DE60006104T2 - Cinnamoylaminoalkyl-substituierte benzenesulfonamid-derivate - Google Patents

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    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate der Formel I,
    Figure 00010001
    in der A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y und Z die unten angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe, die zum Beispiel eine inhibierende Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle am Herzmuskel und/oder am Herznerv zeigen und zum Beispiel geeignet sind zur Behandlung von Störungen des Herz-Kreislaufsystems wie koronarer Herzkrankheit, Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathien, oder zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes oder zur Verbesserung einer verminderten Kontraktilität des Herzens. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
  • Für bestimmte Benzolsulfonylharnstoffe ist eine blutzuckersenkende Wirkung beschrieben. Als Prototyp solcher blutzuckersenkender Sulfonylharnstoffe gilt das Glibenclamid, das als Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus therapeutisch verwendet wird. Glibenclamid blockiert ATP-sensitive Kaliumkanäle und dient in der Forschung als Werkzeug zur Erforschung derartiger Kaliumkanäle. Zusätzlich zu seiner blutzuckersenkenden Wirkung besitzt das Glibenclamid noch andere Wirkungen, die auf die Blockade eben dieser ATP-sensitiven Kaliumkanäle zurückgeführt werden, die bislang aber therapeutisch noch nicht genutzt werden können. Dazu gehört insbesondere eine antifibrillatorische Wirkung am Herzen. Bei der Behandlung des Kammerflimmerns oder seiner Vorstufen mit Glibenclamid wäre jedoch die durch diese Substanz gleichzeitig hervorgerufene ausgeprägte Blutzuckersenkung unerwünscht oder gar gefährlich, da sie den Zustand des Patienten weiter verschlechtern kann.
  • Verschiedene Patentanmeldungen, zum Beispiel US-A-5698596, US-A-5476850 oder US-A-5652268 und WO-A-00/03978 (deutsche Patentanmeldung 19832009.4), offenbaren antifibrillatorische Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe mit verminderter blutzuckersenkender Wirkung. In der WO-A-00/15204 (deutsche Patentanmeldung 19841534.6) wird die Wirkung einiger dieser Verbindungen auf das autonome Nervensystem beschrieben. Die Eigenschaften dieser Verbindungen sind jedoch in verschiedener Hinsicht noch nicht befriedigend, und es besteht weiterhin Bedarf an Verbindungen mit einem günstigeren pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaftsprofil, die insbesondere zur Behandlung eines gestörten Herzrhythmus und seiner Folgen besser geeignet sind. Verschiedene Benzolsulfonylharnstoffe mit einem Acylaminoalkylsubstituenten, in dem sich die Acylgruppe unter anderem auch von Zimtsäuren ableiten kann, werden in den deutschen Offenlegungsschriften DE-A-1443878, DE-A-1518816, DE-A-1518877 und DE-A-1545810 offenbart. Diese Verbindungen weisen eine blutzuckersenkende Wirkung auf, eine Wirkung auf das Herz ist aber bisher nicht bekannt. Überraschend wurde nun gefunden, daß sich bestimmte Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate durch eine ausgeprägte Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle am Herzen und weitere vorteilhafte pharmakologische Wirkungen auszeichnen.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I,
    Figure 00020001
    in der
    X für Sauerstoff, Schwefel oder Cyanimino steht;
    Y für -(CR(5)2)n- Steht;
    Z für NH oder Sauerstoff steht;
    die Reste A(1), A(2) und A(3), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Methylendioxy, Formyl oder Trifluormethyl stehen;
  • R(1) steht für
    • 1) (C1-C4)-Alkyl; oder
    • 2) -O-(C1-C4)-Alkyl; oder
    • 3) -O-(C1-C4)-Alkyl-E(1)-(C1-C4)-Alkyl-D(1), worin D(1) für Wasserstoff oder -E(2)-(C1-C4)-Alkyl-D(2) steht, worin D(2) für Wasserstoff oder -E(3)-(C1-C4)-Alkyl steht, wobei E(1), E(2) und E(3), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für O, S oder NH stehen; oder
    • 4) -O-(C1-C4)-Alkyl, das durch einen Rest eines gesättigten 4-gliedrigen bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder zwei Sauerstoffatome als Ring-Heteroatome enthält, substituiert ist; oder
    • 5) -O-(C2-C4)-Alkenyl; oder
    • 6) -O-(C1-C4)-Alkyl-Phenyl, worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder
    • 7) -O-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder
    • 8) Halogen; oder
    • 9) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, -S(O)m-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Amino, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan, Hydroxycarbonyl, Carbamoyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Formyl; oder
    • 10) (C2-C5)-Alkenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Rest aus der Reihe Phenyl, Cyan, Hydroxycarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl; oder
    • 11) (C2-C5)-Alkinyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Rest aus der Reihe Phenyl und (C1-C4)-Alkoxy; oder
    • 12) monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Ring-Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder
    • 13) -S(O)m-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder
    • 14) -S(O)m-(C1-C4)-Alkyl;
  • R(2) für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, aber nicht für Wasserstoff steht, wenn Z für Sauerstoff steht;
    die Reste R(3) und R(4), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist, oder für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl stehen;
    die Reste R(5), die alle unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl stehen;
    m für 0, 1 oder 2 steht;
    n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze,
    wobei Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind, worin gleichzeitig X für Sauerstoff steht, Z für NH steht, R(1) für Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder -O-(C1-C4)-Alkyl steht und R(2) für (C2-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht.
  • Wenn Gruppen, Reste, Substituenten oder Variable mehrfach in den Verbindungen der Formel I vorkommen können, können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und können jeweils gleich oder verschieden sein.
  • Der Begriff Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste. Dies gilt auch für davon abgeleitete Reste wie zum Beispiel Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder den Rest -S(O)m-Alkyl. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl oder Isohexyl. Beispiele für Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy etc. Entsprechendes gilt für substituierte Alkylreste, zum Beispiel Phenyl-alkylreste-, und für zweiwertige Alkylreste (Alkandiylreste), in denen sich die Substituenten und die Bindungen, über die die Reste an die Nachbargruppen gebunden sind, in allen gewünschten Positionen befinden können. Beispiele für derartige Alkylreste, die an zwei Nachbargruppen gebunden sind und die unter anderem für die Gruppe Y stehen können, sind -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-.
  • Alkenyl und Alkinyl stehen für geradkettige oder verzweigte, einfach oder mehrfach ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, in denen sich die Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen in allen gewünschten Positionen befinden können. Bevorzugt enthalten die Reste Alkenyl und Alkinyl eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung. Beispiele für Alkenyl und Alkinyl sind Vinyl, Prop-2-enyl (Allyl), Prop-1-enyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 3-Methyl-but-2-enyl, Pent-2,4-dienyl, Ethinyl, Prop-2-inyl (Propargyl), Prop-1-inyl, But-2-inyl und But-3-inyl. In substituierten Alkenylresten und Alkinylresten können sich die Substituenten in allen gewünschten Positionen befinden.
  • Beispiele für Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Chlor oder Fluor.
  • In substituierten Phenylresten können sich die Substituenten in allen gewünschten Positionen befinden. In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden. In disubstituierten Phenylresten können sich die Substituenten in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position befinden. Wenn ein Phenylrest drei Substituenten trägt, können sich diese in 2,3,4-Position, 2,3,5-Position, 2,3,6-Position, 2,4,5-Position, 2,4,6-Position oder 3,4,5-Position befinden. Wenn ein Phenylrest einen weiteren Phenylrest als Substituenten trägt, kann auch dieser zweite Phenylrest unsubstituiert sein oder durch die Substituenten substituiert sein, die für den ersten Phenylrest angegeben sind (außer durch einen Phenylrest).
  • Unter Heteroaryl werden Reste von monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Ringsystemen verstanden, die im Fall von monocyclischen Systemen einen 5-gliedrigen Ring oder einen 6-gliedrigen Ring und im Fall von bicyclischen Systemen zwei kondensierte 5-gliedrige Ringe, einen mit einem 5-gliedrigen Ring kondensierten 6-gliedrigen Ring oder zwei kondensierte 6-gliedrige Ringe aufweisen. Die Heteroarylreste können aufgefaßt werden als von Cyclopentadienyl, Phenyl, Pentalenyl, Indenyl oder Naphthyl durch Ersatz einer oder zweier CH-Gruppen und/oder CH2-Gruppen durch S, O, N, NH (oder ein einen Substituenten tragendes N-Atom wie zum Beispiel N-CH3) abgeleitete Reste, wobei das aromatische Ringsystem erhalten bleibt oder ein aromatisches Ringsystem ausgebildet wird. Neben den ein oder zwei Ring-Heteroatomen enthalten sie drei bis neun Ring-Kohlenstoffatome. Beispiele für Heteroaryl sind insbesondere Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,3-Oxazolyl, 1,2-Oxazolyl, 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Chinolyl, Isochinolyl oder Benzopyranyl. Ein Heteroarylrest kann über jedes geeignete Kohlenstoffatom gebunden sein. Beispielsweise kann ein Thienylrest als 2-Thienylrest oder 3-Thienylrest vorliegen, ein Furylrest als 2-Furylrest oder 3-Furylrest, ein Pyridylrest als 2-Pyridylrest, 3-Pyridylrest oder 4-Pyridylrest. Ein Rest, der sich vom 1,3-Thiazol oder vom Imidazol ableitet, kann über die 2-Position, die 4-Position oder die 5-Position gebunden sein. Geeignete Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide oder als Quartärsalze mit einem von einer physiologisch verträglichen Säure abgeleiteten Anion als Gegenion vorliegen. Pyridylreste können zum Beispiel als Pyridin-N-oxide vorliegen.
  • Wenn in einem gesättigten 4-gliedrigen bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder zwei Sauerstoffatome als Ring-Heteroatome enthält, zwei Ring-Sauerstoffatome enthalten sind, sind diese nicht direkt aneinander gebunden, sondern es befindet sich zwischen diesen mindestens ein Ring-Kohlenstoffatom. Beispiele für gesättigte 4-gliedrige bis 7-gliedrige Heterocyclen, die ein oder zwei Sauerstoffatome als Ring-Heteroatome enthalten, sind Oxetan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Oxepan, 1,3-Dioxolan oder 1,4-Dioxan. Bevorzugte Heterocyclen sind solche, die ein Ring-Sauerstoffatom enthalten. Besonders bevorzugte Heterocyclen sind Tetrahydrofuran und Tetrahydropyran. Die gesättigten Sauerstoffheterocyclen können über jedes Ring-Kohlenstoffatom gebunden sein, Oxetan zum Beispiel über die 2-Position oder die 3-Position, Tetrahydrofuran über die 2-Position oder die 3-Position, Tetrahydropyran über die 2-Position, die 3-Position oder die 4-Position, 1,3-Dioxolan über die 2-Position oder die 4-Position. Tetrahydrofuran und Tetrahydropyran sind bevorzugt über die 2-Position gebunden.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I. In den Verbindungen der Formel I enthaltene Asymmetriezentren können alle unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen oder es können die Verbindungen hinsichtlich jedes Asymmetriezentrums als ein R/S-Gemisch vorliegen. Die Erfindung umfaßt alle möglichen Enantiomeren und Diastereomeren, ebenso Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen. Enantiomere zum Beispiel sind also in enantiomerenreiner Form, sowohl als linksdrehende als auch als rechtsdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Bei Vorliegen einer cis/trans-Isomerie (oder E/Z-Isomerie) sind sowohl die cis-Form als auch die trans-Form und Gemische dieser Formen in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, oder durch Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangssubstanzen bei der Synthese oder durch stereoselektive Reaktionen erfolgen. Gegebenenfalls kann vor einer Trennung von Stereoisomeren eine Derivatisierung oder Salzbildung erfolgen. Die Trennung eines Stereoisomerengemisches kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel I erfolgen oder auf der Stufe eines Zwischenprodukts im Verlauf der Synthese. Die Erfindung umfaßt auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
  • Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind insbesondere nicht toxische Salze oder pharmazeutisch verwendbare Salze. Sie können anorganische oder organische Salzkomponenten enthalten. Solche Salze lassen sich beispielsweise aus Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere saure Gruppen enthalten, und nicht toxischen anorganischen oder organischen Basen herstellen. Als Basen kommen zum Beispiel geeignete Alkalimetallverbindungen oder Erdalkalimetallverbindungen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Ammoniak oder organische Aminoverbindungen oder quartäre Ammoniumhydroxide in Betracht. Umsetzungen von Verbindungen der Formel I mit Basen zur Herstellung der Salze werden im allgemeinen gemäß üblichen Vorgehensweisen in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Aufgrund der physiologischen und chemischen Stabilität vorteilhafte Salze sind beim Vorliegen saurer Gruppen in vielen Fällen Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze oder Ammoniumsalze, die am Stickstoff einen oder mehrere organische Reste tragen können. Eine Salzbildung an dem Stickstoffatom der Benzolsulfonamidgruppe führt dabei zu Verbindungen der Formel II,
    Figure 00090001
    in der A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und das Kation M beispielsweise für ein Alkalimetallion oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallions steht, zum Beispiel für das Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumion, oder für das unsubstituierte Ammoniumion oder für ein Ammoniumion mit einem oder mehreren organischen Resten steht. Ein für M stehendes Ammoniumion kann beispielsweise auch das Kation sein, das aus einer Aminosäure, insbesondere einer basischen Aminosäure wie zum Beispiel Lysin oder Arginin, durch Protonierung erhalten wird.
  • Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, das heißt protonierbare, Gruppen enthalten, können in Form ihrer Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren vorliegen und werden erfindungsgemäß zum Beispiel als Salze mit Chlorwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure etc. verwendet. Auch Säureadditionssalze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer organischen oder anorganischen Säure in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel. Wenn die Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül enthalten, umfaßt die vorliegende Erfindung zusätzlich zu den geschilderten Salzformen auch innere Salze oder Betaine (Zwitterionen). Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle Salze der Verbindungen der Formel I, die sich wegen geringer physiologischer Verträglichkeit nicht direkt für eine Verwendung in Arzneimitteln eignen, sich aber zum Beispiel eignen als Zwischenprodukte für chemische Reaktionen oder für die Herstellung physiologisch verträglicher Salze, zum Beispiel durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin alle Solvate von Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Hydrate oder Addukte mit Alkoholen, sowie Derivate der Verbindungen der Formel I wie zum Beispiel Ester und Amide von Säuregruppen, und Prodrugs und aktive Metabolite von Verbindungen der Formel I.
  • In den Verbindungen der Formel I steht X bevorzugt für Sauerstoff oder Schwefel. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen wird von solchen Verbindungen gebildet, worin X für Schwefel steht und Z für NH steht. In Verbindungen der Formel I, worin Z für Sauerstoff steht, steht X besonders bevorzugt für Sauerstoff. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I wird auch von solchen Verbindungen gebildet, worin X für Sauerstoff steht und gleichzeitig R(4) für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, wobei in einer ganz besonders bevorzugten Untergruppe dieser Verbindungen R(2) für Methyl steht.
  • Y steht bevorzugt für den Rest -(CR(5)2)n-, in dem die Reste R(5) für Wasserstoff oder Methyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen. n steht bevorzugt für 2 oder 3, besonders bevorzugt für 2. Eine speziell bevorzugte Gruppe Y ist die Gruppe -CH2-CH2-.
  • Z steht bevorzugt für NH, das heißt, bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Benzolsulfonamidderivate der Formel Ia,
    Figure 00100001
    in der A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel Ia sind diejenigen Verbindungen, worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, das heißt Verbindungen, die Benzolsulfonylharnstoffderivate oder Benzolsulfonylthioharnstoffderivate sind.
  • Die Reste A(1), A(2) und A(3) können sich in allen gewünschten Positionen an dem Phenylring befinden, an den sie gebunden sind, wie dies oben für Substituenten in Phenylresten generell erläutert wurde. Wenn einer der Reste A(1), A(2) und A(3) für Wasserstoff steht und die beiden anderen eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, stehen die beiden von Wasserstoff verschiedenen Reste bevorzugt in 2,4-Position. Die Positionen an dem Phenylrest, an die keiner der Reste A(1), A(2) und A(3) gebunden ist, tragen Wasserstoffatome. Bevorzugt steht einer der Reste A(1), A(2) und A(3) für Wasserstoff und die beiden anderen stehen für gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Methylendioxy, Formyl und Trifluormethyl, das heißt, der die Reste A(1), A(2) und A(3) tragende Phenylrest ist bevorzugt unsubstituiert oder substituiert durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten. Besonders bevorzugt steht einer der Reste A(1), A(2) und A(3) für Wasserstoff, einer der Reste A(1), A(2) und A(3) für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Methylendioxy, Formyl oder Trifluormethyl, und einer der Reste A(1), A(2) und A(3) für Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Methylendioxy, Formyl oder Trifluormethyl, das heißt, der die Reste A(1), A(2) und A(3) tragende Phenylrest ist besonders bevorzugt ein substituierter Phenylrest, der einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten trägt. Wenn die Reste A(1), A(2) und A(3) eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, stehen sie bevorzugt für gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Methylendioxy und Trifluormethyl, insbesondere für gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl. Speziell bevorzugt stehen die Reste A(1), A(2) und A(3) für gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor und Trifluormethyl. In einer speziell bevorzugten Ausführungsform steht der die Reste A(1), A(2) und A(3) tragende Phenylrest für einen substituierten Phenylrest, der einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Methyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor und Trifluormethyl trägt. Darüber hinaus bevorzugt ist es, wenn der die Reste A(1), A(2) und A(3) tragende Phenylrest für einen 2,4-Dimethoxyphenylrest steht.
  • Ein für R(1) stehender Rest (C1-C4)-Alkyl ist bevorzugt einer der Reste Methyl, Ethyl und Isopropyl. Ein für R(1) stehender Rest -O-(C1-C4)-Alkyl ist bevorzugt einer der Reste Methoxy oder Ethoxy, insbesondere Methoxy.
  • In dem für R(1) stehenden Rest -O-(C1-C4)-Alkyl-E(1)-(C1-C4)-Alkyl-D(1) stehen die Gruppen E(1), E(2) und E(3), die darin enthalten sein können, bevorzugt für Sauerstoff. D(1) steht bevorzugt für Wasserstoff. Wenn D(1) eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, steht D(2) bevorzugt für Wasserstoff. Bevorzugte Bedeutungen des Restes -O-(C1-C4)-Alkyl-E(1)-(C1-C4)-Alkyl-D(1) sind -O-(C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl und -O-(C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl, eine besonders bevorzugte Bedeutung ist -O-(C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl. Speziell bevorzugte Bedeutungen des Restes -O-(C1-C4)-Alkyl-E(1)-(C1-C4)-Alkyl-D(1) sind 2-Methoxyethoxy- und 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy-, insbesondere 2-Methoxyethoxy-.
  • Ein für R(1) stehender Rest -O-(C1-C4)-Alkyl, das durch einen Rest eines Sauerstoff-Heterocyclus substituiert ist, ist bevorzugt einer der Reste Tetrahydrofuran-2-yl-methoxy- und Tetrahydropyran-2-yl-methoxy-. Ein für R(1) stehender Rest -O-(C2-C4)-Alkenyl ist bevorzugt Allyloxy. Ein für R(1) stehender Rest -O-(C1-C4)-Alkyl-Phenyl ist bevorzugt Benzyloxy-. Ein für R(1) stehender Rest-O-Phenyl ist bevorzugt unsubstituiertes oder einfach substituiertes Phenoxy, besonders bevorzugt unsubstituiertes oder in der 4-Position substituiertes Phenoxy, insbesondere unsubstituiertes Phenoxy, 4-Methylphenoxy, 4-Methoxyphenoxy, 4-Fluorphenoxy oder 4-Trifluormethylphenoxy. Für R(1) stehendes Halogen ist bevorzugt Brom oder Iod.
  • Ein für R(1) stehender Phenylrest ist bevorzugt unsubstituiertes oder einfach substituiertes Phenyl, besonders bevorzugt unsubstituiertes oder in der 4-Position substituiertes Phenyl, insbesondere unsubstituiertes Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, speziell unsubstituiertes Phenyl. Ein für R(1) stehender Rest (C2-C5)-Alkenyl ist bevorzugt Allyl. Ein für R(1) stehender Rest (C2-C5)-Alkinyl ist bevorzugt Ethinyl. Ein für R(1) stehender Heteroarylrest enthält bevorzugt ein Heteroatom und ist bevorzugt ein monocyclischer Rest, besonders bevorzugt ein Pyridylrest, Thienylrest oder Furylrest, insbesondere einer der Reste 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Thienyl und 2-Furyl, speziell 2-Furyl.
  • Ein für R(1) stehender Rest -S(O)m-Phenyl ist bevorzugt unsubstituiertes oder einfach substituiertes -S(O)m-Phenyl, besonders bevorzugt unsubstituiertes -S(O)m-Phenyl, speziell der unsubstituierte Rest -S-Phenyl. Ein für R(1) stehender Rest -S(O)m-(C1-C4)-Alkyl ist bevorzugt -S(O)m-Methyl, insbesondere -S-Methyl.
  • m steht bevorzugt für 0 oder 2, besonders bevorzugt für 0.
  • R(1) steht bevorzugt für
    • 1) Methyl, Ethyl oder Isopropyl; oder
    • 2) Methoxy oder Ethoxy; oder
    • 3) 2-Methoxyethoxy; oder
    • 4) Tetrahydrofuran-2-yl-methoxy- oder Tetrahydropyran-2-yl-methoxy-; oder
    • 5) Allyloxy; oder
    • 6) Benzyloxy; oder
    • 7) Phenoxy, 4-Methylphenoxy, 4-Methoxyphenoxy, 4-Fluorphenoxy oder 4-Trifluormethylphenoxy; oder
    • 8) Brom oder Iod; oder
    • 9) Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl; oder
    • 10) Allyl; oder
    • 11) Ethinyl; oder
    • 12) Pyridyl, Furyl oder Thienyl; oder
    • 13) -S-Phenyl; oder
    • 14) -S-Methyl.
  • Besonders bevorzugt steht R(1) für einen der in der allgemeinen oder in einer bevorzugten Definition von R(1) aufgeführten Reste, die über ein Sauerstoffatom an den die Gruppe R(1) tragenden Benzolring gebunden sind, oder für einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder Heteroarylrest. Ganz besonders bevorzugt steht R(1) für einen der Reste Methoxy, 2-Methoxyethoxy, Tetrahydrofuran-2-yl-methoxy-, Tetrahydropyran-2-yl-methoxy-, Allyloxy, Benzyloxy und Phenoxy, speziell bevorzugt für einen der Reste Methoxy und 2-Methoxyethoxy.
  • Wenn Z für NH steht, steht R(2) bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl. Eine Gruppe ganz besonders bevorzugter Verbindungen der Formel I, in denen Z für NH steht, wird von Verbindungen gebildet, in denen R(2) für Wasserstoff oder Methyl steht, eine andere Gruppe wird von Verbindungen gebildet, in denen R(2) für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl steht. Wenn Z für Sauerstoff steht, steht R(2) bevorzugt für (C1-C4)-Alkyl. Eine speziell bevorzugte Bedeutung von R(2) ist Methyl.
  • R(3) steht bevorzugt für Wasserstoff, Methyl oder unsubstituiertes Phenyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff. R(4) steht bevorzugt für Wasserstoff.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen einer oder mehrere der darin enthaltenen Reste bevorzugte Bedeutungen haben, wobei alle Kombinationen von bevorzugten Substituentendefinitionen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Auch von allen bevorzugten Verbindungen der Formel I umfaßt die vorliegende Erfindung alle ihre stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze. Auch von den bevorzugten Verbindungen, die per se Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, sind diejenigen Verbindungen ausgeschlossen, die oben durch den Disclaimer aus der allgemeinen Definition der Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind.
  • So wird zum Beispiel eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen von solchen Verbindungen der Formel I gebildet, worin Z für NH steht, X für Schwefel steht und R(2) für Methyl steht, und die anderen Reste die oben angegebenen allgemeinen oder bevorzugten Bedeutungen haben, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihren physiologisch verträglichen Salzen.
  • Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen wird auch von solchen Verbindungen der Formel I gebildet, worin
    Y für -CH2-CH2- steht;
    einer der Reste A(1), A(2) und A(3) für Wasserstoff steht und die anderen zwei für gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor und Trifluormethyl stehen;
    R(2) für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl steht;
    R(3) und R(4) für Wasserstoff stehen;
    und R(1), X und Z die oben angegebenen allgemeinen oder bevorzugten Bedeutungen haben, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihren physiologisch verträglichen Salzen. Besonders bevorzugte Untergruppen dieser Verbindungen werden von Verbindungen der Formel I gebildet, worin Z für NH steht und/oder X für Schwefel steht. Eine ganz besonders bevorzugte Untergruppe wird von Verbindungen der Formel I gebildet, worin R(2) für Methyl steht.
  • Eine Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen wird zum Beispiel von Verbindungen der Formel Ib gebildet,
    Figure 00160001
    in der
    X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
    R(1) für Methoxy, 2-Methoxyethoxy-, Tetrahydrofuran-2-yl-methoxy-, Tetrahydropyran-2-yl-methoxy-, Allyloxy, Benzyloxy oder Phenoxy steht;
    R(2) für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl steht;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihren physiologisch verträglichen Salzen. Eine bevorzugte Bedeutung von R(2) in den Verbindungen der Formel Ib ist Methyl. Bevorzugt steht in den Verbindungen der Formel Ib der Rest X für Schwefel. Eine Gruppe von ganz besonders bevorzugten Verbindungen wird also von Verbindungen der Formel Ib gebildet, worin
    X für Schwefel steht;
    R(1) für Methoxy, 2-Methoxyethoxy-, Tetrahydrofuran-2-yl-methoxy-, Tetrahydropyran-2-yl-methoxy-, Allyloxy, Benzyloxy oder Phenoxy steht;
    R(2) für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl steht;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihren physiologisch verträglichen Salzen, wobei auch in diesen Verbindungen R(2) bevorzugt für Methyl steht.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die im folgenden erläutert sind und nach denen die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlich sind.
  • Verbindungen der Formel I, in denen X für Schwefel steht und Z für NH steht, das heißt Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel Ic,
    Figure 00170001
    in der A(1), A(2), A(3), R(1 ), R(2), R(3), R(4) und Y die oben angeführten Bedeutungen haben, können zum Beispiel hergestellt werden, indem man Benzolsulfonamide der Formel III,
    Figure 00170002
    in der A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) und Y die oben angeführten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel mit einer Base und mit einem R(2)-substituierten Isothiocyanat der Formel IV R(2)-N=C=S IVumsetzt, in der R(2) die oben angegebenen Bedeutungen hat. Als Basen eignen sich zum Beispiel Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -amide oder -alkoholate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert-butylat, oder quartäre Ammoniumhydroxide. Die Reaktion der Verbindung der Formel III mit der Base kann zuvor in einem separaten Schritt durchgeführt werden und das dabei zunächst entstehende Salz der Formel V,
    Figure 00180001
    in der A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) und Y die oben angeführten Bedeutungen haben und M1 für ein Alkalimetallion, zum Beispiel Natrium oder Kalium, oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallions, zum Beispiel Magnesium oder Calcium, oder für ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Ammoniumion, zum Beispiel ein quartäres Ammoniumion, steht, kann gewünschtenfalls auch zwischenisoliert werden. Das Salz der Formel V kann aber besonders vorteilhaft auch in situ aus der Verbindung der Formel III erzeugt und direkt mit dem Isothiocyanat der Formel IV umgesetzt werden. Als inerte Lösungsmittel für die Umsetzung eignen sich zum Beispiel Ether wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Ethylenglykoldimethylether (DME) oder Diglyme, Ketone wie Aceton oder Butanon, Nitrile wie Acetonitril, Nitroverbindungen wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder N-Methylpyrrolidon (NMP), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylole. Weiterhin eignen sich auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander. Die Umsetzung der Verbindung der Formel III und/oder V mit der Verbindung der Formel IV wird im allgemeinen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150°C durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, worin X für Sauerstoff steht und Z für NH steht, das heißt Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Id,
    Figure 00180002
    in der A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4) und Y die oben angeführten Bedeutungen haben, können zum Beispiel hergestellt werden, indem man analog der vorstehend beschriebenen Synthese der Thioharnstoffderivate der Formel Ic Benzolsulfonamide der Formel III und/oder deren Salze der Formel V in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel mit einer Base und mit einem R(2)-substituierten Isocyanat der Formel VI R(2)-N=C=O VIumsetzt, in der R(2) die oben angegebenen Bedeutungen hat. Die obigen Erläuterungen zur Umsetzung mit Isothiocyanaten gelten für die Umsetzung mit den Isocyanaten entsprechend.
  • Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Id lassen sich auch aus den Benzolsulfonamiden der Formel III und/oder ihren Salzen der Formel V durch Umsetzung mit R(2)-substituierten 2,2,2-Trichloracetamiden der Formel VII, Cl3C-CO-NH-R(2) VIIin der R(2) die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart einer Base in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel wie zum Beispiel DMSO herstellen.
  • Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Id lassen sich auch durch eine Umwandlungsreaktion (Entschwefelung) aus den entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffen der Formel Ic herstellen. Der Ersatz des Schwefelatoms in der Thioharnstoffgruppe der Verbindungen der Formel Ic durch ein Sauerstoffatom kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder durch Anwendung von Oxidationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure durchgeführt werden.
  • Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe der Formeln Id und Ic lassen sich auch durch Umsetzung von Aminen der Formel R(2)-NH2 mit Benzolsulfonylisocyanaten und -isothiocyanaten der Formel VIII
    Figure 00200001
    in der A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) und Y die oben angeführten Bedeutungen haben und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, herstellen. Die Sulfonylisocyanate der Formel VIII (X = Sauerstoff) lassen sich aus den Benzolsulfonamiden der Formel III nach üblichen Methoden, beispielsweise mit Phosgen, erhalten. Die Sulfonylisothiocyanate der Formel VIII (X = Schwefel) können durch Umsetzung des Sulfonamids der Formel III mit Alkalimetallhydroxiden und Schwefelkohlenstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie DMF, DMSO oder NMP hergestellt werden. Das dabei erhaltene Di-Alkalimetallsalz der Sulfonyldithiocarbaminsäure kann in einem inerten Lösungsmittel mit einem leichten Überschuß von Phosgen oder von einem Phosgenersatzstoff wie Triphosgen oder mit einem Chlorameisensäureester (2 Äquivalente) oder mit Thionylchlorid umgesetzt werden. Die erhaltene Lösung des Sulfonyliso(thio)cyanats der Formel VIII kann direkt mit dem entsprechenden substituierten Amin der Formel R(2)-NH2 umgesetzt werden oder, wenn Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, in denen R(2) für Wasserstoff steht, mit Ammoniak.
  • Entsprechend lassen sich aus den Benzolsulfonyliso(thio)cyanaten der Formel VIII durch Addition von Alkoholen der Formel R(2)-OH Verbindungen der Formel I herstellen, in denen Z für Sauerstoff steht, das heißt die Benzolsulfonylurethanderivate der Formel Ie,
    Figure 00210001
    in der A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4) und Y die oben angeführten Bedeutungen haben, R(2) aber wie erwähnt nicht für Wasserstoff steht, und X für Sauerstoff oder Schwefel steht. Verbindungen der Formel Ie können zum Beispiel auch hergestellt werden, indem man analog den oben beschriebenen Synthesen Benzolsulfonamide der Formel III und/oder deren Salze der Formel V in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel einem hochsiedenden Ether, mit reaktiven Kohlensäurederivaten umsetzt, zum Beispiel mit Chlorameisensäureestern der Formel Cl-CO-OR(2) oder Pyrokohlensäurediestern der Formel (R(2)O-C(=O))2O. Aus den Verbindungen der Formel Ie, in denen X für Sauerstoff steht, sind durch Einwirkung des entsprechenden Amins der Formel R(2)-NH2 in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels Verbindungen der Formel Id erhältlich.
  • Verbindungen der Formel I, in der X für die Cyaniminogruppe =N-CN steht, sind zum Beispiel erhältlich, indem N-Cyaniminokohlensäurediphenylester der Formel NC-N=C(O-C6H5)2 in Gegenwart einer Base mit einem Benzolsulfonamid der Formel III und/oder dessen Salz der Formel V umgesetzt wird und anschließend der als Zwischenstufe erhaltene N-Cyan-O-phenyl-benzolsulfonylisoharnstoff mit einem Amin der Formel R(2)-NH2 behandelt wird.
  • Die Benzolsulfonamide der Formel III als Ausgangsverbindungen für die erwähnten Syntheseverfahren der Benzolsulfonyl(thio)harnstoffe der Formel I können nach oder analog zu bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, und Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, sowie in den oben angegebenen Patentdokumenten, gegebenenfalls unter geeigneter Anpassung der Reaktionsbedingungen, was dem Fachmann geläufig ist. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier aber nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Bei den Synthesen kann es auch angebracht sein, funktionelle Gruppen, die in unerwünschter Weise reagieren würden oder zu Nebenreaktionen Anlaß geben würden, vorübergehend durch Schutzgruppen zu blockieren oder in Form von Precursor-Gruppen einzusetzen, die erst später in die gewünschten Gruppen überführt werden. Derartige Strategien sind dem Fachmann bekannt. Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter umsetzt.
  • So können beispielsweise p-substituierte Benzolderivate der Formel IX,
    Figure 00220001
    in der Y die oben angeführten Bedeutungen hat und R(0) beispielsweise für (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Brom oder Nitro steht, mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel TNF zu Verbindungen der Formel X,
    Figure 00220002
    in der Y und R(0) die angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden.
  • Aus den Verbindungen der Formel X, in denen R(0) für Nitro steht, lassen sich über eine Reduktion der Nitrogruppe mit einem Reduktionsmittel wie zum Beispiel SnCl2 × 2H2O in einem inerten Lösungsmittel wie Ethylacetat, Diazotierung der resultierenden Aminogruppe und anschließende Umsetzung der intermediären Diazoverbindung nach an sich bekannten Verfahren, wie sie zum Beispiel in Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, beschrieben sind, zum Beispiel durch Umsetzung mit Kaliumiodid für die Herstellung der Iodverbindungen, die entsprechenden p-Halogen-substituierten Verbindungen der Formel XI erhalten,
    Figure 00230001
    in der Y die oben angegebenen Bedeutungen hat und Hal für Halogen steht.
  • Die Verbindungen der Formel XI und die Verbindungen der Formel X, in der R(0) für (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Brom steht, die zusammenfassend als Verbindungen der Formel XII bezeichnet werden,
    Figure 00230002
    in der Y die oben angegebenen Bedeutungen hat und R(1a) für (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Halogen steht, lassen sich in an sich bekannter Weise in die Benzolsulfonamide der Formel XIII,
    Figure 00230003
    in der Y und R(1a) die genannten Bedeutungen haben, überführen. Die Sulfonamide der Formel XIII können aus den Verbindungen der Formel XII in einem, zwei oder mehr Schritten hergestellt werden. Insbesondere sind Verfahren bevorzugt, in denen die Acylamine der Formel XII zunächst durch elektrophile Reagenzien in Anwesenheit oder Abwesenheit von inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen von –20°C bis 120°C, vorzugsweise von 0°C bis 100°C, in die 2,5-substituierten Benzolsulfonsäuren oder deren Derivate, wie zum Beispiel die Sulfonylhalogenide, überführt werden. Dafür können beispielsweise Sulfonierungen mit Schwefelsäuren oder Oleum, Halogensulfonierungen mit Halogensulfonsäuren wie Chlorsulfonsäure, Reaktionen mit Sulfurylhalogeniden in Gegenwart wasserfreier Metallhalogenide oder Reaktionen mit Thionylhalogeniden in Gegenwart von wasserfreien Metallhalogeniden mit anschließenden, in bekannter Weise durchgeführten Oxidationen zu Sulfonsäurechloriden, durchgeführt werden. Wenn Sulfonsäuren die primären Reaktionsprodukte sind, können diese entweder direkt oder nach Behandlung mit Aminen, wie zum Beispiel Triethylamin oder Pyridin, oder mit Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Reagenzien, die diese basischen Verbindungen in situ bilden, in an sich bekannter Weise durch Säurehalogenide wie zum Beispiel Phosphortrihalogenide, Phosphorpentahalogenide, Thionylhalogenide oder Oxalylhalogenide, in Sulfonsäurehalogenide überführt werden. Die Sulfonsäurederivate werden in literaturbekannter Weise in die Sulfonamide der Formel XIII überführt. Vorzugsweise werden Sulfonsäurechloride in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Aceton bei Temperaturen von 0°C bis 100°C mit wäßrigem Ammoniak umgesetzt.
  • Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R(1) für (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Halogen steht, können die Verbindungen der Formel XIII durch Behandlung mit einer Säure wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines polaren organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in die Verbindungen der Formel XIV überführt werden,
    Figure 00250001
    in der R(1a) für (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Halogen steht und Y die oben angegebene Bedeutung hat. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R(1) für die anderen oben angeführten Reste steht, kann zunächst die Sulfonamid-Gruppe in geeigneten Verbindungen der Formel XIII temporär durch Überführung in die N-(N,N-Dimethylaminomethylen)-sulfonamid-Gruppe geschützt werden. Zum Beispiel können aus Verbindungen der Formel XIII die Dimethylaminomethylenverbindungen der Formel XV,
    Figure 00250002
    in der Y die genannten Bedeutungen hat und R(1 b) für (C1-C4)-Alkoxy, Brom oder Iod steht, hergestellt werden, indem die Verbindungen der Formel XIII zum Beispiel mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal umgesetzt werden oder in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid mit N,N-Dimethylformamid umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XV, worin R(1b) für (C1-C4)-Alkoxy steht, können dann durch Etherspaltung in die Phenole der Formel XVI
    Figure 00250003
    überführt werden, in der Y wie oben definiert ist. Diese Etherspaltung erfolgt zum Beispiel durch Behandlung der Methoxyverbindungen der Formel XV mit Säuren oder mit Lewissäuren wie Bortrifluorid, Bortrichlorid, Bortribromid oder Aluminiumtrichlorid oder deren Etheraten, vorzugsweise mit Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid.
  • Die erhaltenen Phenole der Formel XVI können in die Verbindungen der Formel XVII
    Figure 00260001
    überführt werden, in der Y die oben angeführten Bedeutungen hat und R(1c) für einen der Reste -O-(C1-C4)-Alkyl-E(1)-(C1-C4)-Alkyl-D(1), -O-(C1-C4)-Alkyl, das durch einen Sauerstoff-Heterocyclus substituiert ist, -O-(C2-C4)-Alkenyl, -O-(C1-C4)-Alkyl-Phenyl oder -O-Phenyl steht. Diese Umwandlung erfolgt durch eine O-Alkylierung der Phenole der Formel XVI mit entsprechend substituierten Halogenverbindungen, zum Beispiel Iodiden oder Bromiden, oder entsprechend substituierten Sulfonsäureestern wie Mesylaten, Tosylaten oder Trifluormethylsulfonaten. So werden zum Beispiel mit (2-Bromethyl)-methylether oder Benzylbromid die Verbindungen der Formel I erhalten, worin R(1) für 2-Methoxyethoxy oder Benzyloxy steht. Die O-Alkylierung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels nach an sich bekannten Verfahren. Die Herstellung von Verbindungen der Formel XVII, worin R(1c) für -O-Phenyl steht, erfolgt durch eine O-Arylierung der Phenole der Formel XVI mit Phenylboronsäuren, zum Beispiel Phenylboronsäure oder substituierten Phenylboronsäuren wie 4-Methoxyphenylboronsäure, in Gegenwart von Kupferkatalysatoren, zum Beispiel Kupfer(II)acetat, beispielsweise analog den in Tetrahedron Lett. 39 (1998), 2937 beschriebenen Reaktionen.
  • Aus den Verbindungen der Formel XV, worin R(1b) für Brom oder Iod steht, können die Verbindungen der Formel XVIII
    Figure 00270001
    erhalten werden, in der Y die angegebenen Bedeutungen hat und R(1d) für einen der Reste (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl, Heteroaryl, -S(O)m-Phenyl oder -S(O)m-(C1-C4)-Alkyl steht. Diese Umwandlung in die Verbindungen der Formel XVIII erfolgt durch Palladium-katalysierte Suzuki-Kopplung mit Arylboronsäuren, zum Beispiel Phenylboronsäure, 4-Methoxyphenylboronsäure oder 4-Methylthiophenylboronsäure, oder Heteroarylboronsäuren, zum Beispiel Thienylboronsäure, oder durch Stille-Kopplung mit Trialkylstannanen, zum Beispiel Tributylstannyl-furan, Trimethylstannyl-pyridin oder Ethinyltributyl-stannan. Die Suzuki-Kopplung erfolgt in Gegenwart von Palladium(II)acetat und Triphenylphosphin oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und einer Base wie beispielsweise Cesiumcarbonat oder Kaliumcarbonat; entsprechende Reaktionen sind in der Literatur beschrieben. Die Stille-Kopplung wird analog zu Literaturvorschriften mit Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid als Katalysator durchgeführt. Die Herstellung geeigneter Stannane wird zum Beispiel in Tetrahedron 49 (1993) 3325 beschrieben. Die Herstellung von Verbindungen der Formel XVIII, worin R(1d) für Alkyl steht, erfolgt durch Pd(0)-katalysierte Nikishi-Kumada-Kopplung der Verbindungen der Formel XV, worin R(1b) für Iod steht, mit einem entsprechenden Organozink-Derivat in Gegenwart von 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Palladium(II)acetat und Kupfer(I)iodid als Katalysatoren in einem inerten Lösungsmittel; entsprechende Kopplungen sind beispielsweise in Synlett 1996, 473 beschrieben.
  • Verbindungen der Formel XVIII, worin R(1d) für -S-Phenyl oder -S-(C1-C4)-Alkyl steht, können analog zu Literaturvorschriften durch eine Kupfer(I)iodid-katalysierte nucleophile Substitutionsreaktion aus den Verbindungen der Formel XV, worin R(1b) für Iod steht, mit dem Natriumsalz des entsprechenden Mercaptans hergestellt werden. Die so eingeführte Thioethergruppe kann, wie auch eine Thioethergruppe in einer anderen Position des Moleküls der Formel I, nach Standardverfahren, zum Beispiel mit einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure, zur Sulfoxidgruppe oder zur Sulfongruppe oxidiert werden.
  • Die anschließende Abspaltung der als Sulfonamid-Schutzgruppe bzw. Amino-Schutzgruppe fungierenden Dimethylaminomethylengruppe und/oder der Trifluoracetylgruppe aus den Verbindungen der Formeln XVII und XVIII führt dann zu den entsprechenden Verbindungen mit einer H2N-Y-Gruppe und H2N-SO2-Gruppe, die zusammen mit den Verbindungen der Formel XIV durch die Formel XIX wiedergegeben werden,
    Figure 00280001
    in der Y und R(1) die oben für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben. Diese Abspaltung der Schutzgruppen kann entweder unter basischen oder unter sauren Bedingungen durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt sie durch Behandlung der Verbindungen der Formeln XVII und XVIII in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem Alkohol, mit Säuren wie zum Beispiel Salzsäure.
  • Die Benzolsulfonamide der Formel XIX werden dann mit Zimtsäurederivaten zu Cinnamoylaminoalkyl-substituierten Benzolsulfonamiden der Formel III umgesetzt. Diese Acylierung erfolgt im allgemeinen, indem die entsprechende Zimtsäure zunächst in ein reaktives Derivat überführt wird, zum Beispiel durch Reaktion der Zimtsäure mit Carbonyl-bis-imidazol in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel THF, Dioxan oder DMF, und anschließende Umsetzung mit dem betreffenden Amin der Formel XIX, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin. Als reaktive Derivate der Zimtsäuren können zum Beispiel auch Zimtsäurehalogenide oder Zimtsäureanhydride verwendet werden. Die Umsetzungen erfolgen dabei bevorzugt bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur. Die Acylierung der Amine der Formel XIX mit den Zimtsäuren kann zum Beispiel auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie zum Beispiel N,N'-Dicyclohexylcarbodümid, O-((Cyan-(ethoxycarbonyl)-methylen)-amino)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TOTU) oder 1-Benzotriazolyloxytripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) erfolgen.
  • Die beschriebenen Schritte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können auch in anderer Reihenfolge ausgeführt werden. Je nach den in den einzelnen Schritten einzuführenden Substituenten kann die eine oder andere Variante vorteilhafter sein. So kann die Herstellung der Verbindungen der Formel III, in der R(1) für einen der Reste (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl, Heteroaryl, -S(O)m-Phenyl oder -S(O)m-(C1-C4)-Alkyl steht, auch derart erfolgen, daß zunächst eine Verbindung der Formel XIV, in der R(1a) für Iod oder Brom steht, durch die oben beschriebene Kopplung mit einem Zimtsäurederivat und temporären Schutz der Sulfonamid-Gruppe in eine Verbindung der Formel XX überführt wird,
    Figure 00290001
    in der A(1), A(2), A(3), R(3), R(4) und Y wie für die Formel I definiert sind und Hal1 für Iod oder Brom steht. Aus der Verbindung der Formel XX lassen sich dann durch die oben beschriebenen Suzuki-, Stille- oder Nikishi-Kumada-Kopplungen mit den entsprechenden oben aufgeführten Kopplungskomponenten die Verbindungen der Formel XXI erhalten,
    Figure 00300001
    in der A(1), A(2), A(3), R(1d), R(3), R(4) und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel XXI können dann durch Abspaltung der Sulfonamid-Schutzgruppe nach dem oben beschriebenen Verfahren in die Verbindungen der Formel III umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I hemmen ATP-sensitive Kaliumkanäle und beeinflussen das Aktionspotential von Zellen, insbesondere von Herzmuskelzellen. Sie haben insbesondere eine normalisierende Wirkung auf ein gestörtes Aktionspotential, wie es beispielsweise bei Ischämien vorliegt, und eignen sich zum Beispiel zur Behandlung und Prophylaxe von Störungen des cardiovaskulären Systems, insbesondere von Arrhythmien und deren Folgen, zum Beispiel des Kammerflimmerns. Die Wirkung der Verbindungen der Formel I läßt sich beispielsweise in dem unten beschriebenen Modell nachweisen, in dem die Aktionspotentialdauer am Papillarmuskel des Meerschweinchens bestimmt wird.
  • Neben ihrer Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle in der Herzmuskelzelle haben die Verbindungen der Formel I auch eine Wirkung auf das periphere und/oder das zentrale autonome Nervensystem. Insbesondere beeinflussen sie ATP-sensitive Kaliumkanäle des vagalen Nervensystems und haben eine stimulierende Wirkung auf das vagale Nervensystem, insbesondere eine stimulierende Wirkung auf das vagale Nervensystem des Herzens durch Hemmung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen im Herznerv.
  • Zwischen dem vagalen (oder parasympathischen) Nervensystem (= dämpfendes Nervensystem) und dem sympathischen Nervensystem (= stimulierendes Nervensystem) besteht im Idealfall ein der jeweiligen Situation angepaßtes optimales Zusammenspiel. Im Krankheitsfalle kann dieses Zusammenspiel aber gestört sein und eine Dysfunktion des autonomen Nervensystems vorliegen, das heißt, es kann ein Ungleichgewicht zwischen der Aktivität des vagalen Nervensystems und der Aktivität des sympathischen Nervensystems bestehen. Unter sympathovagalem Ungleichgewicht versteht man im allgemeinen eine Überaktivität oder Überfunktion des sympathischen (= stimulierenden) Nervensystems und/oder eine verminderte Funktion oder Unterfunktion des vagalen (= dämpfenden) Nervensystems, wobei sich die beiden Teile des Nervensystems wechselseitig beeinflussen können. Insbesondere ist bekannt, daß eine Unterfunktion des vagalen Systems eine Überfunktion des sympathischen Systems zur Folge haben kann. Zur Vermeidung der Schädigung von Zellen oder Organen des Körpers durch überschießende biologische oder biochemische Prozesse, die durch eine zu hohe Aktivität des sympathischen Nervensystems stimuliert werden, wird daher in solchen Fällen versucht, ein sympathovagales Ungleichgewicht auszugleichen, zum Beispiel durch die Behandlung einer vagalen Dysfunktion oder Unterfunktion die normale vagale Aktivität wiederherzustellen.
  • Beispiele von Krankheiten, bei denen eine Beseitigung eines schädlichen sympathovagalen Ungleichgewichts durch Behandlung einer vagalen Dysfunktion in Betracht kommt, sind organischen Herzkrankheiten, zum Beispiel die koronare Herzkrankheit, die Herzinsuffizienz und Kardiomyopathien. Gesundheitliche Schäden, die sich aus einem Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems ergeben, wenn die Dysfunktion das Herz betrifft, sind zum Beispiel eine Schwächung der myokardialen Kontraktionskraft sowie tödliche Herzrhythmusstörungen. Die Bedeutung des autonomen Nervensystems für den plötzlichen Herztod bei Herzkrankheiten wurde zum Beispiel von P. J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification alter myocardial infarction; Cardiac Electrophysiology Review 1998, 2, 38–40) oder T. Kinugawa et al. (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure; Am. J. Physiol. 1995, 37, R310–316) beschrieben. Experimentelle Untersuchungen mit elektrischer Stimulation des Herz-Vagusnervs oder stimulierenden Analoga des vagalen Transmitters Acetylcholin, zum Beispiel Carbachol, belegen die schützende Wirkung einer vagalen Aktivierung gegen tödliche Herzrhythmusstörungen (siehe zum Beispiel E. Vanoli et al., Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction; Circ. Res. 1991, 68(5), 1471– 81).
  • Ein sympathovagales Ungleichgewicht kann aber beispielsweise auch als Folge einer Stoffwechselstörung, etwa des Diabetes mellitus, auftreten (siehe zum Beispiel A. J. Burger et al., Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 1997, 80, 1198– 1202). Eine Unterfunktion des vagalen Systems kann auch temporär auftreten, etwa bei Sauerstoffmangel, beispielsweise Sauerstoffmangel des Herzens, der zu einer Minderausschüttung von vagalen Neurotransmittern, zum Beispiel des Acetylcholins, führt.
  • Aufgrund der überraschenden Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, eine Unterfunktion des vagalen Systems zu beheben oder die normale vagale Aktivität wiederherzustellen, bieten diese Verbindungen eine effiziente Möglichkeit, Dysfunktionen des autonomen Nervensystems, insbesondere am Herzen, und deren Folgen wie zum Beispiel die erwähnten Krankheitszustände zu vermindern, zu beseitigen oder zu verhindern. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I bei der Behebung von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems, insbesondere einer vagalen Dysfunktion des Herzens, läßt sich beispielsweise in dem unten beschriebenen Modell des Chloroform-induzierten Kammerflimmerns in der Maus nachweisen.
  • Die vorstehenden und die folgenden Ausführungen zur biologischen Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle im Herzen und auf das autonome Nervensystem und zu den Verwendungen der Verbindungen der Formel I gelten nicht nur für die oben definierten Verbindungen, die per se Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, sondern auch für die Verbindungen der Formel I, in denen gleichzeitig X für Sauerstoff steht, Z für NH steht, R(1) für Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder -O-(C1-C4)-Alkyl steht und R(2) für (C2-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht, und ihre physiologisch verträglichen Salze und Prodrugs, das heißt, auch für die Verbindungen, die in der obigen Definition der Verbindungen durch den Disclaimer ausgeschlossen sind, die aber ebenfalls überraschend eine Wirkung auf das autonome Nervensystem, insbesondere am Herzen, haben und vagale Dysfunktionen beheben können. Soweit nicht anders angegeben, sind daher in den vorstehenden und den folgenden Ausführungen zur biologischen Wirkung und Verwendung unter Verbindungen der Formel I ausdrücklich auch die oben durch den Disclaimer ausgeschlossenen Verbindungen zu verstehen. Für alle Verbindungen der Formel I, so wie sie hier verstanden werden, gelten die obigen Erläuterungen zu den Verbindungen per se, zum Beispiel hinsichtlich bevorzugter Bedeutungen von Resten, entsprechend. Als hinsichtlich der biologischen Wirkung und der Verwendungen besonders bevorzugte Gruppen von Verbindungen seien hier darüberhinaus diejenigen Verbindungen der Formel I – einschließlich der Verbindungen, in denen gleichzeitig X für Sauerstoff steht, Z für NH steht, R(1) für Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder -O-(C1-C4)-Alkyl steht und R(2) für (C2-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht – und deren physiologisch verträgliche Salze genannt, in denen R(2) für (C1-C3)-Alkyl, insbesondere für Methyl, steht und/oder X für Schwefel steht.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Säugetiere, an denen die Verbindungen der Formel I angewandt oder geprüft werden können, sind zum Beispiel Affen, Hunde, Mäuse, Ratten, Kaninchen, Meerschweinchen, Katzen und größere Nutztiere wie zum Beispiel Rinder und Schweine. Gegenstand der Erfindung sind daher auch die Verbindungen der Formel I – ohne die Verbindungen, in denen gleichzeitig X für Sauerstoff steht, Z für NH steht, R(1) für Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder -O-(C1-C4)-Alkyl steht und R(2) für (C2-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht – und ihre physiologisch verträglichen Salze und ihre Prodrugs zur Verwendung als Arzneimittel. Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Präparate (oder pharmazeutische Zusammensetzungen), die eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I – ohne die Verbindungen, in denen gleichzeitig X für Sauerstoff steht, Z für NH steht, R(1) für Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder -O-(C1-C4)-Alkyl steht und R(2) für (C2-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht – und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes und/oder eines Prodrugs davon als aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, das heißt, einen oder mehrere pharmazeutisch einwandfreie Trägerstoffe und/oder Zusatzstoffe, enthalten.
  • Die pharmazeutischen Präparate können für eine enterale oder eine parenterale Anwendung bestimmt sein und enthalten normalerweise ca. 0.5 bis ca. 90 Gewichtsprozent der Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze. Die Menge an Wirkstoff der Formel I und/oder dessen physiologisch verträglichen Salzen in den pharmazeutische Präparaten beträgt im allgemeinen ca. 0.2 bis ca. 1000 mg, vorzugsweise ca. 1 bis ca. 500 mg. Die pharmazeutischen Präparate können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Dazu werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimitteln, zum Beispiel Herz-Kreislauf-aktiven Arzneimitteln wie zum Beispiel Calcium-Antagonisten, ACE-Hemmern oder β-Blockern, vermischt und in eine geeignete Dosierungsform und Verabreichungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
  • Als Trägerstoffe kommen organische und anorganische Substanzen in Betracht, die sich zum Beispiel für eine enterale (zum Beispiel eine orale oder rektale) Verabreichung oder für eine parenterale Verabreichung (zum Beispiel intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion) oder für eine topische oder perkutane Anwendung eignen und mit den Verbindungen der Formel I nicht in unerwünschter Weise reagieren. Als Beispiele seien genannt Wasser, pflanzliche Öle, Wachse, Alkohole wie Ethanol, Propandiol oder Benzylalkohole, Glycerin, Polyole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Stearinsäure und deren Salze wie Magnesiumstearat, Talk, Lanolin, Vaseline, oder Mischungen von Trägerstoffen, zum Beispiel Mischungen von Wasser mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln wie Mischungen von Wasser mit Alkoholen. Zur oralen und rektalen Verabreichung dienen insbesondere Arzneiformen wie Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulate, Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien, Lösungen, vorzugsweise ölige, alkoholische oder wäßrige Lösungen, Sirupe, Säfte oder Tropfen, ferner Suspensionen oder Emulsionen. Für die topische Verabreichung dienen insbesondere Salben, Cremes, Pasten, Lotionen, Gele, Sprays, Schäume, Aerosole, Lösungen oder Puder. Als Lösungsmittel für Lösungen können zum Beispiel Wasser oder Alkohole wie Ethanol, Isopropanol oder 1,2-Propandiol oder deren Gemische untereinander oder mit Wasser dienen. Als weitere Arzneiformen kommen zum Beispiel auch Implantate in Betracht. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Insbesondere für die topische Anwendung kommen auch liposomale Zubereitungen in Betracht. Als Beispiele für Hilfsstoffe (oder Zusatzstoffe), die in den pharmazeutischen Präparaten enthalten sein können, seien Gleit-, Konservierungs-, Dickungs-, Stabilisierungs-, Spreng-, Netzmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Emulgatoren, Salze (zum Beispiel zur Beeinflussung des osmotischen Druckes), Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und Aromastoffe genannt. Die pharmazeutischen Präparate können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten und/oder zum Beispiel ein oder mehrere Vitamine.
  • Aufgrund ihrer Fähigkeit, ATP-sensitive Kaliumkanäle insbesondere im Herzen zu hemmen und/oder eine unzureichende Funktion des vagalen Nervensystems und dadurch eine vagale Dysfunktionen oder eine Dysfunktion des autonomen Nervensystems, insbesondere im Herzen, zu vermindern oder zu beseitigen, sind die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und Prodrugs wertvolle Agenzien zur Therapie und Prophylaxe, die sich nicht nur als Antiarrhythmika und zur Bekämpfung und Verhinderung der Folgen von Arrhythmien, sondern auch zur Behandlung und Prophylaxe bei anderen Herzkrankheiten oder Störungen des cardiovaskulären Systems eignen. Als Beispiele für solche Krankheiten seien genannt die Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien, Herzhypertrophie, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Ischämien, vagale Dysfunktion des Herzens oder zum Beispiel vagale Dysfunktion des Herzens bei Diabetes mellitus. Die Verbindungen der Formel I können generell eingesetzt werden bei der Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit einer Dysfunktion des autonomen Nervensystems oder einer Unterfunktion oder Dysfunktion des vagalen Nervensystems, insbesondere im Herz, verbunden sind oder durch eine derartige Dysfunktion verursacht werden oder zu deren Therapie oder Prophylaxe eine Erhöhung oder Normalisierung der Aktivität des vagalen Nervensystems angestrebt wird. Eingesetzt werden können die Verbindungen der Formel I auch bei Dysfunktionen des autonomen Nervensystems, insbesondere einer vagalen Dysfunktion am Herzen, die als Folge einer Stoffwechselstörung wie zum Beispiel des Diabetes mellitus auftreten.
  • Vor allem finden die Verbindungen der Formel I Verwendung als Antiarrhythmika zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen unterschiedlichster Genese und speziell zur Verhinderung des arrhythmisch bedingten plötzlichen Herztodes. Beispiele arrhythmischer Störungen des Herzens sind supraventrikuläre Rhythmusstörungen wie etwa Vorhof-Tachycardien, Vorhof-Flattern oder paroxysomale supraventrikuläre Rhythmusstörungen, oder ventrikuläre Rhythmusstörungen wie ventrikuläre Extrasystolen, insbesondere aber lebensbedrohende ventrikuläre Tachycardien oder das besonders gefährliche Kammerflimmern. Sie eignen sich insbesondere für solche Fälle, wo Arrhythmien Folge einer Verengung eines Koronargefäßes sind, wie sie beispielsweise bei Angina pectoris oder während des akuten Herzinfarkts oder als chronische Folge eines Herzinfarkts auftreten. Sie sind daher insbesondere bei Postinfarktpatienten zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes geeignet. Weitere Krankheitsbilder, bei denen derartige Rhythmusstörungen und/oder der plötzliche, arrhythmisch bedingte Herztod eine Rolle spielen, sind beispielsweise die Herzinsuffizienz oder die Herzhypertrophie als Folge eines chronisch erhöhten Blutdrucks.
  • Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I in der Lage, eine verminderte Kontraktilität des Herzens und eine geschwächte Kontraktilität des Herzens positiv zu beeinflussen. Hierbei kann es sich um ein krankheitsbedingtes Nachlassen der Herzkontraktilität handeln, wie beispielsweise bei Herzinsuffizienz, aber auch um akute Fälle wie Herzversagen bei Schockeinwirkung. Generell sind die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze geeignet, die Herzfunktion zu verbessern. Speziell kann auch unter dem Einfluß der Verbindungen der Formel I bei einer Herztransplantation das Herz nach erfolgter Operation seine Leistungsfähigkeit rascher und zuverlässiger wieder aufnehmen. Gleiches gilt für Operationen am Herzen, die eine vorübergehende Stillegung der Herzaktivität durch kardioplegische Lösungen erforderlich machen.
  • Dadurch, daß die Verbindungen der Formel I neben ihrer direkten Herzwirkung, das heißt der Wirkung auf das Aktionspotential der Herzmuskelzellen, auch eine indirekte Wirkung auf das Nervensystem des Herzen oder die auf das Herz einwirkenden Teile des Nervensystems haben, können sie die bei dem jeweiligen vorliegenden Krankheitszustand vom Nervensystem ausgehenden oder durch das Nervensystem vermittelten unerwünschten Folgen auf das Herz vermindern oder verhindern. Dadurch können weitere gesundheitliche Schäden wie eine Schwächung der myokardialen Kontraktionskraft oder teilweise tödliche Herzrhythmusstörungen wie das Kammerflimmern verringert oder vermieden werden. Die Verbindungen der Formel I bewirken durch die Beseitigung oder Verringerung der Dysfunktion des autonomen Nervensystems, daß sich die geschwächte myokardiale Kontraktionskraft wieder normalisiert und die Herzrhythmusstörungen, die zum plötzlichen Herztod führen können, nicht mehr entstehen können. Durch Auswahl von Verbindungen der Formel I mit einem geeigneten Wirkprofil hinsichtlich der direkten Herzwirkung (= direkte Wirkung auf das Aktionspotential der Herzmuskelzellen und aufgrund dessen direkte Wirkung auf die Kontraktionskraft und direkte antiarrhythmische Wirkung) einerseits und der Wirkung auf die Herznerven andererseits ist es mit Hilfe der Verbindungen der Formel I besonders effizient möglich, Herzkrankheiten günstig zu beeinflussen. Je nach dem vorliegenden Krankheitsbild kann es dabei auch vorteilhaft sein, Verbindungen der Formel I einzusetzen, die nur eine relativ geringe direkte Herzwirkung haben und dadurch zum Beispiel nur eine relativ geringe direkte Wirkung auf die Kontraktionskraft des Herzens oder die Entstehung von Arrhythmien haben, aber über die Beeinflussung des autonomen Nervensystems die myokardiale Kontraktionskraft oder den Herzrhythmus verbessern oder normalisieren können.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I – einschließlich der Verbindungen, in denen gleichzeitig X für Sauerstoff steht, Z für NH steht, R(1) für Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder -O-(C1-C4)-Alkyl steht und R(2) für (C2-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht – und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder Prodrugs zur Therapie oder Prophylaxe der genannten Krankheitsbilder sowie die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie oder Prophylaxe der genannten Krankheitsbilder. Von den Verbindungen der Formel I, worin gleichzeitig X für Sauerstoff steht, Z für NH steht, R(1) für Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder -O-(C1-C4)-Alkyl steht und R(2) für (C2-C8)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht, sind bevorzugte Verbindungen für die Therapie oder Prophylaxe der genannten Krankheitsbilder und für die Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie oder Prophylaxe der genannten Krankheitsbilder solche Verbindungen, die nur eine geringe Wirkung auf den Blutzuckerspiegel haben.
  • Die Dosierung der Verbindungen der Formel I oder ihrer physiologisch verträglichen Salze hängt wie üblich von den Umständen des jeweiligen Einzelfalles ab und wird vom Fachmann nach den üblichen Regeln und Vorgehensweisen angepaßt. Sie hängt zum Beispiel ab von der verabreichten Verbindung der Formel I, ihrer Wirkstärke und Wirkdauer, von der Art und Schwere des individuellen Krankheitsbildes, vom Geschlecht, Alter, Gewicht und der individuellen Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres, davon, ob akut oder prophylaktisch behandelt wird oder davon, ob zusätzlich zu den Verbindungen der Formel I weitere Wirkstoffe verabreicht werden. Normalerweise wird bei Verabreichung an einen ca. 75 kg schweren Erwachsenen eine Dosis benötigt, die ca. 0.1 mg bis ca. 100 mg pro kg und Tag, vorzugsweise ca. 1 mg bis ca. 10 mg pro kg und Tag beträgt (jeweils in mg pro kg Körpergewicht). Die Tagesdosis kann in Form einer oralen oder parenteralen Einzeldosis verabreicht werden oder in mehrere, zum Beispiel zwei, drei oder vier, Einzeldosen aufgeteilt werden. Die Verabreichung kann auch kontinuierlich erfolgen. Insbesondere wenn akute Fälle von Herzrhythmusstörungen behandelt werden, beispielweise auf einer Intensivstation, kann die parenterale Verabreichung, zum Beispiel durch Injektion oder durch intravenöse Dauerinfusion, vorteilhaft sein. Ein bevorzugter Dosisbereich in kritischen Situationen beträgt dann ca. 1 bis ca. 100 mg pro kg Körpergewicht und Tag. Gegebenenfalls kann es je nach individuellem Verhalten erforderlich werden, von den angegebenen Dosierungen nach oben oder nach unten abzuweichen.
  • Außer als Arzneimittelwirkstoff in der Humanmedizin und Veterinärmedizin können die Verbindungen der Formel I zum Beispiel auch als Hilfsmittel für biochemische Untersuchungen oder als wissenschaftliches Tool eingesetzt werden, wenn eine entsprechende Beeinflussung von Ionenkanälen beabsichtigt ist, oder zur Isolierung oder Charakterisierung von Kaliumkanälen. Weiterhin können sie für diagnostische Zwecke, zum Beispiel in in-vitro-Diagnosen von Zellproben oder Gewebsproben, Verwendung finden. Ferner können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze als Zwischenprodukte verwendet werden, zum Beispiel zur Herstellung weiterer Arzneimittelstoffe.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch bestimmte Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonylharnstoffe per se, die aus den oben definierten Verbindungen der Formel I, die per se Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, durch den Disclaimer ausgeschlossen sind, die aber nicht in konkreter Form im Stand der Technik offenbart sind und die eine Auswahl aus den im Stand der Technik in allgemeiner Form offenbarten Verbindungen darstellen. Es sind dies die Verbindungen der Formel If,
    Figure 00390001
    in der
    Y(f) für -(CR(5f)2)n(f)- steht;
    die Reste A(1f), A(2f) und A(3f), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Methylendioxy, Formyl oder Trifluormethyl stehen;
    R(1f) für -O-(C1-C4)-Alkyl steht;
    R(2f) für (C2-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht;
    die Reste R(3f) und R(4f), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl stehen;
    die Reste R(5f), die alle unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl stehen;
    n(f) für 1, 2, 3 oder 4 steht;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  • Wie die Verbindungen der Formel I hemmen auch – wie bereits oben erläutert – die Verbindungen der Formel If ATP-sensitive Kaliumkanäle, insbesondere im Herzen, und sind in der Lage, eine Dysfunktion des autonomen Nervensystems oder eine Unterfunktion oder Dysfunktion des vagalen Nervensystem, insbesondere im Herzen, zu vermindern oder zu beheben. Alle obigen Angaben zu den Verbindungen der Formel I gelten entsprechend für die Verbindungen der Formel If. In den Verbindungen der Formel If steht Y(f) bevorzugt für den Rest -CH2-CH2-. Die Reste A(1f), A(2f) und A(3f), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, stehen bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy oder Trifluormethyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl, Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethyl. Die weiteren obigen Ausführungen zu bevorzugten Bedeutungen der Reste A(1), A(2) und A(3) gelten entsprechend für A(1f), A(2f) und A(3f). R(1f) steht bevorzugt für Methoxy oder Ethoxy, insbesondere Methoxy. R(2f) steht bevorzugt für (C2-C3)-Alkyl oder Cyclohexyl, insbesondere für Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl. R(3f) und R(4f) stehen bevorzugt für Wasserstoff. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel If und ihre physiologisch verträglichen Salze und Prodrugs zur Verwendung als Arzneimittel, sowie pharmazeutische Präparate, die eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel If und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes und/oder eines Prodrugs davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
  • Auch für diese pharmazeutischen Präparate gelten die obigen Ausführungen entsprechend.
  • Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, ohne auf diese beschränkt zu sein. Abkürzungen
    DCI Desorption Chemical Ionisation
    DCM Dichlormethan
    EA Ethylacetat
    ESI Electron Spray Ionisation
    FAB Fast Atom Bombardment
    M. p. Schmelzpunkt
    h Stunde(n)
    min Minute(n)
    MS Massenspektrum
    RT Raumtemperatur
  • Beispiel 1 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00420001
  • a) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl)-acetamid
  • Zu einer auf 5°C gekühlten Lösung von 22.3 ml (0.15 mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-ethylamin und 24.7 ml (0.23 mol) Pyridin in 125 ml absolutem THF wurden 32.2 ml (0.23 mol) Trifluoressigsäureanhydrid getropft und die resultierende Lösung 3 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend auf 750 ml Eis gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es resultierten 36.3 g der Titelverbindung in Form eines beigen Feststoffs. M. p.: 74– 77°C. Rf (SiO2, EA/Toluol 1 : 4) = 0.62.
    MS (ESI): m/e = 248 [M + H]+
  • b) 2-Methoxy-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
  • Zu 200 ml Chlorsulfonsäure wurde portionsweise 36.3 g (0.15 mol) der Verbindung aus Beispiel 1a) gegeben und die resultierende Mischung 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf ca. 1.5 l Eis getropft und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Der erhaltene Niederschlag wurde in 100 ml Aceton gelöst, die Lösung unter Eiskühlung mit 250 ml konz. Ammoniaklösung versetzt und 45 min gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf ca. 800 ml Eis gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet Ausbeute: 30.4 g der Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs. M. p.: 160– 161°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 4 : 1) = 0.51.
    MS (DCI): m/e = 327 [M + H]+
  • c) 5-(2-Aminoethyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus 30.3 g (93.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 b) in 130 ml 2 N Salzsäure wurde 12 h zum Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, in 70 ml Wasser gelöst und der pH der resultierenden Lösung durch Zugabe von 2 N Natronlauge auf ca. 10 eingestellt. Es wurde kurz auf 100°C erwärmt. Anschließend wurde die Lösung im Eisbad gekühlt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 13.7 g der Titelverbindung in Form eines beigen Feststoffs. M. p.: 180–181°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 4 : 1) = 0.02.
    MS (ESI): m/e = 231 [M + H]+
  • d) 5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 500 mg (2.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1c), 452 mg (2.17 mmol) trans-2,4-Dimethoxyzimtsäure, 752 mg (2.17 mmol) TOTU und 382 μl (2.17 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 50 ml absolutem DMF wurde 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der Rückstand in DCM/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit DCM extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbliebene ölige Rückstand wurde durch Chromatographie an SiO2 mit DCM/EA (2 : 1) als Laufmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel abgezogen und der verbliebene kristalline Rückstand in wenig EA verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 606 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs. M. p.: 183°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 4 : 1) = 0.13.
    MS (DCI): m/e = 421 [M + H]+
  • e) 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Eine Lösung von 600 mg (1.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1d) und 192 mg (1.71 mmol) Kalium-tert-butylat in 12 ml absolutem DMF wurde 15 min bei RT gerührt. Es wurden 1.57 ml (1.57 mmol) einer 1-molaren Lösung von Methylisothiocyanat in absolutem DMF hinzugefügt und die resultierende Lösung 1 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend auf 80 ml 1 N Salzsäure gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mehrfach mit Wasser gewaschen. Trocknung des Niederschlags im Hochvakuum lieferte 626 mg der Titelverbindung in Form eines blaßgelb gefärbten, amorphen Feststoffs. Rf (SiO2, EA/Heptan 10 : 1) = 0.52.
    MS (DCI): m/e = 494 [M + H]+
  • Beispiel 2 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-harnstoff
    Figure 00440001
  • 80 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1) wurden in 1 ml 1 N Natronlauge gelöst. Es wurden 150 μl einer 35%igen wäßrigen H2O2-Lösung hinzugefügt und die resultierende Lösung 30 min auf dem Wasserbad erhitzt. Anschließend wurde der pH der Lösung durch Zugabe von 2 N Salzsäure auf 2 eingestellt und der ausgefallene Niederschlag wurde mit wenig Wasser gewaschen und schließlich im Hochvakuum getrocknet. Es resultierten 63 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 210 °C. Rf (SiO2, EA/Heptan 4 : 1) = 0.06.
    MS (DCI): m/e = 478 [M + H]+
  • Beispiel 3 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-ethyl-thioharnstoff
    Figure 00450001
  • Die Herstellung erfolgte nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, wobei Ethylisothiocyanat an Stelle von Methylisothiocyanat verwendet wurde. Dabei resultierten aus 150 mg (0.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1d) und 36.1 μl (0.39 mmol) Ethylisothiocyanat 161 mg der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffs. M. p.: 90°C (Erweichung). Rf (SiO2, EA/Heptan 10 : 1) = 0.42.
    MS (ESI): m/e = 508 [M + H]+
  • Beispiel 4 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-ethylharnstoff
    Figure 00450002
  • Die Herstellung erfolgte nach dem in Beispiel 2) beschriebenen Verfahren. Aus 80 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3) resultierten dabei 69 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs. M. p.: 96°C (Erweichung). Rf (SiO2, EA/Heptan 10 : 1) = 0.14.
    MS (FAB): m/e = 492 [M + H]+
  • Beispiel 5 1-(5-(2-(2,4-Dimethylcinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00460001
  • a) (5-(2-(2,4-Dimethylcinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid
  • 341 mg (1.94 mmol) 2,4-Dimethylzimtsäure und 339 mg (2.1 mmol) Carbonyl-bis-imidazol wurden in 15 ml absolutem THF gelöst. Nach 2 h Rühren bei RT wurden zu dieser Lösung 500 mg (2.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1c) und 870 μl Triethylamin hinzugefügt. Es wurde 12 h bei RT gerührt und dann die Reaktionsmischung auf 40 ml 1 N HCl-Lösung gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Es wurden 610 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs isoliert. M. p.: 202°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 4 : 1) = 0.25.
    MS (ESI): m/e = 389 [M + H]+
  • b) 1-(5-(2-(2,4-Dimethylcinnamoylamino)-ethyl))-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Herstellung erfolgte nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren. Dabei resultierten aus 604 mg (1.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5a) und 1.7 ml (1.71 mmol) Methylisothiocyanat 580 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs. M. p.: 190–192°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 6 : 1) = 0.47.
    MS (ESI): m/e = 462 [M + H]+
  • Beispiel 6 1-(5-(2-(2,4-Dimethylcinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-harnstoff
    Figure 00470001
  • Die Herstellung erfolgte nach dem in Beispiel 2) beschriebenen Verfahren. Aus 100 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5) resultierten dabei 79 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes. M. p.: 227–229°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 6 : 1) = 0.10.
    MS (FAB): m/e = 446 [M + H]+
  • Beispiel 7 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00470002
  • a) N-Dimethylaminomethylen-2-methoxy-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
  • 30.2 g (92.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 b) wurden in 70 ml absolutem DMF gelöst, 14.0 ml (105.4 mmol) Dimethylformamiddimethylacetal hinzugefügt und die resultierende Lösung 3 h bei RT gerührt. Es wurde zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand mit 100 ml Wasser und 100 ml 5%iger NaHSO4-Lösung verrührt. Der kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es resultierten 29.6 g der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 143–144°C. Rf (SiO2, EA) = 0.25.
    MS (DCI): m/e = 382 [M + H]+
  • b) N-Dimethylaminomethylen-2-hydroxy-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 29.5 g (77.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7a) in 450 ml DCM wurden in einem Zeitraum von 40 min bei RT 100 ml einer 1-molaren BBr3-Lösung in DCM hinzugetropft. Nach 5 h Rühren bei RT wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Methanol und anschließend mit ca. 2 l Diisopropylether versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 32.7 g der Titelverbindung als Hydrobromidsalz in Form eines weißen Feststoffes erhalten. M. p.: 160–161°C. Rf (SiO2, EA) = 0.52.
    MS (DCI): m/e = 368 [M + H]+
  • c) N-Dimethylaminomethylen-2-(2-methoxyethoxy)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 9.1 g (20.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7b) und 7.1 g (50.8 mmol) Kaliumcarbonat in 50 ml absolutem DMF wurden mit 6.7 ml (71.7 mmol) (2-Bromethyl)-methylether versetzt und 3 h bei 70°C gerührt. Nach Hinzufügen von weiteren 6.7 ml (2-Bromethyl)-methylether und 2 h Rühren bei 70°C wurde die Reaktionslösung mit ca. 300 ml EA versetzt. Es wurde mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das verbliebene, leicht gelb gefärbte Öl wurde durch Chromatographie an SiO2 mit EA als Laufmittel gereinigt. Nach Einengen der produkthaltigen Fraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 7.25 g der Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffes erhalten. M. p.: 134–136°C. Rf (SiO2, EA) = 0.35.
    MS (DCI): m/e = 426 [M + H]+
  • d) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 7.24 g (17.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7c) in 100 ml Methanol und 100 ml halbkonz. Salzsäure wurde 8 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden zu der Reaktionslösung ca. 40 ml Ethanol zugefügt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wurde mit kaltem Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 4.0 g der Titelverbindung als Hydrochloridsalz in Form eines weißen Feststoffs. M. p.: 230–233°C.
    MS (DCI): m/e = 275 [M + H]+
  • e) 5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-benzolsulfonamid
  • Die Herstellung erfolgte durch Umsetzung von 2.00 g (8.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7d) mit 1.32 g (6.34 mmol) trans-2,4-Dimethoxyzimtsäure nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren. Nach chromatographischer Reinigung an SiO2 mit DCM/EA (2 : 1) als Laufmittel wurden 2.40 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. M. p.: 175–178°C. Rf (SiO2, EA) = 0.13.
    MS (DCI): m/e = 465 [M + H]+
  • f) 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Herstellung erfolgte nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren. Dabei resultierten aus 1.30 g (2.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7e) und 1.1 ml (1.10 mmol) einer 1-molaren Lösung von Methylisothiocyanat in absolutem DMF nach Chromatographie an SiO2 mit EA/Heptan (6 : 1) als Laufmittel 857 mg der Titelverbindung in Form eines weißen, amorphen Schaumes. Rf (SiO2, EA/Heptan 10 : 1) = 0.51.
    MS (DCI): m/e = 538 [M + H]+
  • Beispiel 8 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-methyl-harnstoff
    Figure 00500001
  • Die Herstellung erfolgte nach dem in Beispiel 2) beschriebenen Verfahren. Aus 652 mg (1.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7f) resultierten dabei 538 mg der Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffes. Rf (SiO2, EA/Heptan 10 : 1) = 0.07.
    MS (DCI): m/e = 522 [M + H]+
  • Beispiel 9 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-ethyl-thioharnstoff
    Figure 00500002
  • Die Herstellung erfolgte nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, wobei Ethylisothiocyanat an Stelle von Methylisothiocyanat verwendet wurde. Es resultierten aus 150 g (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7e) und 32.6 μl (0.36 mmol) Ethylisothiocyanat nach Chromatographie an SiO2 mit EA/Heptan (7 : 1) als Laufmittel 139 mg der Titelverbindung in Form eines weißen, amorphen Schaums. M. p.: 146–148°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 10 : 1) = 0.48.
    MS (ESI): m/e = 552 [M + H]+
  • Beispiel 10 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-ethyl-harnstoff
    Figure 00510001
  • Die Herstellung erfolgte aus 80 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9) nach dem in Beispiel 2) beschriebenen Verfahren. Dabei resultierten 68 mg der Titelverbindung als blaßgelber amorpher Feststoff. Rf (SiO2, EA/Heptan 10 : 1) = 0.09.
    MS (ESI): m/e = 536 [M + H]+
  • Beispiel 11 N-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl))-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-carbamidsäuremethylester
    Figure 00510002
  • Eine Lösung von 150 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7e), 34,6 μl (0.32 mmol) Pyrokohlensäuredimethylester und 89 mg Kaliumcarbonat in 8 ml Diethylenglykoldimethylether wurde 8 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand in einer Mischung aus DCM und 10%iger KH2PO4-Lösung (1 : 1) aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit KH2PO4-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstandes an SiO2 mit EA/Heptan (10 : 1) lieferte 55 mg der Titelverbindung als schwach gelb-gefärbten, amorphen Feststoff. Rf (SiO2, EA/Heptan 10 : 1) = 0.17.
    MS (DCI): m/e = 523 [M + H]+
  • Beispiel 12 1-(5-(2-(Cinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00520001
  • a) 5-(2-(Cinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 463 mg (3.13 mmol) trans-Zimtsäure, 984 μl (5.73 mmol) N-Ethyldiisopropylamin und 1.35 g (2.60 mmol) PyBOP in 14 ml Chloroform wurde 1 h bei 50°C gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 600 mg (2.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1c) zugetropft und anschließend 2.5 h bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand in DCM aufgenommen. Die Lösung wurde mit 5%iger KHSO4- und 5%iger NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SiO2 mit EA/Heptan (5 : 1) gereinigt. Ausbeute: 299 mg der Titelverbindung als amorpher Feststoff. Rf (SiO2, EA/Heptan 5 : 1) = 0.33.
    MS (ESI): m/e = 361 [M + H]+
  • b) 1-(5-(2-(Cinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Herstellung erfolgte durch Umsetzung von 94 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12a) mit Methylisothiocyanat nach dem im Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren. Ausbeute: 46 mg der Titelverbindung in Form eines weißen, amorphen Feststoffes. Rf (SiO2, EA/Heptan 5 : 1) = 0.46.
    MS (FAB): m/e = 434 [M + H]+
  • Beispiel 13 1-(5-(2-(α-Methylcinnamoylamino)-ethyl))-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00530001
  • a) 5-(2-(α-Methylcinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Herstellung erfolgte durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 1c) mit α-Methylzimtsäure nach dem im Beispiel 12a) beschriebenen Verfahren. Rf (SiO2, EA/Heptan 4 : 1) = 0.35.
    MS (DCI): m/e = 375 [M + H]+
  • b) 1-(5-(2-(α-Methylcinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Herstellung erfolgte durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 13a) mit Methylisothiocyanat nach dem im Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren. Rf (SiO2, EA/Heptan 4 : 1) = 0.46.
    MS (DCI): m/e = 448 [M + H]+
  • Beispiel 14 1-(5-(2-(α-Phenylcinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00540001
  • a) 5-(2-(α-Phenylcinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Herstellung erfolgte durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 1c) mit α-Phenylzimtsäure nach dem im Beispiel 12a) beschriebenen Verfahren. Rf (SiO2, EA/Heptan 5 : 1) = 0.32.
    MS (DCI): m/e = 437 [M + H]+
  • b) 1-(5-(2-(α-Phenylcinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Herstellung erfolgte durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 14a) mit Methylisothiocyanat nach dem im Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren. Rf (SiO2, EA/Heptan 5 : 1) = 0.42.
    MS (DCI): m/e = 510 [M + H]+
  • Beispiel 15 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-phenyl-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00540002
  • a) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(4-nitro-phenyl)-ethyl)-acetamid
  • Die Herstellung erfolgte durch Umsetzung von 4-Nitrophenylethylamin und Trifluoressigsäureanhydrid nach dem in Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren. Aus 29.8 g (0.15 mol) 4-Nitro-phenylethylamin-Hydrochlorid resultierten 34.7 g der Titelverbindung als beiger Feststoff. M. p.: 96–97°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 1 : 1) = 0.52.
    MS (ESI): m/e = 263 [M + H]+
  • b) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(4-amino-phenyl)-ethyl)-acetamid
  • Eine Lösung von 34.6 g (0.13 mol) der Verbindung aus Beispiel 15a) und 197 g (0.87 mol) SnCl2 × 2H2O in 1 l EA wurde 3.5 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit 2 l 10%iger NaHCO3-Lösung versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Es resultierten 26.9 g der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff. M. p.: 81–85°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 1 : 1) = 0.35.
    MS (ESI): m/e = 233 [M + H]+
  • c) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(4-iod-phenyl)-ethyl)-acetamid
  • Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 26.8 g (0.11 mol) der Verbindung aus Beispiel 15b) in 125 ml verdünnter Salzsäure wurde eine Lösung von 8.3 g (0.12 mol) Natriumnitrit in 28 ml Wasser getropft. Nach 15 min Rühren bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von 19.9 g (0.12 mol) Kaliumiodid in 28 ml Wasser zugetropft und die resultierende Reaktionslösung 3 h bei RT gerührt. Es wurde mit DCM extrahiert, die organische Phase abgetrennt, mit 10%iger NaHSO3-Lösung und Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen und chromatographischer Reinigung des Rückstandes an SiO2 mit DCM/EA (80 : 1) als Laufmittel wurden 17.1 g der Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffes erhalten. M. p.: 136–138°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 1 : 1) = 0.67.
    MS (DCI): m/e = 344 [M + H]+
  • d) 2-Iod-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
  • Zu 95 ml auf 0°C gekühlter Chlorsulfonsäure wurden portionsweise 10 g (29.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15c) gegeben. Nach 3.5 h Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung zu 400 ml Eis getropft und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Dieser Niederschlag wurde in 200 ml Aceton gelöst und zu der Lösung unter Eiskühlung 56 ml konzentrierte Ammoniak-Lösung getropft. Nach 45 min Rühren bei RT wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und das Aceton am Rotationsverdampfer abgezogen. Die verbliebene Lösung wurde mit EA extrahiert und die EA-Phase abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen und chromatographischer Reinigung des Rückstandes an SiO2 mit EA/Heptan (1 : 2) als Laufmittel wurden 4.5 g der Titelverbindung erhalten. M. p.: Erweichung ab 100°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 1 : 1) = 0.32.
    MS (ESI): m/e = 423 [M + H]+
  • e) 5-(2-Aminoethyl)-2-iod-benzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus 4.0 g (9.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15d) in 25 ml 2 N Salzsäure wurde 4.5 h unter Rückfluß gerührt. Anschließend wurde durch Zugabe von 2 N Natronlauge der pH der Lösung auf 10 eingestellt und mehrfach mit EA extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mit dem aus der wäßrigen Phase ausgefallenen und abgesaugten Niederschlag vereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum resultierten 2.65 g der Titelverbindung. M. p.: 215°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 1 : 1) = 0.10.
    MS (ESI): m/e = 327 [M + H]+
  • f) 5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-iod-benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 693 mg (3.33 mmol) trans-2,4-Dimethoxyzimtsäure und 583 mg (3.60 mmol) Carbonyl-bis-imidazol in 25 ml THF wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden zu dieser Lösung 1.2 g (3.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15e) hinzugefügt und die Lösung 24 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 70 ml 1 N Salzsäure gegossen, mit EA extrahiert und die organischen Extrakte über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit EA verrührt und der verbliebene Niederschlag abgesaugt und durch Chromatographie an SiO2 mit EA/Heptan (2 : 1) als Laufmittel gereinigt. Es resultierten 1.2 g der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffes. M. p.: 180°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 2 : 1) = 0.26.
    MS (FAB): m/e = 517 [M + H]+
  • g) 5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl))-N-dimethylaminomethylen-2-iod-benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 1.1 g (2.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16f) und 346 μl (2.58 mmol) N,N-Dimethylformamiddimethylacetal in 8 ml absolutem DMF wurde 1 h bei RT gerührt. Es wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in DCM aufgenommen und die Lösung mit Wasser und NaCl-Lösung gewaschen und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstandes an SiO2 mit DCM/Methanol (20 : 1) als Laufmittel lieferte 998 mg der Titelverbindung in Form eines amorphen, gelben Schaumes. Rf (SiO2, EA/Heptan 7 : 3) = 0.10.
    MS (ESI): m/e = 572 [M + H]+
  • h) 5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl))-N-dimethylaminomethylen-2-phenyl-benzolsulfonamid
  • In einer Argon-Atmosphäre wurde eine Lösung von 53 mg (0.44 mmol) Phenylboronsäure in 2.5 ml Ethanol zu einer Lösung aus 250 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15g) und 16 mg (0.01 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium in 2.5 ml Toluol getropft. Nach 15 min Rühren bei RT wurde 510 μl einer 2-molaren Cesiumcarbonat-Lösung hinzugefügt und die resultierende Reaktionsmischung 6 h bei 80°C gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in DCM aufgenommen und die Lösung mehrfach mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstandes an SiO2 mit EA als Laufmittel lieferte 207 mg der Titelverbindung in Form eines amorphen, beigen Feststoffs. Rf (SiO2, EA) = 0.25.
    MS (FAB): m/e = 522 [M + H]+
  • i) 5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-phenyl-benzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus 202 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15h) und 1 ml konz. Salzsäure in 5 ml Methanol wurde 4 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde der pH der Reaktionslösung durch Zugabe von 2 N Natronlauge auf 5 eingestellt und dann mehrfach mit EA extrahiert. Die vereinigten EA-Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstandes an SiO2 mit EA/Toluol (5 : 1) als Laufmittel lieferte 78 mg der Titelverbindung in Form eines beigen Feststoffes. M. p.: 85°C (Erweichung). Rf (SiO2, EA/Toluol 5 : 1) = 0.48.
    MS (ESI): m/e = 467 [M + H]+
  • j) 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-phenyl-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Herstellung erfolgte durch Umsetzung von 64 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15i) mit Methylisothiocyanat nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren. Dabei resultierten 68 mg der Titelverbindung in Form eines blaßgelben, amorphen Feststoffes. Rf (SiO2, EA/Heptan 2 : 1) = 0.29.
    MS (ESI): m/e = 540 [M + H]+
  • Beispiel 16 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-furyl)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00580001
  • a) 5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-N-dimethylaminomethylen-2-(2-furyl)-benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus 400 mg (0.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15g) in 5 ml THF wurden in einer Argon-Atmosphäre 2.7 mg (0.004 mmol) Bis-(triphenyl-phosphin)-palladium(II)chlorid und 305 μl (0.97 mmol) 2-(Tributylstannyl)-furan hinzugesetzt. Die resultierende Reaktionslösung wurde 18 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde mit EA verdünnt und die Lösung mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstandes an SiO2 mit EA als Laufmittel ergab 287 mg der Titelverbindung in Form eines amorphen, weißen Schaumes. Rf (SiO2, EA) = 0.35.
    MS (ESI): m/e = 512 [M + H]+
  • b) 5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-furyl)-benzolsulfonamid
  • Die Herstellung erfolgte durch Behandlung von 281 mg (0.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16a) mit Salzsäure nach dem in Beispiel 15i) beschriebenen Verfahren. Nach chromatographischer Reinigung an SiO2 mit EA als Laufmittel wurden 82 mg der Titelverbindung in Form eines gelbgefärbten, amorphen Feststoffes erhalten. Rf (SiO2, EA) = 0.72.
    MS (ESI): m/e = 457 [M + H]+
  • c) 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-furyl)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Herstellung erfolgte durch Umsetzung von 52 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16b) mit Methylisothiocyanat nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahrens. Ausbeute: 28 mg der Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffes. Rf (SiO2, EA/Heptan 2 : 1) = 0.18.
    MS (ESI): m/e = 530 [M + H]+
  • Beispiel 17 1-(5-(2-(Cinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00600001
  • a) 5-(2-(Cinnamoylamino)-ethyl-2-(2-methoxyethoxy)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 7d) mit trans-Zimtsäure nach dem in Beispiel 5a) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 1.75 g (5.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7d) und 1.0 g (6.75 mmol) trans-Zimtsäure resultierten nach Kristallisation durch Verreiben mit wenig EA 910 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 133°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 4 : 1) = 0.24.
    MS (ESI): m/e = 405 [M + H]+
  • b) 1-(5-(2-(Cinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 17a) mit Methylisothiocyanat nach dem in Beispiel 1 e) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 600 mg (1.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17a) resultierten nach Chromatographie an SiO2 mit EA als Laufmittel 401 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 150°C (Erweichung). Rf (SiO2, EA) = 0.75.
    MS (ESI): m/e = 478 [M + H]+
  • Beispiel 18 1-(5-(2-(Cinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff-Natriumsalz
    Figure 00610001
  • 24.1 mg (1.05 mmol) Natrium wurden in 13.5 ml absolutem Methanol gelöst. Anschließend wurden 500 mg (1.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17b) hinzugefügt und die resultierende Lösung 1 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 90 ml Isopropanol und Aufbewahrung im Kühlschrank für 2 Tage wurde der auskristallisierte Niederschlag abgesaugt und mit wenig Isopropanol gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum resultierten 441 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs. M. p.: 245°C.
    MS (ESI): m/e = 500 [M + H]+
  • Beispiel 19 1-(5-(2-(Cinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-methyl-harnstoff
    Figure 00610002
  • Die Titelverbindung wurde durch Behandlung der Verbindung aus Beispiel 17b) mit Wasserstoffperoxid nach dem im Beispiel 2 angeführten Verfahren hergestellt. Aus 48 mg (0.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17b) resultierten dabei 25 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 65°C (Erweichung). Rf (SiO2, EA) = 0.10.
    MS (ESI): m/e = 462 [M + H]+
  • Beispiel 20 1-(2-Benzyloxy-5-(2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00620001
  • a) 2-Benzyloxy-N-dimethylaminomethylen-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
  • Eine Mischung aus 2.76 g (7.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7b), 3.13 ml (26.3 mmol) Benzylbromid und 2.62 g (18.8 mmol) Kaliumcarbonat in 20 ml absolutem DMF wurde 6 h bei 70°C gerührt, dann wurde mit DCM verdünnt und mit Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen und chromatographischer Reinigung des Rückstandes an SiO2 mit DCM/EA (4 : 1) als Laufmittel resultierten 1.9 g der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 103°C (Erweichung). Rf (SiO2, DCM/EA 4 : 1) = 0.26.
    MS (ESI): m/e = 458 [M + H]+
  • b) 5-(2-Aminoethyl)-2-benzyloxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch Behandlung der Verbindung aus Beispiel 20a) mit 2 N HCl nach dem in Beispiel 7d) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 1.88 g (4.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20a) resultierten 1.2 g der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 210°C. Rf (SiO2, EA) = 0.02.
    MS (ESI): m/e = 307 [M + H]+
  • c) 2-Benzyloxy-5-(2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 20b) mit trans-2,4-Dimethoxyzimtsäure nach dem in Beispiel 5a) angeführten Verfahren hergestellt. Dabei resultierten aus 1.2 g (4.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20b) 503 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 133°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 2 : 1) = 0.43.
    MS (ESI): m/e = 497 [M + H]+
  • d) 1-(2-Benzyloxy-5-(2-(2,4-dimethoxycinnamoyl)-ethyl)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 20c) mit Methylisothiocyanat nach dem in Beispiel 1e) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 181 mg (0.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20c) resultierten dabei 204 mg der Titelverbindung als beiger, amorpher Feststoff. Rf (SiO2, EA/Heptan 2 : 1) = 0.23.
    MS (ESI): m/e = 570 [M + H]+
  • Beispiel 21 1-(5-(2-(5-Chlor-2-methoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00630001
  • a) 5-Chlor-2-methoxyzimtsäure-ethylester
  • In einer Argon-Atmosphäre wurde eine Lösung aus 10.6 g (48.2 mmol) 2-Brom-4-chlor-anisol in 30 ml Triethylamin mit 10.1 ml (81.2 mmol) Ethylacrylat, 1.23 g Tri-o- tolylphosphin und 0.45 g Palladium(II)acetat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei 100°C gerührt, anschließend mit EA verdünnt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 1 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung über SiO2 mit EA/Heptan (1 : 8) als Laufmittel resultierten 0.85 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl. Rf (SiO2, EA/Heptan 1 : 4) = 0.34.
    MS (ESI): m/e = 241 [M + H]+
  • b) 5-Chlor-2-methoxyzimtsäure
  • Eine Lösung aus 0.84 g (3.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21a) in 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser wurde mit 0.67 g (12 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und 45 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Ethanol im Rotationsverdampfer im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von 2 N HCl der pH-Wert der Lösung auf 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum bei 40 °C getrocknet. Es wurden 545 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. M. p.: 188–190°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 1 : 2) = 0.14.
    MS (ESI): m/e = 213 [M + H]+
  • c) 5-(2-(5-Chlor-2-methoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 21b) mit der Verbindung aus Beispiel 1c) nach dem in Beispiel 5a) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 350 mg (1.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21b) und 315 mg (1.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1c) resultierten 470 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 196–198°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 4 : 1) = 0.13.
    MS (ESI): m/e = 425 [M + H]+
  • d) 1-(5-(2-(5-Chlor-2-methoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 21c) mit Methylisothiocyanat nach dem in Beispiel 1e) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 100 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21c) resultierten dabei 93 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 188–190°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 4 : 1) = 0.33.
    MS (ESI): m/e = 499 [M + H]+
  • Beispiel 22 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-phenoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00650001
  • a) N-Dimethylaminomethylen-2-phenoxy-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
  • Unter einer Argon-Atmosphäre wurde eine Mischung aus 500 mg (1.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7b), 247 mg (1.36 mmol) Kupfer(II)acetat, 498 mg (4.08 mmol) Phenylboronsäure und 943 μl (6.80 mmol) Triethylamin in 15 ml DCM in Gegenwart von gemahlenem und getrocknetem Molekularsieb 24 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat mit 10%iger KHSO4-Lösung und 10%iger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an SiO2 mit EA/Heptan (3 : 1) resultierten 197 mg der Titelverbindung als weißer, amorpher Schaum. Rf (SiO2, EA) = 0.72.
    MS (ESI): m/e = 444 [M + H]+
  • b) 5-(2-Aminoethyl)-2-phenoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch Behandlung der Verbindung aus Beispiel 22a) mit 2 N HCl nach dem in Beispiel 7d) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 149 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22a) resultierten 98 mg der Titelverbindung als weißer, amorpher Feststoff. Rf (SiO2, EA) = 0.02.
    MS (ESI): m/e = 293 [M + H]+
  • c) 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-phenoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 22b) mit trans-2,4-Dimethoxyzimtsäure nach dem in Beispiel 5a) angeführten Verfahren hergestellt. Dabei resultierten aus 96 mg (0.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22b) 90 mg der Titelverbindung als hellgelber, amorpher Feststoff. Rf (SiO2, EA/Heptan 2 : 1) = 0.27.
    MS (ESI): m/e = 483 [M + H]+
  • d) 1-(5-(2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-phenoxy-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 22c) mit Methylisothiocyanat nach dem in Beispiel 1e) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 85 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22c) resultierten dabei 77 mg der Titelverbindung als beiger, amorpher Feststoff. Rf (SiO2, EA/Heptan 2 : 1) = 0.23.
    MS (ESI): m/e = 556 [M + H]+
  • Beispiel 23 1-(2-Allyloxy-5-(2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00660001
  • a) 2-Allyloxy-N-dimethylaminomethylen-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus 2.0 g (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7b) und 1.65 ml (19.0 mmol) Allylbromid in 15 ml absolutem DMF wurde mit 1.9 g (13.6 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 6 h bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM verdünnt und Wasser hinzugefügt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstandes an SiO2 mit DCM/EA (4 : 1) als Laufmittel ergab 1.2 g der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 92–93 °C. Rf (SiO2, EA) = 0.52.
    MS (ESI): m/e = 408 [M + H]+
  • b) 2-Allyloxy-5-(2-aminoethyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch Behandlung der Verbindung aus Beispiel 23a) mit 2 N HCl nach dem in Beispiel 7d) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 1.2 g (2.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23a) resultierten 550 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 195°C. Rf (SiO2, EA) = 0.02.
    MS (ESI): m/e = 257 [M + H]+
  • c) 1-(2-Allyloxy-5-(2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 23b) mit 2,4-Dimethoxyzimtsäure nach dem in Beispiel 5a) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 1.55 g (6.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23b) und 1.26 g (6.05 mmol) 2,4-Dimethoxyzimtsäure resultierten 430 mg der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff. M. p.: 166–168°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 2 : 1) = 0.26.
    MS (ESI): m/e = 447 [M + H]+
  • d) 1-(2-Allyloxy-5-(2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)-ethyl)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 23c) mit Methylisothiocyanat nach dem in Beispiel 1e) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 180 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23c) resultierten dabei 110 mg der Titelverbindung als hellgelber Feststoff. M. p.: 171–175°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 4 : 1) = 0.18.
    MS (ESI): m/e = 520 [M + H]+
  • Beispiel 24 1-(5-(2-(2,4-Dichlorcinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00680001
  • a) 1-(5-(2-(2,4-Dichlorcinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 7d) mit 2,4-Dichlorzimtsäure nach dem in Beispiel 5a) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 1.6 g (5.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7d) und 1.08 g (6.18 mmol) 2,4-Dichlorzimtsäure resultierten 1.56 g der Titelverbindung als weißer Feststoff. Rf (SiO2, EA/Heptan 4 : 1) = 0.14.
    MS (ESI): m/e = 474 [M + H]+
  • b) 1-(5-(2-(2,4-Dichlorcinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 24a) mit Methylisothiocyanat nach dem in Beispiel 1e) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 150 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24a) resultierten dabei 143 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 76–78°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 4 : 1) = 0.18. MS (ESI): m/e = 547 [M + H]+
  • Beispiel 25 1-(5-(2-(5-tert-Butyl-2-methoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00690001
  • a) 4-tert-Butyl-2-iodanisol
  • Zu einer auf 5°C gekühlten Lösung von 20 g (0.11 mol) 5-tert-Butyl-2-methoxyanilin in 120 ml Wasser/konz. HCl (1 : 1) wurde eine Lösung von 8 g (0.11 mol) Natriumnitrit in 25 ml Wasser getropft. Nach 15 min Rühren bei 5°C wurde eine Lösung von 19.1 g (0.11 mol) Kaliumiodid in 25 ml Wasser zugetropft und die erhaltene Lösung 4 h bei RT gerührt. Es wurde mehrfach mit DCM extrahiert, die abgetrennte organische Phase mit 10%iger NaHSO3-Lösung und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des verbliebenen Rückstandes an SiO2 mit EA/Heptan (1 : 40) lieferte 27 g der Titelverbindung in Form eines hellroten Öls. Rf (SiO2, EA/Heptan 1 : 1) = 0.86.
    MS (ESI): m/e = 291 [M + H]+
  • b) 5-tert-Butyl-2-methoxyzimtsäure-ethylester
  • Unter einer Argon-Atmosphäre wurde eine Lösung aus 25 g (86.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25a), 18.1 ml (145.6 mmol) Ethylacrylat, 2.2 g (7.23 mmol) Tri-o-tolylphosphin und 814 mg (3.62 mmol) Palladium(II)chlorid 2 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit 150 ml EA verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit 1 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Na2SO4, Einengen und chromatographischer Reinigung des verbliebenen Rückstandes an SiO2 mit EA/Heptan (1 : 20) als Laufmittel resultierten 19.7 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl. Rf (SiO2, EA/Heptan 1 : 10) = 0.30.
    MS (ESI): m/e = 263 [M + H]+
  • c) 5-tert-Butyl-2-methoxyzimtsäure
  • Die Titelverbindung wurde durch Behandlung der Verbindung aus Beispiel 25b) mit KOH nach dem in Beispiel 21b) angeführten Verfahren hergestellt. Dabei resultierten aus 19.7 g (75.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25b) 17.5 g der Titelverbindung als hellgrauer Feststoff. M. p.: 165–167°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 1 : 10) = 0.04.
    MS (ESI): m/e = 235 [M + H]+
  • d) 1-(5-(2-(5-tert-Butyl-2-methoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 7d) mit der Verbindung aus Beispiel 25c) nach dem in Beispiel 5a) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 1.1 g (3.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7d) und 1.0 g (4.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25c) resultierten 866 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 154°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 2 : 1) = 0.13.
    MS (ESI): m/e = 491 [M + H]+
  • e) 1-(5-(2-(5-tert-Butyl-2-methoxycinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 25d) mit Methylisothiocyanat nach dem in Beispiel 1e) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 286 mg (0.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25d) resultierten dabei 327 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff. M. p.: 73°C (Erweichung). Rf (SiO2, EA) = 0.64.
    MS (ESI): m/e = 564 [M + H]+
  • Beispiel 26 1-(5-(2-(2,4-Dimethylcinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
    Figure 00710001
  • a) 1-(5-(2-(2,4-Dimethylcinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 7d) mit trans-2,4-Dimethylzimtsäure nach dem in Beispiel 5a) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 1.6 g (5.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7d) und 1.0 g (6.15 mmol) trans-2,4-Dimethylzimtsäure resultierten nach Chromatographie an SiO2 mit EA/Heptan (4 : 1) als Laufmittel 1.05 g der Titelverbindung als weißer Feststoff. Rf (SiO2, EA/Heptan 4 : 1) = 0.09.
    MS (ESI): m/e = 432 [M + H]+
  • b) 1-(5-(2-(2,4-Dimethylcinnamoylamino)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 26a) mit Methylisothiocyanat nach dem in Beispiel 1e) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 150 mg (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26a) resultierten dabei 134 mg der Titelverbindung als beiger, amorpher Feststoff. M. p.: 116°C. Rf (SiO2, EA/Heptan 2 : 1) = 0.16.
    MS (ESI): m/e = 506 [M + H]+
  • Pharmakologische Untersuchungen
  • Aktionspotentialdauer am Papillarmuskel des Meerschweinchens
  • ATP-Mangelzustände, wie sie während einer Ischämie in der Herzmuskelzelle beobachtet werden, führen zu einer Verkürzung der Aktionspotentialdauer. Sie gelten als eine der Ursachen für sogenannte Reentry-Arrhythmien, die den plötzlichen Herztod verursachen können. Die Öffnung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen durch das Absinken des ATP-Spiegels gilt hierfür als ursächlich (ATP = Adenosintriphosphat). Zur Messung des Aktionspotentials am Papillarmuskel des Meerschweinchens wurde eine Standard-Mikroelektroden-Technik eingesetzt.
  • Meerschweinchen beiderlei Geschlechts wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet, die Herzen wurden entnommen, die Papillarmuskeln herausgetrennt und in einem Organbad aufgehängt. Das Organbad wurde mit Ringerlösung (136 mmol/l NaCl, 3.3 mmol/l KCl, 2.5 mmol/l CaCl2, 1.2 mmol/l KH2PO4, 1.1 mmol/l MgSO4, 5.0 mmol/l Glucose, 10.0 mmol/l N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-N'-(2-ethansulfonsäure) (HEPES), pH-Wert eingestellt auf 7.4 mit NaOH) durchspült und mit 100% Sauerstoff bei einer Temperatur von 37°C begast. Der Muskel wurde über eine Elektrode mit Rechteckimpulsen von 1 V und 1 ms Dauer und einer Frequenz von 1 Hz angeregt. Das Aktionspotential wurde durch eine intrazellulär eingestochene Glas-Mikroelektrode, die mit 3 mol/l KCl-Lösung gefüllt war, abgeleitet und registriert. Die zu prüfende Substanz wurde der Ringer-Lösung in einer Konzentration von 2 μmol/l zugesetzt. Das Aktionspotential wurde mit einem Verstärker von Hugo Sachs (March-Hugstetten, Deutschland) verstärkt und mittels eines Computers gespeichert und ausgewertet. Die Dauer des Aktionspotentials wurde bei einem Repolarisierungsgrad von 90% (APD90) bestimmt. Die Aktionspotentialverkürzung wurde durch Zugabe einer Lösung des Kaliumkanalöffners Rilmakalim (HOE 234) (W. Linz et al., Arzneimittelforschung/Drug Research, 42 (II) (1992) 1180–1185) hervorgerufen (Rilmakalim-Konzentration 1 μg/ml). 30 Minuten nach der Applikation von Rilmakalim wurde die Aktionspotentialdauer registriert. Dann wurde die Testsubstanz zugegeben und nach weiteren 60 Minuten die wieder verlängerte Aktionspotentialdauer registriert. Die Testsubstanzen wurden als Stammlösungen in Propandiol der Badlösung zugesetzt.
  • Es wurden folgende APD90-Werte (in Millisekunden) registriert.
  • Figure 00730001
  • Die gemessenen Werte belegen die normalisierende Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen auf eine verkürzte Aktionspotentialdauer.
  • Chloroform-induziertes Kammerflimmern an der Maus (Wirkung bei vagaler Dysfunktion)
  • Eine Unterfunktion des vagalen Nervensystems führt zu einer Überfunktion des sympathischen Nervensystems. Gesundheitliche Schäden, die sich aus einem Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems ergeben, wenn die Dysfunktion das Herz betrifft, sind die Schwächung der myokardialen Kontraktionskraft und tödliche Herzrhythmusstörungen wie das Kammerflimmern. Untersucht wurde die Wirkung der Testsubstanzen im Modell des Chloroform-induzierten Kammerflimmerns an der Maus (siehe J. W. Lawson, Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse; J. Pharmacol. Exp. Ther. (1968) 160, 22).
  • Die Testsubstanz wurde in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid (DMSO) und 10prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und intraperitoneal (i. p.) verabreicht. Die Dosis betrug 3 mg/kg. 30 Minuten später wurde die Maus in einem Becherglas mit Chloroform betäubt. Sobald in tiefer Narkose Atemstillstand eingetreten war (toxisches Narkosestadium), wurde der Brustkorb des Tieres mit einer Schere geöffnet und der Herzschlag visuell inspiziert. Hierbei läßt sich mit einem Blick feststellen, ob das Herz schlägt, flimmert oder stillsteht. Der durch Chloroform ausgelöste Atemstillstand führt über eine absolute Anoxie (Sauerstoffmangel) in Verbindung mit einer direkten stimulierenden Wirkung von Chloroform auf das sympathische Nervensystem zu einer starken Erregung des sympathischen Nervensystems, die ihrerseits in Verbindung mit dem durch Sauerstoffmangel erzeugten Energiemangel im Herzen zur tödlichen Rhythmusstörung, dem Kammerflimmern, führt. Diese toxische Chloroform-Narkose führte in 100% der unbehandelten Mäuse (Kontrolle) zu Kammerflimmern. Der prozentuale Anteil der Mäuse mit Kammerflimmern in den einzelnen Versuchsgruppen (mit n Tieren) wird als Flimmerquote angegeben.
  • Es wurden folgende Flimmerquoten ermittelt.
    Testsubstanz Flimmerquote (in %)
    Unbehandelte Kontrolle (n = 300) 100%
    Beispiel 1 (n = 10) 60%
    Beispiel 5 (n = 10) 70%
    Beispiel 8 (n = 10) 60%
    Beispiel 9 (n = 10) 63%
    Beispiel 12 (n = 10) 63%
  • Die Reduktion des prozentualen Anteils der Mäuse mit Kammerflimmern im Vergleich zur Kontrolle (mit 100%iger Flimmerquote) belegt, daß die Verbindungen der Formel I das Auftreten von Kammerflimmern signifikant verhindern.
  • Eine Aussage über den Wirkmechanismus erlaubt der beobachtete Einfluß von Atropin, dem klassischen Blocker muskarinerger (vagaler) Rezeptoren des autonomen Nervensystems, das die Wirkung des vagalen Transmitters Acetylcholin auf der Ebene des Rezeptors blockiert. Die Versuchsdurchführung erfolgt hierbei wie vorstehend beschrieben. Den Tieren der ersten Versuchsgruppe (n = Zahl der Tiere = 20) wurde die Verbindung des Beispiels 8 in einer Menge von 10 mg/kg i. p. verabreicht. 30 min nach der Verabreichung wurden die Tiere mit Chloroform betäubt und die Flimmerquote wurde bestimmt. Den Tieren der zweiten Versuchsgruppe (n = 10) wurde Atropin in einer Menge von 1 mg/kg i. v. verabreicht. 15 min nach der Verabreichung wurden die Tiere mit Chloroform betäubt und die Flimmerquote wurde bestimmt. Den Tieren der dritten Gruppe (n = 10) wurde zunächst die Verbindung des Beispiels 8 in einer Menge von 10 mg/kg i. p. verabreicht und dann nach 15 min Atropin in einer Menge von 1 mg/kg i. v. verabreicht. Nach weiteren 15 min wurden die Tiere mit Chloroform betäubt und die Flimmerquote wurde bestimmt.
  • Figure 00750001
  • Die Ergebnisse zeigen, daß Atropin die schützende Wirkung der Verbindungen der Formel I vermindert oder verhindert. Diese Aufhebung der schützenden Wirkung der Verbindungen der Formel I durch Atropin weist eindeutig auf einen vagalen Wirkmechanismus hin.
  • Die fehlende oder nur sehr geringe blutzuckersenkende Wirkung der Verbindungen der Formel I kann zum Beispiel durch Bestimmung des Membranpotentials an isolierten β-Zellen des Pankreas bestimmt werden, beispielsweise nach der in der US-A-5698596 oder der EP-A-612 724 beschriebenen Methode, deren diesbezüglicher Inhalt Bestandteil der vorliegenden Offenbarung ist und auf die hier Bezug genommen wird, oder sie kann an geeigneten Säugerzellen, zum Beispiel CHO-Zellen, die mit humanen SUR1/Kir6.2-Proteinen als molekularen Bestandteilen pankreatischer ATP-sensitiver Kaliumkanäle transfiziert sind, gezeigt werden.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel I,
    Figure 00770001
    n der X für Sauerstoff, Schwefel oder Cyanimino steht; Y für -(CR(5)2)n- steht; Z für NH oder Sauerstoff steht; die Reste A(1), A(2) und A(3), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Methylendioxy, Formyl oder Trifluormethyl stehen; R(1) steht für 1) (C1-C4)-Alkyl; oder 2) -O-(C1-C4)-Alkyl; oder 3) -O-(C1-C4)-Alkyl-E(1)-(C1-C4)-Alkyl-D(1), worin D(1) für Wasserstoff oder -E(2)-(C1-C4)-Alkyl-D(2) steht, worin D(2) für Wasserstoff oder -E(3)-(C1-C4)-Alkyl steht, wobei E(1), E(2) und E(3), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für O, S oder NH stehen; oder 4) -O-(C1-C4)-Alkyl, das durch einen Rest eines gesättigten 4-gliedrigen bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder zwei Sauerstoffatome als Ring-Heteroatome enthält, substituiert ist; oder 5) -O-(C2-C4)-Alkenyl; oder 6) -O-(C1-C4)-Alkyl-Phenyl, worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder 7) -O-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder 8) Halogen; oder 9) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, -S(O)m-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Amino, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan, Hydroxycarbonyl, Carbamoyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Formyl; oder 10) (C2-C5)-Alkenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Rest aus der Reihe Phenyl, Cyan, Hydroxycarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl; oder 11) (C2-C5)-Alkinyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Rest aus der Reihe Phenyl und (C1-C4)-Alkoxy; oder 12) monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Ring-Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder 13) -S(O)m-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder 14) -S(O)m-(C1-C4)-Alkyl; R(2) für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, aber nicht für Wasserstoff steht, wenn Z für Sauerstoff steht; die Reste R(3) und R(4), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist, oder für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl stehen; die Reste R(5), die alle unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl stehen; m für 0, 1 oder 2 steht; n für 1, 2, 3 oder 4 steht; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze, wobei Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind, worin gleichzeitig X für Sauerstoff steht, Z für NH steht, R(1) für Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder -O-(C1-C4)-Alkyl steht und R(2) für (C2-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht.
  2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R(3) für Wasserstoff, Methyl oder unsubstituiertes Phenyl steht, R(4) und R(5) für Wasserstoff stehen und n für 2 oder 3 steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  3. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder 2, worin R(1) steht für 1) -O-(C1-C4)-Alkyl; oder 2) -O-(C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-D(1), worin D(1) für Wasserstoff oder -O-(C1-C4)-Alkyl-D(2) steht, worin D(2) für Wasserstoff oder -O-(C1-C4)-Alkyl steht; oder 3) -O-(C1-C4)-Alkyl, das durch einen Rest eines gesättigten 4-gliedrigen bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder zwei Sauerstoffatome als Ring-Heteroatome enthält, substituiert ist; oder 4) -O-(C2-C4)-Alkenyl; oder 5) -O-(C1-C4)-Alkyl-Phenyl, worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder 6) -O-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder 7) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, -S(O)m-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Amino, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan, Hydroxycarbonyl, Carbamoyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Formyl; oder 8) monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Ring-Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  4. Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin Z für NH steht und R(2) für Methyl steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  5. Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, worin Z für NH steht und X für Schwefel steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  6. Verbindung der Formel Ib gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3,
    Figure 00800001
    in der X für Sauerstoff oder Schwefel steht; R(1) für Methoxy, 2-Methoxyethoxy-, Tetrahydrofuran-2-yl-methoxy-, Tetrahydropyran-2-yl-methoxy-, Allyloxy, Benzyloxy oder Phenoxy steht; R(2) für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl steht; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  7. Verbindung der Formel Ib gemäß Anspruch 6, worin X für Schwefel steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzolsulfonamid der Formel III
    Figure 00810001
    in ein Benzolsulfonyliso(thio)cyanat der Formel VIII
    Figure 00810002
    überführt und dieses mit einem Amin der Formel R(2)-NH2 oder einem Alkohol der Formel R(2)-OH umsetzt, oder daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Z für NH steht, ein Benzolsulfonamid der Formel III oder ein Salz davon mit einem Iso(thio)cyanat der Formel R(2)-N=C=X umsetzt, oder daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Z für NH steht und X für Sauerstoff steht, ein Benzolsulfonamid der Formel III oder ein Salz davon mit einem Trichloracetamid der Formel Cl3C-CO-NH-R(2) umsetzt, oder daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Z für NH steht und X für Sauerstoff steht, die entsprechende Verbindung der Formel I, in der Z für NH steht und X für Schwefel steht, an der Thioharnstoffgruppe entschwefelt, wobei A(1), A(2), A(3), R(1 ), R(2), R(3), R(4), X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind.
  9. Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Arzneimittel.
  10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
  11. Verbindung der Formel I,
    Figure 00820001
    in der X für Sauerstoff, Schwefel oder Cyanimino steht; Y für -(CR(5)2)n- steht; Z für NH oder Sauerstoff steht; die Reste A(1), A(2) und A(3), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Methylendioxy, Formyl oder Trifluormethyl stehen; R(1) steht für 1) (C1-C4)-Alkyl; oder 2) -O-(C1-C4)-Alkyl; oder 3) -O-(C1-C4)-Alkyl-E(1)-(C1-C4)-Alkyl-D(1), worin D(1) für Wasserstoff oder -E(2)-(C1-C4)-Alkyl-D(2) steht, worin D(2) für Wasserstoff oder -E(3)-(C1-C4)-Alkyl steht, wobei E(1), E(2) und E(3), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für O, S oder NH stehen; oder 4) -O-(C1-C4)-Alkyl, das durch einen Rest eines gesättigten 4-gliedrigen bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder zwei Sauerstoffatome als Ring-Heteroatom enthält, substituiert ist; oder 5) -O-(C2-C4)-Alkenyl; oder 6) -O-(C1-C4)-Alkyl-Phenyl, worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder 7) -O-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder 8) Halogen; oder 9) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, -S(O)m-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Amino, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan, Hydroxycarbonyl, Carbamoyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Formyl; oder 10) (C2-C5)-Alkenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Rest aus der Reihe Phenyl, Cyan, Hydroxycarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl; oder 11) (C2-C5)-Alkinyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Rest aus der Reihe Phenyl und (C1-C4)-Alkoxy; oder 12) monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Ring-Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder 13) -S(O)m-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder 14) -S(O)m-(C1-C4)-Alkyl; R(2) für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, aber nicht für Wasserstoff steht, wenn Z für Sauerstoff steht; die Reste R(3) und R(4), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist, oder für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl stehen; die Reste R(5), die alle unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl stehen; m für 0, 1 oder 2 steht; n für 1, 2, 3 oder 4 steht; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Hemmung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen oder zur Stimulierung der vagalen Nervensystems.
  12. Verbindung der Formel I wie definiert in Anspruch 11 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Behebung oder Vermeidung einer Dysfunktion des autonomen Nervensystems des Herzens.
  13. Verbindung der Formel I wie definiert in Anspruch 11 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von cardiovaskulären Erkrankungen, ischämischen Zuständen des Herzens, koronarer Herzkrankheit, einer geschwächten Herzkraft, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien oder Herzrhythmusstörungen oder zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes oder zur Verbesserung der Herzfunktion.
  14. Verbindung der Formel If,
    Figure 00850001
    in der Y(f) für -(CR(5f)2)n(f)- steht; die Reste A(1f), A(2f) und A(3f), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Methylendioxy, Formyl oder Trifluormethyl stehen; R(1f) für -O-(C1-C4)-Alkyl steht; R(2f) für (C2-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht; die Reste R(3f) und R(4f), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl stehen; die Reste R(5f), die alle unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl stehen; n(f) für 1, 2, 3 oder 4 steht; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
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