DE60109324T2

DE60109324T2 - Acylaminoalkyl-substituierte benzolsulfonamidderivate

Info

Publication number: DE60109324T2
Application number: DE60109324T
Authority: DE
Inventors: Holger Heitsch; Christian Heinrich ENGLERT
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2000-11-03
Filing date: 2001-10-20
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2021-10-21
Also published as: MXPA03003608A; JP2004513109A; IL155657A; CA2427429C; CA2427429A1; DE60109324D1; ES2237614T3; IL155657A0; DE10054481A1; EP1345892B1; WO2002036556A2; EP1345892A2; AU1825302A; US6511989B2; ATE290525T1; US20020123494A1; JP4039625B2; WO2002036556A3; PT1345892E; AU2002218253B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate der Formel I,
worin A, R(1), R(2), X, Y und Z die unten angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle pharmazeutisch wirksame Verbindungen dar, die zum Beispiel eine inhibierende Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle in dem Herzmuskel und/oder dem vagalen Herznerven aufweisen und zum Beispiel zur Behandlung von Störungen des kardiovaskulären Systems wie koronarer Herzerkrankung, Arrhythmien, kardialer Insuffizienz, Kardiomyopathien, geschwächte Herzkontraktilität oder vagale Störung des Herzens oder zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes geeignet sind. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, deren Verwendung und pharmazeutische Zubereitungen umfassend diese.
Für gewisse Benzolsulfonylharnstoffe wurde eine blutzuckersenkende Wirkung beschrieben. Ein Prototyp von solchen blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffen stellt Glibenclamid dar, das therpeutisch als ein Mittel zur Behandlung von Diabetes mellitus verwendet wird. Glibenclamid blockiert ATP-sensitive Kaliumkanäle und wird in der Forschung als ein Hilfsmittel zur Erforschung von Kaliumkanälen dieses Typs verwendet. Zusätzlich zu seiner blutzuckersenkenden Wirkung weist Glibenclamid weitere Wirkungen auf, die der Blockade genau dieser ATP-sensitiven Kaliumkanäle zuzuschreiben sind, aber die bisher immer noch nicht therapeutisch verwendet werden konnten. Diese schließen insbesondere eine antifibrilläre Wirkung auf das Herz mit ein. In der Behandlung des ventrikulären Flimmerns oder seiner frühen Stadien mit Glibenclamid würde jedoch die deutliche Blutzuckersenkung, die gleichzeitig durch diese Substanz verursacht wird, uner wünscht oder sogar gefährlich sein, da dies den Zustand des Patienten weiter verschlechtern kann, so dass Glibenclamid als ein Antiarrhythmikum klinisch nicht geeignet ist.
Zahlreiche Patentschriften, zum Beispiel US-A-5 574 069, US-A-5 698 596, US-A-5 476 850, US-A-5 652 268 oder WO-A-00/03978, offenbaren antifibrilläre Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, die eine verminderte, blutzuckersenkende Wirkung aufweisen. WO-A-00/15204 beschreibt die Wirkung von einigen dieser Verbindungen auf das autonome Nervensystem. Die Eigenschaften dieser Verbindungen sind jedoch in verschiedener Hinsicht immer noch nicht zufriedenstellend und es besteht weiterhin ein Bedarf an Verbindungen, die ein günstigeres pharmakodynamisches und pharmakokinetisches Eigenschaftsprofil aufweisen, und die insbesondere noch besser zur Behandlung eines gestörten Herzrhythmus und dessen Folgen wie plötzlicher Herztod oder geschwächter Myokardkontraktionskraft, geeignet sind.
Verschiedene Benzolsulfonylharnstoffe, die einen Acylaminoalkyl-Substituenten aufweisen, worin die Acylgruppe unter anderem auch von Zimtsäuren abgeleitet sein kann, und die blutzuckersenkende Wirkung dieser Verbindungen sind in DE-A-144 38 78, US-A-3 454 636, DE-A-1 518 877 und US-A-4 066 639 geoffenbart. Die Benzolsulfonylharnstoffe, die in GB-A-1 116 355 beschrieben sind, sind ebenso durch eine blutzuckersenkende Wirkung charakterisiert, darunter einige spezielle Benzolsulfonylharnstoffe, die eine Heteroarylacryloylaminoalkylgruppe in para-Position zu der Sulfonylharnstoffgruppe enthalten. In WO-A-00/71513 (internationale Patentanmeldung PCT/EP00/04091) werden bestimmte Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate beschrieben, die sich durch eine deutliche Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle des Herzens auszeichnen. Weitere Untersuchungen zeigten, dass die Benzolsulfonamidderivate der vorliegenden Erfindung, die einen Heteroarylacryloylaminoalkylsubstituenten in meta-Stellung zu der Sulfonylgruppe enthalten, eine besonders deutliche Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle des Herzmuskels und/oder des vagalen Herznervens aufweisen, ohne eine deutliche Wirkung auf die Pankreaskaliumkanäle zu haben und somit wertvolle pharmazeutisch wirksame Verbindungen insbesondere zur Behandlung von Störungen des kardiovaskulären Systems darstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R(1) darstellt

1) (C₁-C₄)-Alkyl; oder
2) -O-(C₁-C₄)-Alkyl, das unsubstituiert oder durch 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist; oder
3) -O-(C₁-C₄)-Alkyl, das durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nitro, ((C₁-C₄)-Alkyl)-carbonylamino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-((C₁-C₄)-alkyl)-amino, Hydroxycarbonyl, ((C₁-C₄)-Alkoxy)-carbonyl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl und Phenoxy, worin die Phenylgruppe und die Phenoxygruppe unsubstituiert sind oder durch ein oder zwei identische oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert sind, substituiert ist; oder
4) -O-(C₁-C₄)-Alkyl-E(1)-(C₁-C₄)-alkyl-D(1), worin D(1) Wasserstoff oder -E(2)-(C₁-C₄)-Alkyl-D(2) darstellt, worin D(2) Wasserstoff oder -E(3)-(C₁-C₄)-Alkyl darstellt, worin E(1), E(2) und E(3), die unabhängig voneinander sind und gleich oder unterschiedlich sein können, O, S oder NH darstellen; oder
5) -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-alkyl, das in der endständigen Alkoxygruppe durch 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist; oder
6) -O-(C₂-C₄)-Alkenyl; oder
7) O-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder
8) Halogen; oder
9) Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, -S(O)_m-(C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl, Amino, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Carbamoyl, ((C₁-C₄)-Alkoxy)-carbonyl und Formyl substituiert ist; oder
10) (C₂-C₅)-Alkenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Cyano, Hydroxycarbonyl und ((C₁-C₄)-Alkoxy)-carbonyl; oder
11) (C₂-C₅)-Alkinyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und (C₁-C₄)-Alkoxy; oder
12) 5-gliedriges oder 6-gliedriges monocyclisches Heteroaryl, das ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Ring-Heteroatome aufweist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder
13) -S(O)_m-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten substituiert ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethyl;

₁

₆

₃

₇

₁

₃

₂

_n

Wenn Gruppen, Reste, Substituenten oder Variablen mehrere Male in den Verbindungen der Formel I auftreten können, können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen aufweisen und in jedem Fall gleich oder unterschiedlich sein.
Der Begriff Alkyl bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste. Dies trifft auch auf Gruppen zu, die hiervon abgeleitet sind wie zum Beispiel Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder der Rest -S(O)_m-Alkyl. Beispiele von Alkylresten stellen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl oder Isohexyl dar. Beispiele von Alkoxy stellen Methoxy, Ethoxy, Propoxy wie n-Propoxy und Isopropoxy, Butoxy wie n-Butoxy, Isobutoxy und tert-Butoxy, etc. dar. Das gleiche trifft auch entsprechend auf substituierte Alkylreste zu, zum Beispiel Phenylalkylreste, und zweiwertige Alkylreste (Alkandiylreste), worin in all diesen die Substituenten oder die Bindungen, über welche die Reste an die benachbarten Gruppen gebunden sind, in allen gewünschten Positionen gelegen sein können. Beispiele von Alkylresten dieses Typs, die an zwei benachbarte Gruppen gebunden sind, stellen -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- dar, die unter anderem die Gruppe Y darstellen können oder in einer Gruppe -O-(C₁-C₄)-Alkyl, die einen Substituenten trägt, anwesend sein können.
Alkenyl und Alkinyl sind geradkettig oder verzweigt, einfach ungesättigte oder mehrfach ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, worin die Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen in allen gewünschten Positionen gelegen sein können. Bevorzugt enthalten die Alkenyl- und Alkinylreste eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung. Beispiele von Alkenyl und Alkinyl stellen Vinyl, Prop-2-enyl (Allyl), Prop-1-enyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 3-Methyl-but-2-enyl, Pent-2,4-dienyl, Ethinyl, Prop-2-inyl (Propargyl), Prop-1-inyl, But-2-inyl und But-3-inyl dar. In substituierten Alkenylresten und Alkinylresten können die Substituenten in allen gewünschten Positionen gelegen sein.
Beispiele von Cycloalkyl stellen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl dar, welche alle auch durch ein oder mehrere, zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier, gleiche oder unterschiedliche (C₁-C₄)-Alkylreste, zum Beispiel Methylreste, substituiert sein können.
Halogen stellt Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Chlor oder Fluor, dar.
In substituierten Phenylresten können die Substituenten in allen gewünschten Positionen gelegen sein. In einfach substituierten Phenylresten kann der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position gelegen sein. In zweifach substituierten Phenylresten können die Substituenten in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position gelegen sein. Wenn ein Phenylrest einen weiteren Phenylrest als einen Substituenten trägt, dann kann dieser zweite Phenylrest auch unsubstituiert sein oder durch die Substituenten, die für den ersten Phenylrest angegeben sind, substituiert sein, außer durch einen Phenylrest.
Die Heteroarylreste, die von monocyclischen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen Ringsystemen abgeleitet sind, können auch als Reste, abgeleitet von Cyclopentadienyl oder Phenyl durch Ersatz einer oder zwei CH-Gruppen und/oder CH₂-Gruppen durch S, O, N, NH (oder N, das einen Substituenten wie zum Beispiel N-CH₃ trägt) angesehen werden, wobei das aromatische Ringsystem beibehalten wird oder ein aromatisches Ringsystem gebildet wird. Zusätzlich zu den ein oder zwei Ringheteroatomen können sie drei bis fünf Ringkohlenstoffatome enthalten. Beispiele für Heteroaryl stellen insbesondere Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,3-Oxazolyl, 1,2-Oxazolyl, 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl dar. Ein Heteroarylrest kann über jedes Ringkohlenstoffatom gebunden sein. Zum Beispiel kann ein Thienylrest als ein 2-Thienylrest oder 3-Thienylrest, ein Furylrest als ein 2-Furylrest oder 3-Furylrest, ein Pyridylrest als ein 2-Pyridylrest, 3-Pyridylrest oder 4-Pyridylrest, anwesend sein. Ein Rest, der von 1,3-Thiazol oder von Imidazol abgeleitet ist, kann über die 2-Position, die 4-Position oder die 5-Position gebunden sein. Geeignete Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide oder als quaternäre Salze mit einem Anion, abgeleitet von einer physiologisch verträglichen Säure als Gegen-Ion, anwesend sein. Pyridinringe können somit auch anwesend sein, zum Beispiel als Pyridin-N-oxide.
Ein Tetrahydrofuranylrest kann über die 2-Position oder die 3-Position, ein Tetrahydropyranylrest über die 2-Position, die 3-Position oder die 4-Position gebunden sein. Bevorzugte Tetrahydrofuranyl- und Tetrahydropyranylreste stellen Tetrahydrofuran-2-yl und Tetrahydropyran-2-yl dar.
Die vorliegende Erfindung umfasst alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I. Asymmetrische, in den Verbindungen der Formel I anwesende Zentren können alle unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Die Erfindung schließt alle möglichen Enantiomeren und Diastereomeren wie auch Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen ein. Enantiomere sind somit, zum Beispiel, in enantiomerreiner Form als linksdrehender wie auch rechtsdrehender Antipode, in Form des Racemats und in Form der Mischungen der zwei enantiomeren Formen in allen Verhältnissen ein Gegenstand der Erfindung. In Anwesenheit von cis/trans-Isomerie oder E/Z-Isomerie sind die cis-Form, die trans-Form, die E-Form, die Z-Form und Mischungen dieser Formen in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Individuelle Stereoisomere können, sofern gewünscht, durch Aufspaltung einer Mischung gemäß herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Chromato graphie oder Kristallisation oder durch Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangsverbindungen in der Synthese oder durch stereoselektive Reaktionen hergestellt werden. Sofern geeignet, kann eine Derivatisierung vor der Trennung der Stereoisomeren ausgeführt werden. Die Trennung einer stereoisomeren Mischung kann in dem Stadium der Verbindungen der Formel I oder in dem Stadium eines Zwischenprodukts im Verlauf der Synthese ausgeführt werden. Die Erfindung umfasst auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I stellen insbesondere nicht-toxische Salze oder pharmazeutisch verwendbare Salze dar. Sie können anorganische oder organische Salzkomponenten enthalten. Solche Salze können zum Beispiel von Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere saure Gruppen enthalten und von nicht-toxischen anorganischen oder organischen Basen hergestellt werden. Mögliche Basen stellen zum Beispiel geeignete Alkalimetallverbindungen oder Erdalkalimetallverbindungen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Ammoniak oder organische Aminoverbindungen oder quaternäre Ammoniumhydroxide dar. Reaktionen der Verbindungen der Formel I mit Basen zur Herstellung der Salze werden im Allgemeinen gemäß herkömmlichen Verfahren in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel ausgeführt. Wegen der physiologischen und chemischen Stabilität stellen vorteilhafte Salze in Anwesenheit von sauren Gruppen in vielen Fällen Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze oder Ammoniumsalze dar, die einen oder mehrere organische Reste an dem Stickstoff tragen können. Die Salzbildung an dem Stickstoffatom der Benzolsulfonamidgruppe führt in diesem Fall zu Verbindungen der Formel II
worin A, R(1), R(2), X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und das Kation M, zum Beispiel ein Alkalimetallion, oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallions, zum Beispiel das Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumion, oder das unsubstituierte Ammoniumion oder ein Ammoniumion, das einen oder mehrere organische Reste aufweist, darstellt. Ein Ammoniumion, das M darstellt, kann zum Beispiel auch das Kation sein, das von einer Aminosäure, insbesondere einer basischen Aminosäure, wie zum Beispiel Lysin oder Arginin, durch Protonierung erhalten wird.
Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, d.h. protonierbare Gruppen enthalten, können anwesend sein und können gemäß der Erfindung in Form ihrer Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, zum Beispiel als Salze mit Chlorwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, oder organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, etc., verwendet werden. Säureadditionssalze können auch von den Verbindungen der Formel I gemäß herkömmlichen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, erhalten werden, zum Beispiel durch Kombination mit einer organischen oder anorganischen Säure in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel. Wenn die Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen in dem Molekül enthalten, umfasst die vorliegende Verbindung auch innere Salze oder Betaine (Zwitterionen) zusätzlich zu den beschriebenen Salzformen. Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle Salze der Verbindungen der Formel I, die auf Grund ihrer geringen physiologischen Verträglichkeit nicht unmittelbar für die Verwendung in Arzneimitteln geeignet sind, aber zum Beispiel als Zwischenprodukte für chemische Reaktionen oder zur Herstellung von physiologisch verträglichen Salzen, zum Beispiel durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch, verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung umfasst des Weiteren alle Solvate der Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Hydrate oder Addukte mit Alkoholen und auch Derivate der Verbindungen der Formel I, wie zum Beispiel Ester und Amide der Säuregruppen, und Prodrugs und wirksame Metabolite der Verbindungen der Formel I.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt der Acylrest A einen Chinolin-3-carbonylrest dar. Der in den jeweiligen Verbindungen enthaltene Rest A-NH-, der an die Gruppe Y in der Formel I gebunden ist, kann zum Beispiel als 3-Chinolincarboxamidorest oder Chinolin-3-carbonylaminorest bezeichnet werden. In einer weiteren Ausführung der vorliegenden Erfindung stellt der Acylrest A einen 1-Cyclohex-1-encarbonylrest dar. Der in den jeweiligen Verbindungen enthaltene Rest A-NH-, der an die Gruppe Y in der Formel I gebunden ist, kann zum Beispiel als 1-Cyclohex-1-encarbonylaminorest oder 1-Cyclohex-1-encarboxamidorest (oder auch als Cyclohex-1-encarboxamidorest) bezeichnet werden. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt der Acylrest A einen 3-Methylbut-2-enoylrest dar. Der in den jeweiligen Verbindungen enthaltene Rest A-NH-, der an die Gruppe Y in der Formel I gebunden ist, kann zum Beispiel als 3-Methylbut-2-enamidorest oder 3-Methylbut-2-enoylaminorest (oder auch als 3,3-Dimethylacryloylaminorest) bezeichnet werden.
In Verbindungen der Formel I, worin Z Sauerstoff darstellt, stellt X bevorzugt Sauerstoff dar.
Y stellt bevorzugt den Rest -(CR(3)₂)_n- dar, worin die Reste R(3) Wasserstoff oder Methyl, insbesondere bevorzugt Wasserstoff, darstellen. n ist bevorzugt 2 oder 3, insbesondere bevorzugt 2. Eine besonders bevorzugte Gruppe Y stellt die Gruppe -CH₂-CH₂- dar.
Z stellt bevorzugt NH dar, d.h. bevorzugte Verbindungen der Formel I stellen die Benzolsulfonamidderivate der Formel Ia
dar, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen hiervon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze. Eine Untergruppe dieser Verbindungen wird durch die Benzolsulfonylthioharnstoffderivate der Formel Ib
gebildet, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen hiervon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze, eine weitere Untergruppe durch die Benzolsulfonylharnstoffderivate der Formel Ic
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen hiervon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze. In den Formeln Ia, Ib und Ic haben die Reste A, R(1), R(2), X und Y die oben angegebenen Bedeutungen. Eine spezielle Untergruppe der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch Verbindungen der Formel I gebildet, worin X Sauerstoff darstellt, Z NH darstellt, und R(2) Methyl darstellt.
Ein (C₁-C₄)-Alkylrest, der R(1) darstellt, stellt bevorzugt einen der Methyl-, Ethyl- und Isopropylreste dar.
Ein unsubstituierter -O-(C₁-C₄)-Alkylrest, der R(1) darstellt, stellt bevorzugt einen der Reste Methoxy, Ethoxy und Propoxy dar, insbesondere Methoxy oder Ethoxy. Die Alkylgruppe in einem substituierten -O-(C₁-C₄)-Alkylrest, der R(1) darstellt, stellt bevorzugt eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, die in 2-Position substituiert ist, dar. Ein Fluor-substituierter -O-(C₁-C₄)-Alkylrest, der R(1) darstellt, stellt bevorzugt einen der Reste Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy und 2,2,2-Trifluorethoxy dar, insbesondere Trifluormethoxy. Ein substituierter -O-(C₁-C₄)-Alkylrest, der R(1) darstellt, der einen anderen Substituenten als Fluoratome trägt, trägt bevorzugt einen der Substituenten ((C₁-C₄)-Alkyl)-carbonylamino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di((C₁-C₄)-Alkyl)-amino, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Phenoxy und Phenyl, insbesondere bevorzugt einen der Substituenten Morpholin-4-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Phenoxy und Phenyl, sehr bevorzugt einen der Substituenten Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppe und die Phenoxygruppe in jedem Fall unsubstituiert oder substituiert sein können, wie angegeben, und bevorzugt unsubstituiert sind. Insbesondere bevorzugt stellen -O-(C₁-C₄)-Alkylreste, die einen anderen Substituenten als Fluoratome tragen, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, Tetrahydropyran-2-ylmethoxy, 2-(Morpholin-4-yl)-ethoxy, 2-Phenoxyethoxy, Benzyloxy und 2-Phenylethoxy dar, sehr bevorzugte Reste stellen Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, Tetrahydropyran-2-ylmethoxy und Benzyloxy dar.
In dem Rest -O-(C₁-C₄)-Alkyl-E(1)-(C₁-C₄)-alkyl-D(1), der R(1) darstellt, stellen die Gruppen E(1), E(2) und E(3), die darin anwesend sein können, bevorzugt Sauerstoff dar. D(1) stellt bevorzugt Wasserstoff dar. Wenn D(1) eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, stellt D(2) bevorzugt Wasserstoff dar. Bevorzugte Bedeutungen des Restes -O-(C₁-C₄)-Alkyl-E(1)-(C₁-C₄)-alkyl-D(1) sind -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-alkyl und -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-alkyl-O-(C₁-C₄)-alkyl, eine insbesondere bevorzugte Bedeutung ist -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-alkyl. Insbesondere bevorzugte Bedeutungen des Restes -O-(C₁-C₄)-Alkyl-E(1)-(C₁-C₄)-alkyl-D(1) sind 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy und 2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy, insbesondere 2-Methoxyethoxy und 2-Ethoxyethoxy.
In dem Rest -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-alkyl, der R(1) darstellt, in dem die terminale Alkoxygruppe, d.h. die Alkoxygruppe, die nicht unmittelbar an den Benzolring in der Formel (I) gebunden ist, durch Fluoratome substituiert ist, stellt die Fluor-substituierte Alkoxygruppe, bevorzugt eine der Gruppen Trifluormethoxy und 2,2,2-Trifluorethoxy dar. Bevorzugt stellt ein Fluor-substituierter -O(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-alkylrest, der R(1) darstellt, -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-CF₃ oder -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-CH₂-CF₃ dar, insbesondere bevorzugt 2-(Trifluormethoxy)ethoxy oder 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-ethoxy.
Ein Rest -O-(C₂-C₄)-Alkenyl, der R(1) darstellt, stellt bevorzugt Allyloxy dar.
Ein Rest -O-Phenyl, der R(1) darstellt, stellt bevorzugt unsubstituiertes oder einfach substituiertes Phenoxy, insbesondere bevorzugt Phenoxy, das unsubstituiert oder in der 4-Position substituiert ist, insbesondere unsubstituiertes Phenoxy, 4-Methylphenoxy, 4-Methoxyphenoxy, 4-Fluorphenoxy oder 4-Trifluormethylphenoxy dar.
Halogen, das R(1) darstellt, stellt bevorzugt Brom oder Iod dar.
Ein Phenylrest, der R(1) darstellt, stellt bevorzugt unsubstituiertes oder einfach substituiertes Phenyl, insbesondere bevorzugt Phenyl, das unsubstituiert oder in der 4-Position substituiert ist, insbesondere unsubstituiertes Phenyl, 4-Methyl- phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, insbesondere unsubstituiertes Phenyl dar.
Ein Rest (C₂-C₅)-Alkenyl, der R(1) darstellt, stellt bevorzugt Allyl dar.
Ein Rest (C₂-C₅)-Alkinyl, der R(1) darstellt, stellt bevorzugt Acetylenyl dar.
Ein Heteroarylrest, der R(1) darstellt, enthält bevorzugt ein Ringheteroatom und stellt insbesondere bevorzugt einen Pyridylrest, Thienylrest oder Furylrest, insbesondere einen der Reste 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Thienyl und 2-Furyl dar.
Ein Rest -S(O)_m-Phenyl, der R(1) darstellt, stellt bevorzugt unsubstituiertes oder einfach substituiertes -S(O)_m-Phenyl dar, insbesondere bevorzugt unsubstituiertes -S(O)_m-Phenyl, bevorzugter den unsubstituierten Rest -S-Phenyl.
m ist bevorzugt 0 oder 2, insbesondere bevorzugt 0.
R(1) stellt bevorzugt dar

1) Methyl, Ethyl oder Isopropyl; oder
2) Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy; oder
3) Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, Tetrahydropyran-2-ylmethoxy, 2-(Morpholin-4-yl)-ethoxy, 2-Phenoxyethoxy, Benzyloxy oder 2-Phenylethoxy; oder
4) 2-Methoxyethoxy oder 2-Ethoxyethoxy; oder
5) 2-(Trifluormethoxy)-ethoxy oder 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-ethoxy; oder
6) Allyloxy; oder
7) Phenoxy, 4-Fluorphenoxy, 4-Methylphenoxy, 4-Methoxyphenoxy oder 4-Trifluormethylphenoxy; oder
8) Brom oder Iod; oder
9) Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl; oder
10) Allyl; oder
11) Acetylenyl; oder
12) Furyl, Thienyl oder Pyridyl; oder
13) -S-Phenyl.

Insbesondere bevorzugt stellt R(1) einen der in der allgemeinen oder in einer bevorzugten Definition von R(1) genannten Reste die über ein Sauerstoffatom an den Benzolring, der die Gruppe R(1) trägt, gebunden sind, dar, oder stellt einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder Heteroarylrest dar. Sehr bevorzugt stellt R(1) einen der Reste Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-(Trifluormethoxy)-ethoxy, 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-ethoxy, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, Tetrahydropyran-2-ylmethoxy und Benzyloxy dar.
Wenn Z NH darstellt, stellt R(2) bevorzugt Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclohexyl, insbesondere bevorzugt (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclohexyl, sehr bevorzugt Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl oder Isopropyl dar. Eine spezielle Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin Z NH darstellt, wird durch Verbindungen, worin R(2) Wasserstoff oder Methyl darstellt, gebildet. Wenn Z Sauerstoff darstellt, stellt R(2) bevorzugt (C₁-C₄)-Alkyl dar. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von R(2) ist Methyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I stellen solche dar, worin einer oder mehrere der darin anwesenden Reste bevorzugte Bedeutungen haben, wobei alle Kombinationen an bevorzugten Substituenten-Definitionen einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen. Auch im Hinblick auf alle bevorzugten Verbindungen der Formel I umfasst die vorliegende Erfindung alle deren stereoisomeren Formen und Mischungen hiervon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Somit wird zum Beispiel eine Gruppe der bevorzugten Verbindungen durch solche Verbindungen der Formel I gebildet, worin Z NH darstellt, X Schwefel darstellt und R(2) Methyl darstellt, und die anderen Reste die allgemeinen oder bevorzugten oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen hiervon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen wird auch durch solche Verbindungen der Formel I gebildet, worin
Y -CH₂-CH₂- darstellt;
R(2) Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl darstellt;
Und R(1), A, X und Z die allgemeinen oder bevorzugten oben angegebenen Bedeutungen haben, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen hiervon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze. Insbesondere bevorzugte Untergruppen dieser Verbindungen werden durch Verbindungen der Formel I gebildet, worin Z NH darstellt und/oder X Schwefel darstellt. Eine besonders bevorzugte Untergruppe wird durch Verbindungen gebildet, worin R(2) Methyl darstellt.
Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen wird durch solche Verbindungen der Formel I gebildet, worin
R(1) Methoxy, Ethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, Trifluormethoxy, 2-(Trifluormethoxy)-ethoxy, 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-ethoxy, Tetrahydrofuranylmethoxy, Tetrahydropyranylmethoxy oder Benzyloxy darstellt;
R(2) Methyl, Ethyl oder Isopropyl darstellt;
Z NH darstellt;
und A, X und Y die allgemeinen oder bevorzugten oben angegebenen Bedeutungen haben, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen hiervon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die unten dargestellt sind und gemäß welchen die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlich sind.
Verbindungen der Formel I, worin X Schwefel darstellt und Z NH darstellt, d.h. Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel Ib
worin A, R(1), R(2) und Y die vorstehend erwähnten Bedeutungen haben, können zum Beispiel durch Reaktion von Benzolsulfonamiden der Formel III
worin A, R(1) und Y die vorstehenden Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel mit einer Base und mit einem R(2)-substituierten Isothiocyanat der Formel IV R(2)-N=C=S IVworin R(2) die oben angegebenen Bedeutungen hat, hergestellt werden. Geeignete Basen stellen zum Beispiel Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, Hydride, Amide oder Alkoxide, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid oder quaternäre Ammoniumhydroxide dar. Die Reaktion der Verbindung der Formel III mit der Base kann anfänglich in einer separaten Stufe ausgeführt werden und das sich ergebende Salz der Formel V
worin A, R(1) und Y die vorstehend erwähnten Bedeutungen haben und das Kation M¹ ein Alkalimetallion, zum Beispiel ein Natriumion oder Kaliumion darstellt, oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallions, z. B. ein Magnesiumion oder Calciumion, oder ein Ammoniumion, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, zum Beispiel ein quaternäres Ammoniumion, kann auch zwischendurch isoliert werden, sofern gewünscht. Das Salz der Formel V kann jedoch besonders vorteilhaft auch in situ von der Verbindung der Formel III hergestellt werden und unmittelbar mit dem Isothiocyanat der Formel IV zur Reaktion gebracht werden. Geeignete inerte Lösungsmittel für die Reaktion stellen zum Beispiel Ether wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Ethylenglykoldimethylether (DME) oder Diethylenglykoldimethylether (Diglym), Ketone wie Aceton oder Butanon, Nitrile wie Acetonitril, Nitroverbindungen wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder N-Methylpyrrolidon (NMP), Hexamethylphosphamid (HMPA), Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylole dar. Des Weiteren sind auch Mischungen dieser Lösungsmittel miteinander geeignet. Die Reaktion der Verbindung der Formel III oder V mit der Verbindung der Formel IV wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis ungefähr 150°C, insbesondere von Raumtemperatur bis ungefähr 100°C, ausgeführt.
Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff darstellt und Z NH darstellt, d.h. Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Ic
worin A, R(1), R(2) und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben, können zum Beispiel durch Reaktion, analog der oben beschriebenen Synthese der Thioharnstoffderivate der Formel Ib, von Benzolsulfonamiden der Formel III oder ihren Salzen der Formel V in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel mit einer Base und mit einem R(2)-substituierten Isocyanat der Formel VI R(2)-N=C=O VIworin R(2) die oben angegebenen Bedeutungen hat, hergestellt werden. Die obigen Erläuterungen der Reaktion mit Isothiocyanaten sind entprechend auf die Reaktion mit den Isocyanaten anwendbar.
Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Ic können auch von den Benzolsulfonamiden der Formel III oder ihren Salzen der Formel V durch Reaktion mit R(2)-substituierten 2,2,2-Trichloracetamiden der Formel VII Cl₃C-CO-NH-R(2) VIIworin R(2) die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Anwesenheit einer Base in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, wie zum Beispiel DMSO, hergestellt werden.
Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Ic können auch mittels einer Umwandlungsreaktion (Entschwefelung) von den entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffen der Formel Ib hergestellt werden. Der Ersatz des Schwefelatoms in der Thioharnstoffgruppe der Verbindungen der Formel Ib durch ein Sauerstoffatom kann zum Beispiel mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder durch Verwendung von Oxidationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure ausgeführt werden.
Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe der Formeln Ic und Ib können auch durch Reaktion von Aminen der Formel R(2)-NH₂, worin R(2) die vorstehend genannten Bedeutungen hat, mit Benzolsulfonylisocyanaten und -isothiocyanaten der Formel VIII
worin A, R(1), X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben, hergestellt werden. Die Sulfonylisocyanate der Formel VIII (X = Sauerstoff) können von den Benzolsulfonamiden der Formel III gemäß herkömmlichen Methoden, zum Beispiel unter Verwendung von Phosgen, erhalten werden. Die Sulfonylisothiocyanate der Formel VIII (X = Schwefel) können durch Reaktion der Sulfonamide der Formel III mit Alkalimetallhydroxiden und Kohlendioxid in einem organischen Lösungsmittel wie DMF, DMSO oder NMP hergestellt werden. Das so erhaltene Dialkalimetallsalz der Sulfonyldithiocarbamidsäure kann in einem inerten Lö sungsmittel unter Verwendung eines leichten Überschusses an Phosgen oder eines Phosgen-Ersatzmittels wie Triphosgen oder unter Verwendung eines Chlorkohlensäureesters (2 Äquivalente) oder unter Verwendung von Thionylchlorid reagiert werden. Die erhaltene Lösung des Sulfonyliso(thio)cyanats der Formel VIII kann unmittelbar mit dem entsprechend substituierten Amin der Formel R(2)-NH₂ oder wenn Verbindungen der Formel I herzustellen sind, worin R(2) Wasserstoff darstellt, mit Ammoniak reagiert werden.
Entsprechend können, ausgehend von Benzolsulfonyliso(thio)cyanaten der Formel VIII, durch Zugabe von Alkoholen der Formel R(2)-OH, worin R(2) die oben genannten Bedeutungen hat, mit der Ausnahme von Wasserstoff, Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin Z Sauerstoff darstellt, d.h. die Benzolsulfonylurethanderivate der Formel Ih
worin A, R(1), R(2), X und Y die oben genannten Bedeutungen haben, jedoch R(2) wie erwähnt nicht Wasserstoff darstellt. Verbindungen der Formel Ih können auch, zum Beispiel durch Reaktion, analog den oben beschriebenen Synthesen von Benzolsulfonamiden der Formel III oder ihren Salzen der Formel V in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel einem hochsiedenden Ether, mit reaktiven Carbonsäurederivaten, zum Beispiel mit Chlorkohlensäureestern der Formel Cl-CO-OR(2) oder Pyrokohlensäurediestern der Formel (R(2)O-C(=O))₂O, worin R(2) die oben genannten Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat, hergestellt werden. Ausgehend von den Verbindungen der Formel Ih, worin X Sauerstoff darstellt, sind Verbindungen der Formel Ic wiederum durch Reaktion mit dem geeigneten Amin der Formel R(2)-NH₂ in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittels erhältlich.
Die Benzolsulfonamide der Formel III können als die Ausgangsverbindungen für die Verfahren zur Synthese von Benzolsulfonamidderivaten der Formel I gemäß oder analog zu bekannten Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, und Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, und in den oben angegebenen Patentschriften hergestellt werden, wenn nötig unter geeigneter Anpassung der Reaktionsbedingungen, wie es dem Fachmann geläufig ist. Es können auch in diesem Falle Varianten verwendet werden, die an sich bekannt jedoch hier im Detail nicht erläutert sind. In der Synthese kann es auch angebracht sein, zeitweise die funktionellen Gruppen, die in ungewünschter Weise reagieren oder zu Nebenreaktionen führen würden, durch Schutzgruppen zu blockieren oder sie in Form von Vorstufen einzusetzen, die erst später in die gewünschten Gruppen überführt werden. Vorgehensweisen dieser Art sind dem Fachmann bekannt. Ausgangsverbindungen können auch, sofern gewünscht, in situ gebildet werden in einer solchen Weise, dass sie nicht von der Reaktionsmischung isoliert werden, sondern unmittelbar weiter reagieren.
Somit ist es möglich, zum Beispiel p-substituierte Benzolderivate der Formel IX
worin Y die vorstehend genannten Bedeutungen hat und R(0) zum Beispiel (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Brom oder Nitro darstellt, mit Trifluoressigsäureanhydrid in Anwesenheit von Pyridin in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, zu reagieren, um Verbindungen der Formel X
worin Y und R(0) die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu ergeben.
Ausgehend von Verbindungen der Formel X, worin R(0) Nitro darstellt, ist es mittels der Reduktion der Nitrogruppe unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel SnCl₂ × 2H₂O in einem inerten Lösungsmittel wie Ethylacetat, Diazotierung der erhaltenen Aminogruppe und anschließende Reaktion der Diazonium-Zwischenverbindung gemäß an sich bekannten Verfahren, wie zum Beispiel in Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989 beschrieben, zum Beispiel durch Reaktion mit Kaliiumiodid zur Herstellung von Iodverbindungen möglich, die entprechenden p-Halogen-substituierten Verbindungen der Formel XI
worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, und Halo Halogen darstellt, zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel XI und die Verbindungen der Formel X, worin R(0) (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Brom darstellt, die gemeinsam als Verbindungen der Formel XII
bezeichnet werden, worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat und R(1a) (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen darstellt, können in einer bekannten Weise in die Benzolsulfonamide der Formel XIII
worin Y und R(1a) die genannten Bedeutungen haben, überführt werden. Die Herstellung der Sulfonamide der Formel XIII aus den Verbindungen der Formel XII können in ein, zwei oder mehreren Stufen durchgeführt werden. Insbesondere sind Verfahren bevorzugt, worin die Acylamine der Formel XII zuerst mittels elektrophiler Reagenzien in Anwesenheit oder Abwesenheit inerter Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel bei Temperaturen von ungefähr –20°C bis ungefähr 120°C, bevorzugt von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C, in die 2,5-substituierten Benzol sulfonsäuren oder deren Derivate, wie zum Beispiel die Sulfonsäurehalogenide, überführt werden. Hierfür ist es zum Beispiel möglich, Sulfonierungen unter Verwendung von Schwefelsäure oder rauchender Schwefelsäure oder Halogensulfonierungen unter Verwendung von Halogensulfonsäuren wie Chloroschwefelsäure, oder Reaktionen mit Sulfurylhalogeniden in Anwesenheit von wasserfreien Metallhalogeniden, oder Reaktionen mit Thionylhalogeniden in Anwesenheit von wasserfreien Metallhalogeniden mit anschließenden Oxidationen, in bekannter Weise durchzuführen, um Sulfonylchloride zu ergeben. Wenn Sulfonsäuren das primäre Reaktionsprodukt darstellen, können diese in Sulfonsäurehalogenide entweder unmittelbar oder nach Behandlung mit Aminen, wie zum Beispiel Triethylamin oder Pyridin, oder mit Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder mit anderen geeigneten Basen in einer an sich bekannten Weise mittels Säurehalogeniden, wie zum Beispiel Phosphortrihalogeniden, Phosphorpentahalogeniden, Thionylhalogeniden oder Oxalylhalogeniden, überführt werden. Die Überführung der Sulfonsäurederivate in die Sulfonamide der Formel XIII wird in einer aus der Literatur bekannten Weise ausgeführt. Bevorzugt werden die Sulfonylchloride mit wässrigem Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aceton, bei Temperaturen von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C reagiert.
Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R(1) (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen darstellt, können die Verbindungen der Formel XIII durch Behandlung mit einer Säure, wie zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure, sofern angebracht, unter Zugabe eines polaren organischen Lösungsmittels wie Methanol oder Ethanol bei Temperaturen von ungefähr 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in die Verbindungen der Formel XIV
worin R(1a) (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen darstellt und Y die oben angegebene Bedeutung hat, überführt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R(1) die anderen oben genannten Reste darstellt, kann anfänglich die Sulfonamidgruppe in geeigneten Verbindungen der Formel XIII zeitweilig durch Überführung in die N-(N,N-Dimethylaminomethylen)-sulfonamidgruppe geschützt werden. Zum Beispiel können ausgehend von Verbindungen der Formel XIII die Dimethylaminomethylenverbindungen der Formel XV
worin Y die genannten Bedeutungen hat und R(1b) (C₁-C₄)-Alkoxy, Brom oder Iod darstellt, durch Reaktion der Verbindungen der Formel XIII, zum Beispiel mit N,N-Dimethylformamid, Dimethylacetal oder Reaktion dieser mit N,N-Dimethylformamid in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XV, worin R(1b) (C₁-C₄)-Alkoxy darstellt, können dann durch Etherspaltung in die Phenole der Formel XVI
worin Y wie oben definiert ist, überführt werden. Diese Etherspaltung wird zum Beispiel durch Behandlung der Verbindungen der Formel XV, worin R(1b) Methoxy darstellt, mit Säuren oder mit Lewis-Säuren wie Bortrifluorid, Bortrichlorid, Bortribromid oder Aluminiumtrichlorid oder deren Etherate, bevorzugt mit Bortribromid, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, ausgeführt.
Die erhaltenen Phenole der Formel XVI können in die Verbindungen der Formel
worin Y die oben genannten Bedeutungen hat und R(1c) einer der Reste -O-(C₁-C₄)-Alkyl-E(1)-(C₁-C₄)-alkyl-D(1), Fluor-substituiertes -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-alkyl, substituiertes -O-(C₁-C₄)-Alkyl, -O-(C₂-C₄)-Alkenyl oder -O-Phenyl darstellt, überführt werden. Diese Überführung wird mittels einer O-Alkylierung der Phenole der Formel XVI unter Verwendung geeigneter substituierter Halogenverbindungen wie Iodiden oder Bromiden oder Sulfonsäureestern wie Methansulfonsäureestern, p-Toluolsulfonsäureestern oder Trifluormethansulfonsäureestern ausgeführt. Die Sulfonsäureester sind von den entsprechend substituierten Alkoholen der Formel R(1c)-H gemäß Standardverfahren, zum Beispiel unter Verwendung von Methansulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base wie Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat im Falle von Methansulfonsäureestern erhältlich. Zum Beispiel werden mit (2-Bromethyl)-methylether oder Benzylbromid die Verbindungen der Formel XVII und somit die Endverbindungen der Formel I erhalten, worin R(1c) bzw. R(1) 2-Methoxyethoxy oder Benzyloxy darstellt. Die O-Alkylierung wird im Allgemeinen in Anwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von ungefähr 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels gemäß an sich bekannten Verfahren ausgeführt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel XVII, worin R(1c) -O-Phenyl darstellt, kann mittels einer O-Arylierung der Phenole der Formel XVI mit Phenylboronsäuren, zum Beispiel mit Phenylboronsäure oder mit substituierten Phenylboronsäuren wie 4-Methoxyphenylboronsäure, in Anwesenheit eines Kupferkatalysators, zum Beispiel Kupfer(II)-acetat, ausgeführt werden. Analoge Reaktionen werden zum Beispiel in Tetrahedron Lett. 39 (1998), 2937, beschrieben.
Ausgehend von den Verbindungen der Formel XV, worin R(1b) Brom oder Iod darstellt, können die Verbindungen der Formel XVIII
worin Y die angegebenen Bedeutungen hat und R(1d) einer der Reste (C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl, (C₂-C₅)-Alkenyl, (C₂-C₅)-Alkinyl, Heteroaryl oder -S(O)_m-Phenyl darstellt, erhalten werden. Die Überführung in die Verbindungen der Formel XVIII kann mittels Palladium-katalysierter Suzuki-Kupplung unter Verwendung von Arylboronsäuren, zum Beispiel Phenylboronsäure, 4-Methoxyphenylboronsäure oder 4-Methylthiophenylboronsäure, oder Heteroarylboronsäuren, zum Beispiel Thienylboronsäure, oder mittels Stille-Kupplung unter Verwendung von Trialkylstannanen, zum Beispiel Tributylstannylfuran, Trimethylstannylpyridin oder Ethinyltributylstannan, ausgeführt werden. Die Suzuki-Kupplung wird in Anwesenheit von Palladium(II)-acetat und Triphenylphosphin oder Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium und einer Base, wie zum Beispiel Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat, ausgeführt. Entsprechende Reaktionen sind in der Literatur beschrieben. Die Stille-Kupplung wird analog in der Literatur beschriebener Verfahren unter Verwendung von Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid als Katalysator ausgeführt. Die Herstellung geeigneter Stannate ist zum Beispiel in Tetrahedron 49 (1993), 3325, beschrieben. Die Herstellung von Verbindungen der Formel XVIII, worin R(1d) Alkyl darstellt, kann mittels Pd(0)-katalysierter Nikishi-Kumada-Kupplung der Verbindungen der Formel XV, worin R(1b) Iod darstellt, mit einem geeigneten Organozinkderivat in Anwesenheit von 1,1'-Bis-(diphenylphosphin)-ferrocen, Palladium(II)-acetat und Kupfer(I)-iodid als Katalysatoren in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Entsprechende Kupplungen sind zum Beispiel in Synlett 1996, 473, beschrieben.
Verbindungen der Formel XVIII, worin R(1d) -S-Phenyl darstellt, können analog zu Verfahren in der Literatur von den Verbindungen der Formel XV, worin R(1b) Iod darstellt, mittels einer Kupfer(I)-iodid-katalysierten nukleophilen Substitutionsreaktion unter Verwendung des Natriumsalzes des geeigneten Thiophenols hergestellt werden. Die auf diese Weise eingeführte Thioethergruppe und ebenso Thioethergruppen in anderen Positionen des Moleküls der Formel I oder eines synthetischen Zwischenprodukts können durch Standardverfahren zu der Sulfoxidgruppe oder der Sulfongruppe, zum Beispiel unter Verwendung einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure, oxidiert werden.
Die anschließende Entfernung der Dimethylaminomethylengruppe und der Trifluoracetylgruppe, die als eine Sulfonamidschutzgruppe bzw. Aminoschutzgruppe dienen, von den Verbindungen der Formeln XVII und XVIII führt dann zu den entsprechenden Verbindungen, die eine H₂N-Y-Gruppe und H₂N-SO₂-Gruppe aufweisen, die gemeinsam mit den Verbindungen der Formel XIV durch die Formel XIX
worin Y und R(1) die oben angegebenen Bedeutungen für die Formel I haben, dargestellt sind. Diese Entfernung der Schutzgruppen kann entweder unter basischen oder unter sauren Bedingungen ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie durch Behandlung der Verbindungen der Formeln XVII und XVIII in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol, mit Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure, ausgeführt.
Die Benzolsulfonamide der Formel XIX werden dann unter Verwendung von Carbonsäurederivaten der Formel A-COOH, worin der Rest A-CO- die oben angegebenen Bedeutungen hat, acyliert, um die Acylaminoalkyl-substituierten Benzolsulfonamide der Formel III zu ergeben. Die Carbonsäuren der Formel A-COOH sind kommerziell erhältlich oder können gemäß Verfahren der Literatur hergestellt werden. Die Acylierung wird im Allgemeinen durch Umwandlung der Carbonsäure zuerst in ein reaktives Derivat, zum Beispiel durch Reaktion mit N,N'-Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, Dioxan oder DMF, und anschließender Reaktion mit dem Amin der Formel XIX, sofern angebracht, in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin oder Pyridin ausgeführt. Als reaktive Derivate der Carbonsäuren können auch die Säurehalogenide oder Säureanhydride beispielsweise verwendet werden. Die Reaktionen werden in diesem Fall bevorzugt bei Temperaturen von ungefähr 0°C bis zum Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, insbesondere vorteilhaft bei Raumtemperatur, ausgeführt. Die Acylierung der Amine der Formel XIX unter Verwendung der Carbonsäuren kann auch beispielsweise in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie zum Beispiel N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, O-((Cyano- (ethoxycarbonyl)-methylen)-amino)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TOTU) oder 1-Benzotriazolyloxytripyrrolidinphosphonium-hexafluorphosphat (PyBOP) ausgeführt werden.
Die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I beschriebenen Stufen können auch in einer anderen Reihenfolge ausgeführt werden. Abhängig von den in den jeweiligen Stufen einzuführenden Substituenten kann die eine oder andere Variante vorteilhafter sein. Somit kann auch beispielsweise die Herstellung der Verbindungen der Formel III, worin R(1) einen der Reste (C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl, (C₂-C₅)-Alkenyl, (C₂-C₅)-Alkinyl, Heteroaryl oder -S(O)_m-Phenyl darstellt, in einer Weise ausgeführt werden, dass zuerst eine Verbindung der Formel XIV, worin R(1a) Iod oder Brom darstellt, in eine Verbindung der Formel XX
worin A und Y wie für Formel I definiert sind, und Hal¹ Iod oder Brom darstellt, durch Kupplung mit einem Carbonsäurederivat und zeitweiligen Schutz der Sulfonamidgruppe, wie oben beschrieben, überführt wird. Von der Verbindung der Formel XX ist es dann möglich, mittels den oben beschriebenen Suzuki-, Stille- oder Nikishi-Kumada-Kupplungen unter Verwendung der geeigneten zuvor erwähnten Kupplungskomponenten die Verbindungen der Formel XXI
worin A, R(1d) und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu erhalten. Die Verbindungen der Formel XXI können dann in die Verbindungen der Formel III durch Entfernen der Sulfonamidschutzgruppe gemäß dem oben beschriebenen Verfahren überführt werden.
Die Verbindungen der Formel I inhibieren ATP-sensitive Kaliumkanäle und beeinflussen das Aktionspotential von Zellen, insbesondere von Herzmuskelzellen. Ins besondere haben sie eine normalisierende Wirkung auf ein gestörtes Aktionspotential, wie es beispielsweise im Falle der Ischämie vorliegt, und sind beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe von Störungen des kardiovaskulären Systems, insbesondere von Arrhythmien und deren Folgeerscheinungen, zum Beispiel ventrikuläres Flimmern oder plötzlicher Herztod, geeignet. Die Aktivität der Verbindungen der Formel I können zum Beispiel in dem unten beschriebenen Modell, worin die Aktionspotentialdauer an den Pappilarmuskel von Meerschweinchen bestimmt wird, dargestellt werden.
Zusätzlich zu ihrer Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle in der Herzmuskelzelle weisen die Verbindungen der Formel I auch eine Wirkung auf das periphere und/oder zentrale autonome Nervensystem auf. Insbesondere beeinflussen sie ATP-sensitive Kaliumkanäle des vagalen Nervensystems und haben eine stimulierende Wirkung auf das vagale Nervensystem, insbesondere eine stimulierende Wirkung auf das vagale Nervensystem des Herzens auf Grund der Inhibierung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen in dem Herznerv.
Im Idealfall besteht eine, der jeweiligen Situation angepasste, optimale Wechselwirkung zwischen dem vagalen (oder parasympathischen) Nervensystem (= unterdrückendes Nervensystem) und dem sympathischen Nervensystem (= stimulierendes Nervensystem). Im Falle von Krankheiten kann jedoch diese Wechselwirkung gestört sein und eine Fehlfunktion des autonomen Nervensystems kann vorliegen, d.h. ein Ungleichgewicht zwischen der Aktivität des vagalen Nervensystems und der Aktivität des sympathischen Nervensystems kann vorliegen. Sympathovagales Ungleichgewicht ist im Allgemeinen zu verstehen als eine Hyperaktivität des sympathischen (= stimulierenden) Nervensystems und/oder eine Hypoaktivität des vagalen (= unterdrückenden) Nervensystems, wobei die beiden Teile des Nervensystems einander reziprok beeinflussen können. Insbesondere ist es bekannt, dass eine Hypoaktivität des vagalen Systems in einer Hyperaktivität des sympathischen Systems resultieren kann. Um eine Schädigung der Zellen oder Organe des Körpers auf Grund überschießender biologischer oder biochemischer Prozesse zu vermeiden, die durch eine exzessiv hohe Wirkung des sympathischen Nervensystems stimuliert werden, wird daher in solchen Fällen versucht, ein sympathovagales Ungleichgewicht zu kompensieren, zum Beispiel die normale vagale Aktivität durch Eliminierung einer vagalen Fehlfunktion oder Hypoaktivität wieder herzustellen.
Beispiele von Krankheiten, die durch Eliminierung einer vagalen Fehlfunktion behandelt werden können und somit ein schädliches sympathovagales Ungleichgewicht kompensieren, stellen organische Herzkrankheiten wie koronare Herzerkrankung, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathien dar. Gesundheitsschädigungen, die aus einem Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems resultieren, wenn die Fehlfunktion das Herz beeinträchtigt, stellen zum Beispiel Schwächung der Myokardkontraktionskraft und tödliche Herzarrhythmien dar. Die Bedeutung des autonomen Nervensystems für einen plötzlichen Herztod bei Herzerkrankungen wurde zum Beispiel durch P. J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification after myocardial infarction; Cardiac Electrophysiology Review 2 (1998) 38) oder T. Kinugawa et al. (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure; Am. J. Physiol. 37 (1995) R310) beschrieben. Experimentelle Untersuchungen mit elektrischer Stimulierung des Herzvagus oder Stimulierung von Analoga des vagalen Transmitters Acetylcholin, zum Beispiel Carbachol, bestätigen die Schutzwirkung einer vagalen Aktivierung gegenüber tödlichen Herzarrhythmien (siehe zum Beispiel E. Vanoli et al., Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction; Circ. Res. 68 (1991) 1471).
Ein sympathovagales Ungleichgewicht kann jedoch auch beispielsweise als Ergebnis einer metabolischen Störung, zum Beispiel von Diabetes mellitus (siehe zum Beispiel A. J. Burger et al., Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 80 (1997) 1198) auftreten. Eine Hypoaktivität des vagalen Systems kann auch zeitweilig, zum Beispiel im Falle von Sauerstoffmangel, zum Beispiel Sauerstoffmangel des Herzens, auftreten, was zu einer verminderten Ausschüttung vagaler Neurotransmitter, zum Beispiel von Acetylcholin, führt.
Auf Grund der überraschenden Fähigkeit der Verbindungen der Formel I eine Hypoaktivität des vagalen Systems aufzuheben oder die normale vagale Aktivität wieder herzustellen, bieten diese Verbindungen eine wirksame Möglichkeit, Fehlfunktionen des autonomen Nervensystems, insbesondere im Herzen und deren Folgeerscheinungen wie zum Beispiel die erwähnten Krankheitszustände zu vermindern, zu eliminieren oder vorzubeugen. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I in der Aufhebung von Fehlfunktionen des autonomen Nervensystems, insbesondere einer vagalen Fehlfunktion des Herzens, kann in dem unten beschriebenen Chloroform-induzierten ventrikulären Flimmermodell in Mäusen dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können bei Tieren, bevorzugt Säugetieren, und insbesondere bei Menschen als Arzneimittel an sich in Mischungen miteinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Säugetiere, bei denen die Verbindungen der Formel I verwendet oder getestet werden können, stellen zum Beispiel Affen, Hunde, Mäuse, Ratten, Hasen, Meerschweinchen, Katzen und größere Nutztiere wie zum Beispiel Kühe und Schweine dar. Die Erfindung betrifft daher auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und deren Prodrugs zur Verwendung als Arzneimittel, und pharmazeutische Zubereitungen (oder pharmazeutische Zusammensetzungen), die eine wirksame Dosis von mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon und/oder einer Prodrug hiervon als wirksamen Bestandteil und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, d.h. ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Vehikel und/oder Arzneimittelträger (Additive) enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder deren Prodrugs zur Behandlung einschließlich der Therapie und Prophylaxe der oben oder unten genannten Syndrome, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung einschließlich Therapie und Prophylaxe der oben oder unten genannten Syndrome und Methoden zur Behandlung einschließlich der Therapie und Prophylaxe der oben und unten genannten Syndrome, was die Anwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes und/oder Prodrug hiervon umfasst.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können zur enteralen oder parenteralen Verwendung vorgesehen sein und enthalten normalerweise 0,5 bis 90 Gew.-% mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs. Die Menge an wirksamer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs ist in den pharmazeutischen Zubereitungen im Allgemeinen ungefähr 0,2 bis ungefähr 1000 mg, bevorzugt ungefähr 0,2 bis ungefähr 500 mg, insbesondere bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 300 mg pro Dosiseinheit. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in einer an sich bekannten Weise hergestellt werden. Dafür werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs mit einem oder mehreren festen oder flüssigen Vehikeln und/oder Arzneimittelträgern und, sofern gewünscht, mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, wie zum Beispiel pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die eine kardiovaskuläre Wirkung haben, wie zum Beispiel Calciumantagonisten, ACE-Hemmer oder β-Blocker, gemischt und in eine geeignete Dosis- und Verabreichungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
Mögliche Vehikel stellen organische oder anorganische Substanzen dar, die zum Beispiel zur enteralen, zum Beispiel oralen oder rektalen, Anwendung oder zur parenteralen Anwendung, zum Beispiel durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion, oder zur topischen oder perkutanen Anwendung geeignet sind, und nicht in ungewünschter Weise mit den Verbindungen der Formel I reagieren. Beispiele, die erwähnt werden können, stellen Wasser, Pflanzenöle, Wachse, Alkohole wie Ethanol, Propandiol oder Benzylalkohole, Glycerol, Polyole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Stearinsäure und ihre Salze wie Magnesiumstearat, Talk, Lanolin, Rohvaseline, oder Mischungen von zwei oder mehreren Vehikeln, zum Beispiel Mischungen von Wasser mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln wie Mischungen von Wasser mit Alkoholen, dar.
Zur oralen und rektalen Anwendung werden insbesondere pharmazeutische Formen wie Tabletten, filmbeschichtete Tabletten, zuckerbeschichtete Tabletten, Granulate, Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien, Lösungen, bevorzugte ölige, alkoholische oder wässrige Lösungen, Sirupe, Säfte oder Tropfen, des Weiteren Suspensionen oder Emulsionen verwendet. Zur topischen Applikation werden insbesondere Salben, Cremes, Pasten, Lotionen, Gele, Sprays, Schäume, Aerosole, Lösungen oder Puder verwendet. Als Lösungsmittel für Lösungen einschließlich Injektions- und Infusionslösungen können zum Beispiel Wasser oder Alkohole wie Ethanol, Isopropanol oder 1,2-Propandiol oder deren Mischungen miteinander oder mit Wasser verwendet werden. Weitere mögliche pharmazeutische Formen stellen zum Beispiel Implantate dar. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können auch lyophilisiert sein und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektionszubereitungen verwendet werden. Liposomale Zubereitungen sind auch insbesondere zur topischen Applikation geeignet. Als Beispiele von Arzneimittelträgern (oder Additiven), die in den pharmazeutischen Zubereitungen anwesend sein können, können Gleitmittel, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Stabilisatoren, Zerfallsmittel, Benetzungsmittel, Mittel zur Erreichung von einem Depot-Effekt, Emulgatoren, Salze (z. B. zur Beeinflussung des osmotischen Drucks), Puffersubstanzen, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Aromatisierer erwähnt werden. Sofern gewünscht, können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere weitere wirksame Verbindungen und/oder zum Beispiel ein oder mehrere Vitamine enthalten.
Auf Grund ihrer Fähigkeit, ATP-sensitive Kaliumkanäle, insbesondere des Herzens, zu inhibieren, und/oder eine inadäquate Funktion des vagalen Nervensystems und dadurch eine vagale Fehlfunktion oder eine Fehlfunktion des autonomen Nervensystems, insbesondere des Herzens, zu vermindern oder zu eliminieren, stellen die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und Prodrugs wertvolle pharmazeutisch wirksame Verbindungen dar, die nicht nur als Antiarrhythmika und zur Kontrolle und Prävention der Folgeerscheinungen von Arrhythmien geeignet sind, sondern auch zur Behandlung und Prophylaxe anderer Herzerkrankungen oder Störungen des kardiovaskulären Sy stems. Beispiele solcher Krankheiten, die erwähnt werden können, stellen Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien, Herzhypertrophie, koronare Herzerkrankung, Angina pectoris, Ischämie, vagale Fehlfunktion des Herzens oder zum Beispiel vagale Fehlfunktion des Herzens bei Diabetes mellitus dar. Die Verbindungen der Formel I können im Allgemeinen bei der Behandlung von Krankheiten, die mit einer Fehlfunktion des autonomen Nervensystems oder einer Hypoaktivität oder Fehlfunktion des vagalen Nervensystems, insbesondere des Herzens einhergehen oder durch solch eine Fehlfunktion verursacht werden oder bei deren Behandlung ein Anstieg oder Normalisierung der Aktivität des vagalen Nervensystems gewünscht wird, angewendet werden. Die Verbindungen der Formel I können auch im Allgemeinen bei Krankheiten, die durch Sauerstoffmangelbedingungen charakterisiert sind, bei zerebral-vaskulären Störungen und bei Fehlfunktionen des autonomen Nervensystems, insbesondere einer vagalen Fehlfunktion des Herzens, die als ein Ergebnis einer metabolischen Störung, wie zum Beispiel von Diabetes mellitus auftritt, angewendet werden.
Die Verbindungen der Formel I werden insbesondere als Antiarrhythmika zur Behandlung von Herzarrhythmien unterschiedlichsten Ursprungs und insbesondere zur Prävention des plötzlichen Herztodes auf Grund von Arrhythmien verwendet. Beispiele von arrhythmischen Störungen des Herzens stellen supraventrikuläre Arrhythmien, wie zum Beispiel Vorhof-Tachykardie, Vorhoffflattern oder paroxysomale supraventrikuläre Arrhythmien, oder ventrikuläre Arrhythmien wie ventrikuläre Extrasystolen, aber insbesondere lebensbedrohende ventrikuläre Tachykardien oder das besonders gefährliche tödliche ventrikuläre Flimmern dar. Sie sind insbesondere in den Fällen geeignet, bei denen Arrhythmien das Ergebnis einer Konstriktion eines Herzkranzgefäßes, wie sie zum Beispiel bei Angina pectoris oder während eines akuten Herzinfarkts oder als ein chronisches Ergebnis eines Herzinfarkts auftritt, sind. Sie sind daher insbesondere geeignet zur Vorbeugung eines plötzlichen Herztodes bei Myokard-Infarkt-Patienten. Weitere Syndrome, bei denen Arrhythmien dieses Typs und/oder plötzlicher Herztod auf Grund von Arrhythmien eine Rolle spielen, stellen zum Beispiel Herzinsuffizienz oder Herzhypertrophie als Ergebnis eines chronisch erhöhten Blutdrucks dar.
Des Weiteren sind die Verbindungen der Formel I fähig, die verminderte Kontraktilität des Herzens und eine geschwächte Myokardkontraktionskraft positiv zu beeinflussen. Dies kann ein krankheitsbedingter Abfall der Herzkontraktilität, wie zum Beispiel bei Herzinsuffizienz, sein aber auch akute Fälle wie Herzversagen im Falle von Schock, darstellen. Im Allgemeinen sind die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verbesserung der Herzfunktion geeignet. Insbesondere bei einer Herz-Transplantation kann unter dem Einfluss der Verbindungen der Formel I das Herz nach der stattgefundenen Operation seine Fähigkeit schneller und zuverlässiger wieder aufnehmen. Dasselbe trifft auf Herzoperationen zu, die ein zeitweiliges Stoppen der Herzaktivität mittels kardioplegischen Lösungen notwendig machen.
Auf Grund der Tatsache, dass die Verbindungen der Formel I zusätzlich zu ihrer unmittelbaren Herzwirkung, d.h. des Effekts auf das Aktionspotential der Herzmuskelzellen auch eine indirekte Wirkung auf das Nervensystem des Herzens oder auf Teile des Nervensystems, die auf das Herz einwirken, haben, können sie unerwünschte Folgeerscheinungen ausgehend von dem Nervensystem oder vermittelt durch das Nervensystem in dem jeweilig vorliegenden Syndrom vermindern oder vorbeugen. Auf Grund dessen kann eine weitere Schädigung der Gesundheit wie eine Schwächung der Myokardkontraktionskraft oder in einigen Fällen tödliche Herzarrhythmien wie ventrikuläres Flimmern vermindert oder vermieden werden. Auf Grund der Eliminierung oder Reduktion der Fehlfunktion des autonomen Nervensystems haben die Verbindungen der Formel I den Effekt, dass die geschwächte Myokardkontraktionskraft wieder normalisiert wird und sich die kardialen Arrhythmien, die zu einem plötzlichen Herztod führen können, nicht länger entwickeln. Durch Auswahl von Verbindungen der Formel I, die ein geeignetes Wirkprofil im Hinblick auf die unmittelbare Herzwirkung (= unmittelbarer Effekt auf das Aktionspotential der Herzmuskelzellen und auf Grund dessen ein unmittelbarer Effekt auf die Kontraktionskraft und ein unmittelbarer antiarrhythmischer Effekt) auf der einen Seite aufweisen und die Wirkung auf die Herznerven auf der anderen Seite ist es mit Hilfe der Verbindungen der Formel I besonders wirksam möglich, Herzerkrankungen günstig zu beeinflussen. Abhängig von dem vorliegenden Syndrom kann es auch vorteilhaft sein, in diesem Fall Verbindungen der Formel I, die nur einen relativ leichten unmittelbaren Herzeffekt haben und auf Grund dessen zum Beispiel nur einen relativ leichten unmittelbaren Effekt auf die Kontraktionskraft des Herzens oder die Bildung von Arrhythmien haben, jedoch die myokardiale Kontraktionskraft oder den Herzrhythmus mittels des Effekts auf das autonome Nervensystem verbessern oder normalisieren können, anzuwenden.
Die Dosis der Verbindungen der Formel I oder ihrer physiologisch verträglichen Salze hängt wie gewöhnlich von den Umständen des jeweiligen Einzelfalls ab und werden durch den Fachmann gemäß den gewöhnlichen Vorschriften und Verfahren angepasst. Dies hängt zum Beispiel von der speziell angewandten Verbindung der Formel I, deren Wirkstärke und Wirkdauer, von der Natur und Schwere des jeweiligen Syndroms, des Geschlechts, Alters, Gewichts und der jeweiligen Ansprechempfindlichkeit des zu behandelnden Menschen oder Tiers, davon, ob die Behandlung eine akute oder prophylaktische darstellt oder davon, ob weitere wirksame Verbindungen zusätzlich zu Verbindungen der Formel I angewendet werden, ab. Normalerweise ist es im Falle der Anwendung bei einem Erwachsenen, der ungefähr 75 kg wiegt, möglich, mit einer Dosis, die ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 100 mg pro kg pro Tag, bevorzugt ungefähr 1 mg bis ungefähr 10 mg pro kg pro Tag (in jedem Fall in mg pro kg Körpergewicht) beträgt, auszukommen. Die Tagesdosis kann in Form einer einmaligen oralen oder parenteralen Dosis oder aufgeteilt auf eine Zahl an individuellen Dosen, wie zum Beispiel zwei, drei oder vier Dosen, angewendet werden. Die Anwendung kann auch gleichmäßig erfolgen. Insbesondere wenn akute Fälle von Herzarrhythmien behandelt werden, zum Beispiel auf einer Intensivstation, kann die parenterale Anwendung, zum Beispiel durch Injektion oder durch intravenöse gleichmäßige Infusion, vorteilhaft sein. Ein bevorzugter Dosisbereich in kritischen Situationen stellen dann ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag dar. Abhängig von der jeweiligen Reaktion kann es notwendig sein, von den angegebenen Dosen nach unten oder oben abzuweichen.
Außer als pharmazeutisch wirksame Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin können die Verbindungen der Formel I auch zum Beispiel als Hilfsmittel für biochemische Untersuchungen oder als ein wissenschaftliches Werkzeug, wenn ein entsprechender Effekt auf Ionenkanäle beabsichtigt ist oder für die Isolierung oder Charakterisierung von Kaliumkanälen, angewendet werden. Sie können auch zu Diagnosezwecken, zum Beispiel bei in-vitro-Diagnosen von Zellproben oder Gewebeproben verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können des Weiteren als chemische Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele erläutert, ohne auf diese beschränkt zu sein.
Abkürzungen

DCI

Desorption chemischer Ionisation

DCM

Dichlormethan

DMF

Dimethylformamid

EA

Ethylacetat

ESI

Elektronenspray-Ionisation

FAB

Fast-Atom-Bombardement

M.p.

Schmelzpunkt

h

Stunde(n)

min

Minute(n)

MS

Massenspektrum

RT

Raumtemperatur

THF

Tetrahydrofuran

Beispiel 1 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-methoxyphenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
a) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(4-methoxyphenyl)-ethyl)-acetamid
32,2 ml (0,23 Mol) von Trifluoressigsäureanhydrid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 22,3 ml (0,15 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-ethylamin und 24,7 ml (0,23 Mol) Pyridin in 125 ml absolutem THF zugegeben, auf 5°C gekühlt und die erhaltene Lösung bei RT 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf 750 ml Eis gegossen, und die abgesetzte Ausfällung unter Absaugen abfiltriert und unter Hochvakuum bei 40°C getrocknet. 36,3 g der Titelverbindung ergaben sich als ein beiger Feststoff.
M.p.: 74 bis 77°C
R_f (SiO₂, EA/Toluol 1:4) = 0,62
MS (ESI): m/z = 248 [M + H]⁺
b) 2-Methoxy-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
36,3 g (0,15 Mol) der Verbindung von Beispiel 1a) wurde portionsweise zu 200 ml Chlorsulfonsäure zugegeben und die entstandene Mischung wurde bei RT 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann tropfenweise zu ungefähr 1,5 l Eis zugegeben und die abgesetzte Ausfällung wurde unter Absaugen abfiltriert. Die Ausfällung wurde in 100 ml Aceton gelöst, und die Lösung wurde mit 250 ml konzentrierter Ammoniaklösung unter Eiskühlung behandelt und 45 min gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf ungefähr 800 ml Eis gegossen. Abfiltrieren der abgesetzten Ausfällung unter Absaugen und Trocknen dieser unter Hochvakuum ergaben 30,4 g der Titelverbindung als einen blass-gelben Feststoff.
M.p.: 160 bis 161°C
R_f (SiO₂, EA/Heptan 4:1) = 0,51
MS (DCI): m/z = 327 [M + H]⁺
c) 5-(2-Aminoethyl)-2-methoxybenzolsulfonamid
Eine Lösung von 30,3 g (93,0 mmol) der Verbindung von Beispiel 1b) wurde unter Rückfluss in 130 ml 2 N Salzsäure 12 h erhitzt. Die abgesetzte Ausfällung wurde unter Absaugen abfiltriert, in 70 ml Wasser gelöst und der pH der entstandenen Lösung wurde auf ungefähr 10 durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxidlösung eingestellt. Nach kurzem Erwärmen auf 100°C wurde die Lösung in einem Eisbad gekühlt und die abgesetzte Ausfällung wurde unter Absaugen abfiltriert. Trocknen der Ausfällung unter Hochvakuum ergab 13,7 g der Titelverbindung als einen beigen Feststoff.
M.p.: 180 bis 181°C
R_f (SiO₂, EA/Heptan 4:1) = 0,02
MS (ESI): m/z = 231 [M + H]⁺
d) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-methoxybenzolsulfonamid
Eine Lösung von 500 mg (2,89 mmol) 3-Chinolincarbonsäure in 20 ml absolutem THF wurde unter einer Argonatmosphäre mit 515 mg (3,18 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol behandelt und bei RT 3,5 h gerührt. Die entstandene Lösung wurde dann aufeinander folgend mit 1,4 ml Triethylamin und 770 mg (2,89 mmol) der Verbindung von Beispiel 1c) behandelt und bei RT für 20 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf 20 ml 1 N Salzsäure gegossen. Die abgesetzte Ausfällung wurde abfiltriert, mit ein wenig Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. 508 mg der Titelverbindung entstanden als ein amorpher beiger Feststoff.
R_f (SiO₂, EA) = 0,34
MS (ESI): m/z = 386 [M + H]⁺
e) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-methoxyphenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Eine Lösung von 501 mg (130 mmol) der Verbindung des Beispiels 1d) und 178 mg (1,58 mmol) Kalium-tert-butoxid in 9 ml absolutem DMF wurden bei 80°C 20 min gerührt. 1,61 ml einer 1 M Lösung von Methylisothiocyanat in absolutem DMF wurden zugegeben und die entstandene Lösung wurde 1 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf 50 ml 1 N Salzsäure gegossen und die abgesetzte Ausfällung wurde unter Absaugen abfiltriert und wiederholt mit Wasser gewaschen. Trocknen der Ausfällung unter Hochvakuum ergaben 188 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
M.p.: 85°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,50
MS (ESI): m/z = 459 [M + H]⁺
Beispiel 2 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
a) N-Dimethylaminomethylen-2-methoxy-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
30,2 g (92,6 mmol) der Verbindung des Beispiels 1b) wurden in 70 ml absolutem DMF gelöst, 14,0 ml (105,4 mmol) Dimethylformamiddimethylacetal wurden zugegeben und die entstandene Lösung wurde bei RT 3 h gerührt. Sie wurde zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml 5% starker Natriumhydrogensulfatlösung gerührt. Die erhaltene kristalline Ausfällung wurde wiederholt mit Wasser gewaschen und dann unter Hochvakuum getrocknet. Es entstanden 29,6 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
M.p.: 143–144°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,25
MS (DCI): m/z = 382 [M + H]⁺
b) N-Dimethylaminomethylen-2-hydroxy-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
100 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in DCM wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 40 min bei RT zu einer Lösung von 29,5 g (77,2 mmol) der Verbindung des Beispiels 2a) in 450 ml DCM zugegeben. Nach Rühren bei RT für 5 h wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Methanol und dann mit ungefähr 2 l Diisopropylether behandelt. Die abgesetzte Ausfällung wurde dann unter Absaugen abfiltriert und unter einem Hochvakuum getrocknet. 32,7 g des Hydrobromidsalzes der Titelverbindung wurden als ein weißer Feststoff erhalten.
M.p.: 160–161°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,52
MS (DCI): m/z = 368 [M + H]⁺
c) N-Dimethylaminomethylen-2-(2-methoxyethoxy)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
Eine Mischung von 9,1 g (2,03 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b) und 7,1 g (50,8 mmol) Kaliumcarbonat in 50 ml absolutem DMF wurden mit 6,7 ml (71,7 mmol) 2-Bromethylmethylether behandelt und 3 h bei 70°C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 6,7 ml 2-Bromethylmethylether und Rühren bei 70°C für 2 h wurde die Reaktionslösung mit ungefähr 300 ml EA behandelt. Sie wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Das verbleibende leicht gelbe Öl wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von EA gereinigt. Das Konzentrieren der Produkt-enthaltenden Fraktionen und Trocknen unter Hochvakuum ergaben 7,25 g der Titelverbindung als blass-gelben Feststoff.
M.p.: 134–136°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,35
MS (DCI): m/z = 426 [M + H]⁺
d) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-benzolsulfonamid
Eine Lösung von 7,24 g (17,0 mmol) der Verbindung des Beispiels 2c) in 100 ml Methanol und 100 ml halb-konzentrierter Salzsäure wurden unter Rückfluss 8 h erhitzt. Ungefähr 40 ml Ethanol wurden dann zu der Reaktionslösung zugegeben und die abgesetzte Ausfällung wurde unter Absaugen abfiltriert. Waschen der Ausfällung mit kaltem Ethanol und Trocknen unter Hochvakuum ergaben 4,0 g des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
M.p.: 230–233°C
MS (DCI): m/z = 275 [M + H]⁺
e) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 250 mg (0,80 mmol) der Verbindung des Beispiels 2d) und 167 mg (0,97 mmol) 3-Chinolincarbonsäure wurden 133 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
M.p.: 170°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,19
MS (ESI): m/z = 430 [M + H]⁺
f) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 88 mg (0,20 mmol) der Verbindung des Beispiels 2e) und 224 μl (0,22 mmol) einer 1 M Lösung von Methylisothiocyanat in absolutem DMF wurden 61 mg der Titelverbindung als ein blass-gelber amorpher Feststoff nach Trocknen unter Hochvakuum erhalten.
R_f (SiO₂, EA) = 0,33
MS (ESI): m/z = 503 [M + H]⁺
Beispiel 3 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylharnstoff
50 mg (0,10 mmol) der Verbindung des Beispiels 2f) werden in 1 ml 1 N Natriumhydroxidlösung gelöst. 450 μl einer 35% starken wässrigen Wasserstoffperoxidlösung wurden zugegeben und die entstandene Lösung wird auf dem Wasserbad 30 min erhitzt. Der pH der Lösung wurde dann auf 2 durch Zugabe von 2 N Salzsäure eingestellt. Die abgesetzte Ausfällung wurde unter Absaugen abfiltriert, mit ein wenig Wasser gewaschen und unter einem Hochvakuum getrocknet. 20 mg der Titelverbindung entstanden als ein blass-gelber amorpher Feststoff.
R_f (SiO₂, EA) = 0,08
MS (ESI): m/z = 487 [M + H]⁺
Beispiel 4 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
a) 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-ethanol
Ein Gemisch von 36 ml (0,50 Mol) 2,2,2-Trifluorethanol, 66 g (0,75 Mol) Ethylencarbonat und 70 ml (0,50 Mol) Triethylamin wurden unter Rückfluss 16 h erhitzt. Destillierung der Reaktionsmischung durch eine Vigreux-Säule bei Normaldruck ergab die Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 132°C
MS (ESI): m/z = 145 [M + H]⁺
b) N-Dimethylaminomethylen-2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethoxy)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
16,5 ml (55,5 mmol) Methansulfonylchlorid wurden langsam tropfenweise zu einer Lösung von 8,0 g (55,5 mmol) der Verbindung des Beispiels 4a) und 7,8 ml (55,5 mmol) Triethylamin in 50 ml absolutem THF, gekühlt auf 0°C, zugegeben. Nach Rühren bei RT für 15 min wurde das abgesetzte Triethylammoniumchlorid unter Absaugen abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert. 6,7 g (30 mmol) erhaltenes 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-ethylmethansulfonat wurden zu 5,7 g (15,5 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b) und 10 g Kaliumcarbonat in 150 ml absolutem DMF zugegeben und die entstandene Mischung wurde 3 h bei 110°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf 1 l Eiswasser gegossen. Sie wurde wiederholt mit EA extrahiert und die vereinigten EA-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Trocknen unter einem Hochvakuum ergab 6,8 g der Titelverbindung.
R_f (SiO₂, EA) = 0,32
MS (ESI): m/z = 494 [M + H]⁺
c) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethoxy)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 2d) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 2,5 g (5,1 mmol) der Verbindung des Beispiels 4b), wurden 1,3 g der Titelverbindung unter Verwendung von Salzsäure erhalten.
R_f (SiO₂, EA) = 0,06
MS (ESI): m/z = 343 [M + H]⁺
d) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethoxy)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 1,0 g (2,64 mmol) der Verbindung des Beispiels 4c) und 550 mg (3,17 mmol) 3-Chinolin carbonsäure, wurden 1,18 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
M.p.: 206–210°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,46
MS (ESI): m/z = 498 [M + H]⁺
e) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 120 mg (0,24 mmol) der Verbindung des Beispiels 4d) und 295 μl (0,26 mmol) einer 1 M Lösung von Methylisothiocyanat in absolutem DMF, wurden nach Trocknen in einem Hochvakuum 85 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
M.p.: 115–120°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,52
MS (ESI): m/z = 571 [M + H]⁺
Beispiel 5 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff-natriumsalz
11 mg (0,28 mmol) Natriumhydroxid wurden in 5 ml absolutem Ethanol gelöst. 150 mg (0,26 mmol) der Verbindung des Beispiels 4e) wurden dann zugegeben und die entstandene Lösung wurde 5 h bei RT gerührt. Die aus der Lösung auskristallisierte Ausfällung wurde unter Absaugen abfiltriert und unter einem Hochvakuum getrocknet. 135 mg der Titelverbindung entstanden als ein weißer Feststoff.
M.p.: 125°C
MS (FAB): m/z = 571 [M – Na + H]⁺, 593 [M + H]⁺
Beispiel 6 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 40 mg (0,07 mmol) der Verbindung des Beispiels 4e), wurden 24 mg der Titelverbindung als ein blass-gelber Feststoff unter Verwendung von Wasserstoffperoxid erhalten.
M.p.: 128°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,47
MS (ESI): m/z = 555 [M + H]⁺
Beispiel 7 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-ethoxyphenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
a) N-Dimethylaminomethylen-2-ethoxy-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
Eine Mischung von 2,0 g (5,44 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b) und 1,88 g (13,61 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml absolutem DMF wurden mit 1,42 ml (19,05 mmol) Ethylbromid behandelt und 2 h bei 70°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann mit ungefähr 10 ml EA behandelt. Sie wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der entstandene Rückstand wurde mit ein wenig EA verrieben und die verbleibende Ausfällung unter Absaugen abfiltriert, Trocknen unter einem Hochvakuum ergab 915 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
M.p.: 148–150°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,57
MS (FAB): m/z = 396 [M + H]⁺
b) 5-(2-Aminoethyl)-2-ethoxybenzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1c) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 910 mg (2,31 mmol) der Verbindung des Beispiels 7a), wurden 490 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Salzsäure erhalten.
M.p.: 241–243°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,03
MS (ESI): m/z = 281 [M + H]⁺
c) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-ethoxybenzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 485 mg (1,73 mmol) der Verbindung des Beispiels 7b), wurden 500 mg der Titelverbindung als ein amorpher weißer Feststoff erhalten.
M.p.: 222–231°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,45
MS (ESI): m/z = 400 [M + H]⁺
d) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-ethoxyphenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 495 mg (1,24 mmol) der Verbindung des Beispiels 7c), wurden 222 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Methylisothiocyanat erhalten.
M.p.: 189–193°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,42
MS (ESI): m/z = 473 [M + H]⁺
Beispiel 8 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-propyloxyphenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
a) N-Dimethylaminomethylen-2-propyloxy-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 7a) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 1,3 g (3,54 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b), wurden mit n-Propylbromid 771 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff nach chromatographischer Reinigung an Silicagel unter Verwendung von EA/n-Heptan (8:1) erhalten.
M.p.: 142°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,58
MS (ESI): m/z = 410 [M + H]⁺
b) 5-(2-Aminoethyl)-2-propyloxybenzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1c) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 768 mg (1,87 mmol) der Verbindung des Beispiels 8a), wurden 418 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Salzsäure erhalten.
M.p.: 224–230°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,03
MS (DCI): m/z = 295 [M + H]⁺
c) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-propyloxybenzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 414 mg (1,40 mmol) der Verbindung des Beispiels 8b), wurden 302 mg der Titelverbindung als ein amorpher weißer Feststoff unter Verwendung von 3-Chinolincarbonsäure erhalten.
R_f (SiO₂, EA) = 0,24
MS (ESI): m/z = 414 [M + H]⁺
d) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-propyloxyphenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 296 mg (0,72 mmol) der Verbindung des Beispiels 8c), wurden 321 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Methylisothiocyanat erhalten.
M.p.: 108–110°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,47
MS (ESI): m/z = 487 [M + H]⁺
Beispiel 9 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-propyloxyphenylsulfonyl]-3-methylharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 3) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 70 mg (0,14 mmol) der Verbindung des Beispiels 8d), wurden 37 mg der Titelverbindung als ein blass-gelber Feststoff unter Verwendung von Wasserstoffperoxid erhalten.
M.p.: 120°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,38
MS (FAB): m/z = 471 [M + H]⁺
Beispiel 10 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-ethoxyethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
a) N-Dimethylaminomethylen-(2-(2-ethoxyethoxy)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
Eine Mischung von 2,0 g (5,44 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b) und 1,88 g (6,80 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml absolutem DMF wurden mit 2,14 ml (13,61 mmol) 2-Bromethylethylether behandelt und 1,5 h bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit ungefähr 10 ml EA behandelt. Es wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Das verbleibende farblose Öl wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von EA/n-Heptan (8:1) gereinigt. Konzentrieren der Produkt-enthaltenden Fraktionen und Trocknen unter einem Hochvakuum ergab 1,35 g der Titelverbindung als einen blass-gelben Feststoff.
M.p.: 88–91°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,40
MS (ESI): m/z = 440 [M + H]⁺
b) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2-ethoxyethoxy)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1c) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 1,33 g (3,03 mmol) der Verbindung des Beispiels 10a), wurden 700 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Salzsäure erhalten.
M.p.: 203–205°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,04
MS (ESI): m/z = 289 [M + H]⁺
c) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-ethoxyethoxy)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 695 mg (2,15 mmol) der Verbindung des Beispiels 10b), wurden 754 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff unter Verwendung von 3-Chinolincarbonsäure erhalten.
M.p.: 220–226°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,33
MS (ESI): m/z = 444 [M + H]⁺
d) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-ethoxyethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 750 mg (1,69 mmol) der Verbindung des Beispiels 10c), wurden 219 mg der Titelverbindung als blass-gelber Feststoff unter Verwendung von Methylisothiocyanat erhalten.
M.p.: 50–52°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,47
MS (ESI): m/z = 517 [M + H]⁺
Beispiel 11 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-phenoxyethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
a) N-Dimethylaminomethylen-(2-(2-phenoxyethoxy)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 2c) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 1,0 g (2,72 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b) und 1,91 g (9,53 mmol) 2-Phenoxyethylbromid, wurden 886 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
M.p.: 89–91°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,57
MS (ESI): m/z = 488 [M + H]⁺
b) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2-phenoxyethoxy)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1c) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 880 mg (1,81 mmol) der Verbindung des Beispiels 11a), wurden 656 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Salzsäure erhalten.
M.p.: 215°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,02
MS (DCI): m/z = 337 [M + H]⁺
c) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-phenoxyethoxy)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 252 mg (0,68 mmol) der Verbindung des Beispiels 11b), wurden 222 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von 3-Chinolincarbonsäure erhalten.
M.p.: 205–209°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,62
MS (ESI): m/z = 492 [M + H]⁺
d) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-phenoxyethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 108 mg (0,22 mmol) der Verbindung des Beispiels 11c), wurden 121 mg der Titelverbindung als ein leicht gelber Feststoff unter Verwendung von Methylisothiocyanat erhalten.
M.p.: 110°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,48
MS (ESI): m/z = 565 [M + H]⁺
Beispiel 12 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-phenylethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
a) N-Dimethylaminomethylen-2-(2-phenylethoxy)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 9a) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 1,5 g (4,01 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b), wurden 1,21 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von 2-Phenylethylbromid erhalten.
M.p.: 48°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,67
MS (ESI): m/z = 472 [M + H]⁺
b) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2-phenylethoxy)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1c) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 1,2 g (2,54 mmol) der Verbindung des Beispiels 12a), wurden 880 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Salzsäure erhalten.
M.p.: 207–212°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,73
MS (ESI): m/z = 321 [M + H]⁺
c) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-phenylethoxy)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 350 mg (0,98 mmol) der Verbindung des Beispiels 12b), wurden 256 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von 3-Chinolincarbonsäure erhalten.
M.p.: 232–236°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,52
MS (ESI): m/z = 476 [M + H]⁺
d) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-phenylethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 125 mg (0,26 mmol) der Verbindung des Beispiels 12c), wurden 140 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Methylisothiocyanat erhalten.
M.p.: 124°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,48
MS (FAB): m/z = 549 [M + H]⁺
Beispiel 13 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
a) N-Dimethylaminomethylen-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
Eine Lösung von 1,44 ml (20,0 mmol) 2,2,2-Trifluorethanol, 2,77 ml (20,0 mmol) Triethylamin und 1,6 ml (20,5 mmol) Methansulfonylchlorid in 20 ml absolutem THF wurden unter einer Argonatmosphäre 15 min gerührt. Das ausgefällte Triethylammoniumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. 2,7 g 2,2,2-Trifluorethylmethansulfonat verblieben als eine farblose Flüssigkeit. 2,68 g (15,05 mmol) dieser Verbindung wurden in 80 ml absolutem DMF unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, und 4,57 g (33,10 mmol) Kaliumcarbonat und 2,21 g (6,02 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b) wurden zugegeben. Die entstandene Reaktionsmischung wurde 3 h bei 110°C gerührt und dann auf 500 ml Eis gegossen. Die Mischung wurde wiederholt mit EA extrahiert, und die vereinigten EA-Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Chromatographische Reinigung des Rückstands an Silicagel unter Verwendung von EA ergab 1,20 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
M.p.: 130°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,73
MS (ESI): m/z = 450 [M + H]⁺
b) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1c) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 1,14 g (2,53 mmol) der Verbindung des Beispiels 13a), wurden 345 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Salzsäure erhalten.
M.p.: 241°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,02
MS (ESI): m/z = 335 [M + H]⁺
c) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 340 mg (1,02 mmol) der Verbindung des Beispiels 13b), wurden 66 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von 3-Chinolincarbonsäure erhalten.
M.p.: 196–202°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,40
MS (ESI): m/z = 453 [M + H]⁺
d) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 55 mg (0,12 mmol) der Verbindung des Beispiels 13c), wurden 52 mg der Titelverbindung als ein blass-gelber Feststoff unter Verwendung von Methylisothiocyanat erhalten.
M.p.: 75°C
R_f (SiO₂, EA) = 0,28
MS (ESI): m/z = 527 [M + H]⁺
Beispiel 14 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-furyl)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
a) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(4-nitrophenyl)-ethyl)-acetamid
Gemäß dem in Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 29,8 g (0,15 Mol) 2-(4-Nitrophenyl)-ethylaminhydrochlorid, wurden 34,7 g der Titelverbindung als ein beiger Feststoff unter Verwendung von Trifluoressigsäureanhydrid erhalten.
M.p.: 96–97°C
R_f (SiO₂, EA/Heptan 1:1) = 0,52
MS (ESI): m/z = 263 [M + H]⁺
b) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(4-aminophenyl)-ethyl)-acetamid
Eine Lösung von 34,6 g (0,13 Mol) der Verbindung des Beispiels 14a) und 197 g (0,87 Mol) SnCl₂ × 2H₂O in 1 l EA wurden 3,5 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann mit 2 l 10% starker Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, die Ausfällung abfiltriert und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. 26,9 g der Titelverbindung entstanden als ein blass-brauner Feststoff.
M.p.: 81–85°C
R_f (SiO₂, EA/Heptan 1:1) = 0,35
MS (ESI): m/z = 233 [M + H]⁺
c) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(4-iodphenyl)-ethyl)-acetamid
Eine Lösung von 8,3 g (0,12 Mol) Natriumnitrit in 28 ml Wasser wurden tropfenweise zu einer Suspension von 26,8 g (0,11 Mol) der Verbindung des Beispiels 14b) in 125 ml verdünnter Salzsäure, gekühlt auf 0°C, zugegeben. Nach Rühren für 15 min bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von 19,9 g (0,12 Mol) Kaliumiodid in 28 ml Wasser tropfenweise zugegeben und die entstandene Reaktionslösung wurde 3 h bei RT gerührt. Es wurde mit DCM extrahiert, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10% starker Natriumhydrogensulfitlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren und chromatographischer Reinigung des Rückstands an Silicagel unter Verwendung von DCM/EA (80:1) wurden 17,1 g der Titelverbindung als ein schwach-gelber Feststoff erhalten.
M.p.: 136–138°C
R_f (SiO₂, EA/Heptan 1:1) = 0,67
MS (DCI): m/z = 344 [M + H]⁺
d) 2-Iod-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
10 g (29,1 mmol) der Verbindung des Beispiels 14c) wurden portionsweise zu 95 ml Chlorsulfonsäure, gekühlt auf 0°C, zugegeben. Nach Rühren bei RT für 3,5 h wurde die Reaktionslösung tropfenweise zu 400 ml Eis zugegeben und die abgesetzte Ausfällung wurde unter Absaugen abfiltriert. Die Ausfällung wurde in 200 ml Aceton gelöst und 56 ml konzentrierter Ammoniaklösung wurden tropfenweise zu dieser Lösung unter Eiskühlung zugegeben. Nach 45 min Rühren bei RT wurde die abgesetzte Ausfällung unter Absaugen abfiltriert und der Aceton an einem Rotationsverdampfer eingedampft. Die verbleibende Lösung wurde mit EA extrahiert, und die EA-Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentrierung und chromatographischer Reinigung des Rückstands an Silicagel unter Verwendung von EA/Heptan (1:2) wurden 4,5 g der Titelverbindung erhalten.
M.p.: von 115°C (Erweichung)
R_f (SiO₂, EA/Heptan 1:1) = 0,32
MS (ESI): m/z = 423 [M + H]⁺
e) N-Dimethylaminomethylen-2-iod-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
Eine Lösung von 2,9 g (6,87 mmol) der Verbindung des Beispiels 14d) und 1,26 ml (8,26 mmol) N,N-Dimethylformamiddimethylacetal in 16 ml absolutem DMF wurden 1 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand wurde in 5 ml DMF gelöst. 70 ml einer 5% starken Natriumhydrogensulfatlösung wurden tropfenweise zu dieser Lösung bei 0°C zugegeben, und die abgesetzte Ausfällung wurde unter Absaugen abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Trocknen unter einem Hochvakuum ergab 3,2 g der Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff.
M.p.: 155–156°C
R_f (SiO₂, EA/Heptan 1:1) = 0,10
MS (ESI): m/z = 478 [M + H]⁺
f) N-Dimethylaminomethylen-2-(2-furyl)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid
26,6 mg (0,03 mmol) Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid und 2,9 ml (9,28 mmol) 2-(Tri-n-butylstannyl)-furan wurden unter einer Argonatmosphäre zu einer Lösung von 3,1 g (6,70 mmol) der Verbindung des Beispiels 14e) in 30 ml DMF zugegeben. Die entstandene Reaktionslösung wurde 8 h unter Rückfluss erhitzt. Es wurde dann mit EA verdünnt, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographische Reinigung des Rückstands der nach Ausdämpfen des Lösungsmittels verblieb, an Silicagel unter Verwendung von EA/n-Heptan (1:1) ergab 2,6 g der Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff.
M.p.: 150°C
R_f (SiO₂, EA/Heptan 1:1) = 0,06
MS (ESI): m/z = 418 [M + H]⁺
g) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2-furyl)-benzolsulfonamid
Eine Lösung von 2,6 g (6,23 mmol) der Verbindung des Beispiels 14f) und 9 ml 2 N Natriumhydroxidlösung in 46 ml Ethanol wurden 2 h bei 80°C gerührt. Nach Kühlen auf RT wurde der pH der Lösung auf 7 durch Zugabe von konzentrierter Essigsäure eingestellt, und die Lösung wurde zur Trockne konzentriert. Trocknen des Rückstands unter einem Hochvakuum ergab 1,6 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
R_f (SiO₂, EA) = 0,10
MS (ESI): m/z = 267 [M + H]⁺
h) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-furyl)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 1,5 g (1,68 mmol) der Verbindung des Beispiels 14g) wurden 536 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von 3-Chinolincarbonsäure erhalten.
M.p.: 196°C
R_f (SiO₂, EA/n-Heptan 4:1) = 0,12
MS (ESI): m/z = 422 [M + H]⁺
i) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-furyl)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 260 mg (0,62 mmol) der Verbindung des Beispiels 14h), wurden 210 mg der Titelverbindung als ein amorpher Feststoff unter Verwendung von Methylisothiocyanat erhalten.
R_f (SiO₂, EA/n-Heptan 4:1) = 0,28
MS (ESI): m/z = 495 [M + H]⁺
Beispiel 15 1-[5-(2-(3-Methylbut-2-enamido)-ethyl)-2-methoxyphenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
a) 5-(2-(3-Methylbut-2-enamido)-ethyl)-2-methoxybenzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 465 mg (2,02 mmol) der Verbindung des Beispiels 1c), wurden 199 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von 3,3-Dimethylacrylsäure erhalten.
M.p.: 156–160°C
R_f (SiO₂, EA/n-Heptan 4:1) = 0,21
MS (ESI): m/z = 313 [M + H]⁺
b) 1-[5-(2-(3-Methylbut-2-enamido)-ethyl)-2-methoxyphenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 90 mg (0,30 mmol) der Verbindung des Beispiels 15a), wurden 66 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Methylisothiocyanat erhalten.
M.p.: 153–154°C
R_f (SiO₂, EA/n-Heptan 8:1) = 0,42
MS (ESI): m/z = 386 [M + H]⁺
Beispiel 16 1-[5-(2-(3-Methylbut-2-enamido)-ethyl)-2-methoxyphenylsulfonyl]-3-methylharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 3) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 45 mg (0,12 mmol) der Verbindung des Beispiels 15b), wurden 17 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Wasserstoffperoxid erhalten.
M.p.: 199–203°C
R_f (SiO₂, EA/n-Heptan 8:1) = 0,09
MS (ESI): m/z = 370 [M + H]⁺
Beispiel 17 1-[5-(2-(3-Methylbut-2-enamido)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
a) 5-(2-(3-Methylbut-2-enamido)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 500 mg (1,61 mmol) der Verbindung des Beispiels 2c), wurden 190 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von 3,3-Dimethylacrylsäure erhalten.
M.p.: 120–127°C
R_f (SiO₂, EA/n-Heptan 4:1) = 0,15
MS (ESI): m/z = 357 [M + H]⁺
b) 1-[5-(2-(3-Methylbut-2-enamido)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 185 mg (0,53 mmol) der Verbindung des Beispiels 17a), wurden 68 mg der Titelverbindung als ein weißer amorpher Feststoff unter Verwendung von Methylisothiocyanat erhalten.
R_f (SiO₂, EA/n-Heptan 4:1) = 0,37
MS (ESI): m/z = 430 [M + H]⁺
Beispiel 18 1-[5-(2-(1-Cyclohex-1-encarboxamido)-ethyl)-2-methoxyphenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
a) 5-(2-(1-Cyclohex-1-encarboxamido)-ethyl)-2-methoxybenzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 465 mg (2,02 mmol) der Verbindung des Beispiels 1c), wurden 598 mg der Titelverbin dung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von 1-Cyclohex-1-encarbonsäure erhalten.
M.p.: 155–157°C
R_f (SiO₂, EA/n-Heptan 4:1) = 0,21
MS (ESI): m/z = 339 [M + H]⁺
b) 1-[5-(2-(1-Cyclohex-1-encarboxamido)-ethyl)-2-methoxyphenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 197 mg (0,58 mmol) der Verbindung des Beispiels 18a), wurden 204 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Methylisothiocyanat erhalten.
M.p.: 179–182°C
R_f (SiO₂, EA/n-Heptan 8:1) = 0,42
MS (ESI): m/z = 412 [M + H]⁺
Beispiel 19 1-[5-(2-(1-Cyclohex-1-encarboxamido)-ethyl)-2-methoxyphenylsulfonyl]-3-methylharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 3) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 70 mg (0,17 mmol) der Verbindung des Beispiels 18b), wurden 57 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Wasserstoffperoxid erhalten.
M.p.: 175°C
R_f (SiO₂, EA/n-Heptan 8:1) = 0,15
MS (ESI): m/z = 396 [M + H]⁺
Beispiel 20 1-[5-(2-(1-Cyclohex-1-encarboxamido)-ethyl)-2-methoxyphenylsulfonyl]-3-isopropylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 197 mg (0,58 mmol) der Verbindung des Beispiels 18a), wurden 213 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Isopropylisothiocyanat erhalten.
M.p.: 80–85°C
R_f (SiO₂, EA/n-Heptan 8:1) = 0,50
MS (ESI): m/z = 440 [M + H]⁺
Beispiel 21 1-[5-(2-(1-Cyclohex-1-encarboxamido)-ethyl)-2-methoxyphenylsulfonyl]-3-cyclohexylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 197 mg (0,58 mmol) der Verbindung des Beispiels 18a), wurden 272 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff unter Verwendung von Cyclohexylisothiocyanat erhalten.
M.p.: 171–173°C
R_f (SiO₂, EA/n-Heptan 8:1) = 0,53
MS (ESI): m/z = 480 [M + H]⁺
Beispiel 22 1-[5-(2-(1-Cyclohex-1-encarboxamido)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
a) 5-(2-(1-Cyclohex-1-encarboxamido)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-benzolsulfonamid
Gemäß dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 500 mg (1,61 mmol) der Verbindung des Beispiels 2c), wurden 280 mg der Titelverbindung als ein blass-gelber Feststoff unter Verwendung von 1-Cyclohex-1-encarbonsäure erhalten.
M.p.: 165–172°C
R_f (SiO₂, EA/n-Heptan 4:1) = 0,11
MS (ESI): m/z = 383 [M + H]⁺
b) 1-[5-(2-(1-Cyclohex-1-encarboxamido)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Gemäß dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, ausgehend von 135 mg (0,35 mmol) der Verbindung des Beispiels 22a), wurden 106 mg der Titelverbindung als ein beiger Feststoff unter Verwendung von Methylisothiocyanat erhalten.
M.p.: 150–155°C
R_f (SiO₂, EA/n-Heptan 8:1) = 0,22
MS (ESI): m/z = 456 [M + H]⁺
Pharmakologische Untersuchungen
1) Aktionspotentialdauer an dem Papillarmuskel des Meerschweinchens
ATP-Mangelzustände, wie sie während einer Ischämie in der Herzmuskelzelle beobachtet werden, führen zu einer Verkürzung der Aktionspotentialdauer (ATP = Adenosintriphosphat). Diese werden als einer der Gründe der so genannten Reentry-Arrhythmien, die plötzlichen Herztod verursachen können, angesehen. Die Öffnung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen durch Verringerung des ATP-Levels wird als ursächlich hierfür angesehen. Für die Messung des Aktionspotentials des Papillarmuskels des Meerschweinchens wurde eine Standard-Mikroelektronentechnik angewandt.
Meerschweinchen beiderlei Geschlechts wurden durch einen Kopfschuss getötet, die Herzen entfernt und die Papillarmuskeln herausgenommen und in einem organischen Bad suspendiert. Das organische Bad wurde mit Ringer-Lösung (136 mmol/l NaCl, 3,3 mmol/l KCl, 2,5 mmol/l CaCl₂, 1,2 mmol/l KH₂PO₄, 1,1 mmol/l MgSO₄, 5,0 mmol/l Glucose, 10,0 mmol/l 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-4-(2-ethansulfonsäure) (HEPES), pH mit NaOH auf 7,4 eingestellt) gespült und mit 100% Sauerstoff bei einer Temperatur von 37°C belüftet. Der Muskel wurde mit Rechteckimpulsen von 1 V und 1 ms Dauer und einer Frequenz von 1 Hz mittels einer Elektrode stimuliert. Das Aktionspotential wurde abgeleitet und mittels einer intrazellulär eingeführten Glasmikroelektrode aufgezeichnet, die mit 3 Mol/l KCl-Lösung gefüllt ist. Die zu testende Verbindung wurde zu der Ringer-Lösung in einer Konzentration von 2 μmol/l zugegeben. Das Aktionspotential wurde mittels eines Messverstärkers von Hugo Sachs (March-Hugstetten, Deutschland) verstärkt und gespeichert und mittels eines Computers analysiert. Die Aktionspotentialdauer wurde bei einem Grad an Repolarisation von 90% (APD₉₀) bestimmt. Nach einer Äquilibrierungszeit von 30 min wurde die Aktionspotential-Verkürzung durch Spülen des Papillarmuskels mit einer hypoxischen NaCl-Lösung erzeugt. Die Glucose wurde dann entfernt, der HEPES-Puffer durch PIPES-Puffer (Piperazin-1,4-bis-(2-ethansulfonsäure)) ersetzt, der pH auf 6,5 eingestellt und die Belüftung unter Verwendung von 100% Stickstoff ausgeführt. Nach einer Zeit von 60 min führte dies zu einer deutlichen Verkürzung der APD₉₀. Nach dieser Zeit wurde die Testverbindung zugegeben und die Wiederverlängerung des Aktionspotentials nach weiteren 60 min aufgezeichnet. Die Verbindungs-bedingte Wiederverlängerung der APD₉₀ wurde in Prozent, bezogen auf die durch Hypoxie erzeugte Verkürzung, berech net. Die Testverbindungen wurden zu der Badlösung als Stammlösung in Propandiol zugegeben.
Die folgenden Wiederverlängerungen der APD₉₀-Werte wurden beobachtet.
Die beobachteten Werte bestätigen die normalisierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf eine hypoxisch verkürzte Aktionspotentialdauer.
2) Chloroform-induziertes ventrikuläres Flimmern in der Maus (Wirkung im Falle von vagaler Fehlfunktion)
Hypoaktivität des vagalen Nervensystems führt zu Hyperaktivität des sympathischen Nervensystems. Schädigungen der Gesundheit, die aus einem Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems entstehen, schließen, wenn die Fehlfunktion das Herz betrifft, die Schwächung der Myokardkontraktionskraft und tödliche Herzarrhythmien wie ventrikuläres Flimmern ein. Die Wirkung der Testverbindungen wurde an dem Modell des Chloroform-induzierten ventrikulären Flimmerns in der Maus (siehe J. W. Lawson, Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse; J. Pharmacol. Exp. Ther. 160 (1968) 22) bestimmt.
Die Testverbindungen wurden in einer Mischung von Dimethylsulfoxid (DMSO) und 10% Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und intraperitoneal (i.p.) angewendet. Die Dosis war 3 mg/kg. 30 min später wurde die Maus mit Chloroform in einem Becherglas anästhesiert. Sobald ein Atemstillstand unter tiefer Anästhesie (toxisches Stadium der Anästhesie) auftrat, wurde der Thorax des Tiers unter Verwendung einer Schere geöffnet und der Herzschlag wurde visuell überprüft.
Es kann hierbei durch Inaugenscheinnahme bestimmt werden, ob das Herz schlägt, flimmert oder stillsteht. Der durch Chloroform induzierte Atemstillstand führt über eine absolute Anoxia (Sauerstoffmangel) in Kombination mit einer direkten stimulierenden Wirkung des Chloroforms auf das sympathische Nervensystem zu einer starken Stimulierung des sympathischen Nervensystems, was wiederum in Kombination mit dem durch Sauerstoffmangel bewirkten Energiemangel in dem Herzen zu der tödlichen Arrhythmie, ventrikulären Flimmern führt. Diese toxische Chloroform-Anästhesie führt zu ventrikulärem Flimmern in 100% der unbehandelten Mäuse (Kontrolle). Der prozentuale Anteil der Mäuse mit ventrikulärem Flimmern in den jeweiligen Testgruppen (bestehend aus n Tieren) ist als die Flimmer-Rate angegeben.
Die folgenden Flimmer-Raten wurden beobachtet:

Verbindung Flimmer-Rate (in %)

Unbehandelte Kontrolle (n = 300) 100%

Beispiel 20 (n = 10) 70%

Beispiel 21 (n = 10) 70%
Die Verminderung des prozentualen Anteils an Mäusen, die ein ventrikuläres Flimmern im Vergleich mit der Kontrolle (mit einer 100%igen Flimmer-Rate) aufweisen, belegt, dass die Verbindungen der Formel I signifikant das Auftreten von ventrikulärem Flimmern verhindern.
3) Wirkung auf hSUR1/hKir6.2-transfizierte CHO-Zellen (hypoglykämische Wirkung)
Der Mechanismus der Wirkung von hypoglykämischen Sulfonylharnstoffen, wie zum Beispiel Glibenclamid, wurde in etwa aufgeklärt. Das Zielorgan dieser Verbindungen stellt die β-Zelle des Pankreas dar, in der sie ATP-sensitive Kaliumkanäle blocken und eine Freisetzung des hypoglykämischen Hormons Insulin durch Beeinflussung des elektrischen Potentials der Zellmembran erzeugen.
In molekularbiologischer Terminologie sind pankreatische ATP-sensitive Kaliumkanäle aus dem Sulfonylharnstoff-Rezeptor SUR1 und dem einwärts gleichrichtenden Kaliumkanal Kir6.2 (Inagaki et al., Science 270 (1995) 1166; Inagaki et al., Neuron 16 (1996) 1011) zusammengesetzt. Eine hypoglykämische Verbindung, wie zum Beispiel Glibenclamid, verursacht durch Bindung an den Sulfonylharnstoff-Rezeptor eine Depolarisation der Zellmembran, die zu einem ansteigenden Einfluss von Calciumionen führt und als Konsequenz hiervon zu einer Freisetzung von Insulin. Das Ausmaß dieser Depolarisation der Zellmembran, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verursacht wird, wurde an CHO-Zellen untersucht, die mit den klonierten Komponenten von humanen pankreatischen ATP-sensitiven Kaliumkanälen, hSUR1 und hKir6.2 transfiziert wurden, und durch Vorbehandlung mit Diaxozid, einem Öffner von ATP-sensitiven Kaliumkanälen, aktiviert wurden. Die Stärke einer Verbindung im Hinblick auf das Membranpotential dieser transfizierten und aktivierten CHO-Zellen ist ein Maß für das hypoglykämische Potential dieser Verbindung.
Die CHO-Zellen, die eine stabile Expression von menschlichen SUR1 und Kir6.2 zeigten, wurden auf 96-Mikrotiter-Tüpfelplatten am Tag vor der Messung beimpft. Am Tag der Messung wurden die Mikrotiter-Tüpfelplatten dreimal mit PBS (physiologische Pufferlösung) gewaschen. Bei dem letzten Waschschritt verblieben 90 μl in jeder Vertiefung. Die Zellen wurden dann mit dem Fluoreszenzfarbstoff DI-BAC₄ (Molecular Probes, Portland, OR, USA) durch Zugabe von 90 μl einer 10 mikromolaren Lösung von DIBAC₄ in PBS und 90 μl einer 400 mikromolaren Lösung von Diaxozid in PBS in jeder Vertiefung beladen. Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 37°C wurden die Mikrotiterplatten dann auf einen Fluoreszenz-Mikrotiterplatten-Leser (FLIPR; Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) überführt. Die Zellen wurden mittels einem Argonlaser (Innova 90; Coherent, Santa Clara, CA, USA) bei einer Wellenlänge von 488 nm stimuliert und die Fluoreszenz-Emission wurde mittels einer CCD-Kamera gemessen. Die Messung des Membranpotentials begann nach 4 min durch Zugabe von 20 μl einer Lösung der Testverbindung oder der Kontrollösung zu jeder Vertiefung. Die entstandene Fluoreszenz-Emission wurde alle 20 Sekunden während einer Zeit von 20 min gemessen. Die gezeigten Daten stellen Mittelwerte von mindestens vier Experimenten dar.
Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten.
Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen keine oder nur eine sehr geringe hypoglykämische Wirkung aufweisen.

Claims

Verbindung der Formel I
worin R(1) darstellt 1) (C₁-C₄)-Alkyl; oder 2) -O-(C₁-C₄)-Alkyl, das unsubstituiert oder durch 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist; oder 3) -O-(C₁-C₄)-Alkyl, das durch einen Substituenten ausgewählt aus der Grruppe bestehend aus Nitro, ((C₁-C₄)-Alkyl)-carbonylamino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-((C₁-C₄)-alkyl)-amino, Hydroxycarbonyl, ((C₁-C₄)-Alkoxy)-carbonyl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl und Phenoxy, worin die Phenylgruppe und die Phenoxygruppe unsubstituiert sind oder durch ein oder zwei identische oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert sind, substituiert ist; oder 4) -O-(C₁-C₄)-Alkyl-E(1)-(C₁-C₄)-alkyl-D(1), worin D(1) Wasserstoff oder -E(2)-(C₁-C₄)-Alkyl-D(2) darstellt, worin D(2) Wasserstoff oder -E(3)-(C₁-C₄)-Alky1 darstellt, worin E(1), E(2) und E(3), die unabhängig voneinander sind und gleich oder unterschiedlich sein können, O, S oder NH darstellen; oder 5) -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-alkyl, das in der endständigen Alkoxygruppe durch 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist; oder 6) -O-(C₂-C₄)-Alkenyl; oder 7) O-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder 8) Halogen; oder 9) Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, -S(O)_m-(C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl, Amino, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Carbamoyl, ((C₁-C₄)-Alkoxy)-carbonyl und Formyl substituiert ist; oder 10) (C₂-C₅)-Alkenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Cyano, Hydroxycarbonyl und ((C₁-C₄)-Alkoxy)-carbonyl; oder 11) (C₂-C₅)-Alkinyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und (C₁-C₄)-Alkoxy; oder 12) 5-gliedriges oder 6-gliedriges monocyclisches Heteroaryl, das ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Ring-Heteroatome aufweist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder 13) -S(O)_m-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten substituiert ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethyl; R(2) Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl darstellt, aber kein Wasserstoff darstellt, wenn Z Sauerstoff darstellt; die Reste R(3), die alle unabhängig voneinander sind und gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl darstellen; A einen der Reste
darstellt, worin die freie Bindung, über die der Rest an die Aminogruppe in der Formel I gebunden ist, durch das Symbol
dargestellt ist; X Sauerstoff oder Schwefel darstellt; Y -(CR(3)₂)_n- darstellt; Z NH oder Sauerstoff darstellt; m 0, 1 oder 2 darstellt; n 1, 2, 3 oder 4 darstellt; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen hiervon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Z NH darstellt, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen hiervon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder 2, worin R(1) 1) Methyl, Ethyl oder Isopropyl; oder 2) Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy; oder 3) Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, Tetrahydropyran-2-ylmethoxy, 2-(Morpholin-4-yl)-ethoxy, 2-Phenoxyethoxy, Benzyloxy oder 2-Phenylethoxy; oder 4) 2-Methoxyethoxy oder 2-Ethoxyethoxy; oder 5) 2-(Trifluormethoxy)-ethoxy oder 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-ethoxy; oder 6) Allyloxy; oder 7) Phenoxy, 4-Fluorphenoxy, 4-Methylphenoxy, 4-Methoxyphenoxy oder 4-Trifluormethylphenoxy; oder 8) Brom oder Iod; oder 9) Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl; oder 10) Allyl; oder 11) Ethinyl; oder 12) Furyl, Thienyl oder Pyridyl; oder 13) -S-Phenyl darstellt, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen hiervon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin R(1) Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-(Trifluormethoxy)-ethoxy, 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-ethoxy, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, Tetrahydropyran-2-ylmethoxy oder Benzyloxy darstellt, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen hiervon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, worin R(2) (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclohexyl darstellt, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen hiervon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin R(2) Methyl darstellt, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen hiervon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, das umfaßt die Überführung eines Benzolsulfonamids der Formel III
in ein Benzolsulfonyl-iso(thio)cyanat der Formel VIII und dessen Umsetzung mit einem Amin der Formel R(2)-NH₂ oder einem Alkohol der Formel R(2)-OH,
oder die Herstellung einer Verbindung der Formel I; worin Z NH darstellt, durch Reaktion eines Benzolsulfonamids der Formel III oder eines Salzes hiervon mit einem Iso(thio)cyanat der Formel R(2)-N=C=X, oder die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z NH darstellt und X Sauerstoff darstellt, durch Reaktion eines Benzolsulfonamids der Formel III oder eines Salzes hiervon mit einem Trichloracetamid der Formel Cl₃C-CO-NH-R(2), oder die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z NH darstellt und X Sauerstoff darstellt, durch Desulfurierung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Z NH darstellt und X Schwefel darstellt, an der Thioharnstoffgruppe, wobei A, R(1), R(2), X und Y wie in Anspruch 1 bis 6 definiert sind.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Arzneimittel.
Pharmazeutische Zubereitung, die mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Inhibierung ATP-sensitiver Kaliumkanäle oder zur Stimulierung des vagalen Nervensystems.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung einer Dysfunktion des autonomen Nervensystems des Herzens.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, ischämischen Zuständen des Herzens, koronarer Herzerkrankung, geschwächter Myokard-Kontraktionskraft, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien oder Herzarrhythmien oder zur Verhinderung des plötzlichen Herztods oder zur Verbesserung der Herzfunktion.