CN1243730C - 肉桂酰基氨基烷基－取代的苯磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的肉桂酰基氨基烷基-取代的苯磺酰胺衍生物，其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X、Y和Z具有如权利要求所述的定义。通式I的化合物为有价值的药物活性化合物，其显示出例如在心肌和/或心脏神经中对ATP一敏感性钾通道具有抑制作用，适用于治疗心血管系统疾病，如冠心病、心律失常、心功能不全或心肌病，并且用于预防心性猝死或改善心脏收缩性减弱。进而，本发明涉及通式I化合物的制备方法、其用途和包含它们的药物制剂。

Description

肉桂酰基氨基烷基-取代的苯磺酰胺衍生物
本发明涉及通式I的肉桂酰基氨基烷基-取代的苯磺酰胺衍生物：
Figure C0080782000111
其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X、Y和Z具有如下所示的定义。通式I的化合物为有价值的药物活性化合物，例如，其显示出在心肌和/或心脏神经中对ATP-敏感性钾通道具有抑制作用，适用于例如治疗心血管系统疾病，如冠心病、心律失常、心功能不全或心肌病，或用于预防心性猝死或改善心脏收缩性减弱。进而，本发明涉及通式I化合物的制备方法、其用途和包含它们的药物制剂。
某些苯磺酰基脲具有降血糖作用。格列本脲在治疗上用作治疗糖尿病的制剂，它被认为是此类降血糖的磺酰基脲的原型。格列本脲可阻滞ATP-敏感性钾通道，并在此类型的钾通道研究中作为工具使用。除了降血糖作用外，格列本脲还具有其它一些作用，目前，认为这些作用也归因于对ATP-敏感性钾通道精确的阻滞，但是，其仍未用于治疗。具体而言，这些作用包括对心脏的抗纤维化作用。但是，在用格列本脲治疗心室纤颤或其早期时，由这种物质同时产生的显著的低血糖是不希望出现的，甚至是非常危险的，因为它可能使患者的身体状况变得更差。
已有多件专利中请如US-A-55698596、US-A-5476850或US-A-5652268和WO-A-00/03978(德国专利申请19832009.4)公开了抗纤维性苯磺酰基脲和-硫脲，它们具有减弱的低血糖作用。WO-A-00/15204(德国专利申请19841534.6)描述了这些化合物中的一些对自主神经系统的作用。但是，这些化合物的性质在各个方面还不能令人满意，因此，仍然希望找到具有更好的药效学和药物动力学性质的化合物，特别是，它们更加适宜用于治疗心脏节律紊乱和其它后果。在下述德国未审专利申请DE-A-1443878、DE-A-1518816、DE-A-1518877和DE-A-1545810中公开了具有酰基氨基烷基取代基的各种苯磺酰基脲，其中的酰基特别是来源于肉桂酸。这些化合物具有降血糖作用，但对于心脏的作用是迄今为止未知的。令人惊奇地发现，某些肉桂酰基氨基烷基-取代的苯磺酰胺衍生物由于其对心脏中ATP-敏感性钾通道的明显作用和进一步有利的药理学作用而显得与众不同。
本发明的主题是通式I的化合物：
其中
X为氧、硫或氰基亚氨基；
Y为-(CR(5)2)n-；
Z为NH或氧；
残基A(1)、A(2)和A(3)相互间是独立的，它们可相同或不同，为氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亚甲二氧基、甲酰基或三氟甲基；
R(1)为
1)(C1-C4)-烷基；或
2)-O-(C1-C4)-烷基；或
3)-O-(C1-C4)-烷基-E(1)-(C1-C4)-烷基-D(1)，其中，D(1)为氢或-E(2)-(C1-C4)-烷基-D(2)，其中，D(2)为氢或-E(3)-(C1-C4)-烷基、其中，E(1)、E(2)和E(3)相互间是独立的，它们可相同或不同，为O、S或NH；或
4)-O-(C1-C4)-烷基，它可被包含1或2个氧原子作为环杂原子的饱和4-7元杂环的残基取代；或
5)-O-(C2-C4)-链烯基；或
6)-O-(C1-C4)-烷基-苯基，其中，苯基为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代的，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或
7)-O-苯基，其为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代的，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或
8)卤素；或
9)苯基，其为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代的，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、-S(O)m-(C1-C4)-烷基、苯基、氨基、羟基、硝基、三氟甲基、氰基、羟基羰基、氨基甲酰基、(C1-C4)-烷氧羰基和甲酰基；或
10)(C2-C5)-链烯基，其为未取代的或被选自苯基、氰基、羟基羰基和(C1-C4)-烷氧羰基的取代基取代；或
11)(C2-C5)-炔基，其为未取代的或被选自苯基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；或
12)具有1或2个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子的单环或二环杂芳基；或
13)-S(O)m-苯基，其为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或
14)-S(O)m-(C1-C4)-烷基；
R(2)为氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，但如果Z为氧，则R(2)不为氢；
残基R(3)和R(4)相互间彼此独立，可相同或不同，为苯基，其为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基、或者氢或(C1-C4)-烷基；
所有的残基R(5)相互间彼此独立，可相同或不同，为氢或(C1-C3)-烷基；
m为0、1或2；
n为1、2、3或4；
它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐，
其中，排除以下的通式I的化合物：其中，同时地，X为氧，Z为NH，R(1)为卤素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)为(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-环烷基。
在通式I的化合物中如果基团、残基、取代基或变量出现几次，它们彼此间是相同独立的，并具有所指示的定义，并在每种情形下是相同或不同的。
术语烷基是指直链或支链的烃残基。这也适用于那些衍生出烷基的残基，例如烷氧基、烷氧羰基或残基-S(O)m-烷基。烷基残基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基或异己基。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。同样适用于取代的烷基残基，例如苯基-烷基残基，或二价烷基残基(亚烷基残基)，其中，经其残基键合至邻近基团上的取代基或键可位于任何所需位置上。与两个邻近的基团键合的并具体可由基团Y表示的此类烷基残基的实例为-CH2-，-CH(CH3)-、-C(CH3)2、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-。
链烯基和炔基是指直链或支链的单或多不饱和烃残基，其中，双键和/或叁键可位于任何所需位置。优选地，残基链烯基和炔基包含一个双键或一个叁键。链烯基和炔基的实例为乙烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丙-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、戊-2，4-二烯基、乙炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丙-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。在取代的链烯基残基和炔基残基中，取代基可位于任何所需位置。
环烷基残基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
卤素为氟、氯、溴或碘，优选氯或氟。
在取代的苯基残基中，取代基可位于任何所需位置。在单取代的苯基残基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基残基中，取代基可位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。如果苯基残基带有三个取代基，它们可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。如果苯基残基带有其它苯基残基作为取代基，该第二个苯基残基也可为未取代或被取代基取代，所述的取代基如对第一个苯基残基所给出(除苯基残基外)。
杂芳基是指单环或二环芳环体系的残基，在单环体系时，其具有5-元环或6-元环，在二环体系中，其具有两个稠合的5-元环、6-元环稠合至5-元环上或两个稠合的6-元环。杂芳基残基可被看作是由环戊二烯基、苯基、戊烯基、茚基或萘基中1或2个CH基团和/或CH2基团被S、O、N、NH(或带有取代基的N原子，如N-CH3)取代而得到的残基，其中，芳环体系被保留或形成芳环体系。除了1或2个环杂原子外，它们可包含3-9个环碳原子。杂芳基的实例具体为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，3-噁唑基、1，2-噁唑基、1，3-噻唑基、1，2-噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基或苯并吡喃基。杂芳基残基可经任何适宜的碳原子进行键合。例如，噻吩基残基可以2-噻吩基残基或3-噻吩基残基存在，呋喃基残基可以2-呋喃基残基或3-呋喃基残基存在，吡啶基残基可以2-吡啶基残基、3-吡啶基残基或4-吡啶基残基存在。衍生自1，3-噻唑或咪唑的残基可经2-位、4-位或5-位键合。适宜的氮杂环也可以N-氧化物或季铵盐存在，其具从自生理学上可容忍的酸得到的阴离子作为抗衡离子。吡啶基残基例如可以吡啶N-氧化物存在。
如果两个环氧原子存在于包含1或2个氧原子作为环杂原子的4-7元杂环，则它们之间相互不直接键合，但至少一个环碳原子位于它们之间。包含1或2个氧原子作为环杂原子的饱和4-7元杂环的实例为氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷、1，3-二氧戊环或1，4-二氧六环。优选的杂环为包含一个环氧原子的那些杂环。特别优选的杂环为四氢呋喃和四氢吡喃。饱和的氧杂环可经任何环碳原子键合，例如，氧杂环丁烷经2-位或3-位，四氢呋喃经2-位或3-位，四氢吡喃经2-位、3-位或4-位，1，3-二氧戊环经2-位或4-位。四氢呋喃和四氢吡喃优选经2-位键合。
本发明包括通式I化合物的所有的立体异构体形式。在通式I化合物中存在的不对称中心相互间均是独立的，相对于任一个不对称中心，具有S构型或R构型或者化合物以R/S混合物存在。本发明包括所有可能的旋光对映体和非对映异构体，以及两种或多种立体异构体的混合物，例如，旋光对映体和/或非对映异构体所有比例的混合物。因此，下述形式的旋光对映体均属于本发明的主题，对映体纯形式，左旋和右旋形式，外消旋物形式和以所有比例的两种旋光对映体形式。在存在顺/反异构化时(或E/Z异构化)时，本发明包括顺式形式和反式形式和以所有比例的这些形式的混合物。如果需要的话，按照常规方法将混合物分离制备单独的立体异构体，例如可采用色谱法或结晶法，或者在合成过程中采用立体化学上相同的原料，或者通过立体选择反应。如果需要的话，可在分离立体异构体之前对其进行衍生或成盐。立体异构体混合物的分离可在通式I化合物的阶段进行或在合成过程中间体阶段进行。本发明也包括通式I化合物的所有互变异构体形式。
通式I化合物的生理学上可容忍的盐具体为无毒盐或可药用的盐。它们可包含无机盐或有机盐组分。这些盐可例如通过使包含一个或多个酸性基团的通式I化合物与无毒的无机或有机碱反应制得。可采用的碱的实例为适宜的碱金属化合物或碱土金属化合物，如氢氧化钠或氢氧化钾，或氨或有机氨基化合物或季铵氢氧化物。通式I化合物与碱用于制备盐的反应通常按照常规过程在溶剂或稀释剂中进行。根据生理学和化学稳定性，在酸性基团存在下，优选采用的盐在多数情形下为钠盐、钾盐、镁盐或钙盐或铵盐，它们带有在氮上的一个或多个有机残基。在苯磺酰胺基团的氮原子上的成盐导致形成通式II的化合物
Figure C0080782000171
其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X、Y和Z具有如前所述的定义，阳离子M的实例为碱金属离子或等价的碱土金属离子，例如钠、钾、镁或钙离子，或者未取代的铵离子或具有一个或多个有机残基的铵离子。作为M的铵离子也可例如是由氨基酸经质子化获得的阳离子，特别是碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸。
包含一个或多个可质子化的碱性基团的通式I化合物可以其与生理上学可容忍的无机或有机酸的酸加成盐的形式存在并用于本发明，如与下述酸形成的盐，盐酸、磷酸、硫酸或有机羧酸或磺酸，如对甲苯磺酸、乙酸、酒石酸、苯甲酸、富马酸、马来酸、柠檬酸等。酸加成盐也可由通式I化合物经本领域技术人员公知的常规方法获得，例如，在溶剂或稀释剂中与有机或无机酸进行结合。如果通式I的化合物在一个分子中同时包含酸性和碱性基团，则除了所述的盐形式外，本发明也包括内盐或内铵盐(两性离子)。本发明也包括通式I化合物的所有盐，但因为某些盐具有较低的生理学容忍性，所以并不直接适宜用于药物中，但是，它们适宜例如作为化学反应中的中间体，或者用于制备生理学上可容忍的盐，例如通过阴离子交换或阳离子交换。
进而，本发明包括通式I化合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物，还包括通式I化合物的衍生物，如通式I化合物的酸性基团的酯和酰胺，和其前药和活性代谢物。
在通式I化合物中，X优选为氧或硫。特别优选的化合物是通过X为硫及Z为NH的化合物形成的。在其中Z为氧的通式I化合物中，X特别优选氧。特别优选的通式I化合物是通过那些其中X为氧，同时R(4)为氢或(C1-C4)-烷基的化合物形成的，而在特别优选的化合物中，优选其中R(2)为甲基的化合物。
Y优选残基-(CR(5)2)n-，其中，残基R(5)为氢或甲基，特别优选氢。n优选2或3，特别优选2。特别优选的基团Y为基团-CH2-CH2-。
Z优选NH，即优选的通式I化合物为通式Ia的苯磺酰胺衍生物，
Figure C0080782000181
其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X和Y具有上述相同的定义，它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐。特别优选的通式Ia化合物为那些其中X为氧或硫的化合物，即苯磺酰基脲衍生物或苯磺酰基硫脲衍生物。
残基A(1)、A(2)和A(3)可位于与其相键合的苯环中的任何所需位置，通常如前对在苯基残基上的取代基如上给出的解释。如果残基A(1)、A(2)和A(3)之一为氢，而另两个具有除氢之外的含义，则这两个不为氢的残基优选位于2，4-位。与残基A(1)、A(2)和A(3)均未键合的苯基残基位置带有氢原子。优选地，残基A(1)、A(2)和A(3)中的一个为氢，而另两个为相同或不同的残基，选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亚甲二氧基、甲酰基和三氟甲基，即带有残基A(1)、A(2)和A(3)的苯基残基优选为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代。特别优选地，残基A(1)、A(2)和A(3)之一为氢，残基A(1)、A(2)和A(3)中的一个为氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亚甲二氧基、甲酰基或三氟甲基，残基A(1)、A(2)和A(3)的一个为卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亚甲二氧基、甲酰基或三氟甲基，即带有残基A(1)、A(2)和A(3)的苯基残基特别优选为带有1或2个相同或不同的取代取代基的苯基残基。如果残基A(1)、A(2)和A(3)具有除氢之外的含义，它们优选为相同或不同的残基，选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亚甲二氧基和三氟甲基，特别是相同或不同的残基，选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基。更为优选地，残基A(1)、A(2)和A(3)为相同或不同的残基，选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯和三氟甲基。在更为优选的实施方案中，带有残基A(1)、A(2)和A(3)的苯基残基为取代的苯基残基，其带有1或2个相同或不同的取代基，取代基选自甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯和三氟甲基。进而，更为优选的是，带有残基A(1)、A(2)和A(3)的苯基残基为2，4-二甲氧基苯基残基。
代表R(1)的残基(C1-C4)-烷基优选是残基甲基、乙基和异丙基中的一种。代表R(1)的残基-O-(C1-C4)-烷基优选是残基甲氧基或乙氧基中的一种，特别是甲氧基。
在代表R(1)的残基-O-(C1-C4)-烷基-E(1)-(C1-C4)-烷基-D(1)中，可能存在的基团E(1)、E(2)和E(3)优选为氧。D(1)优选为氢。如果D(1)具有除氢之外的含义，则D(2)优选为氢。残基-O-(C1-C4)-烷基-E(1)-(C1-C4)-烷基-D(1)的优选含义为-O-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基和-O-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基，特别优选的含义是-O-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基。残基-O-(C1-C4)-烷基-E(1)-(C1-C4)-烷基-D(1)特别优选的含义为2-甲氧基乙氧基-和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基-，特别是2-甲氧基乙氧基-。被氧杂环的残基取代的代表R(1)的残基-O-(C1-C4)-烷基优选为残基四氢呋喃-2-基甲氧基和四氢吡喃-2-基甲氧基之一。代表R(1)的残基-O-(C2-C4)-链烯基优选是烯丙氧基。代表R(1)的残基-O-(C1-C4)-烷基-苯基优选是苄氧基。代表R(1)的残基-O-苯基优选未取代的或单取代的苯氧基，特别优选未取代的苯氧基或在4-位上被取代的苯氧基，特别是未取代的苯氧基、4-甲基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-氟苯氧基或4-三氟甲基苯氧基。代表R(1)的卤素优选溴或碘。
代表R(1)的苯基残基优选未取代的或单取代的苯基，特别优选未取代的苯基或在4-位上取代的苯基，特别是未取代的苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基或4-三氟甲基苯基，特别是未取代的苯基。代表R(1)的残基(C2-C5)-链烯基优选烯丙基。代表R(1)的残基(C2-C5)-炔基优选乙炔基。代表R(1)的杂芳基残基优选包含一个杂原子，优选单环残基，特别优选吡啶基残基、噻吩基残基或呋喃基残基，特别是残基2-吡啶基、3-吡啶基、2-噻吩基和2-呋喃基之一，尤其是2-呋喃基。
代表R(1)的残基-S(O)m-苯基优选未取代的或单取代的-S(O)m-苯基，特别优选未取代的-S(O)m-苯基，尤其是未取代的残基-S-苯基。作为R(1)的残基-S(O)m-(C1-C4)-烷基优选-S(O)m-甲基，特别是-S-甲基。
m优选0或2，特别优选0。
R(1)优选
1)甲基、乙基或异丙基；或
2)甲氧基或乙氧基；或
3)2-甲氧基乙氧基；或
4)四氢呋喃-2-基甲氧基或四氢吡喃-2-基甲氧基；或
5)烯丙氧基；或
6)苄氧基；或
7)苯氧基、4-甲基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-氟苯氧基或4-三氟甲基苯氧基；或
8)溴或碘；或
9)苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基或4-三氟甲基苯基；或
10)烯丙基；或
11)乙炔基；或
12)吡啶基、呋喃基或噻吩基；或
13)-S-苯基；或
14)-S-甲基。
特别优选地，R(1)为在R(1)的一般定义或优选定义中提及的与经氧原子带有基团R(1)的苯环键合的残基之一，或者任选取代的苯基残基或杂芳基残基。特别优选地，R(1)为残基甲氧基、2-甲氧基乙氧基-、四氢呋喃-2-基甲氧基-、四氢吡喃-2-基甲氧基-、烯丙氧基、苄氧基和苯氧基之一，特别优选残基甲氧基和2-甲氧基乙氧基之一。
如果Z为NH，R(2)优选氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，特别优选氢、甲基、乙基、异丙基或环己基。特别优选的一组其中Z为NH的通式I化合物是通过其中R(2)为氢或甲基的化合物形成的，另一组是通过其中R(2)为甲基、乙基、异丙基或环己基的化合物形成的。如果Z为氧，则R(2)优选(C1-C4)-烷基。R(2)特别优选的含义为甲基。
R(3)优选氢、甲基或未取代的苯基，特别优选氢。R(4)优选氢。
通式I的优选化合物为，包含于其中的一个或多个残基具有优选的含义的那些，而优选取代基定义的所有结合作为本发明的主题。同样对于所有通式I的优选化合物来说，本发明包括其所有立体异构体形式和其以所有比例的混合物，和它们生理学上可容忍的盐。同样，从作为本发明主题的优选的化合物中，也排除那些在通式I化合物的一般定义中通过放弃方式如上已排除的那些化合物。
因此，例如，由其中Z为NH，X为硫和R(2)为甲基，其它残基具有如上指示的一般或优选含义的通式I的这些化合物形成一组优选的化合物，它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐。
一组优选的化合物也由以下的通式I化合物形成，
其中：
Y为-CH2-CH2-；
残基A(1)、A(2)和A(3)之一为氢，另两个为相同或不同的残基，选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯和三氟甲基；
R(2)为甲基、乙基、异丙基或环己基；
R(3)和R(4)为氢；
并且，R(1)、X和Z具有如上所述一般或优选的含义，它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐。特别优选的这些化合物的亚组是由其中Z为NH和/或X为硫的通式I化合物形成的。更为优选的亚组是由其中R(2)为甲基的通式I化合物形成的。
特别优选的一组化合物为通式Ib的化合物
Figure C0080782000221
其中
X为氧或硫；
R(1)为甲氧基、2-甲氧基乙氧基-、四氢呋喃-2-基甲氧基-、四氢吡喃-2-基甲氧基-、烯丙氧基、苄氧基或苯氧基；
R(2)为甲基、乙基、异丙基或环己基；
它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐。在通式Ib化合物中R(2)的优选含义为甲基。优选地，在通式Ib化合物中残基X为硫。因此，特别优选的一组化合物是通过以下的通式Ib的化合物形成的，
其中，X为硫；
R(1)为甲氧基、2-甲氧基乙氧基-、四氢呋喃-2-基甲氧基-、四氢吡喃-2-基甲氧基-、烯丙氧基、苄氧基或苯氧基；
R(2)为甲基、乙基、异丙基或环己基；
它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐，在这些化合物中，R(2)优选为甲基。
本发明也涉及一种如下所述通式I化合物的制备方法，通过该方法可获得本发明的化合物。
将通式III的苯磺酰胺
Figure C0080782000231
转化成通式VIII的苯磺酰基异(硫)氰酸酯
Figure C0080782000232
和将该物质与通式R(2)-NH2的胺或通式R(2)-OH的醇反应，或为制备其中Z为NH的通式I化合物，使通式III的苯磺酰胺或其盐与通式R(2)-N＝C＝X的异(硫)氰酸酯反应，或者为制备其中Z为NH和X为氧的通式I化合物，使通式III的苯磺酰胺或其盐与通式Cl3C-CO-NH-R(2)的三氯乙酰胺反应，或者为制备其中Z为NH和X为氧的通式I化合物，将在硫脲基团上Z为NH和X为硫的相应通式I化合物进行脱硫，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X和Y如前所定义。
进一步地，其中X为硫和Z为NH的通式I化合物，即下面通式Ic的苯磺酰基硫脲
其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)和Y具有如上所述含义，可例如在惰性溶剂或稀释剂中，通过使通式III的苯磺酰胺与一种碱和与一种通式IV的R(2)-取代的异硫氰酸酯反应制备
Figure C0080782000241
其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(3)、R(4)和Y具有如上所述含义，
R(2)-N＝C＝S              IV
其中，R(2)具有如前所述的含义。适宜的碱的实例为碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢化物、氨基化物或醇盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨基钠、氨基钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或季铵氢氧化物。通式III化合物与碱的反应首先在分开的步骤中进行，初始形成通式V的盐
Figure C0080782000242
其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(3)、R(4)和Y具有如前所述的含义，M1为碱金属离子，如钠或钾，或等效的碱土金属离子，如镁或钙，或在反应条件下为惰性的铵离子，如季铵离子，如果需要的话，也可中间进行分离。但是，通式V的盐特别有利地也可就地由通式III的化合物生产，并直接与通式IV的异硫氰酸酯进行反应。适用于反应的惰性溶剂例如为醚，如四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇二甲醚(DME)或二甘醇二甲醚、酮如丙酮或丁酮、腈如乙腈、硝基化合物如硝基甲烷、酯如乙酸乙酯、酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷三酰胺(HMPT)、亚砜如二甲亚砜(DMSO)，或烃如苯、甲苯或二甲苯。进而，也可采用这些溶剂的混合物。通式III化合物和/或通式V化合物与通式IV化合物的反应通常在室温至150℃下进行。
其中X为氧和Z为NH的通式I化合物，即通式Id的苯磺酰基脲
Figure C0080782000251
其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)和Y具有如前所述含义，例如可通过与如上所述通式Ic硫脲衍生物类似的合成方法，在惰性溶剂或稀释剂中，使通式III的苯磺酰胺和/或其通式V的盐与碱和与通式VI的R(2)-取代的异氰酸酯反应来制备
R(2)-N＝C＝O           VI
其中，R(2)具有如前所述的含义。以上对与异硫氰酸酯反应的解释相应用于与异氰酸酯的反应。
通式Id的苯磺酰基脲也可由通式III的苯磺酰胺和/或其通式V的盐经与通式VII的R(2)-取代的2，2，2-三氯乙酰胺反应制得
Cl3C-CO-NH-R(2)    VII
其中，R(2)具有如前所述的定义，该反应在碱存在下，在惰性高沸点溶剂如DMSO中进行。
通式Id的苯磺酰基脲也可由通式Ic的相应苯磺酰基硫脲经转化反应(脱硫反应)制备。例如采用重金属的氧化物或盐，或者使用氧化剂如过氧化氢、过氧化钠或亚硝酸，使通式Ic化合物的硫脲基团中的硫原子被氧原子代替。
通式Id和Ic的苯磺酰基脲和硫脲也可通过使通式R(2)-NH2的胺与通式VIII的苯磺酰基异氰酸酯和异硫氰酸酯反应制得
Figure C0080782000261
其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(3)、R(4)和Y具有如前所述含义，X为氧或硫。通式VIII的磺酰基异氰酸酯(X＝氧)可由通式III的苯磺酰胺按照常规方法获得，例如采用光气。通式VIII的磺酰基异硫氰酸酯(X＝硫)可由通式III的磺酰胺与碱金属氢氧化物和二硫化碳在有机溶剂如DMF、DMSO或NMP中进行反应制备。在此情形下获得的磺酰基二硫代氨基甲酸的二碱金属盐可在惰性溶剂中与稍过量的光气或光气代用品如三光气或与氯代甲酸酯(2当量)或与亚硫酰氯反应。获得的通式VIII的磺酰基异(硫)氰酸酯溶液可直接与适宜的通式R(2)-NH2的取代胺反应，或者如果要制备其中R(2)为氢的通式I化合物，与氨反应。
相应地，以通式VIII的苯磺酰基异(硫)氰酸酯为原料，通过加入通式R(2)-OH的醇，可制备其中Z为氧的通式I化合物，即通式Ie的苯磺酰基氨基甲酸乙酯衍生物
Figure C0080782000271
其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)和Y具有如前所述含义，但R(2)不为氢和X为氧或硫。通式Ie的化合物也可采用与上述类似的合成方法制备，在惰性溶剂如高沸点醚中，使通式III的苯磺酰胺和/或其通式V的盐与活泼碳酸衍生物进行反应，例如与通式Cl-CO-OR(2)的氯代甲酸酯或通式(R(2)O-C(＝O))2O的二碳酸二酯反应。以X为氧的通式Ie化合物为原料，在惰性高沸点溶剂如甲苯中，在高至所用溶剂的沸点的温度下，通过用通式R(2)-NH2的适宜的胺进行作用，可获得通式Id的化合物。
其中X为氰基亚氨基＝N-CN的通式I化合物例如可通过在碱存在下，使通式NC-N＝C(O-C6H5)2的N-氰基亚氨基碳酸二苯基酯与通式III的苯磺酰胺和/或其通式V的盐进行反应，然后用通式R(2)-NH2的胺处理作为中间体获得的N-氰基-O-苯基苯磺酰基异脲而制得。
作为上述方法中用于合成通式I的苯磺酰基(硫)脲的原料，通式III的苯磺酰胺可通过公知类似的方法制备，例如在下述标准教科书中所述的方法，Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，和有机反应(Organic Reactions)，John Wiley & Sons，Inc.，New York，也参见如上所述的专利文件，需要时，对反应条件进行适宜的改变，这是本领域技术人员熟知的。也可以采用公知但未在本申请中详细描述的合成方法。在合成过程中，也可适宜地采用保护基团或采用前体基团形式暂时封闭那些会以不希望出现的方式进行反应或导致副反应的官能团，以后再将其转化成所需的基团。此类战略是本领域技术人员公知的。如果需要的话，原料物质也可以这样的方式就地形成，使其无需从反应混合物中分离，而是立即进行下一步的反应。
因此，例如，在吡啶存在下，在惰性溶剂如THF中，通式IX的对位取代的苯衍生物可与三氟乙酸酐反应，获得通式X的化合物
Figure C0080782000281
其中，Y具有如前所述的含义，R(0)例如为(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、溴或硝基，
Figure C0080782000282
其中，Y和R(0)具有如前所述的含义。
以其中R(0)为硝基的通式X的化合物为原料，可通过采用还原剂如SnCl2×2H2O在惰性溶剂如乙酸乙酯中还原硝基，将形成的氨基进行重氮化，随后使中间体重氮化合物按照公知的方法进行反应，例如下述文献所述方法，Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH，1989，例如，通过与碘化钾反应制备碘化合物，获得通式XI的相应的对卤代化合物
Figure C0080782000283
其中，Y具有如前所述定义，Hal为卤素。
其中R(0)为(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或溴的通式XI的化合物和通式X的化合物可概括地用通式XII表示，
其中，Y具有如前所述含义和R(1a)为(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或卤素，该式XII化合物可通过公知的方式转化成式XIII的苯磺酰胺
Figure C0080782000292
其中，Y和R(1a)具有所述含义。通式XIII的磺酰胺可由通式XII的化合物以一步、两步或多步制成。具体地说，在优选的方法中，在存在或不存在惰性溶剂的情况下，在-20至120℃，优选0℃至100℃下，首先通过亲电试剂将通式XII的酰基胺转化成2，5-取代的苯磺酸或其衍生物，如磺酰氯。为此，例如可以用硫酸或发烟硫酸进行磺化，用卤代磺酸如氯磺酸进行卤磺化，在无水金属卤化物存在下与磺酰卤进行反应，或在无水金属卤化物存在下与亚硫酰卤进行反应，随后按照公知方式进行氧化以得到磺酰氯。如果磺酸为主要的反应产物，它们或者可直接以公知的方法通过酰卤如三卤化磷、五卤化磷、亚硫酰卤或草酰卤转化成磺酰卤，或者在用胺如三乙胺或吡啶，或碱金属或碱土金属氢氧化物或能就地形成这些碱性化合物的试剂处理后进行这种转化。磺酸衍生物再以文献中公知的方法转化成通式XIII的磺酰胺。优选地，使磺酰氯与氨水在惰性溶剂如丙酮中反应，反应温度为0℃至100℃。
为制备其中R(1)为(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或卤素的通式I的化合物，用酸如盐酸或硫酸对通式XIII的化合物进行处理而转化成通式XIV的化合物，如果需要的话，反应中加入极性有机溶剂如甲醇或乙醇，反应温度为0℃至溶剂的沸点，
Figure C0080782000301
其中，R(1a)为(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或卤素，和Y具有如前所述含义。为制备其中R(1)代表其它上述残基的通式I的化合物，在适宜的通式XIII化合物中的磺酰胺基团首先暂时通过转化成N-(N，N-二甲基氨基亚甲基)磺酰胺基团而得以保护。例如以通式XIII的化合物为原料，通过使通式XIII的化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应，或者在脱水剂如亚硫酰氯、氯氧化磷或五氯化磷存在下与N，N-二甲基甲酰胺反应，制备通式XV的二甲基氨基亚甲基化合物
Figure C0080782000302
其中，Y具有所述含义和R(1b)为(C1-C4)-烷氧基、溴或碘。
然后，其中R(1b)为(C1-C4)-烷氧基的通式XV化合物可通过醚分裂而转化成通式XVI的酚
Figure C0080782000303
其中，Y如上述定义。该醚分裂过程例如通过采用酸或路易斯酸如三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼或三氯化铝或其醚合物，在惰性溶剂如二氯甲烷中对通式XV的甲氧基化合物进行处理来进行，优选采用三溴化硼。
获得的通式XVI的酚可被转化成通式XVII的化合物
其中，Y具有如前所述含义，R(1c)为下述残基之一：-O-(C1-C4)-烷基-E(1)-(C1-C4)-烷基-D(1)、被氧杂环基取代的-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C2-C4)-链烯基、-O-(C1-C4)-烷基-苯基或-O-苯基。该转化过程是采用适宜的取代的卤素化合物如碘化物或溴化物，或者采用适宜的取代的磺酸酯如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯对通式XVI的酚进行O-烷基化处理。因此，例如采用2-溴乙基甲基醚或苄基溴，可获得其中R(1)为2-甲氧基乙氧基-或苄氧基的通式I的化合物。O-烷基化反应通常在一种碱和惰性溶剂中于0℃至溶剂的沸点下以公知的方式进行。其中R(1c)为-O-苯基的通式XVII的化合物的制备可借助于通式XVI的酚进行O-芳基化反应，其中采用苯基硼酸，如苯基硼酸或取代的苯基硼酸如4-甲氧基苯基硼酸，反应中存在铜催化剂，如乙酸铜(II)，反应过程例如类似于下述文献所述的反应：Tetrahedron Lett.39(1998)，2937。
以通式XV的化合物为原料，可获得其中R(1b)为溴或碘的通式XVIII的化合物
Figure C0080782000312
其中，Y具有所述含义，和R(1d)为下述残基之一：(C1-C4)-烷基、苯基、(C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-炔基、杂芳基、-S(O)m-苯基或-S(O)m-(C1-C4)-烷基。向通式XVIII的转化过程可通过与芳基硼酸或杂芳基硼酸进行钯催化的Suzuki偶联，或通过与三烷基锡烷进行Stille偶联来进行，其中芳基硼酸例如苯基硼酸、4-甲氧基苯基硼酸或4-甲硫基苯基硼酸，杂芳基硼酸例如噻吩基硼酸，三烷基锡烷例如三丁基锡烷基呋喃、三甲基锡烷基吡啶或乙炔基三丁基锡烷。Suzuki偶联反应是在乙酸钯(II)和三苯基膦存在下，或在四(三苯基膦)钯和一种碱如碳酸铯或碳酸钾存在下进行；相应的反应在文献中有述。而Stille偶联与采用双(三苯基膦)氯化钯(II)作为催化剂的文献方法类似的过程进行。适宜的锡烷的制备例如在下述文献中有述：Tetrahedron 49(1993)，3325。其中R(1d)为烷基的通式XVIII化合物的制备过程是在惰性溶剂中，使其中R(1b)为碘的通式XV化合物与适宜的有机锌衍生物进行Pd(O)-催化的Nikishi-Kumada偶联反应，反应采用1，1，-二(二苯基膦基)二茂铁、乙酸钯(II)和碘化铜(I)作为催化剂；相应的偶联例如在下述文献中有述：Synlett 1996，473。
其中R(1d)为-S-苯基或-S-(C1-C4)-烷基的通式XVIII化合物可类似地按照采用碘化铜(I)催化的亲核取代反应以R(1b)为碘的通式XI化合物为原料进行制备，其中采用相应硫醇的钠盐。如此在通式I中所引入的硫醚基团以及在通式I核的另一位置的硫醚基团可通过标准过程被氧化成亚砜基团或砜基团，例如采用过酸，如间氯过苯甲酸。
然后，从通式XVII和XVIII化合物中，分别将用作磺酰胺保护基或氨基保护基的二甲基氨基亚甲基和/或三氟乙酰基除去，获得具有H2N-Y基团和H2N-SO2基团的相应化合物，它们与通式XIV的化合物一起由通式XIX的化合物表示，
其中，Y和R(1)具有如上对通式I所示的含义。保护基的脱除过程可在碱性或酸性条件下进行。优选地，在适宜的溶剂如醇中用酸如盐酸处理通式XVII和XVIII的化合物。
然后，使通式XIX的苯磺酰胺与肉桂酸衍生物反应，获得通式III的肉桂酰基氨基烷基-取代的苯磺酰胺。通常，该酰化反应中，首先将适宜的肉桂酸转化成其活泼衍生物，例如使肉桂酸与羰基二咪唑在惰性溶剂如THF、二噁烷或DMF中进行反应，随后，再与式XIX的胺反应，如果需要的话，该反应过程中存在一种碱如三乙胺或吡啶。可采用的的活泼肉桂酸衍生物也可以是肉桂酰卤或肉桂酸酐。在此情形下，反应优选在0℃至所选溶剂的沸点下进行，特别优选在室温下进行。通式XIX的胺与肉桂酸的酰化反应例如可在缩合剂存在下进行，如N，N’-二环己基碳二亚胺、O-((氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基乌龙鎓(uronium)四氟硼酸盐(TOTU)或1-苯并三唑氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)。
所述通式I化合物的制备步骤也可按照其它顺序进行。根据引入各步骤中的取代基，一种或多种其它过程可能是更为有利的。因此，其中R(1)为残基(C1-C4)-烷基、苯基、(C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-炔基、杂芳基、-S(O)m-苯基或-S(O)m-(C1-C4)-烷基之一的通式III化合物的制备也可以这样一种方式进行，使得R(1a)为碘或溴的通式XIV化合物首先通过与如上所述的肉桂酸衍生物进行偶联并暂时保护磺酰胺基，从而转化成通式XX的化合物
Figure C0080782000331
其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(3)、R(4)和Y具有如对通式I的定义，Hal1为碘或溴。然后，采用通式XX的化合物为原料，通过如上所述的Suzuki、Stille或Nikishi-Kumada偶联过程与如上所述适宜的偶联成分进行偶联，获得通式XXI的化合物
Figure C0080782000341
其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1d)、R(3)、R(4)和Y具有如上所述含义。然后，按照如上所述方法，通过除去磺酰胺保护基团而将通式XXI的化合物转化成通式III的化合物。
通式I的化合物抑制ATP-敏感性钾通道，并对细胞的动作电位有作用，特别是心肌细胞。具体而言，它们对于紊乱的动作电位具有标准化作用，正如所提出的，对于局部缺血具有作用，例如适用于治疗和预防心血管系统疾病，特别是心律失常和其后遗症，如心室纤颤。通式I的化合物的活性可例如以下述模型说明，其中，动作电位时间根据豚鼠的乳头肌进行测量。
除了对心肌细胞中ATP-敏感性钾通道的作用外，通式I的化合物也对周围和/或中枢自主神经系统具有作用。具体而言，它们会作用于迷走神经系统的ATP-敏感性钾通道，并对迷走神经系统具有刺激作用，特别是通过抑制在心脏神经中的ATP-敏感性钾通道而对心脏迷走神经系统具有刺激作用。
在正常情况下，适用于特定情形下的最佳协同作用存在于迷走神第(或副交感神经)系统(＝抑郁神经系统)与交感神经系统(＝刺激性神经系统)之间。但是，在疾病状态下，这种协同作用可能会受到干扰，并且可能发生自主神经系统的功能障碍，即在迷走神第系统活性与交感神经系统活性间存在不平衡。迷走交感失调通常理解为是指交感(刺激)神经系统的活动过度或功能亢进和/或迷走(抑郁)神经系统的功能损害或功能减退，神经系统的这两个部分可相互影响。特别是，迷走神经系统的功能减退会导致交感神经系统亢进是公知的。因此，为避免由于交感神经系统的活性太高刺激的过调生物学或生物化学的过程对身体细胞或器官的损伤，人们试图平衡交感迷走失调，例如通过治疗迷走神经功能障碍或功能减退而恢复正常的迷走神经活性。
通过治疗迷走神经功能障碍从而有可能除去有害的交感迷走失调的疾病的实例为器官性心脏病，例如冠心病、心功能不全和心肌病。当与心相关的功能障碍时由自主神经系统不平衡导致的健康受损会导致心肌收缩力减弱和致死性心脏心律失常。自主神经系统对心脏疾病中的心性猝死的重要性例如在下述文献中有述：P.J.Schwartz(TheATRAMI预期性研究：心肌梗死后危险分层的关联(implications forrisk stratification after myocardial infarction)；CardiacElectrophysiology Review 1998，2，38-40)或T.Kinugawa等(在左心室功能障碍和心衰竭中心率的改变迷走神经和交感神经控制(Altered vagal and sympathetic control of heart rate in leftventricular dysfunction和heart failure)；Am.J.Physiol.1995，37，R310-316)。采用电刺激心迷走神经或刺激迷走神经递质乙酰胆碱如卡巴胆碱的类似物，该实验研究证实，迷走神经活化对致死性心脏心律失常具有保护作用(参见，例如E.Vanoli等，清醒狗的猝死与治愈性心肌梗塞的迷走神经刺激和预防(Vagal stimulation andprevention of sudden death in conscious dogs with a healedmyocardial infarction)；Circ.Res.1991，68(5)，1471-81)。
但是，交感迷走失调也可能会由于代谢紊乱如糖尿病引起(例如参见，A.J.Burger等，长期I型糖尿病患者中心率变化的短期和长期再生性(Short-and long-term reproducibility of heart ratevariability in patients with long-standing type I diabetesmellitus)；Am.J.Cardiol.1997，80，1198-1202)。迷走神经系统的功能减退也可能暂时出现，例如，当缺氧时，例如心脏缺氧时，会导致迷走神经递质如乙酰胆碱分泌不足。
由于通式I化合物具有令人惊奇的废止迷走神经系统的功能减退的能力或恢复正常迷走神经活性的能力，这些化合物有可能有效地降低、消除或预防自主神经系统功能障碍，特别是心脏自主神经系统，以及由其产生的结果，如所提及的疾病。通式I的化合物在消除自主神经系统的功能障碍方面，特别是在心脏迷走神经功能障碍方面的功效可例如由以下将描述的在小鼠中由氯仿引起的心室纤颤模型进行说明。
上面和下面有关对心脏中ATP-敏感性钾通道和自主神经系统的生理学作用的说明以及通式I化合物的使用不仅适用于自身构成本发明主题的如上定义的化合物，而且适用于以下的通式I化合物，其中，同时地，X为氧，Z为NH，R(1)为卤素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)为(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-环烷基，和它们生理学上可容忍的盐和前药，即，适用于在上述对化合物的定义中通过排除而除去的那些化合物，但这些化合物同样令人惊奇地具有对自主神经系统的作用，特别是对心脏的作用，可用于消除迷走神经功能障碍。如果没有另外说明，在上述和下述有关生理学作用和用途方面的描述中，通式I的化合物可清楚地理解为包括那些通过上述的排除除去的化合物。上面对具体化合物的解释，例如对残基的优选定义的解释，相应地适用于这里所理解的通式I的所有化合物。就生理学作用和用途而言，作为特别优选的化合物，进而在通式I的化合物中，包括以下的化合物，即同时地，X为氧，Z为NH，R(1)为卤素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)为(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-环烷基和其生理学上可容忍的盐，此处可提及的化合物为其中R(2)为(C1-C3)-烷基、特别是甲基和/或X为硫。
通式I的化合物和其生理学上可容忍的盐可以其自身，或者以其相互间的混合物或药物制剂形式用作用于动物的药物，优选哺乳动物，特别是人类。可使用或试验通式I化合物的哺乳动物例如为猴子、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、猫和更大的农用动物如牛和猪。因此，本发明也涉及用作药物的通式I的化合物，但排除以下的化合物，其中，同时地，X为氧，Z为NH，R(1)为卤素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)为(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-环烷基和其生理学上可容忍的盐和其前药。本发明也涉及药物制剂(或药物组合物)，其包含作为活性成分的有效量的至少一种通式I的化合物，但排除以下的化合物，其中，同时地，X为氧，Z为NH，R(1)为卤素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)为(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-环烷基和/或其生理学上可容忍的盐和其前药，和药学上可容忍的载体，即一种或多种药学上无害的溶媒和/或添加剂。
药物制剂可肠内给药或肠胃外给药，通常包含约0.5-90wt％的通式I的化合物和/或其生理学上可容忍的盐。通式I的活性化合物和/或其生理学上可容忍的盐在药物制剂中的含量通常为约0.2至约1000mg，优选地约1至约500mg。药物制剂可以公知的方式生产。为此，将通式I的活性化合物和/或其生理学上可容忍的盐与一种或多种固体或液体溶媒和/或赋形剂混合，如果需要的话，还可包含其它药物，例如心血管-活性药物，如钙拮抗剂、ACE抑制剂或β-阻滞剂，并且药物制剂为适宜的剂型和给药形式，然后，将其用作人药或兽药中的药物。
适宜的溶媒为有机和无机物质，其例如适用于肠内给药(如口服或直肠给药)或适用于肠胃外给药(如静脉内给药、肌内给药或皮下注射或输注)或适用于局部给药或透皮给药，其不应与通式I的化合物以不希望出现的方式进行反应。可提及的实例为水、植物油、蜡、醇如乙醇、丙二醇或苯甲醇、甘油、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、糖如乳糖或淀粉，硬脂酸和其盐如硬脂酸镁、滑石、羊毛脂、石油凝胶或溶媒的混合物，例如水与一种或多种有机溶剂的混合物，如水与醇的混合物。为进行口服给药和直肠给药，可采用特定的药物形式，如片剂、包衣片、糖衣片、颗粒、硬和软明胶胶囊、栓剂、溶液(优选油性溶液、醇溶液或水溶液)、糖浆、汁或滴剂，以及悬浮液或乳液。为进行局部给药，可具体采用软膏剂、霜剂、糊剂、洗剂、凝胶、喷雾剂、泡沫、气溶胶、溶液或粉末。可用于溶液中的溶剂例如为水或醇如乙醇、异丙醇或1，2-丙二醇或它们的混合物或它们与水的混合物。其它可采用的药物形式例如为植入物。通式I的化合物和其生理学上可容忍的盐也可为以进行冷冻干燥，获得的冻干产物例如用于生产注射制剂。也可以采用脂质体制剂，特别是用于局部给药。可存在于药物制剂中并可提及的的赋形剂(或添加剂)的实例为润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、实现贮存效果的试剂、乳化剂、盐(例如用于影响渗透压)、缓冲性物质、着色剂、调味剂和香料。如果需要的话，药物制剂也可包含一种或多种其它的活性化合物和/或例如一种或多种维生素。
根据抑制ATP-敏感性钾通道特别是心脏中的能力，和/或降低或消除迷走神经系统不适当功能的能力，从而降低或消除迷走神经功能障碍或自主神经系统功能障碍，特别是在心脏中的，通式I的化合物和其生理学上可容忍的盐和前药是用于治疗和预防的有价值的试剂，不仅适用于作为抗心律失常药以及用于控制和预防心律失常后遗症，还可用于治疗和预防其它心脏疾病或心血管系统异常。可提及的此类疾病为心功能不全、心肌病、心肥大、冠心病、心绞痛、局部缺血、心脏迷走神经功能障碍，或者，例如在糖尿病中的心脏迷走神经功能障碍。通式I的化合物通常可用于治疗或预防与自主神经系统的功能障碍或迷走神经系统功能减退或功能障碍(特别是在心脏中的)有关的疾病，或者由于此类的功能障碍引起的疾病，或者对其治疗或预防来说，希望迷走神经系统的活性增加或正常化的疾病。通式I的化合物也可用于自主神经系统的功能障碍，特别是在心脏中的迷走神经系统的功能障碍，其是代谢性疾病如糖尿病引起的。
最重要的是，通式I的化合物可用作用于治疗各种不同起因的心脏心律失常的抗心律失常药，特别是用于预防由于心律失常引起的心性猝死。心脏心律不齐疾病的实例为室上性心律失常如房性心动过速、房性扑动或突发性室上性心律失常或室性心律失常如室性期外收缩，特别是威胁生命的室性心动过速，特别是危险的心室纤颤。它们特别适用于由于冠状脉管狭窄引起的心律失常，如在心绞痛中出现的，或在急性心梗死期间发生的，或者由于心梗死引起的慢性疾病。因此，它们特别适用于梗死后患者以防止心性猝死。其中这种类型的心律失常和/或由于心律失常而引起的心性猝死起重要作用的其它综合征例如为由于慢性升高血压引起的心功能不全或心脏肥大。
进而，通式I的化合物能够对心脏收缩性降低和心肌收缩力减弱具有积极作用。这可为在心脏收缩性方面与疾病相关的减退，如在心功能不全中，但也出现在急性疾病中，如由于休克导致的心力衰竭。
通常，通式I的化合物和其生理学上可容忍的盐适用于改善心脏功能。特别是在心脏的移植术中，在通式I的化合物的影响下，在进行手术后，心脏也可重新开始具有更快和更可靠的能力。相同的情形适用于必须通过心麻痹溶液暂时停止心脏活动的心脏手术。
由于除了直接心脏作用外，即对心肌细胞的动作电位的作用外，通式I的化合物还对心脏的神经系统或者对心脏起用途的部分神经系统具有间接作用，它们可降低或防止源于神经系统或由在各疾病状态存在下神经系统介导的不希望发生的后遗症。从而或减少或避免其它对健康的损害如心肌收缩力的减弱或在某些时候的致死性心脏心律失常如心室纤颤。通过消除或减少自主神经系统的功能障碍，通式I的化合物表现出使弱化的心肌收缩力重新正常化，并且使能够导致心性猝死的心脏心律失常不再发生。通过选择通式I的化合物，一方面其具有关于直接心脏作用的适宜的作用能力(＝对于心肌细胞的作用电位的直接作用和因其对收缩力的直接作用以及直接抗心律失常药作用)，另一方面其具有对心脏神经的作用，这样有可能以一种特别有效的方式，在通式I化合物的帮助下有利地对心脏疾病产生作用。根据所发生的综合症，在此情形下也可有利地采用那些仅具有相对较低的直接心脏作用并由此例如仅对心脏收缩力或心律失常形成具有相对较低的直接作用的通式I化合物，但它们可通过自主神经系统的作用而改善或使心脏收缩力或心律正常。
因此，本发明也涉及通式I化合物在治疗或预防所述综合症中的用途，以及它们在生产用于治疗或预防所述综合症的药物中的用途，所述通式I化合物包括同时符合以下的化合物，X为氧，Z为NH，R(1)为卤素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)为(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-环烷基-和/或它们生理学上可容忍的盐和/或它们的前药。在通式I的化合物中，其中，同时地，X为氧，Z为NH，R(1)为卤素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)为(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-环烷基，用于治疗或预防所述的综合症的优选化合物和用于生产用于治疗或预防所述综合症的药物的优选化合物为那些对血糖水平只有轻微影响的化合物。
通式I的化合物或其生理学上可容忍的盐的剂量通常取决于具体情形，是本领域技术人员按照一般规则及按照程序可进行调节的。例如，其取决于给药的通式I化合物、其效力和作用时间、个别综合症的性质和严重程度、性别、年龄、体重以及患者(人或动物)的个体反应能力、治疗为急性治疗还是预防，除通式I的化合物外，还可给药其它活性化合物。通常，对体重为约75kg的成人来说，剂量为约0.1mg至约100mg/kg/天，优选约1mg至约10mg/kg/天(在每种情形下，以mg/kg体重计)。每日剂量可以口服形式或非肠道的单次剂量形式给药，或者可分成几次，例如，分成例如2、3或4次单次剂量。也可以连续给药。具体而言，如果治疗急性心律失常，优选例如以强治疗单位进行非肠道给药，如通过注射或静脉内连续输注。因此，在临界状态下的优选剂量范围为约1至约100mg/kg体重/天。如果需要的话，根据个体的差异，有必要向上或向下偏离所述剂量。
除了作为在人药和兽药中作为药物活性化合物之外，通式I的化合物也可在生物化学研究中作为助剂使用，或者作为一种科学研究工具，不论打算在离子通道上的各个作用，或用于分离或表征钾通道。进而，它们可用于诊断用途，例如用于对细胞样品或组织样品的体外诊断。通式I的化合物和其盐还可用作化学中间体，例如用于制备其它药物活性化合物。
本发明的目的还在于涉及肉桂酰基氨基烷基-取代的苯磺酰基脲，其是从上述作为本发明主题的通式I定义的化合物中排除的例外情形，但这些例外情形并未具体在现有技术中描述，它们是选自在现有技术中通常一般描述的化合物。这些化合物为通式If的化合物
Figure C0080782000411
其中，Y(f)为-(CR(5f)2)n(f)-；
残基A(1f)、A(2f)和A(3f)相互间是独立的，它们可相同或不同，为氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亚甲二氧基、甲酰基或三氟甲基；
R(1f)为-O-(C1-C4)-烷基；
R(2f)为(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-环烷基；
残基R(3f)和R(4f)相互间是独立的，它们可相同或不同，为氢或(C1-C4)-烷基；
所有的残基R(5f)相互间彼此独立，可相同或不同，为氢或(C1-C3)-烷基；
n(f)为1、2、3或4；
它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐。
与通式I的化合物类似，通式If的化合物也显示出(如上已解释过的)ATP-敏感性钾通道，特别是在心脏中，它们能够缓减或恢复自主神经系统的功能障碍或迷走神经系统的功能减退或功能障碍，特别是在心脏中。所有上述有关通式I化合物的详细描述相应地可用于通式If的化合物。在通式If中，Y(f)优选为残基-CH2-CH2-。残基A(1f)、A(2f)和A(3f)相互间是独立的，它们可相同或不同，优选为氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或三氟甲基，特别是氢、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。如上所述残基A(1)、A(2)和A(3)所给出的其它进一步说明均适用于A(1f)、A(2f)和A(3f)。R(1f)优选为甲氧基或乙氧基，特别是甲氧基。R(2f)优选为(C2-C3)-烷基或环己基，特别是乙基、异丙基或环己基。R(3f)和R(4f)优选为氢。本发明也涉及用作药物的通式If的化合物和其生理学上可容忍的盐和前药，也涉及药物制剂，其包含有效量的至少一种通式If的化合物和/或其生理学上可容忍的盐和/或其前药和药学上可容忍的载体。另外，以上的描述相应也适用于这些药物制剂。
本发明通过以下的实例作进一步说明，这些实施例并非对本发明的限定。
缩写
DCI         解吸化学电离
DCM         二氯甲烷
EA          乙酸乙酯
ESI         电子喷雾电离
FAB         快速原子轰击
M.p.        熔点
h           小时
mm          分钟
MS          质谱
RT          室温
实施例1
1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
Figure C0080782000421
a)2，2，2-三氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺
将32.2ml(0.23mol)的三氟乙酸酐滴加至冷却至5℃的22.3ml(0.15mol)的2-(4-甲氧基苯基)乙基胺和24.7ml(0.23mol)的吡啶在125ml无水THF中的溶液中，将形成的溶液在RT下搅拌3h。然后，将反应溶液倒入750ml的冰中，抽滤出沉淀出来的沉淀物并在高真空下于40℃进行干燥，获得36.3g的标题化合物，为米黄色固体。M.p.：74-77℃。Rf(SiO2，EA/甲苯1∶4)＝0.62。
MS(ESI)：m/e＝248[M+H]+
b)2-甲氧基-5-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基)苯磺酰胺
将36.3g(0.15mol)来自实施例1a)的化合物分批加至200ml的氯磺酸中，将形成的混合物在RT下搅拌2h。然后，将反应溶液滴加至约1.5l的冰中，抽滤出沉淀出来的沉淀物。将获得的沉淀物溶解于100ml的丙酮中，在冰冷却及搅拌下，将溶液用250ml的浓氨水溶液处理45min。然后，将反应溶液倒入约800ml的冰中。抽滤出沉淀出来的沉淀物，在高真空下进行干燥。获得30.4g的标题化合物，为浅黄色固体。M.p.：160-161℃，Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.51。
MS(DCI)：m/e＝327[M+H]+
c)5-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
将30.3g(93.0mmol)来自实施例1b)化合物在130ml的2N盐酸中的水溶液回流加热12h。将沉淀出来的沉淀物进行抽滤，溶解于70ml的水中，将形成的溶液的pH值通过加入2N的氢氧化钠溶液调节至约10。快速升温至100℃。然后将溶液在冰浴中冷却，抽滤出沉淀出来的沉淀物，在高真空下进行干燥。获得13.7g的标题化合物，为一种米黄色固体。M.p.：180-181℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.02。
MS(ESI)：m/e＝231[M+H]+
d)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
将500mg(2.17mmol)来自实施例1c)的化合物，452mg(2.17mmol)的反-2，4-二甲氧基肉桂酸，752mg(2.17mmol)的TOTU和382μl(2.17mmol)的N-乙基二异丙基胺在50ml无水DMF中的溶液在RT下搅拌2h。将反应溶液浓缩，将残余物吸收于DCM/水中。将有机相分出，水相用DCM萃取两次，将合并后的有机相用硫酸钠干燥。在汽提出溶剂后余下的油状残余物通过硅胶色谱进行纯化，采用DCM/EA(2∶1)作为洗脱剂。合并包含产物的级分，汽提出溶剂，将余下的结晶残余物在少量EA中进行研制。滤出沉淀物，在高真空下进行干燥。获得606mg的标题化合物，为白色固体。M.p.：183℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.13。
MS(DCI)：m/e＝421[M+H]+
e)1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
将600mg(1.43mmol)来自实施例1d)的化合物和192mg(1.71mmol)的叔丁醇钾在12ml无水DMF中的溶液在RT下搅拌15min。加入1.57ml(1.57mmol)的1M异硫氰酸甲酯的无水DMF溶液，将形成的溶液在80℃下搅拌1h。然后，将反应溶液倒入80ml的1N盐酸中，抽滤出沉淀出来的沉淀物，并用水洗涤几次。在高真空下干燥沉淀物，获得626mg的标题化合物，为浅黄色无定形固体。Rf(SiO2，EA/庚烷10∶1)＝0.52。
MS(DCI)：m/e＝494[M+H]+
实施例2
1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-甲基脲
将80mg(0.16mmol)来自实施倒1)的化合物溶解于1ml的1N氢氧化钠溶液中。加入150μl的35％H2O2水溶液，将形成的溶液在水浴上加热30min。然后，通过加入2N盐酸将溶液的pH值调节至2，将沉淀出来的沉淀物用少量水洗涤，最后在高真空下进行干燥。获得63mg的标题化合物，为一种白色固体。M.p.：210℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.06.
MS(DCI)：m/e＝478[M+H]+
实施例3
1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-乙基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法进行制备，采用异硫氰酸乙酯代替异硫氰酸甲酯。在此情形下，由150mg(0.36mmol)来自实施例1d)的化合物和36.1μl(0.39mmol)的异硫氰酸乙酯，获得161mg的标题化合物，为浅黄色固体。M.p.：90℃(软化)。Rf(SiO2，EA/庚烷10∶1)＝0.42。
MS(ESI)：m/e＝508[M+H]+
实施例4
1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺酰其)-3-乙基脲
按照实施例2)中所述的方法进行制备，由80mg(0.16mmol)来自实施例3)的化合物获得69mg的标题化合物，为白色固体。M.p.：96℃(软化)。Rf(SiO2，EA/庚烷10∶1)＝0.14。
MS(FAB)：m/e＝492[M+H]+
实施例5
1-(5-(2-(2，4-二甲基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
Figure C0080782000461
a)(5-(2-(2，4-二甲基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
将341mg(1.94mmol)的2，4-二甲基肉桂酸和339mg(2.1mmol)的羰基二咪唑(bisimidazole)溶解于15ml的无水THF中。在RT下搅拌2h后，向溶液中加入500mg(2.17mmol)来自实施例1c)的化合物和870μl的三乙胺。在RT下搅拌12h后，再将反应混合物倒入40ml的1N HCl溶液中。抽滤出沉淀出来的沉淀物，用水洗涤，然后进行真空干燥，获得610mg的标题化合物，为白色固体。M.p.：202℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.25。
MS(ESI)：m/e＝389[M+H]+
b)1-(5-(2-(2，4-二甲基肉桂酰基氨基)乙基))-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法进行制备，在此情形下，由604mg(1.56mmol)来自实施例5a)的化合物和1.7ml(1.71mmol)的异硫氰酸甲酯，获得580mg的标题化合物，为白色固体。M.p.：190-192℃。Rf(SiO2，EA/庚烷6∶1)＝0.47。
MS(ESI)：m/e＝462[M+H]+
实施例6
1-(5-(2-(2，4-二甲基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-甲基脲
按照实施例2)中所述的方法进行制备，由100mg(0.22mmol)来自实施例5)的化合物，获得79mg的标题化合物，为白色固体。M.p.：227-229℃。Rf(SiO2，EA/庚烷6∶1)＝0.10。
MS(FAB)：m/e＝446[M+H]+
实施例7
1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
Figure C0080782000472
a)N-二甲基氨基亚甲基-2-甲氧基-5-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-乙基)苯磺酰胺
将30.2g(92.6mmol)来自实施例1b)的化合物溶解于70ml的无水DMF中，加入14.0ml(105.4mmol)的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，将形成的溶液在RT下搅拌3h。将其浓缩至干，将获得的残余物与100ml水和100ml的5％ NaHSO4溶液搅拌。抽滤出结晶沉淀物，用水洗涤几次，然后在高真空下干燥，获得29.6g的标题化合物，为白色固体。M.p.：143-144℃。Rf(SiO2，EA)＝0.25。
MS(DCl)：m/e＝382(M+H)+
b)N-二甲基氨基亚甲基-2-羟基-5-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-乙基)苯磺酰胺
在RT下，在40min内，将100ml的1M的BBr3的DCM溶液滴加至29.5g(77.2mmol)来自实施例7a)的化合物在450ml的DCM中的溶液中。在RT下搅拌5h后，将反应混合物用150ml的甲醇处理，再用约21的二异丙醚处理。抽滤出沉淀出来的沉淀物，在高真空下进行干燥，获得32.7g的标题化合物，为氢溴酸盐，为白色固体。M.p.：160-161℃。Rf(SiO2，EA)＝0.52。
MS(DCI)：m/e＝368[M+H]+
c)N-二甲基氨基亚甲基-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)乙基)苯磺酰胺
将9.1g(20.3mmol)来自实施例7b)的化合物和7.1g(50.8mmol)的碳酸钾在50ml无水DMF中的溶液用6.7ml(71.7mmol)的2-溴乙基甲基醚处理，将混合物在70℃下搅拌3h。再加入6.7ml的2-溴乙基甲基醚后，在70℃下搅拌2h，将反应溶液用约300ml的EA处理。用水和饱和氯化钠溶液洗涤，将有机相用硫酸钠干燥和浓缩至干。将残余的淡黄色油通过硅胶色谱纯化，采用EA作为洗脱剂。在浓缩含产物的馏分后，在高真空下进行干燥，获得7.25g的标题化合物，为浅黄色固体。M.p.：134-136℃。Rf(SiO2，EA)＝0.35。
MS(DCI)：m/e＝426[M+H]+
d)5-(2-氨基乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰胺
将7.24g(17.0mmol)来自实施例7c)的化合物在100ml的甲醇和100ml的半-浓缩盐酸中的溶液加热回流8h。然后，向反应溶液中加入约40ml的乙醇，抽滤出沉淀出来的沉淀物。将沉淀物用冷乙醇进行洗涤，在高真空下干燥，获得4.0g的标题化合物，为盐酸盐，为白色固体。M.p.：230-233℃。
MS(DCI)：m/e＝275[M+H]+
e)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰胺
按照实施例7d)中所述的方法进行制备，使2.00g(6.34mmol)来自实施例7d)的化合物与1.32g(6.34mmol)的反-2，4-二甲氧基肉桂酸进行反应。进行硅胶色谱纯化，采用DCM/EA(2∶1)作为洗脱剂，获得2.40g的标题化合物，为白色固体。M.p.：175-178℃。Rf(SiO2，EA)＝0.13。
MS(DCI)：m/e＝465[M+H]+
f)1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法进行制备，采用1.30g(2.80mmol)来自实施例7e)的化合物和1.1ml(1.10mmol)的1M异硫氰酸甲酯在无水DMF中的溶液，经硅胶色谱处理，采用EA/庚烷(6∶1)作为洗脱剂，获得857mg的标题化合物，为白色无定形泡沫物。Rf(SiO2，EA/庚烷10∶1)＝0.51。
MS(DCI)：m/e＝538[M+H]+
实施例8
1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-甲基脲
Figure C0080782000491
按照实施例2)中所述的方法进行制备，采用652mg(1.21mmol)来自实施例7f)的化合物，获得538mg的标题化合物，为无定形固体。Rf(SiO2，EA/庚烷10∶1)＝0.07。
MS(DCI)：m/e＝522[M+H]+
实施例9
1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-乙基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法进行制备，用异硫氰酸乙酯代替异硫氰酸甲酯。采用150mg(0.32mmol)来自实施例7e)的化合物和32.6μl(0.36mmol)的异硫氰酸乙酯，采用硅胶色谱进行纯化，用EA/庚烷(7∶1)作为洗脱剂，获得139mg的标题化合物，为白色无定形泡沫物。M.p.：146-148℃。Rf(SiO2，EA/庚烷10∶1)＝0.48。
MS(ESI)：m/e＝552[M+H]+
实施例10
1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-乙基脲
Figure C0080782000502
按照实施例2)中所述的方法进行制备，采用80mg(0.15mmol)来自实施例9)的化合物，获得68mg的标题化合物，为浅黄色无定形固体。Rf(SiO2，EA/庚烷10∶1)＝0.09。
MS(ESI)：m/e＝536[M+H]+
实施例11
N-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)氨基甲酸甲酯
Figure C0080782000511
将150mg(0.32mmol)来自实施例7e)的化合物，34.6μl(0.32mmol)的二碳酸二甲酯和89mg的碳酸钾在8ml二甘醇二甲醚中的溶液回流加热8h。再将反应混合物真空浓缩至干，将形成的残余物吸收于DCM和10％KH2PO4溶液(1∶1)的混合物中。将分离出来的有机相用KH2PO4溶液洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。将残余物进行硅胶色谱纯化，用EA/庚烷(10∶1)洗脱，得到55mg的标题化合物，为一种淡黄色的无定形固体。Rf(SiO2，EA/庚烷10∶1)＝0.17。
MS(DCI)：m/e＝523[M+H]+
实施例12
1-(5-(2-肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
a)5-(2-(肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
将463mg(3.13mmol)的反-肉桂酸，984μl(5.73mmol)的N-乙基二异丙基胺和1.35g(2.60mmol)的PyBOP在14ml氯仿中的溶液于50℃下搅拌1h。向该溶液中滴加入600mg(2.60mmol)来自实施例1c)的化合物的溶液，然后在50℃下搅拌2.5h。将反应混合物浓缩至干，将残余物吸收于DCM中。将溶液用5％KHSO4和5％NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩。将残余物进行硅胶色谱纯化，采用EA/庚烷(5∶1)进行洗脱，获得299mg的标题化合物，为无定形固体。Rf(SiO2，EA/庚烷5∶1)＝0.33。
MS(ESI)：m/e＝361[M+H]+
b)1-(5-(2-肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法进行制备，使94mg(0.26mmol)的来自实施例12a)的化合物与异硫氰酸甲酯反应，获得46mg的标题化合物，为白色无定形固体。Rf(SiO2，EA/庚烷5∶1)＝0.46。
MS(FAB)：m/e＝434[M+H]+
实施例13
1-(5-(2-(α-甲基肉桂酰基氨基)乙基))-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
a)5-(2-(α-甲基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
按照实施例12a)中所述的方法进行制备，使来自实施例1c)的化合物与α-甲基肉桂酸进行反应。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.35。
MS(DCI)：m/e＝375[M+H]+
b)1-(5-(2-(α-甲基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法进行制备，使来自实施例13a)的化合物与异硫氰酸甲酯进行反应。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.46。
MS(DCI)：m/e＝448[M+H]+
实施例14
1-(5-(2-(α-苯基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
a)5-(2-(α-苯基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
按照实施例12a)中所述的方法进行制备，使来自实施例1c)的化合物与α-苯基肉桂酸进行反应。Rf(SiO2，EA/庚烷5∶1)＝0.32。
MS(DCI)：m/e＝437[M+H]+
b)1-(5-(2-(α-苯基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法进行制备，使来自实施例14a)的化合物与异硫氰酸甲酯进行反应。Rf(SiO2，EA/庚烷5∶1)＝0.42。
MS(DCI)：m/e＝510[M+H]+
实施例15
1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-苯基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
a)2，2，2-三氟-N-(2-(4-硝基苯基)乙基)乙酰胺
按照实施例1a)中所述的方法进行制备，使4-硝基苯基乙基胺和三氟乙酸酐进行反应。采用29.8g(0.15mol)的4-硝基苯基乙基胺盐酸盐，形成34.7g的标题化合物，为米黄色固体。M.p.：96-97℃。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.52。
MS(ESI)：m/e＝263[M+H]+
b)2，2，2-三氟-N-(2-(4-氨基苯基)乙基)乙酰胺
将34.6g(0.13mol)来自实施例15a)的化合物和197g(0.87mol)的SnCl2×2H2O在1L的EA中的溶液在80℃下搅拌3.5h。然后，将反应溶液用2L的10％NaHCO3溶液进行处理，滤出沉淀物。分离出有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到26.9g的标题化合物，为浅褐色固体。M.p.：81-85℃。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.35。
MS(ESI)：m/e＝233[M+H]+
c)2，2，2-三氟-N-(2-(4-碘苯基)乙基)乙酰胺
将8.3g(0.12mol)的亚硝酸钠在28ml水中的溶液滴加至冷却至0℃的26.8g(0.11mol)来自实施例15b)的化合物在125ml稀盐酸中的悬浮液中。在该温度下搅拌15min后，滴加入19.9g(0.12mol)的碘化钾在28ml水中的溶液，将形成的反应溶液在RT下搅拌3h。用DCM进行萃取，分离出有机相，用10％NaHSO3溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩后，对残余物进行硅胶色谱纯化，采用DCM/EA(80∶1)作为洗脱剂，获得17.1g的标题化合物，为浅黄色固体。
M.p.：136-138℃。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.67。
MS(DCI)：m/e＝344[M+H]+
d)2-碘-5-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基)苯磺酰胺
将10g(29.1mmol)来自实施例15c)的化合物分批加至冷却至0℃的95ml的氯磺酸中。在RT下搅拌3.5h后，将反应溶液滴加至400ml的冰中，抽滤出沉淀出来的沉淀物。将沉淀物溶解于200ml的丙酮中，在冰冷却下向溶液中滴加56ml的浓氨水。在RT下搅拌45min后，抽滤出沉淀出来的沉淀物，经旋转蒸发器汽提出丙酮。将余下溶液用EA进行萃取，分离出EA相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩后，对残余物进行硅胶色谱纯化，采用EA/庚烷(1∶2)作为洗脱剂，获得4.5g的标题化合物。M.p.：100℃软化。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.32。
MS(ESI)：m/e＝423[M+H]+
e)5-(2-氨基乙基)-2-碘苯磺酰胺
将4.0g(9.47mmol)来自实施例15d)的化合物在25ml 2N盐酸中的溶液搅拌回流4.5h。然后，通过加入2N的氢氧化钠溶液调节pH值至10，用EA对其萃取几次。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。将余下的残余物与来自水相的沉淀物合并，进行抽滤。在高真空下干燥后，获得2.65g的标题化合物。M.p.：215℃。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.10。
MS(ESI)：m/e＝327[M+H]+
f)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-碘苯磺酰胺
将693mg(3.33mmol)的反-2，4-二甲氧基肉桂酸和583mg(3.60mmol)的羰基二咪唑在25ml的THF中的溶液在RT下搅拌2h。然后，向该溶液中加入1.2g(3.73mmol)来自实施例15e)的化合物，将溶液在RT下搅拌24h。将反应溶液倒入70ml的1N盐酸中，用EA进行萃取，有机萃取液用硫酸钠干燥，浓缩。将残余物与EA一起搅拌，抽滤出余下的沉淀物，用硅胶色谱进行纯化，采用EA/庚烷(2∶1)作为洗脱剂，获得1.2g的标题化合物，为浅黄色固体。M.p：180℃。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.26。
MS(FAB)：m/e＝517[M+H]+
g)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基))-N-二甲基氨基亚甲基-2-碘苯磺酰胺
将1.1g(2.15mmol)来自实施例16f)的化合物和346μl(2.58mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛在8ml无水DMF中的溶液在RT下搅拌1h。将其真空浓缩至干，将残余物吸收于DCM中，将溶液用水和氯化钠溶液洗涤和浓缩。残余物用硅胶色谱纯化进行纯化，采用DCM/甲醇(20∶1)作为洗脱剂，得到998mg的标题化合物，为无定形黄色泡沫状物。Rf(SiO2，EA/庚烷7∶3)＝0.10。
MS(ESI)：m/e＝572[M+H]+
h)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基))-N-二甲基氨基亚甲基-2-苯基苯磺酰胺
在氩气氛下，将53mg(0.44mmol)的苯基硼酸在2.5ml乙醇中的溶液滴加至250mg(0.44mmol)来自实施例15g)的化合物和16mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯在2.5ml甲苯中的溶液中。在RT下搅拌15min后，加入510μl的2M碳酸铯溶液，将形成的反应混合物在80℃下搅拌6h。进行真空浓缩，将残余物吸收于DCM中，将溶液用水洗涤几次，用硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶色谱进行纯化，采用EA作为洗脱剂，得到207mg的标题化合物，为无定形的米黄色固体。Rf(SiO2，EA)＝0.25。
MS(FAB)：m/e＝522[M+H]+
i)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-苯基苯磺酰胺
将202mg(0.39mmol)来自实施例15h)的化合物和1ml浓盐酸在5ml甲醇中的溶液加热回流4h。通过加入2N氢氧化钠溶液将反应溶液的pH值调节至5，然后用EA对其萃取几次。合并后的EA萃取液用硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶色谱进行纯化，采用EA/甲苯(5∶1)作为洗脱剂，得到78mg的标题化合物，为米黄色固体。M.p：85℃(软化)。Rf(SiO2，EA/甲苯5∶1)＝0.48。
MS(ESI)：m/e＝467[M+H]+
j)1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-苯基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法进行制备，使64mg(0.14mmol)来自实施例15i)的化合物与异硫氰酸甲酯反应，获得68mg的标题化合物，为浅黄色的无定形固体。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.29。
MS(ESI)：m/e＝540[M+H]+
实施例16
1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-呋喃基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
a)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基))-N-二甲基氨基亚甲基-2-(2-呋喃基)苯磺酰胺
在氩气氛下，将2.7mg(0.004mmol)的二(三苯基膦)氯化钯(II)和305μl(0.97mmol)的2-(三丁基甲锡烷基)呋喃加至400mg(0.70mmol)来自实施例15g)的化合物在5ml THF中的溶液中。将形成的反应溶液加热回流18h。然后，用EA进行稀释，将溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶色谱进行纯化，采用EA作为洗脱剂，得到287mg的标题化合物，为无定形白色泡沫状物。Rf(SiO2，EA)＝0.35。
MS(ESI)：m/e＝512[M+H]+
b)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-呋喃基)苯磺酰胺
按照实施例15i)中所述的方法进行制备，用盐酸处理281mg(0.55mmol)来自实施例16a)的化合物。用硅胶色谱进行纯化，采用EA作为洗脱剂，得到82mg的标题化合物，为黄色无定形固体。Rf(SiO2，EA)＝0.72。
MS(ESl)：m/e＝457[M+H]+
c)1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-呋喃基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法进行制备，使52mg(0.14mmol)来自实施例16b)的化合物与异硫氰酸甲酯反应，获得28mg的标题化合物，为无定形固体。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.18。
MS(ESI)：m/e＝530[M+H]+
实施例17
1-(5-(2-(肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
Figure C0080782000581
a)(5-(2-(肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰胺
按照实施例5a)中所述的方法，使来自实施例7d)的化合物与反-肉桂酸进行反应制备标题化合物。采用1.75g(5.62mmol)来自实施例7d)的化合物和1.0g(6.75mmol)的反-肉桂酸，形成的产物经与少量的EA进行研制而结晶，得到910mg的标题化合物，为白色固体。M.p.：133℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.24。
MS(ESI)：m/e＝405[M+H]+
b)1-(5-(2-(肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法，使来自实施例17a)的化合物与异硫氰酸甲酯进行反应获得标题化合物。采用600mg(1.48mmol)来自实施例17a)的化合物，形成的产物进行硅胶色谱纯化，采用EA作为洗脱剂，获得401mg的标题化合物，为白色固体。M.p.：150℃(软化)。Rf(SiO2，EA)＝0.75。
MS(ESI)：m/e＝478[M+H]+
实施例18
1-(5-(2-(肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲钠盐
将24.1mg(1.05mmol)的钠溶解于13.5ml的无水甲醇中，然后加入500mg(1.05mmol)来自实施例17b)的化合物，将形成的溶液在RT下搅拌1h。在加入90ml的异丙醇后，在冰箱中放置2天，抽滤出结晶出来的沉淀物，用少量的异丙醇对其洗涤。在高真空下干燥后，获得441mg的标题化合物，为白色固体。M.p.：245℃。
MS(ESI)：m/e＝500[M+H]+
实施例19
1-(5-(2-(肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-甲基脲
Figure C0080782000601
按照实施例2中所述的方法，用过氧化氢处理来自实施例17b)的化合物，制备标题化合物。采用48mg(0.1mmol)来自实施例17b)的化合物，得到25mg的标题化合物，为白色固体。M.p.：65℃(软化)。Rf(SiO2，EA)＝0.10。
MS(ESI)：m/e＝462[M+H]+
实施例20
1-(2-苄氧基-5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
Figure C0080782000602
a)2-苄氧基-N-二甲基氨基亚甲基-5-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基)-苯磺酰胺
将2.76g(7.51mmol)来自实施例7b)的化合物，3.13ml(26.3mmol)的苄基溴和2.62g(18.8mmol)的碳酸钾在20ml无水DMF中的混合物在70℃下搅拌6h，然后，用DCM进行稀释，用水处理。分离出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩后，将残余物进行硅胶色谱纯化，采用DCM/EA(4∶1)作为洗脱剂，获得1.9g的标题化合物，为白色固体。M.p.：103℃(软化)。Rf(SiO2，DCM/EA 4∶1)＝0.26。
MS(ESI)：m/e＝458[M+H]+
b)5-(2-氨基乙基)-2-苄氧基苯磺酰胺
按照实施例7d)中所述的方法，用2N HCl处理来自实施例20a)的化合物。采用1.88g(4.13mmol)来自实施例20a)的化合物，获得1.2g的标题化合物，为白色固体。M.p.：210℃。Rf(SiO2，EA)＝0.02。
MS(ESI)：m/e＝307[M+H]+
c)2-苄氧基-5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)苯磺酰胺
按照实施例5a)中所述的方法，使来自实施例20b)的化合物与反-2，4-二甲氧基肉桂酸进行反应制备标题化合物。采用1.2g(4.1mmol)来自实施例20b)的化合物，获得503mg的标题化合物，为白色固体。M.p.：133℃。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.43。
MS(ESI)：m/e＝497[M+H]+
d)1-(2-苄氧基-5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基)乙基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法，使来自实施例20c)的化合物与异硫氰酸甲酯进行反应，制备标题化合物。采用181mg(0.36mmol)来自实施例20c)的化合物，获得204mg的标题化合物，为米黄色的无定形固体。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.23。
MS(ESI)：m/e＝570[M+H]+
实施例21
1-(5-(2-(5-氯-2-甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
Figure C0080782000621
a)5-氯-2-甲氧基肉桂酸乙酯
在氩气氛下，将10.6g(48.2mmol)的2-溴-4-氯茴香醚在30ml三乙胺中的溶液用10.1ml(81.2mmol)的丙烯酸乙酯、1.23g的三邻甲苯基膦和0.45g的乙酸钯(II)处理。将反应混合物在100℃下搅拌2天，然后用EA稀释，再用硅藻土过滤。将滤液用1N HCl洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶色谱进行纯化，采用EA/庚烷(1∶8)作为洗脱剂，获得0.85g的标题化合物，为浅黄色油。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶4)＝0.34。
MS(ESI)：m/e＝241[M+H]+
b)5-氯-2-甲氧基肉桂酸
将0.84g(3.46mmol)来自实施例21a)的化合物在2ml乙醇和1ml水中的溶液用0.67g(12mmol)的氢氧化钾处理，在RT下搅拌45min。然后在旋转蒸发器中真空汽提出乙醇，将残余物用10ml的水稀释，通过加入2N HCl调节溶液的pH值至1。抽滤沉淀出来的沉淀物，用水洗涤和在40℃下高真空干燥，获得545mg的标题化合物，为白色固体。M.p：188-190℃。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶2)＝0.14。
MS(ESI)：m/e＝213[M+H]+
c)5-(2-(5-氯-2-甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
按照实施例5a)中所述的方法，使来自实施例21b)的化合物与来自实施例1c)的化合物进行反应制备标题化合物，采用350mg(1.64mmol)来自实施例21b)的化合物和315mg(1.37mmol)来自实施例1c)的化合物，形成470mg的标题化合物，为白色固体。m.p.：196-198℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.13。
MS(ESI)：m/e＝425[M+H]+
d)1-(5-(2-(5-氯-2-甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法，使来自实施例21c)的化合物与异硫氰酸甲酯反应制备标题化合物。采用100mg(0.24mmol)来自实施例21c)的化合物，形成93mg的标题化合物，为白色固体。M.p：188-190℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.33。
MS(ESI)：m/e＝499[M+H]+
实施例22
1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-苯氧基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
a)N-二甲基氨基亚甲基-2-苯氧基-5-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基)-苯磺酰胺
在氩气氛下，在粉末状干燥的分子筛存在下，将500mg(1.36mmol)来自实施例7b)的化合物、247mg(1.36mmol)乙酸铜(II)，498mg(4.08mmol)苯基硼酸和943μl(6.80mmol)三乙胺在15ml DCM中的混合物在RT下搅拌24h。将反应混合物过滤，将滤液用10％KHSO4溶液和10％NaHCO3溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶色谱进行纯化，采用EA/庚烷(3∶1)作为洗脱剂，获得197mg的标题化合物，为白色无定形泡沫物。Rf(SiO2，EA)＝0.72。
MS(ESI)：m/e＝444[M+H]+
b)5-(2-氨基乙基)-2-苯氧基苯磺酰胺
按照实施例7d)中所述的方法，用2N HCl处理来自实施例22a)的化合物制备标题化合物，采用149mg(0.34mmol)来自实施例22a)的化合物，形成98mg的标题化合物，为白色无定形固体。Rf(SiO2，EA)＝0.02。
MS(ESI)：m/e＝293[M+H]+
c)1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-苯氧基苯磺酰胺
按照实施例5a)中所述的方法，使来自实施例22b)的化合物与反-2，4-二甲氧基肉桂酸进行反应制备标题化合物。采用96mg(0.33mmol)来自实施例22b)的化合物，获得90mg的标题化合物，为淡黄色的无定形固体。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.27。
MS(ESI)：m/e＝483[M+H]+
d)1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-苯氧基苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法，使来自实施例22c)的化合物与异硫氰酸甲酯进行反应制备标题化合物。采用85mg(0.18mmol)来自实施例22c)的化合物，获得77mg的标题化合物，为米黄色无定形固体。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.23。
MS(ESI)：m/e＝556[M+H]+
实施例23
1-(2-烯丙氧基-5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
Figure C0080782000651
a)2-烯丙氧基-N-二甲基氨基亚甲基-5-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基)-苯磺酰胺
将2.0g(0.54mmol)来自实施例7b)的化合物和1.65ml(19.0mmol)烯丙基溴在15ml无水DMF中的溶液用1.9g(13.6mmol)碳酸钾处理，在70℃下搅拌6h。将反应混合物用DCM稀释，加入水。将分离出的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。对残余物进行硅胶色谱纯化，采用DCM/EA(4∶1)作为洗脱剂，得到1.2g的标题化合物，为白色固体。M.p.：92-93℃。Rf(SiO2，EA)＝0.52。
MS(ESI)：m/e＝408[M+H]+
b)2-烯丙氧基-5-(2-氨基乙基)苯磺酰胺
按照实施例7d)中所述的方法，使来自实施例23a)的化合物用2NHCl处理，采用1.2g(2.95mmol)来自实施例23a)的化合物，获得550mg的标题化合物，为白色固体。M.p.：195℃。Rf(SiO2，EA)＝0.02。
MS(ESI)：m/e＝257[M+H]+
c)1-(2-烯丙氧基-5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)苯磺酰胺
按照实施例5a)中所述的方法，使来自实施例23b)的化合物与2，4-二甲氧基肉桂酸进行反应制备标题化合物。采用1.55g(6.05mmol)来自实施例23b)的化合物和1.26g(6.05mmol)的2，4-二甲氧基肉桂酸，形成430mg的标题化合物，为浅黄色固体。M.p.：166-168℃。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.26。
MS(ESI)：m/e＝447[M+H]+
d)1-(2-烯丙氧基-5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法，使来自实施例23c)的化合物与异硫氰酸甲酯进行反应制备标题化合物。采用180mg(0.40mmol)来自实施例23c)的化合物，获得110mg的标题化合物，为浅黄色固体。M.p，：171-175℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.18。
MS(ESI)：m/e＝520[M+H]+
实施例24
1-(5-(2-(2，4-二氯肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
Figure C0080782000661
a)1-(5-(2-(2，4-二氯肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰胺
按照实施例5a)中所述的方法，使来自实施例7d)的化合物与2，4-二氯肉桂酸进行反应制备标题化合物。采用1.6g(5.15mmol)来自实施例7d)的化合物和1.08g(6.18mmol)的2，4-二氯肉桂酸，获得1.56g的标题化合物，为白色固体。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.14。
MS(ESI)：m/e＝474[M+H]+
b)1-(5-(2-(2，4-二氯肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法，使来自实施例24a)的化合物与异硫氰酸甲酯进行反应制备标题化合物。采用150mg(0.32mmol)来自实施例24a)的化合物，获得143mg的标题化合物，为白色固体。M.p.：76-78℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.15。
MS(ESI)：m/e＝547[M+H]+
实施例25
1-(5-(2-(5-叔丁基-2-甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
a)4-叔丁基-2-碘茴香醚
将8g(0.11mol)的亚硝酸钠在25ml水中的溶液滴加至冷却至5℃的20g(0.11mol)5-叔丁基-2-甲氧基苯胺在120ml水/浓HCl(1∶1)中的溶液中。在5℃下搅拌15min后，滴加入19.1g(0.11mol)的碘化钾在25ml水中的溶液，将获得的溶液在RT下搅拌4h。用DCM对其萃取几次，将分离出的有机相用10％NaHSO3溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。将残余物进行硅胶色谱纯化，采用EA/庚烷(1∶40)，得到27g的标题化合物，为浅红色油。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.86。
MS(ESI)：m/e＝291[M+H]+
b)5-叔丁基-2-甲氧基肉桂酸乙酯
在氩气氛下，将25g(86.4mmol)来自实施例25a)的化合物、18.1ml(145.6mmol)的丙烯酸乙酯、2.2g(7.23mmol)的三邻甲苯基膦和814mg(3.62mmol)的氯化钯(II)的溶液在60℃下搅拌2h。然后，将反应混合物用150ml的EA稀释，滤出沉淀物，将滤液用1N HCl和饱和氯化钠溶液洗涤。在用硫酸钠干燥后，进行浓缩，对残余物进行硅胶色谱纯化，采用EA/庚烷(1∶20)作为洗脱剂，获得19.7g的标题化合物，为浅黄色油。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶10)＝0.30。
MS(ESI)：m/e＝263[M+H]+
c)5-叔丁基-2-甲氧基肉桂酸
按照实施例21b)中所述的方法，将来自实施例25b)的化合物用KOH处理制备标题化合物。采用19.7g(75.1mmol)来自实施例25b)的化合物，获得17.5g的标题化合物，为浅灰色固体。M.p.：165-167℃。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶10)＝0.04。
MS(ESI)：m/e＝235[M+H]+
d)1-(5-(2-(5-叔丁基-2-甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰胺
按照实施例5a)中所述的方法，使来自实施例7d)的化合物与来自实施例25c)的化合物进行反应制备标题化合物。采用1.1g(3.56mmol)来自实施例7d)的化合物和1.0g(4.27mmol)来自实施例25c)的化合物，获得866mg的标题化合物，为白色固体。M.p.：154℃。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.13。
MS(ESI)：m/e＝491[M+H]+
e)1-(5-(2-(5-叔丁基-2-甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法，使来自实施例25d)的化合物与异硫氰酸甲酯进行反应制备标题化合物。采用286mg(0.58mmol)来自实施例25d)的化合物，形成327mg的标题化合物，为白色固体。M.p：73℃(软化)。Rf(SiO2，EA)＝0.64。
MS(ESI)：m/e＝564[M+H]+
实施例26
1-5-(2-(2，4-二甲基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
a)1-(5-(2-(2，4-二甲基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰胺
按照实施例5a)中所述的方法，使来自实施例7d)的化合物与反-2，4-二甲基肉桂酸进行反应制备标题化合物。采用1.6g(5.15mmol)来自实施例7d)的化合物和1.0g(6.15mmol)的反-2，4-二甲基肉桂酸，用硅胶色谱进行纯化，采用EA/庚烷(4∶1)作为洗脱剂，获得1.05g的标题化合物，为白色固体。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.09。
MS(ESI)：m/e＝432[M+H]+
b)1-(5-(2-(2，4-二甲基肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲
按照实施例1e)中所述的方法，使来自实施例26a)的化合物与异硫氰酸甲酯进行反应制备标题化合物。采用150mg(0.35mmol)来自实施例26a)的化合物，获得134mg的标题化合物，为米黄色无定形固体。M.p.：116℃。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.16。
MS(ESI)：m/e＝506[M+H]+
药理学研究
在豚鼠的乳头肌中的动作电位时间
如在心脏肌肉细胞中在局部缺血时所观察到的ATP缺乏状态会导致动作电位时间缩短。它们被认为是引起所谓折返性心律不齐的原因之一，而这种折返性心律不齐会引起心性猝死。据认为，这是因为降低ATP水平而导致ATP-敏感性钾通道被打开(ATP＝三磷酸腺苷)。为测量在豚鼠的乳头肌中的动作电位，采用标准的微电极技术。
通过断头法将两种性别的豚鼠处死，除去血液，分离出乳头肌，将其悬浮于器官浴中。器官浴用林格氏溶液(136mmol/l的NaCl，3.3mmol/l的KCl，2.5mmol/l的CaCl2，1.2mmol/l的KH2PO4，1.1mmol/l的MgSO4，5.0mmol/l的葡萄糖，10.0mmol/l的N-(2-羟基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)(HEPES)，用NaOH调节pH至7.4)冲洗，并在37℃下用100％的氧进行充气。通过电极用1V和1ms延续时间的方波脉动刺激肌肉，频率为1Hz。通过细胞内插入的玻璃微电极取得并记录电位。将受试物质加至林格氏溶液中，用3mol/l的KCl溶液填满。采用来自Hugo Sachs(March-Hugstetten，德国)的放大器将动作电位放大，通过计算机进行存储和分析。在再极化90％的程度测量动作电位时间(APD90)。动作电位缩短是由于加入了钾通道打开剂Rilmakalim的溶液(HOE 234)(W.Linz等，Arzneimittelforschung/DrugResearch，42(II)(1992)1180-1185)(rilmakalim浓度1μg/ml)。在给药rilmakalim30分钟后，记录动作电位时间。然后，加入受试物质，在60分钟后记录再次延长的动作电位时间。将受试物质作为在丙二醇中的贮存液加至浴溶液中。
记录以下的APD90值(毫秒)。
            初始值   +HOE234，30分钟      +HOE234，30min，
                                       然后+实验物质，60min
实验物质
实施例1      185             24                 177
实施例7      192             34                 175
实施例8      193             34                 92
测量结果证实，本发明的物质对于缩短的动作电位时间起到了标准化的作用。
氯仿引起的小鼠心室纤颤(在迷走神经功能障碍情形下的作用)
迷走神经系统的功能减退会导致交感神经系统的功能亢进。如果功能障碍与心脏有关，则由自主神经系统不平衡引起的对健康的损害包括心肌收缩力的疲软和致命的心律失常如心室纤颤。采用氯仿引起的小鼠心室纤颤模型对受试化合物的作用进行了研究(参见J.W.Lawson，在小鼠中的迅速筛选程序测得的某些异喹啉衍生物的抗心律失常药活性；J.Pharmacol.Exp.Ther.(1968)160，22)。
将实验物质溶解于二甲基亚砜(DMSO)和10％的碳酸氢钠溶液中，并进行腹膜内给药(i.p.)。剂量为3mg/kg。30分钟后，在烧杯中用氯仿使小鼠麻醉。在深度麻醉下出现呼吸停止后(毒性感觉缺失阶段)，用剪刀对小鼠开胸，目视观察脉搏。很容易地检测到，心脏是否还在搏动、纤维性颤动或已停跳。由氯仿引起的呼吸停止经绝对缺氧(氧缺失)与氯仿对交感神经系统的直接刺激作用相结合造成交感神经系统的强刺激，依次，通过由氧缺失而在心脏中产生的能量缺失相结合，导致致死性心律失常，心室纤颤。这种毒性氯仿感觉缺失导致100％未治疗的小鼠(对照组)心室纤颤。在单独实验组(具有n支小鼠)中具有心室纤颤的小鼠的百分比表示为纤维性颤动比值。
测定下述的纤维性颤动比值。
      实验物质                          纤维性颤动比值(％)
未处理的对照组(n＝300)                         100％
    实施例1(n＝10)                             60％
    实施例5(n＝10)                             70％
    实施例8(n＝10)                             60％
    实施例9(n＝10)                             63％
    实施例12(n＝10)                            63％
与对照组(具有100纤维性颤动比值)相比，小鼠心室纤颤百分比的减少证实，通式I的化合物可显著地防止心室纤颤的发生。
自主神经系统的蕈毒碱(迷走神经)受体阻滞剂可以在受体水平上阻滞迷走神经介质乙酰胆碱的作用，阿托品作为一种常规的阻滞剂，通过对观察其其效果可推断作用的机理。按照如上所述进行实验。将实施例8的化合物腹膜内给药于第一实验组的动物(n＝动物数＝20)，给药量为10mg/kg，在给药30分钟后，用氯仿将动物麻醉，测量纤维性颤动比值。将阿托品静脉注射于第二实验组的动物(n＝10)，给药量为1mg/kg，在给药15分钟后，用氯仿将动物麻醉，测量纤维性颤动比值。对第三实验组的动物(n＝10)，首先腹膜内给药实施例8的化合物，给药量为10mg/kg，在10分钟后，再静脉注射阿托品，用量为1mg/kg。在15分钟后，用氯仿将动物麻醉，测量纤维性颤动比值。
                    实施例8        阿托品         实施例8+阿托品
                   (10mg/kg，     (1mg/kg              n＝10
                  腹膜内给药)     静脉注射)
                    n＝20          n＝10
纤维性颤动动物数量  9              10                   9
规则心跳的动物数量  11             0                    1
纤维性颤动比值      45％1)2)       100％                90％
1)在卡方实验或费希尔氏征精确实验中p＜0.0001；与对照组(阿托品)相比，心室纤颤降低。
2)在卡方实验或费希尔氏征精确实验中p＝0.024；与结合组相比，心室纤颤降低。
结果表明，阿托品降低或可阻止通式I化合物的保护作用。由阿托品对通式I化合物的保护作用禁止清楚地表明了迷走神经的作用机理。
按照US-A-5698596或EP-A-612724所述的方法，通过测量在胰腺的分离β细胞上的膜电位，可测得通式I化合物具有非常低的降血糖作用或无此作用，上述专利涉及的内容为本申请公开的一部分，它们引入本文作为参考，或者，也可在适宜的哺乳动物细胞如CHO细胞中看出，所述细胞是转染人SUR1/Kir6.2蛋白作为胰腺ATP-敏感性钾通道的分子组分。

Claims (13)

1.通式I的化合物：
Figure C008078200002C1
其中
X为氧、硫或氰基亚氨基；
Y为-(CR(5)2)n -；
Z为NH或氧；
残基A(1)、A(2)和A(3)相互间是独立的，它们可相同或不同，为氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亚甲二氧基、甲酰基或三氟甲基；
R(1)为
1)(C1-C4)-烷基；或
2)-O-(C1-C4)-烷基；或
3)-O-(C1-C4)-烷基-E(1)-(C1-C4)-烷基-D(1)，其中，D(1)为氢或-E(2)-(C1-C4)-烷基-D(2)，其中，D(2)为氢或-E(3)-(C1-C4)-烷基、其中，E(1)、E(2)和E(3)相互间是独立的，它们可相同或不同，为O、S或NH；或
4)-O-(C1-C4)-烷基，它可被包含1或2个氧原子作为环杂原子的饱和4-7元杂环的残基取代；或
5)-O-(C2-C4)-链烯基；或
6)-O-(C1-C4)-烷基-苯基，其中，苯基为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代的，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或
7)-O-苯基，其为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代的，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或
8)卤素；或
9)苯基，其为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代的，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、-S(O)m-(C1-C4)-烷基、苯基、氨基、羟基、硝基、三氟甲基、氰基、羟基羰基、氨基甲酰基、(C1-C4)-烷氧羰基和甲酰基；或
10)(C2-C5)-链烯基、其为未取代的或被选自苯基、氰基、羟基羰基和(C1-C4)-烷氧羰基的取代基取代；或
11)(C2-C5)-炔基、其为未取代的或被选自苯基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；或
12)具有1或2个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子的单环或二环杂芳基；或
13)-S(O)m-苯基，其为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或
14)-S(O)m-(C1-C4)-烷基；R(2)为氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，但如果Z为氧则R(2)不为氢；
残基R(3)和R(4)相互间彼此独立，可相同或不同，为苯基，其为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基、或者氢或(C1-C4)-烷基；
所有的残基R(5)相互间彼此独立，可相同或不同，为氢或(C1-C3)-烷基；
m为0、1或2；
n为1、2、3或4；
它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐，
其中，排除以下的通式I的化合物：其中，同时地，X为氧，Z为NH，R(1)为卤素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)为(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-环烷基。
2.根据权利要求1的通式I的化合物，其中，R(3)为氢、甲基或未取代的苯基、R(4)和R(5)为氢，n为2或3，
它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐。
3.根据权利要求1或2的通式I的化合物，其中，R(1)为
1)-O-(C1-C4)-烷基；或
2)-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-D(1)，其中，D(1)为氢或-O-(C1-C4)-烷基-D(2)，其中，D(2)为氢或-O-(C1-C4)-烷基；或
3)-O-(C1-C4)-烷基，它可被包含1或2个氧原子作为环杂原子的饱和4-7元杂环的残基取代；或
4)-O-(C2-C4)-链烯基；或
5)-O-(C1-C4)-烷基-苯基，其中，苯基为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或
6)-O-苯基，其为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或
7)苯基，其为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、-S(O)m-(C1-C4)-烷基、苯基、氨基、羟基、硝基、三氟甲基、氰基、羟基羰基、氨基甲酰基、(C1-C4)-烷氧羰基和甲酰基；或
8)具有1或2个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子的单环或二环杂芳基；
它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐。
4.根据权利要求1或2的通式I的化合物，其中，Z为NH和R(2)为甲基，它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐。
5.根据权利要求1或2的通式I的化合物，其中，Z为NH和X为硫，它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐。
6.根据权利要求1或2的通式Ib的化合物
Figure C008078200005C1
其中
X为氧或硫；
R(1)为甲氧基、2-甲氧基乙氧基-、四氢呋喃-2-基甲氧基-、四氢吡喃-2-基甲氧基-、烯丙氧基、苄氧基或苯氧基；
R(2)为甲基、乙基、异丙基或环己基；
它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐。
7.根据权利要求6的通式Ib的化合物，其中，X为硫，它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐。
8.权利要求1的通式I化合物的制备方法，包括：
将通式III的苯磺酰胺
Figure C008078200006C1
转化成通式VIII的苯磺酰基异(硫)氰酸酯
和将该物质与通式R(2)-NH2的胺或通式R(2)-OH的醇反应，或为制备其中Z为NH的通式I化合物，使通式III的苯磺酰胺或其盐与通式R(2)-N＝C＝X的异(硫)氰酸酯反应，或者为制备其中Z为NH和X为氧的通式I化合物，使通式III的苯磺酰胺或其盐与通式Cl3C-CO-NH-R(2)的三氯乙酰胺反应，或者为制备其中Z为NH和X为氧的通式I化合物，将在硫脲基团上Z为NH和X为硫的相应通式I化合物进行脱硫，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X和Y如权利要求1定义。
9.一种药物制剂，其包含权利要求1的通式I化合物和/或其生理学上可容忍的盐以及药学上可容忍的载体。
10.通式I化合物、它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物、其生理学上可容忍的盐用于制备抑制ATP-敏感性钾通道或用于刺激迷走神经系统的药物的用途：
Figure C008078200007C1
其中
X为氧、硫或氰基亚氨基；
Y为-(CR(5)2)n-；
Z为NH或氧；
残基A(1)、A(2)和A(3)相互间是独立的，它们可相同或不同，为氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亚甲二氧基、甲酰基或三氟甲基；
R(1)为
1)(C1-C4)-烷基；或
2)-O-(C1-C4)-烷基；或
3)-O-(C1-C4)-烷基-E(1)-(C1-C4)-烷基-D(1)，其中，D(1)为氢或-E(2)-(C1-C4)-烷基-D(2)，其中，D(2)为氢或-E(3)-(C1-C4)-烷基、其中，E(1)、E(2)和E(3)相互间是独立的，它们可相同或不同，为O、S或NH；或
4)-O-(C1-C4)-烷基，它可被包含1或2个氧原子作为环杂原子的饱和4-7元杂环的残基取代；或
5)-O-(C2-C4)-链烯基；或
6)-O-(C1-C4)-烷基-苯基，其中，苯基为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代的，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或
7)-O-苯基，其为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代的，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或
8)卤素；或
9)苯基，其为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代的，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、-S(O)m-(C1-C4)-烷基、苯基、氨基、羟基、硝基、三氟甲基、氰基、羟基羰基、氨基甲酰基、(C1-C4)-烷氧羰基和甲酰基；或
10)(C2-C5)-链烯基、其为未取代的或被选自苯基、氰基、羟基羰基和(C1-C4)-烷氧羰基的取代基取代；或
11)(C2-C5)-炔基、其为未取代的或被选自苯基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；或
12)具有1或2个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子的单环或二环杂芳基；或
13)-S(O)m-苯基，其为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或
14)-S(O)m-(C1-C4)-烷基；
R(2)为氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，但如果Z为氧则R(2)不为氢；
残基R(3)和R(4)相互间彼此独立，可相同或不同，为苯基，其为未取代的或被1或2个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基、或者氢或(C1-C4)-烷基；
所有的残基R(5)相互间彼此独立，可相同或不同，为氢或(C1-C3)-烷基；
m为0、1或2；
n为1、2、3或4。
11.通式I化合物和/或其生理学上可容忍的盐用于制备缓解、消除或避免心脏自主神经系统功能障碍的药物的用途。
12.通式I化合物和/或其生理学上可容忍的盐用于制备治疗或预防心血管疾病、心脏局部缺血、冠心病、心肌收缩力减弱、心功能不全、心肌病或心脏心律失常，或者用于预防心性猝死或用于改善心脏功能的药物的用途。
13.通式If的化合物
其中
Y(f)为-CR(5f)2)n(f)-；
残基A(1f)、A(2f)和A(3f)相互间彼此独立，可相同或不同，为氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亚甲二氧基、甲酰基或三氟甲基；
R(1f)为-O-(C1-C4)烷基；
R(2f)为(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-环烷基；
残基R(3f)和R(4f)相互间彼此独立，可相同或不同，为氢或(C1-C4)-烷基；
所有的残基R(5f)相互间彼此独立，可相同或不同，为氢或(C1-C3)-烷基；
n(f)为1、2、3或4；
它们所有的立体异构体形式和以所有比例的混合物，和其生理学上可容忍的盐。
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