se calienta al reflujo por 8 horas. La mezcla de reacción luego se concentra a sequedad al vacío y el residuo resultante se recupera en una mezcla de DCM y solución de KH2P04 al 10% de concentración (1:1). La fase orgánica se separa, lava con solución de KH2P04r seca utilizando Na2S04 y concentra. Purificación cromatográfica del residuo en Si02 utilizando EA/heptano (10:1) dio por resultado 55 mg del compuesto titular como un sólido amorfo de color ligeramente amarillo Rf (Si02/ EA/heptano 1 0:1 ) = 0.17. MS (DCI) : m/e = 523 [M+H] + Ejemplo 12 1- (5- (2 -Cinamoilamino) etil) -2 -metoxifenil -sulfonil ) -3-metiltiourea a) 5- (2- (Cinamoilamino) etil) -2 -metoxibencenesulfonamida Una solución de 463 mg (3.13 mmoles) de ácido trans-cinnámico, 984 µl (5.73 mmoles) de N-etildiisopropilamina y 1.35 g (2.60 mmoles) de PyBOP en 14 ml de cloroformo, se agita a 50°C por 1 hora. Una solución de 600 mg (2.60 mmoles) del compuesto del Ejemplo lc) se agrega por gotas a esta solución y luego se agita a 50°C por 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo se recupera en DCM. La solución se lava con KHS04 al 5% de concentración y solución de NaHC03 al 5% de concentración, seca y concentra. El residuo se purifica por cromatografía en Si02 utilizando EA/heptano (5:1) . Rendimiento: 299 mg del compuesto titular como un sólido amorfo. Rf (Si02, EA/heptano 5:1 ) = 0.33. MS (ESI) : m/e = 361 [M+H] + b) 1- (5- (2- (Cinamoilamino) etil) -2 -metoxifenil -sulfonil) -3-metiltiourea La preparación se lleva a cabo al reaccionar 94 mg (0.26 mmol) del compuesto del Ejemplo 12a) con metil isotiocianato de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le) . Rendimiento: 46 mg del compuesto titular en la forma de un sólido amorfo blanco, Rf (Si02, EA/heptano 5:1 ) = 0.46. MS (FAB): m/e = 434 [M+H] + Ejemplo 13 1- (5- (2- (a-Metilcinamoilamino)etil) ) -2-metoxi-fenilsulfonil) -3-metiltiourea a) 5- (2- ( -Metilcinamoilamino) etil) -2-metoxi-bencensul f onamida La preparación se lleva a cabo por reacción del compuesto en el Ejemplo lc) con ácido -metilcinnámico de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 12a) . Rf(Si02 EA/heptano 4:1) = 0.35. MS (DCI) : m/e = 375 [M+H] + b) 1 - (5 - (2 - (OÍ -Met ilcinamoilamino ) etil) -2 -metoxi -f enilsulfonil) -3-metiltiourea La preparación se lleva a cabo por reacción del compuesto en el Ejemplo 13a) con metil isotiocianato de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le) . Rf(Si02 EA/heptano 4:1) = 0.46. MS (DCI) : m/e = 448 [M+H] + Ejemplo 14 1- (5- (2- (OÍ- Fenil cinamoil amino ) et il ) -2-metoxifenil-sulfonil) -3 -metiltiourea a) 5- (2- (oí-Fenilcinamoilamino) etil) -2-metoxi-bencensul f onamida La preparación se lleva a cabo por reacción del compuesto del Ejemplo lc) con ácido a-f enilcinámico de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 12a) . Rf (Si02, EA/heptano 5:1) = 0.32. MS (DCI) : m/e = 437 [M+H] + b) l-(5-(2-(a- Fenil cinamoil amino) etil) - 2 -metoxi -fenilsulfonil) -3-metiltiourea La preparación se lleva a cabo por reacción del compuesto en el Ejemplo 14a) con metil isotiocianato de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le) . Rf (Si02 EA/heptano 5:1) = 0.42. MS (DCI) : m/e = 510 [M+H] + Ejemplo 15 1- (5- (2- (2,4 -Dimetoxicinamoilamino) etil) -2 -fenilfenilsulfonil) -3-metiltiourea a) 2 , 2, 2-Trifluoro-N- (2- (4-nitrofenil) etil) acetamida La preparación se lleva a cabo por reacción de 4-nitrofeniletilamina y anhídrido trifluoroacético de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo la) . A partir de 28.8 g (0.15 mol) de hidrocloruro de 4-nitrofeniletilamina, resultan 34.7 g del compuesto titular como un sólido beige. P.f.: 96-97°C. Rf (Si02, EA/heptano 1:1 ) = 0.52. MS (ESI) : m/e = 263 [M+H] + b) 2,2,2-Trifluoro-N- (2- (4-aminofenil) etil) acetamida Una solución de 34.6 g (0.13 mol) del compuesto del Ejemplo 15a) y 197 g (0.87 mol) de SnCl2 x 2 H20 en 1 1 de EA, se agita a 80°C por 3.5 h. La solución de reacción luego se trata con 2 1 de solución de NaHC03 al 10% de concentración y el precipitado se separa por filtración. La fase orgánica se separa, seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad al vacío. 26.9 g del compuesto titular resulta en un sólido café pálido. P.f.: 81 - 85°C. Rf(Si02, EA/heptano 1:1 ) = 0.35. MS (ESI): m/e = 233 [M+H] + c) 2, 2, 2-Trifluoro-N- (2- (4-yodofenil) etil) acetamida Una solución de 8.3 g (0.12 mol) de nitrito de sodio en 28 ml de agua, se agrega por gotas a una suspensión de 26.8 g (0.11 mol) del compuesto del Ejemplo 15b) en 125 ml de ácido clorhídrico diluido enfriado a 0°C. Después de agitar a esta temperatura por 15 minutos, una solución de 19.9 g (0.12 mol) de yoduro de potasio en 28 ml de agua se agrega por gotas y la solución de reacción resultante se agita a RT por 3 horas. Se extrae con DCM, y la fase orgánica se separa, lava con solución de NaHS03 al 10% de concentración y agua y seca sobre Na2S04. Después de concentración y purificación cromatográfica del residuo en Si02 utilizando DCM/EA (80:1) como eluyente, 17.1 g del compuesto titula se obtienen en la forma de un sólido amarillo pálido. P.f.: 136 -138°C. Rf(Si02, EA/heptano 1:1) = 0.67. MS (DCI) : m/e = 344 [M+H] + d) 2- yodo -5- (2- (2 , 2, 2-trifluoroacetamido) etil) -bencensulfonamida 10 g (29.1 mmoles) del compuesto del Ejemplo 15c) se agregan en porciones a 95 ml de ácido clorosulfónico y enfriado a 0°C. Después de agitar a RT por 3.5 h, la solución de reacción se agrega por gotas a 400 ml de hielo y el precipitado depositado se separa por filtración con succión. Este precipitado se disuelve en 200 ml de acetona y 56 ml de solución de amoníaco concentrado se agregan por gotas a la solución por enfriamiento con hielo. Después de agitar a RT por 45 minutos, el precipitado depositado se separa por filtración con succión y la acetona se extrae en un evaporador rotatorio. La solución que queda se extrae con EA, y la fase EA se separa, lava con solución NaCl saturada y seca sobre Na2S04. Después de concentración y purificación cromatográfica del residuo en Si02 utilizando EA/heptano (1:2) como eluyente, 4.5 g del compuesto titular se obtienen. P.f.: ablandamiento de sde 100°C. Rf (Si02, EA/heptano 1:1 ) = 0.32. MS (ESI): m/e = 423 [M+H] + e) 5- (2 -Aminoetil) -2 -yodobencensulfonamida Una solución de 4.0 g (9.47 mmoles) del compuesto del Ejemplo 15d) en 25 ml de ácido clorhídrico 2N, se agita al reflujo por 4.5 h. El pH de la solución luego se ajusta a 10 por adición de solución de hidróxido de sodio 2 N y se extrae varias veces con EA. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y concentra. El residuo que queda se combina con el precipitado depositado de la fase acuosa y separa por filtración con succión. Después de secar con alto vacío, 2.65 g del compuesto titular resultan. P. i . : 215°C. Rf(Si02, EA/heptano 1:1) = 0.10. MS (ESI): mié = 327 [M+H] + f) 5- (2- (2,4-Dimetoxicinamoilamino) etil) - 2 -yodobencensulfonamida Una solución de 693 mg (3.33 mmoles) de ácido trans-2, 4-dimetoxicinámico y 583 mg (3.60 mmoles) de carbonilbisimidazol en 25 ml de THF, se agita a RT por 2 h. 1.2 g (3.73 mmoles) del compuesto del Ejemplo 15e) luego se agregan a esta solución y la solución se agita a RT por 24 h. La solución de reacción se vacía en 70 ml de ácido clorhídrico 1 N, extrae con EA, y los extractos orgánicos se secan sobre Na2S04 y concentran. El residuo se agita con EA, y el precipitado que queda se separa por filtración con succión y purifica por cromatografía en Si02 utilizando EA/heptano (2:1) como eluyente. 1.2 g del compuesto titular resultan en la forma de un sólido amarillo pálido. P.f: 180°C. Rf(Si02, EA/heptano 2:1 ) = 0.26. MS (FAB): m/e = 517 [M+H] + g) 5- (2- (2 , 4-Diraetoxicinamoilamino) etil) ) - N -dimeti1aminometilen-2 -yodobencenesulfonamida Una solución de 1.1 g (2.15 mmoles) del compuesto del Ejemplo 16f) y 346 µl (2.58 mmoles) de N,N-dimetiformamida dimetil acetal en 8 ml de DMF absoluto se agita a RT por 1 hora. Se concentra a sequedad al vacío, el residuo se recupera en DCM, y la solución se lava con agua y solución NaCl y concentra. Purificación cromatográfica del residuo en Si02 utilizando DCM/metanol (20:1) como un eluyente produce 998 mg del compuesto titular en la forma de una espuma amarilla amorfa. Rf(Si02, EA/heptano 7:3) = 0.10 MS (ESI) : m/e = 572 [M+H] + h) 5 - ( 2 - ( 2 , 4 -Dime t oxicinamoi lamino ) e t i 1 ) ) -N-dimetilaminometilen-2-fenilbencensulfonamida Una solución de 53 mg (0.44 mmol) de ácido fenilborónico en 2 5 ml de etanol se agrega por gotas en atmósfera de argón a una solución de 250 mg (0.44 mmol) del compuesto del Ejemplo 15b) y 16 mg (0.01 mmol) de tetrakis (trifenilfosfina) paladio en 2.5 ml de tolueno. Después de agitar a RT por 15 minutos, 510 µl de una solución de carbonato de cesio 2 -molar se agregan y la mezcla de reacción resultante, se agita a 80°C por 6 h. se concentra al vacío, el residuo se recupera en DCM, y la solución se lava varias veces con agua, seca sobre Na2S04 y concentra. Purificación cromatográfica del residuo en Si02 utilizando EA como eluyente, produce 207 mg del compuesto titular en la forma de un sólido beige amorfo. Rf(Si02, EA) = 0.25. MS (FAB): m/e = 522 [M+H] + i) 5- (2- (2, 4-Dimetoxicinamoilamino) etil) - 2 -fenilbencenesulfonamida Una solución de 202 mg (0.39 mmol) del compuesto del Ejemplo 15h) y 1 ml de ácido clorhídrico concentrado en 5 ml de metanol, se calienta a reflujo por 4 horas. El pH de la solución de reacción luego se ajusta a 5 por adición de solución de hidróxido de sodio 2 N y luego se extrae varias veces con EA. Los extractos EA combinados se secaron sobre Na2S04 y concentraron. Purificación cromatográfica del residuo en Si02 utilizando EA/tolueno (5:1) como eluyente, produce 78 mg del compuesto titular en la forma de un sólido beige. P.f: 85°C (ablandamiento). Rf(Si02/ EA/tolueno 5:1) = 0.48. MS (ESI): m/e = 467 [M+H] + j) 1- (5- (2- (2 , 4-Dimetoxicinamoilamino) etil) -2-fenil-fenilsulfonil) -3-metiltiourea La preparación se lleva a cabo al reaccionar 64 mg (0 14 mmol) del compuesto del Ejemplo 15i) con metil isotiocianato de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le) . En este caso, resultan 68 mg del compuesto titular en la forma de un sólido amorfo amarillo pálido. Rf(Si02, EA/heptano 2:1 ) = 0.29. MS (ESI) : m/e = 540 [M+H] + Ejemplo 16 1-5- (2- (2,4-Dimetoxicinamoilamino)etil) -2- ( 2 -furil) fenilsulfonil) -3 -metiltiourea a) 5- (2- (2 , 4 -Dimetoxicinamoilamino) etil) -N-dimetil-aminometilen-2- (2-furil) bencensulfonamida 2.7 mg (0.004 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) y 305 µl (0.97 mmol) de 2- (tributilstannil) furano, se agregan a una solución de 400 mg (0.70 mmol) del compuesto del Ejemplo 15g) en 5 ml de THF en una atmósfera de argón. La solución de reacción resultante se calienta al reflujo por 18 h. Luego se diluye con EA, y la solución se lava con agua, seca sobre Na2S04 y concentra. Purificación cromatográfica del residuo en Si02 utilizando EA como eluyente produce 287 mg del compuesto titular, en la forma de una espuma blanca amorfa. Rf (Si02, EA) = 0.35. MS (ESI): m/e = 512 [M+H] + b) 5- (2- (2,4-Dimetoxicinamoilaraino) etil) -2- ( 2 -furil) bencensulfonamida La preparación se lleva a cabo por tratamiento de 281 mg (0.55 mmol) del compuesto del Ejemplo 16a) con ácido clorhídrico de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 15i) . Después de purificación cromatográfica en Si02 utilizando EA como eluyente, 82 mg del compuesto titular se obtienen en la forma de un sólido amorfo de color amarillo. Rf(Si02, EA) = 0.72. MS (ESI): m/e = 457 [M+H] + c) 1- (5- (2- (2,4 -Dimetoxicinamoilamino) etil) -2- ( 2 -furil) fenilsulfonil) -3-metiltiourea La preparación se lleva a cabo por reacción de 52 mg (0.14 mmol) del compuesto del Ejemplo 16b) con metil isotiocianato de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le) . Rendimiento: 28 mg del compuesto titular en la forma de un sólido amorfo. Rf(Si02, EA/heptano 2:1) = 0.18.

MS (ESI) : m/e = 530 [M+H] + Ejemplo 17 1- (5- (2 - ( Cinamoil amino) etil) -2- (2- metoxietoxi) fenil sulfonil) -3-metiltiourea a) 5 - (2 - (Cinamoilamino) etil -2 - (2 -metoxietoxi bencensulfonamida El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 7d) con ácido trans-cinámico de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo 5a) . A partir de 1.75 g (5.62 mmoles) del compuesto del Ejemplo 7d) y 1.0 g (6.75 mmoles) de ácido trans-cinámico resulta después de cristalización por trituración con un poco de EA, 910 mg del compuesto titular como un sólido blanco. P.f.: 133°C. Rf(Si02, EA/heptano 4:1 ) = 0.24. MS (ESI): m/e = 405 [M+H] + b) 1 - (5- (2 - (Cinamoilamino) etil) -2- (2 -metoxietoxi) -fenilsulfonil) -3-metiltiourea El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 17a) con metil isotiocianato, de acuerdo con el proceso mencionado enm el Ejemplo le) . A partir de 600 mg (1.48 mmoles) del compuesto del Ejemplo 17a) , resulta después de cromatografía en Si02 utilizando EA como un eluyente 401 mg del compuesto titular como un sólido blanco. P.f.: 150°C (ablandamiento). Rf(Si02, EA) = 0 75. MS (ESI): m/e = 478 [M+H] + Ejemplo 18 Sal sodio de 1- (5- (2 - (cinamoilamino) etil) -2- (2-metoxietoxi) fenil-sulfonil) -3-metiltiourea 24.1 mg (1.05 mmoles) de sodio se disuelven en 13.5 ml de metanol absoluto. 500 mg (1.05 mmoles) del compuesto del Ejemplo 17b) luego se agregan y la solución resultante se agita a RT por 1 h. Después de adición de 90 ml de isopropanol y almacenamiento en un refrigerador por 2 días, el precipitado que cristaliza se filtra con succión y lava con un poco de isopropanol . Después de secar al alto vacío, 441 mg del compuesto titular se obtienen en la forma de un sólido blanco. P.f: 245°C. MS (ESI): m/e = 500 [M+H] + Ejemplo 19 1- (5- (2 - (Cinamoilamino) etil) -2- (2 -metoxietoxi) fenilsulfonil) -3-metilurea El compuesto titular se prepara por tratamiento del compuesto del Ejemplo 17b) con peróxido de hidrógeno de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo 2. A partir de 48 mg (0.1 mmol) el compuesto del Ejemplo 17b), resultan en este caso 25 mg compuesto titular como un sólido blanco. P.f.: 65°C (ablandamiento). Rf(Si02, EA) = 0.10. MS (ESI): m/e = 462 [M+H] + Ejemplo 20 1- (2-Benciloxi-5- (2- (2,4 -dimetoxicinamoilamino) etil) -fenilsulfonil) -3-metiltiourea a) 2 -Benciloxi-N-dimetilaminometilen-5- (2- (2,2,2-trifluoroacetamido) etil) -bencensulfonamida Una mezcla de 2.76 g (7.51 mmoles) del compuesto del Ejemplo 7b), 3.13 ml (26.3 mmoles) de bromuro de bencilo y 2.62 g (18.8 mmoles) de carbonato de potasio en 20 ml de DMF absoluto, se agita a 70°C por 6 h, y luego se diluye con DCM y trata con agua. La fase orgánica se separa, lava con solución de NaCl saturada y seca sobre Na2S04. Después de concentración y purificación cromatográfica del residuo en Si02 utilizando DCM/EA (4:1) como eluyente, 1.9 g del compuesto titular resultan como un sólido blanco. P.f.: 103°C (ablandamiento). Rf(Si02, DCM/EA 4:1) = 0.26. MS (ESI) : m/e = 458 [M+H] + b) 5- (2-Aminoetil) -2 -benciloxibencensulfonamida El compuesto titular se prepara por tratamiento del compuesto del Ejemplo 20a) con HCl 2 N, de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo 7d) . A partir de 1.88 g (4.13 mmoles) compuesto del Ejemplo 20a), resultan 1.2 g del compuesto titular como un sólido blanco. P.f . : 210°C.

Rf (Si02, EA = 0.02. MS (ESI): m/e = 307 [M+H] + c) 2-Benciloxi-5- (2- (2, 4-dimetoxicinamoilamino) etil) -bencensulfonamida El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 20b) con ácido trans-2,4-dimetoxicinámico de acuerdo con el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5a). En este caso, resultan de 1.2 g (4.1 mmoles) del compuesto del Ejemplo 20b) 503 mg del compuesto titular como un sólido blanco. P.f.: 133°C.

Rf(Si02, EA/heptano 2:1) = 0.43. MS (ESI): m/e = 497 [M+H] + d) 1- (2 -Benciloxi-5- (2 - (2 , 4 -dimetoxicinamoil) etil) -fenilsulfonil) -3-metiltiourea El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 20c) con metil isotiocianato de acuerdo con el procedimiento mencionado en el Ejemplo le) . A partir de 181 mg (0.36 mmoles) del compuesto del Ejemplo 20c) , resultan en este caso 204 mg del compuesto titular como un sólido amorfo beige. Rf(Si02, EA/heptano 2:1) = 0.23. MS (ESI): m/e = 570 [M+H] + Ejemplo 21 1- (5- (2- (5-Cloro-2 - me t oxi c i ñamo i lamino) etil) -2 metoxi fenil sul fonil) -3 -metil tiourea a) Etil 5-cloro-2-metoxicinnamato Una solución de 10.6 g (48.2 mmoles) de 2-bromo-4-cloroanisol en 30 ml de trietilamina, se trata con 10.1 ml (81.2 mmoles) de etil acrilato, 1.23 g de tri-o-tolilfosfina y 0.45 g de acetato de paladio (II) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita a 100°C por 2 días, luego diluye con EA y filtra a través de celite. El filtrado se lava con HCl 1 N y solución de NaCl saturada, seca sobre Na2S04 y concentra. Después de purificación cromatográfica sobre Si02 utilizando EA/heptano (1:8) como eluyente, 0.85 g del compuesto titular resultan como un aceite amarillo pálido. Rf(Si02 EA/heptano 1:4) = 0.34. MS (ES 1) : m/e = 241 [M+H] + b) Ácido 5-Cloro-2-metoxicinámico Una solución de 0.84 g (3.46 mmoles) del compuesto del Ejemplo 21a) en 2 ml de etanol y 1 ml de agua, se trata con 0.67 g (12 mmoles) de hidróxido de potasio y agita a RT por 45 minutos. El etanol luego se extrae al vacío en un evaporador rotatorio, el residuo se diluye con 10 ml de agua y el pH de la solución se ajusta a 1 por adición de HCl 2 N. El precipitado depositado se separa por filtración con succión, lava con agua y seca a 40°C con alto vacío. 545 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P.f: 188-190°C. Rf(Si02, EA/heptano 1:2) = 0.14. MS (ESI): m/e = 213 [M+H] + c) 5- (2- (5-Cloro-2 - me toxi c iñamo i 1 amino) etil) - 2 -metoxibencensulfonamida El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 21b) con el compuesto del Ejemplo lc) de acuerdo con el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5a) . A partir de 350 mg (1.64 mmoles) del compuesto del Ejemplo 21b) y 315 mg (1.37 mmoles) del compuesto del Ejemplo lc) , resultan 470 mg del compuesto titular como un sólido blanco. P.f.: 196-198°C. Rf (Si02, EA/heptano 4:1) = 0.13. MS (ESI): m/e = 425 [M+H] + d) 1 - ( 5 - (2 - ( 5 -Cloro- 2 -metoxicinamoil amino) et il ) -2 -metoxifenilsulfonilo) -3-metiltiourea El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 21c) con metil isotiocianato, de acuerdo con el procedimiento mencionado en el Ejemplo le) . A partir de 100 mg (0.24 mmol) del compuesto del Ejemplo 21c) , en este caso resultan 93 mg of the title del compuesto titular como un sólido blanco. P.f.:: 188-190°C. Rf(Si02, EA/heptano 4:1) = 0.33. MS (ESI): m/e = 499 [M+H] + Ejemplo 22 1- (5- (2- (2,4 - Dime t oxi c iñamo i lamino) etil) -2-fenoxi-fenilsulfonil) -3-metiltiourea a) N-Dimetilaminomet ilen-2 - f enoxi - 5 - (2 - (2 , 2 , 2 -trif luoroacetamido) etil) -bencenesulf onamida Una mezcla de 500 mg (1.36 mmoles) del compuesto del Ejemplo 7b) , 247 mg (1.36 mmoles) de acetato de cobre (II) , 498 mg (4.08 mmoles) de ácido f enilborónico y 943 µl (6.80 mmoles) de trietilamina en 15 ml de DCM se agita a RT por 24 h bajo una atmósfera de argón en la presencia de tamices moleculares molidos y secos. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se lava con solución de KHS04 al 10% de concentración, y solución de NaHC03 al 10% de concentración, seca sobre Na2S04 y luego concentra. Después de purificación cromatográfica en Si02 utilizando EA/heptano (3:1), resultan 197 mg del compuesto titular como una espuma amorfa blanca. Rf(Si02, EA) = 0.72. MS (ESI): m/e = 444 [M+H] + b) 5- (2 -Aminoetil) -2-fenoxibencensulfonamida El compuesto titular se prepara por tratamiento del compuesto del Ejemplo 22a) con HCl 2 N de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo 7d) . A partir de 149 mg (0.34 mmol) del compuesto del Ejemplo 22a), resultan 98 mg del compuesto titular como un sólido amorfo blanco. Rf(Si02/ EA) = 0.02. MS (ESI): m/e = 293 [M+H] + c) 1- (5- (2- (2 , 4 -Dimetoxicinamoilamino) etil) -2-fenoxi -bencensulfonamida El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 22b) con ácido trans-2,4-dimetoxicinámico de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo 5a) . En este caso, resultan de 96 mg (0.33 mmol) del compuesto del Ejemplo 22b) 90 mg del compuesto titular como un sólido amorfo amarillo pálido. Rf(Si02/ EA/heptano 2:1) = 0.27. MS (ESI): m/e = 483 [M+H] + d) 1- (5- (2- (2 , 4 -Dimetoxicinamoilamino) etil) -2-fenoxi -fenilsulfonil) -3-metiltiourea El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 22c) con metil isotiocianato de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo le) . A partir de 85 mg (0.18 mmol) del compuesto del Ejemplo 22c), En este caso, resultan 77 mg of del compuesto titular como un sólido amorfo beige. Rf(Si02/ EA/heptano 2:1) = 0.23. MS (ESI): m/e = 556 [M+H] + Ejemplo 23 1 - (2 -All i loxi -5 - (2 - (2,4 -dimetoxicinamoilamino) et il ) -fenilsulfonil) -3-metiltiourea a ) 2 - Al 1 i l oxi - N- dimet i l aminóme t i l en - 5 - ( 2 - ( 2 , 2 , 2 trif luoroacetamido) etil ) -bencenesulf onamida Una solución de 2.0 g (0.54 mmol) del compuesto del Ejemplo 7b) y 1.65 ml (19.0 mmoles) de bromuro de alilo en 15 ml DMF absoluto, se trata con 1.9 g (13.6 mmoles) de carbonato de potasio y agita a 70°C por 6 horas. La mezcla de reacción se diluye con DCM y agua se agrega. La fase orgánica separada se lava con solución de NaCl saturada, seca sobre Na2S04 y concentra. Purificación cromatográfica del residuo en Si02 utilizando DCM/EA (4:1) como eluyente produce 1.2 g del compuesto titular como un sólido blanco. P.f.: 92-93°C. Rf(SÍ02, EA) = 0.52. MS (ESI): m/e = 408 [M+H] + b) 2-Aliloxi-5- (2 -aminoetil) bencenesulfonamida El compuesto titular se prepara por tratamiento del compuesto del Ejemplo 23a) con HCl 2 N de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo 7d) . A partir de 1.2 g (2.95 mmoles) del compuesto en el Ejemplo 23a), resultan en 550 mg del compuesto titular como un sólido blanco. P.f.: 195°C. Rf(Si02, EA) = 0.02. MS (ESI): m/e = 257 [M+H] + c) 1- (2-Aliloxi-5- (2- (2,4-dimetoxicinamoilamino) etil) -bencensulfonamida El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 23b) con ácido 2 , 4-dimetoxicinámico de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo 5a) . A partir de 1.55 g (6.05 mmoles) del compuesto en el Ejemplo 23b) y 1.26 g (6.05 mmoles) de ácido 2 , 4-dimetoxicinámico, resultan 430 mg del compuesto titular como un sólido amarillo pálido. P.f.: 166-168°C. Rf (Si02, EA/heptano 2 : 1) = 0.26. MS (ESI): m/e = 447 [M+H] + d) 1- (2-Aliloxi-5- (2- (2 , 4-dimetoxicinamoilamino) etil) -fenilsulfonil) -3-metiltiourea El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 23c) con metil isotiocianato de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo le) . A partir de 180 mg (0.40 mmol del compuesto en el Ejemplo 23c) , en este caso resultan 110 mg del compuesto titular como un sólido amarillo pálido. P.f.: 171-175°C. Rf(Si02, EA/heptano 4:1) = 0.18. MS (ESI) : m/e = 520 [M+H] + Ejemplo 24 1- (5- (2- (2,4 -Diclorocinamoilamino) etil) -2- (2-metoxietoxi) fenilsulfonil) -3-metiltiourea a) 1- (5- (2- (2,4 -Di clorocinamoi lamino) etil) -2- (2 -metoxietoxi) bencensulfonamida El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 7d) con ácido 2 , 4-diclorocinámico de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo 5a) . A partir de 1.6 g (5.15 mmoles) del compuesto en el Ejemplo 7d) y 1.08 g (6.18 mmoles) de ácido 2 , 4-diclorocinámico resultan 1.56 g del compuesto titular como un sólido blanco. Rf(Si02, EA/heptano 4:1) =0.14. MS (ESI): m/e = 474 [M+H] + b) 1- (5- (2- (2,4 -Diclorocinamoi lamino) etil) -2- (2 -metoxietoxi) fenilsulfonil) -3-metiltiourea El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 24a) con metil isotiocianato, de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo le) . A partir de 150 mg (0.32 mmol) del compuesto en el Ejemplo 24a) , en este caso resultan 143 del compuesto titular como un sólido blanco. P.f.: 76-78°C. Rf(Si02, EA/heptano 4:1) = 0.18. MS (ESI): m/e = 547 [M+H] + Ejemplo 25 1- (5- (2 - (5-ter-Butil-2-metoxicinamoilamino) etil) -2- (2-metoxietoxi) fenil-sulfonil) -3-metiltiourea a) 4-ter-Butil-2-yodoanisol Una solución de 8 g (0.11 mol) de nitrito de sodio en 25 ml se agrega por gotas a una solución de 20 g (0.11 mol) de 5-ter-butil-2-metoxianilina en 120 ml de agua/HCl concentrado (1:1) enfriado a 5°C. Después de agitar a 5°C por 15 minutos, se agrega una solución de 19.1 g (0.11 mol) de yoduro de potasio en 25 ml de agua por gotas y la solución obtenida se agita a RT por 4 horas. Se extrae varias veces con DCM, y la fase orgánica separada se lava con solución NaHS03 al 10% de concentración y agua, seca sobre Na2S04 y concentra. Purificación cromatográfica del residuo que queda en Si02 utilizando EA/heptano (1:40) produce 27 g del compuesto titular en la forma de un aceite rojo pálido. Rf(Si02, EA/heptano 1:1) = 0.86. MS (ESI): m/e = 291 [M+H] + b) Etil 5-ter-butil-2-metoxicinnamato Una solución de 25 g (86.4 mmoles) del compuesto del Ejemplo 25a), 18.1 ml (145.6 mmoles) de etil acrilato, 2.2 g (7.23 mmoles) de tri-o-tolilfosfina y 814 mg (3.62 mmoles) de cloruro de paladio (II), se agita a 60°C por 2 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción luego se diluye con 150 ml de EA, el precipitado se separa por filtración y el filtrado se lava con HCl 1 N y solución de NaCl saturada. Después de secar sobre Na2S04, concentración y purificación cromatográfica del residuo que queda en Si02 utilizando EA/heptano (1:20) como un eluyente, 19.7 g del compuesto titular resultan como un aceite amarillo pálido. Rf(Si02, EA/heptano 1:10) = 0.30. MS (ESI): m/e = 263 [M+H] + c) Ácido 5-ter-Butil-2-metoxicinámico El compuesto titular se prepara por tratamiento del compuesto del Ejemplo 25b) con KOH de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo 21b) . En este caso, resulta de 19.7 g (75.1 mmoles) del compuesto del Ejemplo 25b) 17.5 g del compuesto titular como un sólido gris pálido. P.f.: 165-167°C. Rf(Si02, EA/heptano 1:10) = 0.04. MS (ESI): m/e = 235 [M+H] + d) 1- (5- (2- (5-ter-Butil-2-metoxicinamoilamino) -etil) -2- (2-metoxietoxi) bencensulfonamida El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 7d) con el compuesto del Ejemplo 25c) de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo 5a) . De 1.1 g (3.56 mmoles) del compuesto del Ejemplo 7d) y 1.0 g (4.27 mmoles) del compuesto del Ejemplo 25c), resultan 866 mg del compuesto titular como un sólido blanco. P.f.: 154°C. Rf (Si02, EA/heptano 2:1) = 0.13. MS (ESI): m/e = 491 [M+H] + e) 1- (5- (2- (5-ter-Butil-2-metoxicinamoilamino) etil) -2- (2-metoxietoxi) fenil-sulfonil) -3-metiltiourea El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 25d) con metil isotiocianato de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo le) . De 286 mg (0.58 mmol) del compuesto del Ejemplo 25d) en este caso resultan 327 mg del compuesto titular como un sólido blanco. P.f.: 73 °C (ablandamiento). Rf(Si02, EA) = 0.64. MS (ESI): m/e = 564 [M+H] + Ejemplo 26 1- (5- (2- (2,4 -Dimet i lcinamoi lamino) etil) -2- (2 -metoxi -etoxi) fenilsulfonil) -3-metiltiourea a) 1- (5- (2- (2,4 - Dimet ilcinamoi lamino) etil) -2- (2 -metoxietoxi) benceno-sulf onamida El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 7d) con ácido trans-2,4-dimetilcinámico, de acuerdo con el proceso mencionado en el Ejemplo 5a). A partir de 1.6 g (5.15 mmoles) del compuesto del Ejemplo 7d) y 1.0 g (6.15 mmoles) de ácido trans-2,4-dimetilcinámico, resulta después de cromatografía en Si02 utilizando EA/heptano (4:1) como eluyente 1.05 g del compuesto titular como un sólido blanco. Rf (Si02, EA/heptano 4:1) = 0.09 MS (ESI): m/e = 432 [M+H] + b) 1- (5- (2 - (2 , 4-Dimetilcinamoilamino) etil) -2- (2 -metoxietoxi) fenilsulfonil) -3-metiltiourea El compuesto titular se prepara por reacción del compuesto del Ejemplo 26a) con metil isotiocianato de acuerdo con el proceso mencionado .en el Ejemplo le) . A partir de 150 mg (0.35 mmol) del compuesto del Ejemplo 26a) , en este caso resulta 134 mg del compuesto titular como un sólido amorfo " beige. P.f.: 116°C. Rf (Si02, EA/heptano 2:1) = 0.16. MS (ESI): m/e = 506 [M+H] + Investigaciones Farmacológicas Duración de potencial de acción en el músculo papilar del conejillo de Indias. Estado de deficiencia de ATP, tal como se observa durante isquemia en la célula de músculo cardíaco, que conduce a acortamiento de la duración potencial de acción. Se considera como una de las causas de las así denominadas arritmias de re-entrada, que provocan súbita muerte cardíaca. La abertura de los canales de potasio sensibles a ATP por la reducción del nivel ACP, se considera que causa esto (ATP = trifosfato de adenosina) . Para la medición del potencial de acción en el músculo papilar del conejillo de Indias se empleó una técnica de microelectrodo estándar . Conejilos de Indias de ambos sexos se sacrificaron por golpe en la cabeza, los corazones se retiraron, los músculos papilares se separaron y suspendieron en un baño de órgano. El baño de órgano se irrigó con solución de Ringer (136 mmol/l de NaCl, 3.3 mmol/l de KCl, 2.5 mmol/l de CaCl2, 1.2 mmol/l de KH2P04, 1.1 mmol/l de MgS04, 5.0 mmol/l de glucosa, 10.0 mmol/l de ácido N- (2-hidroxietil) piperazina-N' - (2-etansulfónico) (HEPES) , pH ajustado a 7.4 con NaOH) y aereado con 100% de oxígeno a temperatura de 37°C. El músculo se estimuló mediante un electrodo utilizando impulsos de onda cuadrada de 1 V y duración de 1 ms y una frecuencia de 1 Hz . El potencial de acción se deriva y registra mediante un microelectrodo de vidrio insertado intracelularmente, que se llena con 3 mol/1 de solución de KCl. La substancia a probar se agrega a la solución de Ringer en una concentración de 2 µmol/l . El potencial de acción se amplifica utilizando un amplificador de Hugo Sachs (March-Hugstetten, Alemania) y almacena y analiza mediante una computadora. La duración del potencial de acción se determina a un grado de repolarización de 90% (APD90) . El acortamiento de potencial de acción se produce por adición de una solución del abridor de canal de potasio Rilmakalim (HOE 234) (W. Linz y colaboradores Arzneimittelforschung/Drug Research, 42 (II) (1992) 1180-1185) (rilmakalim concentration 1 µg/ml) (Concentración de rilmakalim de 1 µg/ml) . 30 minutos después de administración de rilmakalim, la reacción de potencial de acción se registra. La substancia de prueba luego se agrega y la reacción de potencial de acción que se prolonga de nuevo se registra después de 60 minutos más. Las substancias de prueba se agregan a la solución de baño como soluciones de material en propandiol . Los siguientes valores APD90 (En milisegundos) se registraron.

Substancia Valor de +HOE 234, +HOE 234, 30 de prueba partida 30 min min, luego + substancia de prueba, 60 min Ejemplo 1 185 24 177 Ejemplo 7 192 34 175 Ejemplo 8 193 34 92 Los valores medidos confirman la acción de normalización de las substancias de acuerdo con la invención en una duración de potencial de acción acortado. Fibrilación ventricular inducida por cloroformo en el ratón (acción en el caso de disfunción vagal) . Una hipofunción del sistema nervioso vagal conduce a una hiperfunción del sistema nervioso simpático. Daños a la salud que resultan de un desequilibrio del sistema nervioso autónomo, si la disfunción se relaciona al corazón, incluyen debilitamiento de la fuerza contráctil del miocardio y arritmias cardíacas fatales tales como fibrilación ventricular. La acción de las substancias de prueba se investiga en el modelo de fibrilación ventricular inducida por cloroformo en el ratón (ver J. W. Lawson, Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse (Actividad antirrítmica de algunos derivados de isoquinolina determinada por un procedimiento de aplicación rápido en el ratón) ; J. Pharmacol. Exp. Ther. (1968) 160, 22) . La substancia de prueba se disuelve en una mezcla de dimetil sulfóxido (DMSO) y solución de hidrógeno carbonato de sodio al 10 por ciento y administró intraperitonalmente (i.p.). La dosis fue 3 mg/kg., 30 minutos después, el ratón se anestesió con cloroformo en un matraz. Tan pronto como ocurrió el paro respiratorio bajo profunda anestesia (etapa de anestesia tóxica) , el tórax del animal se abre con un par de tijeras y se inspeccions visualmente el ritmo cardiaco. Se detectó a la vista si el corazón late, fibrila o se ha detenido. El paro respiratorio inducido por cloroformo conduce, por anoxia absoluta (deficiencia de oxígeno) en combinación con acción estimulante directa de cloroformo en el sistema nervioso simpático, a un estímulo fuerte del sistema nervioso simpático que a su vez conduce, en combinación con deficiencia de energía producida en el corazón por deficiencia de oxígeno, a la arritmia fatal, fibrilación ventricular. Esta anestesia de cloroformo tóxica conduce a fibrilación ventricular en 100% de los ratones sin tratar (control) . La proporción porcentual de los ratones que tienen fibrilación ventricular en los grupos de prueba individuales (con n animales) , se indica como proporción de fibrilación. Las siguientes proporciones de fibrilación se determinaron . Substancia de prueba P ropo r c i ón de Fibrilación (en %) Control sin tratar (n = 300) 100% Ejemplo 1 (n = 10) 60% Ejemplo 5 (n = 10) 70% Ejemplo 8 (n = 10) 60% Ejemplo 9 (n = 10) 63% Ejemplo 12 (n = 10) 63% La reducción en la proporción porcentual de ratones con fibrilación ventricular en comparación con el control (con una proporción de fibrilación del 100%) confirma que los compuestos de la fórmula I evitan significativamente la ocurrencia de fibrilación ventricular. El efecto observado de atropina, el bloqueador clásico de receptores muscarinérgicos (vagal) del sistema nervioso autónomo, que bloquea la acción del transmisor vagal acetilcolina a nivel del receptor, permite que se llegue a una conclusión respecto al mecanismo de acción. El procedimiento se lleva a cabo aquí como se describió anteriormente. El compuesto del Ejemplo 8 se administra a los animales del primer grupo experimental (n = No. de animales = 20) en una cantidad de 10 mg/kg i.p. 30 minutos después de la administración, los animales se anestesiaron con cloroformo y la proporción de fibrilación se determinó. Se administró atropina a los animales del segundo grupo experimental (n = 10) en una cantidad de 1 mg/kg i.v. 15, 15 minutos de administración, los animales se anestesiaron con cloroformo y se determinó la proporción de fibrilación. Primero, el compuesto del Ejemplo 8 en una cantidad de 10 mg/kg i.p. y luego después de 15 minutos se administra atropina en una cantidad de 1 mg/kg i.v. a los animales del tercer grupo (n = 10) . Después de 15 minutos más, los animales se anestesiaron con cloroformo y la proporción de fibrilación se determinó. Ejemplo 8 Atropina Combinación (10 mg/kg, (1 mg/kg, Ejemplo 8 i.p) n = 20 i.v. ) n = 10 + atropina n = 10 Número de animales con fibrilación 9 10 Número de animales con 11 acción cardíaca regular Ejemplo 8 Atropina Combinación (10 mg/kg, (1 mg/kg, Ejemplo 8 i.p) n = 20 i.v.) n = 10 + atropina n = 10 Proporción de Fibrilación 45%1)2) 100% 90% 11 p < 0.0001 en la prueba chi-cuadrada o la prueba exacta de Fisher; disminución en la fibrilación ventricular en comparación con controles (atropina) 2) p = 0.024 en la prueba chi-cuadrada o la prueba exacta de Fisher; disminución en la fibrilación ventricular en comparación con combinación Los resultados muestran que la atropina disminuye o evita la acción de protección de los compuestos de la fórmula I. Esta abolición de la acción protectora de los compuestos de la fórmula I por atropina, claramente dirige a un mecanismo de acción vagal . La carencia o solo muy baja acción hipoglicémica del los compuestos de la fórmula I, puede determinarse por ejemplo por el potencial de membrana en células ß aisladas del páncreas, por ejemplo de acuerdo con el método descrito en US-A-5698596 o EP-A-612 724 cuyos contenidos relevantes son parte de la presente descripción y que se incorporan aquí por referencia, o puede mostrarse en adecuadas células de mamífero, por ejemplo células CHO que se transfectan con proteínas SUR1/Kir6.2 humanas como constituyentes moleculares de canales de potasio sensibles a ATP pancreático.

Claims

REIVINDICACIONES 1. - Un compuesto de la fórmula I en donde X es oxígeno, azufre o cianoimino; Y es - (CR (5) 2) n- ; Z es NH u oxígeno; los residuos A(l), A(2) y A(3), que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes son hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, metilendioxi, formilo ' o trifluorometilo; R(l) es (1) alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o (2) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o (3) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-E (1) -alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-Di 1), en donde D(l) es hidrógeno o E (2) -alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-D(2) es hidrógeno o E(3) -alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, en donde E(l), E(2) y E(3), que son independientes entre si pueden ser idénticos o diferentes son 0, S o NH; o (4) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono que está substituido por un residuo de un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado que contiene uno o dos átomos de oxígeno como heteroátomos de anillo; o (5) -O-alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono; o (6) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, en donde el grupo fenilo está sin substituir o está substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometilo; o (7) -O-fenilo, que está sin substituir o está substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometilo; o (8) halógeno: o (9) fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y -S (0) m-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoilo, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono y formilo; o (10) alquenilo con 2 a 5 átomos de carbono, que está sin substituir o substituido por un substituyente del grupo que consiste de fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono; o (11) alqulnilo con 2 a 5 átomos de carbono, que está sin substituir o substituido por un substituyente del grupo que consiste de fenilo y alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; o (12) heteroarilo monocíclico o bicíclico que tiene 1 o 2 hetereoátomos de anillo idénticos o diferentes del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; o (13) -S(0)m- fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometil; o (14) -S (0) m-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; R(2) es hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, pero no es hidrógeno si Z es oxígeno; los residuos R(3) y R(4), son fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometilo; o hidrógeno, o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; los residuos R(5) que son todos independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; m es O. l o 2; n es l, 2, 3 o 4; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables, en donde se excluyen los compuestos de la fórmula I en los que simultáneamente X es oxígeno, Z es NH, R(l) es halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R(2) es alquilo con 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono.
2. - Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R(3) es hidrógeno, metilo o fenilo sin substituir, R(4) y R(5) son hidrógeno y n es 2 o 3, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables.
3. - Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o 2, caracterizado porque R(l) es 1) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o 2) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-D(l) en donde D(l) es hidrógeno o -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-D(2) en donde -D(2), es hidrógeno o -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o 3) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que está substituido por un residuo de un heterociclo de 4 a 7 miembros saturados que contiene uno o dos átomos de oxígeno como heteroátomos de anillo; o (4) -O-alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono; o (5) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, en donde el grupo fenilo está sin substituir o está substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y triclorometilo; o (6) -O-fenilo, que está sin substituir o está substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y triclorometilo; o (7) fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y -S (O) m-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoilo, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono y formilo; o (8) heteroarilo monocíclico o bicíclico que tiene 1 o 2 hetereoátomos de anillo idénticos o diferentes del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables.
4. - Compuesto de la fórmula I de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Z es NH y R(2) es metilo, en todas sus formas esteroisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables.
5. - Compuesto de la fórmula I de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Z es NH y X es azufre, en todas sus formas esteroisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables.
6. - Compuesto de la fórmula Ib de conformidad con 1 o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en donde X es oxígeno o azufre; R(l) es metoxi, 2-metoxietoxi- , tetrahidrofurano-2-ilometoxi- , tetrahidropirano-2 -ilometoxi- , aliloxi, benciloxi o fenoxi; R(2) es metilo, etilo, isopropilo o ciciohexilo; en todas sus formas esteroisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables.
7. - Compuesto de la fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque X es azufre en todas sus formas esteroisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables.
8. - Procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula I de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque comprende convertir una bencensulfonamida de la fórmula III en un bencensulfonilo iso (tio) cianato de la fórmula VIII y reaccionarlo con una amina de la fórmula R(2)-NH2 o un alcohol de la fórmula R(2)-0H, o para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde Z es NH, reaccionar una bencensulfonamida de la fórmula III o su sal, con un iso (tio) cianato de la fórmula R(2)-N=C=X, o para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde Z es NH y X es oxígeno, reaccionar una bencensulfonamida de la fórmula III o su sal, con una tricloroacetamida de la fórmula Cl3C-CO-NH-R (2) , o para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde Z es NH y X es oxígeno, desulfurar el compuesto correspondiente de la fórmula I en donde Z es NH y X es azufre en el grupo tiourea, A(l) , A(2), A(3), R(l), R(2), R(3), R(4), X y Y son como se define en las reivindicaciones 1 a 7.
9. - Compuesto de la fórmula I de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para utilizar como un médicamente .
10.- Una preparación farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula I de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y un portador farmacéuticamente tolerable.
11.- Compuesto de la fórmula I en donde X es oxígeno, azufre o cianoimino; Y es - (CR(5) 2) n-; Z es NH u oxígeno; los residuos A(l), A(2) y A (3), que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes son hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, metilendioxi, formilo o trifluorometilo; R(l) es (1) alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o (2) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o (3) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-E (1) -alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-D(l), en donde D(l) es hidrógeno o E(2)-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-D(2) es hidrógeno o E(3) -alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, en donde E(l), E(2) y E(3), que son independientes entre si pueden ser idénticos o diferentes son 0, S o NH; o (4) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono que está substituido por un residuo de un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado que contiene uno o dos átomos de oxígeno como heteroátomos de anillo; o (5) -O-alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono; o (6) -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, en donde el grupo fenilo está sin substituir o está substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometilo; o (7) -O-fenilo, que está sin substituir o está substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometilo; o (8) halógeno: o (9) fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y -S (0) m-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoilo, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono y formilo; o (10) alquenilo con 2 a 5 átomos de carbono, que está sin substituir o substituido por un substituyente del grupo que consiste de fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono; o (11) alquinilo con 2 a 5 átomos de carbono, que está sin substituir o substituido por un substituyente del grupo que consiste de fenilo y alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; o (12) heteroarilo monocíclico o bicíclico que tiene 1 o 2 hetereoátomos de anillo idénticos o diferentes del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; o (13) -S (O) m-fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometil; o (14) -S (0) m-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; R(2) es hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, pero no es hidrógeno si Z es oxígeno; los residuos R(3) y R(4), son fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometilo; o hidrógeno, o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; los residuos R(5) que son todos independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; m es O. 1 o 2; n es 1, 2, 3 o 4; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las proporciones y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para la inhibición de canales de potasio sensibles a ATP o para el estímulo del sistema nervioso vagal .
12. - Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 11 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para reducir, eliminar o evitar una disfunción del sistema nervioso autónomo del corazón.
13. - Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 11 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para utilizar en la terapia o profilaxis de desordenes cardiovasculares, condiciones isquémicas del corazón, enfermedad cardíaca coronaria, una fuerza contráctil del miocardio debilitado, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatias o arritmias cardíacas o para evitar muerte cardíaca súbita o para la mejora de la función cardiaca.
14.- Compuesto de la fórmula If en donde Y(f) es - (CR(5f) 2) „ (f) -; los residuos A(lf), A(2f) y A(3f), que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, metilendioxi, formilo o trifluorometilo; R(lf) is -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; R(2f) es alquilo con 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono; los residuos R(3f) y R(4f), que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; los residuos R(5f) que son todos independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes son hidrógeno o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; n(f) es 1, 2, 3 o 4 ; en todas sus formas esteroisoméricas y mezclas de los mismos en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables.