CZ20014149A3

CZ20014149A3 - Deriváty cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidů

Info

Publication number: CZ20014149A3
Application number: CZ20014149A
Authority: CZ
Inventors: Holger Heitsch; Heinrich Christian Englert; Klaus Wirth; Heinz Gögelein
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date: 1999-05-20
Filing date: 2000-05-06
Publication date: 2002-03-13
Also published as: AU771675B2; HK1047574A1; CZ302943B6; DE60006104D1; MXPA01011725A; BR0010821A; DK1183236T3; PL201560B1; NO20015636L; HRP20010845B1; EE200100609A; WO2000071513A1; HUP0201906A2; PT1183236E; DE60006104T2; RU2242462C2; PL351751A1; HUP0201906A3; CN1360571A; JP4559640B2

Description

Vynález se týká derivátů cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidů obecného vzorce I

ve kterém A(l), A(2) , A{3) , R{1), R(2), R(3), R{4), X, Y a

Z mají významy uvedené níže. Sloučeniny obecného vzorcte I jsou cennými farmaceuticky aktivními sloučeninami, které například vykazují inhibiČní účinek na draslíkové kanálky citlivé na ATP v srdečním svalu a/nebo v srdečním nervu a jsou vhodné, například, pro léčení poruch kardiovaskulárního systému, jako jsou koronární srdeční onemocnění, arytmie, srdeční nedostatečnost nebo kardiomyopathie, nebo pro prevenci náhlého srdečního úmrtí nebo pro zlepšeni snížené kontraktility srdce. Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich použití a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.

Dosavadní stav techniky

Hypoglykemiocký účinek je popsán u určitých benzensulfonylmočovin, Glibenclamid, který se používá jako terapeutické činidlo pro léčení diabetes mellitus, se považuje jako prototyp hypoglykemických sulfonylmočovin tohoto typu. Glibenclamid blokuje draslíkové kanálky citlivé na ATP a používá se ve výzkumu jako prostředek pro studium draslíkovývh kanálků tohoto typu. Kromě hypoglykenické účinnosti vykazuje glibenclamid další účinky, které jsou přisuzovány blokádě přesně těch draslíkových kanálků citlivých na ATP, které však až dodud nemohou být terapeuticky využívány. Tyto zahrnují zejména antifibrilační účinek na srdce. Při léčení ventrikulární fibrilace nebo jejího ranného stadia glibenclamidem je touto látkou současně vyvoláváná výrazná hypoglykemie, což je nežádoucí nebo i nebezpečné a může dále zhoršit stav pacienta.

Různé patentové přihlášky, například US-A-5698596, XJS-A5476850 nebo US-A-5652268 a WO-A-00/03978 (německá patentová přihláška 19832009.4) uvádějí antifibrilační benzensulfonyl-močovin a -thiomočovin se sníženým hypoglykemiekým účinkem.

WO-A-00/15204 (německá patentová popisuje účinek některých těchto nervový systém. Vlastnosti přihláška 19841534.6) sloučenin na autonomní těchto sloučenin však nejsou z různých důvodů dostatečné a proto stále existuje potřeba takových sloučenin, které by měly lepší farmakodynamické a farmakokinetické profily a které by byly výhodnější zejména pro léčení poruch srdečního rytmu a jejich následků. Různé benzensulfonylmočoviny, které obsahují acylaminoalkylový substituent, kde acylová skupina může být také odvozena od kyseliny cinnamové, jsou nárokovány v němecných vyložených spisech DE-A-1443878, DE-A-1518816, DE-A-1518877 a DE-A-3* · ·

1545810. Tyto sloučeniny nají hypoglykemický účinek, ale jejich účinek na srdce nebyl dosud znám. Nyní bylo nalezeno, že určité deriváty cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidů se odlišují významným účinkem na draslíkové kanálky citlivé na ATP v srdci a mají další výhodné farmakologické účinky.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

X je atom kyslíku, atom síry nebo kyanoiminoskupina,

Y je skupina -(CR(5)₂)_n-,

Z je skupina NH nebo atom kyslíku, substituenty A(l) , A(2) a (A3) jsou na sobe nezávislé, stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, formylskupinu nebo triflourmethýlovou skupinu,

R(l) je

1) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

2) -0-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo ··· * · * · · *»« ·· ··· ··· · ·*·

3) -O-alkyl-E(1)-alkyl-D(1) skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, kde D(l) je atom vodíku nebo skupina -E (2)-alkyl-D (2) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde D(2} je atom vodíku nebo skupina -E(3)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde E(l), E(2) a E(3) , které jsou na sobě nezávislé a stejné nebo různé, jsou atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, nebo 4} -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná zbytkem nasyceného 4-členného až 7-členného heterocyklu, který jako heteroatomy v kruhu obsahuje jeden nebo dva atomy kyslíku,nebo

5) -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo

6) -O-alkyl-fenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve kterém fenylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo

7) -O-fenylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo

8) atom halogenu, nebo

9) fenylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -S (0) _m-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbo-5nylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a formylskupinu, nebo

10) alkenylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku. která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

11) alkynylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

12) monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina s jedním nebo dvěma stejnými nebo různými heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo

13) skupina -S (O) _m-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo

14) skupina -S (0)_m-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R(2) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž R{2) není atom vodíku, jestliže Z je atom kyslíku, substituenty R(3) a R(4), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a

-6trifluormethylovou skupinu nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituenty R(5), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, m j e 0, 1, nebo 2, n je 1, 2, 3 nebo 4 ve všech jejich stereoizomernich formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole, přičemž jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R{1) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku.

Jestliže skupiny, zbytky, substituenty nebo proměnné se vyskytují několikrát ve sloučenině obecného vzorce I, mají navzájem na sobě nezávislý význam a v každém případě jsou stejné nebo různé.

Výraz alkylová skupina značí nerozvetvený nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek. Tento význam se také týká odvozených zbytků, jako jsou například alkoxylová skupina, alkoxy-karbonylová skupina nebo zbytek -S(0)_m -alkyl. Příklady alkylových zbytků jsou methylová skupina, ethylová skupina, npropylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina,

-Ί··

Β «** sek-butylová skupina, isobutylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, 1-methyl-butylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, terč-pentylová skupina, nhexylová skupina nebo ísohexylová skupina. Příklady alkoxylových skupin jsou methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, tercbutoxylová skupina a pod. Totéž se týká substituovaných alkylových zbytků, například fenyl-alkylových zbytků nebo dvojvazných alkylových zbytků (alkandiylových zbytků), ve kterých substituenty nebo vazby přes které jsou zbytky vázány na sousední skupiny mohou být situovány v kterékoli požadované poloze. Příklady alkylových zbytků tohoto typu, které jsou vázány na dvě sousední skupiny a které mezi jiným mohou být reprezentovány skupinou Y, jsou -CH₂

-CH (CH,)

-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃) -, -CH₂-CH₂-CH₂

-C(CH₃)₂-,

- nebo

- CH, - CH, - CH, - CH,

Výraz alkenylová skupina nebo alkynylová skupina značí nerozvětvený nebo rozvětvený mono- nebo polynenasycený uhlovodíkový zbytek, ve které dvojné vazby a/nebo trojné vazby mohou být situovány v kterékoli poloze. Výhodnými zbytky jsou alkenylové zbytky nebo alkynylové zbytky, které mají jednu dvojnou vazbu nebo jednu trojnou vazbu. Příklady alkenylových a alkynylových skupin jsou vinyl, prop-2-enyl (allyl).prop-1enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 3-methyl-but- 2-enyl, pent-2,4dienyl, ethynyl, prop-2-ynyl (propargyl), prop-l-ynyl, but-2-ynyl a but-3-ynyl. U substituovaných alkenylových zbytků a alkynylových zbytků mohou být tyto substituovány v kterékoli požadované poloze.

»

-8·«« • ·«

Příklady cykloalkylových zbytků jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.

Výraz atom halogenu zahrnuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, s výhodou atom chloru nebo atom fluoru.

V substituovaných fenylových zbytcích mohou být substituenty v kterékoli vhodné poloze. U monosubstituovaných fenylových skupin mohou být substituenty situovány v poloze 2, poloze 3 nebo poloze 4. U disubstituovanýchfenylových skupin mohou být substituenty situovány v 2,3-polohách, 2,4-polohách,

2.5- polohách, 2,6-polohách, 3,4-polohách nebo 3,5-polohách. Jestliže fenylová skupina má tři substituenty, mohou být tyto situovány v 2,3,4-polohách, 2,3,5-polohách, 2,3,6-polohách,

2.4.5- polohách, 2,4,6-polohách nebo 3,4,5-polohách. Jestliže fenylový zbytek nese další fenylový zbytek jako substituent, pak tento druhý fenylový zbytek může také být nesubstituovaný nebo substituovaný substituenty, které jsou uvedeny u prvého fenylového zbytku (kromě substituce fenylovou skupinou).

Výrazem heteroaryl se rozumí zbytky monocyklického nebo bicyklického aromatického kruhového systému, které v případě monocyklických systémů mají 5-členný kruh nebo 6-členný kruh a v případě bicyklických systémů mají dva kondenzované 5-členné kruhy, 6-členný kruh kondenzovaný s 5-členným kruhem nebo dva kondenzované šestičlenné kruhy. Heteroarylové zbytky je mošno si představit jako zbytky odvozené od cyklopentadienylové skupiny, fenylové skupiny, pentalenylové skupiny, indenylové skupiny nebo naftylové skupiny nahrazením jedné nebo dvou CH skupin a/nebo CH_;. skupin za atom síry, atom kyslíku, atom

9 ·9 9 * • *99	9 9 9 9	9 9 9 •	« 9 * 9 9 ·	9 9
• 99	9	9	9 9
• 9 99	9*9	«99	• 9	9 9

dusíku, skupinu NH (nebo atom dusíku nesoucí substituent, jako je například N-CH₃) , kde aromatický kruhový systém je zachován nebo aromatický kruhový systém je vytvořen. Kromě jednoho nebo dvou heteroatomu v kruhu, mohou obsahovat tři až devět atomů uhlíku v kruhu. Příklady heteroarylových skupin jsou zvláště furylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 1,3-oxazolylová skupina, 1,2-oxazolylová skupina, 1,3-thiazolylová skupina, 1,2-thiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina nebo benzopyranylová skupina. Heteroárylový zbytek může být vázán přes kterýkoli vhodný atom uhlíku. Například, thienylový zbytek může být přítomen jako 2thienylový zbytek nebo jako 3-thienylový zbytek, furylový zbytek může být přítomen jako 2-furylový zbytek nebo jako 3furylový zbytek, pyridylový zbytek může být přítomen jako 2pyridylový zbytek, 3-pyridylový zbytek nebo jako 4-pyridylový zbytek. Zbytky, které jsou odvozeny od 1,3-thiazolu nebo od imidazolu mohou být vázány přes 2-polohu, 4-polohu nebo 5polohu. Vhodné dusíkaté heterocykly mohou být také přítomné ve formě N-oxidů nebo jako kvarterní sole, jejichž aniont je odvozen od fyziologicky tolerovatelné kyseliny jako protiontu. Pyridylové zbytky mohou být přítomny například jako pyridin Noxidy.

Jestliže jsou přítomny dva kyslíkové atomy v kruhu v nasyceném 4-členném až 7-členném heterocyklu, který obsahuje jeden nebo dva atomy kyslíku jako heteroatomy, pak tyto nejsou vázány přímo jeden s druhým, ale alespoň jeden kruhový atom uhlíku je umístěn mezi níma. Příklady nasycených 4-členných až 7-členných heterocyklu, které obsahují jeden nebo dva atomy kyslíku jako heteroatomy v kruhu je oxetanová skupina, tetrahydrofuranová skupina, tetrahydropyranová skupina, oxepanová skupina, 1,3-dioxolanová skupina nebo 1,4-dioxanová skupina. Výhodnými heterocykly jsou ty, které obsahují jeden atom kyslíku v kruhu. Zejména výhodnými heterocykly jsou tetrahydrofuran a tetrahydropyran. Nasycené kyslíkaté heterocykly mohou být vázány přes kterýkoli atom uhlíku v kruhu, například tetrahydrofuran může být vázán v 2-poloze nebo 3poloze, tetrahydropyran v 2-poloze, v 3-poloze nebo 4-poloze, 1,3-dioxolan v 2-poloze nebo 4-poloze. Tetrahydrofuran a tetrahydropyran je s výhodou vázán v 2-poloze.

Vynález zahrnuje všechny stereoizomerní formy sloučenin obecného vzorce I. Asymetrická centra přítomná ve sloučeninách obecného vzorce I mohou na sobě nezávisle mít konfiguraci S nebo konfiguraci R nebo se sloučeniny mohou vyskytovat jako R/S směsi s ohledem na kterákoli asymetrická centra. Vynález tak zahrnuje veškeré možné enantiomery a diastereomery, jakož i směsi dvou nebo více stereomerních forem, například směsi a/nebo diastereomerů ve všech poměrech, například, jsou tak předmětem vynálezu v enantiomerně čisté formě, jak jako levotočivé a jako pravotočivé antipody, ve formě racemátů a ve formě směsí dvou enantiomerů ve všech poměrech. V přítomnosti cis/trans izomerie (nebo E/Z izomerie) jsou předmětem vynálezu jak cis formy tak trans formy a jejich směsi ve všech poměrech. Příprava individuálních stereoizomerů se může provádět, je to zapotřebí, dělením směsi běžně známými například chromatografií nebo krystalizací nebo stereochemicky čistých výchozích sloučenin při syntéze nebo při stereoselektivních reakcích. Jestliže je to vhodné, derivatizace nebo tvorba solí se může provádět před enantiomerů Enantiomery, jestliže metodami, použitím

separací stereoizomerů. Separace směsi stereoizomerů se může provádět ve stadiu sloučenin obecného vzorce I nebo ve stadiu meziproduktů v průběhu syntézy. Vynález také zahrnuje všechny tautomerni formy sloučenin obecného vzorce I.

Fyziologicky tolerovatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zejména netoxické sole nebo farmaceuticky použitelné sole. Tyto mohou obsahovat anorganické nebo organické složky solí. Sole se mohou připravit, například, ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahuji jednu nebo více kyselých skupin a netoxických anorganických nebo organických baží. Možnými bázemi jsou, například vhodné sloučeniny alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo amoniak nebo organické aminosloučeniny nebo kvarterní amonium hydroxidy. Reakce sloučenin obecného vzorce I s baží při přípravě solí se obecně provádí v rozpouštědle nebo ředidle běžně známými metodami. Vzhledem k fyziologické a chemické stabilitě jsou výhodnými solemi, v případě přítomnosti kyselých skupin, v mnoha případech sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté sole nebo amonné sole, které mohou nést jeden nebo více organických zbytků na atomu dusíku. Tvorba soli na atomu dusíku benzensulfonamidové skupině vede ke sloučeninám obecného vzorce II

R(1)

M -N.

'R(2) (II) ve kterém A(l) , A(2) , A(3), Z ma j í význam uvedený výše

R(l), R(2), R{3), R(4), X, Y a a kation M je, například, ion

-12alkalického kovu nebo ekvivalent ionto kovu alkalické zeminy, jako jsou například sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté ionty, nebo nesubstituovaný amoniový ion nebo amoniový ion nesoucí jeden nebo více organických zbytků. Amoniový ion, kterým je M, může také být kation vzniklý protonací aminokyseliny, zejména bazické aminokyseliny, jako je například lyzin nebo arginin.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jednu nebo více bazických, to je protonovatelných, skupin se mohou vyskytovat ve formě jejich addičních soli s kyselinami, s fyziologicky tolerovatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, a které jsou použitelné podle tohoto vynálezu, například jako sole s chlorovodíkem, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou nebo organickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou ptoluen-sulfonovou kyselinou, kyselinou vinnou, kyselinou benzoovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou apod. AddiČní sole s kyselinou se mohou také připravit ze sloučenin obecného vzorce I, odborníkům běžně známými postupy, například smíšením s organickou nebo anorganickou kyselinou v rozpouštědle nebo ředidle. Jestliže sloučeniny obecného vzorce I obsahují současně kyselé a bazické skupiny v molekule, pak tento vynález kromě popsaných solí také zahrnuje vnitřní sole nebo betainy (zwitterionty), Tento vynález také zahrnuje všechny sole sloučenin obecného vzorce I, které vzhledem k nízké fyziologické tolerovatelnosti, nejsou přímo vhodné pro přímé použití jako farmaceutika, ale jsou vhodné, například jako meziprodukty pro chemické reakce nebo pro přípravu fyziologicky tolerovatelných solí, například aniontovou výměnou nebo kationtovou výměnou.

Vynález také zahrnuje veškeré solváty sloučenin obecného vzorce I, například hydráty nebo addukty s alkoholy a také deriváty sloučenin obecného vzorce I, jako jsou například estery a amidy kyselých skupin nebo profarmaka a aktivní metabolity sloučenin obecného vzorce I.

Ve sloučeninách obecného vzorce I je X s výhodou atom kyslíku nebo atom síry. Zejména výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých X je atom síry a Z je skupina NH. Ve sloučeninách obecného vzorce I, ve kterých Z je atom kyslíku, je X s výhodou atom kyslíku. Zejména výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých X je atom kyslíku a současně R(4) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a zejména velmi výhodnou podskupinou jsou ty sloučeniny, ve kterých R(2) je methylová skupina.

Y je s výhodou zbytek -(CR(5)₂)_n-, ve kterém zbytek R(5) je atom vodíku nebo methyl, zejména s výhodou atom vodíku, n je s výhodou 2 nebo 3, zejména s výhodou 2. Zejména výhodnou skupinou Y je skupina -CH₂-CH₂-.

Z je s výhodou skupina NH, to je výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty benzensulfonamidu obecného vzorce Ia

A(2)

A(1)

A(3)

R(2)

R(4) O (Ia)

-14ve kterých A(l) , A(2), A{3) , R(l), R(2), R{3), R(4), X a Y mají význam uvedený výše, ve všech stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole. Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia jsou ty sloučeniny, ve kterých X je atom kyslíku nebo atom síry, to je sloučeniny kterými jsou deriváty benzensulfonylmočoviny nebo deriváty benzensulfonylthiomočoviny.

Zbytky A(l), A(2) a A (3) mohou být situovány v kterýchkoli vhodných polohách fenylového kruhu, ke kterému jsou vázány, jak bylo obecně vysvětleno s ohledem na substituenty fenylových zbytků. Jestliže jeden ze zbytků A(l), A(2) a A(3) je atom vodíku a druhé dva mají význa jiný než atom vodíku, pak dva zbytky, které jsou odlišné od atomu vodíku, jsou s výhodou umístěny v 2,4-poloze. Polohy na fenylovém zbytku, ke kterému nejsou vázány žádné A(l), A(2} a A (3) zbytky, nesou atomy vodíku. S výhodou jeden ze zbytků

A(l), A(2) a A(3) je atom vodíku a dva jiné jsou stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxylovou skupinu, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, to je fenylový zbytek nesoucí A(l), A(2) a A{3) substituenty je s výhodou nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty. Zejména výhodné jsou sloučeniny, ve kterých jeden ze zbytků A(l), A{2) a A(3) je atom vodíku, jeden ze zbytků A(l) , A(2) a A(3) je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxylovou skupinu, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, a jeden ze zbytků A(l), A(2) a

-15A(3) je vybraný ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxylovou skupinu, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, to je fenylový zbytek nesoucí A(l), A (2) a A (3) substituenty je s výhodou substituovaný jednou nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty. Jestliže A(l), A{2) a A(3) mají význam jiný než atom vodíku, jedná se o substituenty stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxylovou skupinu, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, zejména stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku, formylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu. Zejména výhodné jsou sloučeniny ve kterých A{1), A (2) a A (3} jsou substituenty stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru a trifluormethylovou skupinu. V zejména výhodných sloučeninách, zbytky A{1), A(2) a A(3) v fenylovém substituentu jsou substituenty stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru a trifluormethylovou skupinu. Navíc výhodné jsou sloučeniny, ve kterých fenylový zbytek nesoucí zbytky A(l), A(2) a A(3) je 2,4-dimethoxyfenylovým zbytkem.

Alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku reprezentovaný R(l) je s výhodou methylová skupina, ethylová skupina nebo ísopropylová skupina. Zbytek -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku reprezentovaný R(l) je s výhodou methoxylová skupina, ethoxylová skupina, zejména methoxylová skupina.

• »

-16Ve zbytku -O-alkyl-E(1)-alkyl-D(1) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, reprezentované R(l), jsou skupiny E(l) , E(2) a E(3), které mohou být přítomné, s výhodou atomy kyslíku. D(l) je s výhodou atom vodíku. Jestliže D(l) má jiný význam než atom vodíku, D{2) je s výhodou atom vodíku. Výhodným významem pro -O-alkyl-E(1)-alkyl-D(1) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, jsou -O-alkyl-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a -O-alkyl-O-alkyl-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a zejména výhodným významem je -O-alkyl-O-alkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů. Zejména výhodným významem pro -O-alkyl-E(1)-alkyl-D(1) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, jsou 2-methoxyethoxy- a 2(2-methoxyethoxy}ethoxy- a především 2-methoxyethoxy-lová skupina.

Zbytek -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, reprezentovaný R(l), který je substituovaný kyslíkatým heterocyklickým zbytkem, je s výhodou jeden ze zbytků tetrahydrofuran-2ylmethoxylová skupina a tetrahydropyran-2-ylová skupina. Zbytek -O-alkenyl s 2 až 4 atomy uhlíku, reprezentovaný R(l)je s výhodou allylová skupina, atomy uhlíku v alkylové s výhodou benzyloxyskupina.

Zbytek -O-alkyl-fenyl s 1 až 4 části, reprezentovaný R(l) je Zbytek -O-fenyl reprezentovaný

R(l) je s výhodou nesubstituovaná nebo monosubstituovaná fenyloxyskupina, zejména s výhodou nesubstituovaná fenyloxyskupina nebo fenyloxyskupina substituovaná v poloze 4, především nesubstituovaná fenyloxyskupina, 4-methylfenyloxyskupina, 4-methoxyfenyloxyskupina, 4-fluorfenyloxyskupina nebo 4 -trifluormethylfenyloxyskupina. Atom halogenu reprezentovaný R(l) je s výhodou atom bromu nebo atom jodu.

-17Fenylový zbytek reprezentovaný R(l) je s výhodou nesubstituovaná nebo monosubstituovaná fenylová skupina, zejména s výhodou nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná v poloze 4, zejména nesubstituovaná fenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4methoxyfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina nebo 4-trifluormethylfenylová skupina, především nesubstituovaná fenylová skupina. Zbytek alkenyl s 2 až 5 atomy uhlíku, reprezentovaný R(l) je s výhodou allylová skupina. Zbytek alkynyl s 2 až 5 atomy uhlíku, reprezentovaný R(l) je s výhodou ethynyl. Heteroarylový zbytek reprezentovaný R(l) s výhodou obsahuje jeden heteroatom a je s výhodou monocyklický, zejména s výhodou pyridylový zbytek, thienylový zbytek nebo furylový zbytek, zejména 2-pyridylový zbytek, 3pyridylový zbytek, 2-thienylový zbytek a 2-furylový zbytek, především 2-furylový zbytek.

Zbytek -S (O)_ra-fenyl reprezentovaný R(l) je s výhodou nesubstituovaný nebo monosubstituovaný -S (O) _m-fenylový substituent, zejména s výhodou nesubstituovaný -S (0} _m-fenylový substituent, především nesubstituovaný -S-fenylový zbytek. Zbytek -S(O}_m-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku reprezentovaný R(l) je s výhodou -S (0) methylový substituent, především,

-S-methylová skupina.

m je s výhodou 0 nebo 2, především 0.

R {1) je s výhodou

1) methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropylová skupina, nebo

2) methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina, nebo

3) methoxyethoxylová skupina, nebo

4) tetrahydrofuran-2-yl-methoxylová skupina nebo tetrahydropyran-2 -yl-methoxylová skupina, nebo

5) allyloxyskupina, nebo

6) benzyloxyskupina, nebo

7) fenyloxyskupina, 4-methylfenyloxyskupina, 4-methoxyfenyloxyskupina, 4-fluorfenyloxyskupina, nebo 4-trifluormethylfenyloxyskupina, nebo

8) atom bromu nebo atom jodu, nebo

9} fenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina nebo 4-trifluormethylfenylová skupina, nebo

10) allylová skupina, nebo

11) ethynylová skupina, nebo

12) pyridylová skupina, furylová skupina nebo thienylová skupina, nebo

13) -S-fenylová skupina, nebo

14) -S-methylová skupina.

Zejména výhodným substituentem R(l) je jeden ze zbytků uvedených v obecné definici nebo ve výhodné definici, které jsou vázány na benzenový kruh nesoucí skupinu R(l) vázanou přes atom kyslíku nebo případně substituovaný fenylový zbytek nebo heteroarylový zbytek. Zejména velmi výhodný substituent R(l) je jeden ze zbytků, jako je methoxylová skupina, 2methoxyethoxylová skupina, tetrahydrofuran-2-yl-methoxylová skupina, tetrahydropyran-2-yl-methoxylová skupina, allyloxylová skupina, benzyloxylová skupina a fenyloxylová skupina, zejména s výhodou jeden ze substituentů, jako je methoxylová skupina a 2-methoxyethoxylová skupina.

Jestliže Z je skupina NH, R(2) je s výhodou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová

-19skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, zejména s výhodou atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Skupina zejména velmi výhodných sloučenin obecného vzorce I, kde 2 je skupina NH, je tvořena sloučeninami ve kterých R{2) je atom vodíku nebo methylová skupina, jiná skupina je tvořena sloučeninami ve kterých R(2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Jestliže 2 je atom kyslíku, R(2) je s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Zejména výhodným významem pro R(2) je methylová skupina.

R{3 ) je s	výhodou atom vodíku,	methylová	skupina	nebo
nesubstituovaná	fenylová skupina,	zejména s	výhodou	atom
vodíku. R(4) je	s výhodou atom vodíku.
Výhodnými	sloučeninami obecného	vzorce I	jsou ty	slou-

ceniny, ve kterých jeden nebo více zbytků v nich obsažených má výhodné významy, kde veškeré kombinace definicí výhodných substituentů spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Také s ohledem na všechny výhodné sloučeniny obecného vzorce I, tento vynález zahrnuje všechny stereoizomerní formy a jejich směsi ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole. Rovněž z výhodných sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu jako takového, jsou vyloučeny sloučeniny, které byly vyloučeny výše z obecné definice sloučenin obecného vzorce I, vzdáním se nároků.

Tak, například, skupina výhodných sloučenin je tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH, X je atom síry a R{2) je methylová skupina a ostatní zbytky mají obecné nebo výhodné významy uvedené výše, ve všech jejich

stereoizomerních formách a jejich směsi ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.

Skupina výhodných sloučenin je také tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Y je skupina -CH2-CH2-, jeden ze zbytků A(l) , A(2) a A(3) je atom vodíku ostatní dva jsou stejné nebo různé zbytky vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru a trifluormethýlovou skupinu,

R{2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina,

R(3) a R(4) jsou atomy vodíku a R(l) , X a Z mají obecné nebo výhodné významy uvedené výše, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsi ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole. Zejména výhodnou podskupinou jsou ty sloučeniny, které jsou tvořeny sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH a/nebo X je atom síry. Zejména velmi výhodnou podskupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R(2) je methylová skupina.

Skupinu velmi výhodných sloučenin tvoří, například, slou-

(Ib) ve kterém

-21X je atom kyslíku nebo atom síry,

R(l) je methoxylová skupina, 2-methoxyethoxylová skupina, tetrahydrofuran-2-yl-methoxylová skupina, tetrahydropyran-2 yl-methoxylová skupina, allyloxylová skupina, benzyloxylová skupina nebo fenyloxylová skupina,

R(2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsi ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole. Výhodným významem R(2) ve sloučeninách obecného vzorce Ib je methylová skupina. Výhodným významem X ve sloučeninách obecného vzorce Ib je atom síry. Velmi výhodná skupina sloučenin je tak tvořena sloučeninami obecného vzorce Ib, ve kterých X je atom síry,

R(l) je methoxylová skupina, 2-methoxyethoxylová skupina, tetrahydrofuran-2-yl-methoxylová skupina, tetrahydropyran-2 -yl-methoxylová skupina, allyloxylová skupina, benzyloxylová skupina nebo fenyloxylová skupina,

R(2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsi ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole, kde také v těchto sloučeninách R(2) je methylová skupina.

Vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, které jsou vysvětleny níže a kterými se mohou připravit sloučeniny podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X je atom síry a Z je skupina NH, to je benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ic

-22···♦

ve kterém A(l) , význam uvedený benzensulfonamidu

A(2), A(3), R(l) výše se mohou obecného vzorce , R(2), R(3), R{4) a připravit například III

Y ma j í reakcí

ve kterém A(l) , A(2) , A(3) , R(l) , R(3) , R(4) a Y mají význam uvedený výše, v inertním rozpouštědle nebo ředidle s baží a R(2) substituovaným isothiokyanátem obecného vzorce IV

R(2)-N=OS (iv) ve kterém R(2) má význam uvedený výše. Vhodnými bázemi jsou, například, hydroxidy, hydridy, amidy nebo alkoxidy alkalických kovů nebo hydroxidy, hydridy, amidy nebo alkoxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, amid sodný, amid draselný, amid vápenatý, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný nebo kvarterní amonium hydroxidy. Reakce sloučeniny obecného vzorce III s baží se nejprve provádí v separovaném stupni a nejprve vzniklá sůl obecného vzorce V

ve kterém A(l) , A(2), A(3), R(l), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše a M¹ je ion alkalického kovu, například sodíku nebo draslíku, nebo ekvivalent iontu kovu alkalické zeminy, například hořčíku nebo vápníku nebo amoniový ion, který je inertní za reakčních podmínek, například kvarterní amoniový ion, přičemž tato sůl se případně může izolovat jako meziprodukt. Sůl obecného vzorce V se však může s výhodou připravovat in šitu ze sloučeniny obecného vzorce III a přímo se může nechat reagovat s isokyanátem obecného vzorce IV. Vhodnými inertními rozpouštědly pro reakci jsou, například, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan, ethylenglykoldimethylether (DME) nebo diglym, ketony, jako je aceton nebo butanon, nitrily, jako je acetonitril, nitrosloučeniny, jako je nitromethan, estery, jako je ethyl-acetát, amidy, jako je dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethylfosfortriamid (HMPT), sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nebo uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xyleny. Dále jsou vhodné i vzájemné směsi těchto rozpouštědel. Reakce sloučenin obecného vzorce III a/nebo V se sloučeninou obecného vzorce IV se obvykle provádí při teplotách od teploty místnosti do 150°C.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X je atom kyslíku a Z je skupina NH, to je benzensulfonylmoČoviny, obecného vzorce Id

·· · ve kterém A(l), A(2), A(3), R(l),(R2), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše, se mohou připravit například reakci analogickou k syntéze derivátů thiomočoviny obecného vzorce Ic popsané výše. Benzensulfonamidy obecného vzorce III a/nebo jejich sole obecného vzorce V se nechají reagovat v inertním rozpouštědle nebo ředidle s baží a isokyanátem substituovaným skupinou R(2), obecného vzorce VI

R(2)-N=C=O (VI) ve kterém R(2) má význam uvedený výše. Objasnění reakce s isothiokyanátem, uvedené výše, se odpovídajícím' způsobem aplikuje na reakci s isokyanátem.

Benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Id se mohou také připravit z benzensulfonamidů obecného vzorce III a/nebo jejich solí obecného vzorce V reakcí s R(2)-substituovanými 2,2,2 -trichloracetamidy obecného vzorce VII

Ci₃C-CO-NH-R(2) (vil) ve kterém R(2) má význam uvedený výše, v přítomnosti báze v inertním vysoko vroucím rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid .

Benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Id se mohou také připravit z odpovídajících benzensulfonylthiomočovin onecného vzorce Ic konverzní reakcí (desulfurací). Náhrada atomu síry

v thiomočovinové skupině se může provést, například použitím oxidů nebo solí těžkých kovů nebo použitím oxidačních činidel, jako je peroxid vodíku, peroxid sodný nebo kyselina dusitá.

Benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny obecných vzorců Id a Ic se mohou také připravit reakcí aminů obecného vzorce R(2)-NH₂ s benzensulfonyl-isokyanáty a benzensulf onylisothiokyanáty obecného vzorce VIII

(VIII) ve kterém A(l) , A(2) , A(3), R(l), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše a X je atom kyslíku nebo atom síry. Sulfonylisokyanáty obecného vzorce VIII (X je atom kyslíku) se mohou připravit z benzensulfonamidů obecného vzorce III, běžně známými metodami, například použitím fosgenu. Sulfonylisothiokyanáty obecného vzorce VIII (X je atom síry) se mohou připravit reakcí sulfonamidu obecného vzorce III s hydroxidy alkalických kovů a sulfidem uhličitým v organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo Nmethylpyrrolidon. Sůl sulfonyldithiokarbamové kyseliny s dvěma ekvivalenty alkalického kovu, získaná v tomto případě, se pak nechá reagovat v inertním organickém rozpouštědle s mírným přebytkem fosgenu nebo náhradou fosgenu, jako je trifosgen nebo esterem chlormravenčí kyseliny (2 ekvivalenty) nebo s thionylchloridem. Roztok získaného sulfonyliso(thio)kyanátu se přímo nechá reagovat s příslušným substituovaným aminem obecného vzorce R(2)-NH₂ nebo jestliže se mají připravit

sloučeniny obecného vzorce I, provede se reakce s amoniakem ve kterých R(2) je atom vodíku,

Analogicky, vycházeje z benzensulfonyl-íso(thio)kyanátů obecného vzorce VIII, mohou se přidáním alkoholů vzorce R(2)-0H připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je atom kyslíku, to je deriváty benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Ie

R(2) (Ie) ve kterém A(l) , A(2), A{3), R{1), R(2), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše, ale jak již bylo uvedeno, R{2) není atom vodíku a X je atom kyslíku nebo atom síry. Sloučeniny obecného vzorce Ie se mohou také připravit, například, analogicky k syntézám popsaným výše, reakcí benzensulfonamidů obecného vzorce III a/nebo jejich solí obecného vzorce V v inertním organickém rozpouštědle, například ve vysoko-vroucím etheru, s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, například s estery kyseliny chlormravenčí obecného vzorce Cl~CO-OR{2) nebo diestery kyseliny pyrouhličité vzorce {R(2)0-C(=0)) ₂0. Vycházeje ze sloučenin obecného vzorce Ie ve kterém X je atom kyslíku, se sloučeniny obecného vzorce Id mohou připravit reakcí příslušného aminu obecného vzorce R(2)-NH₂ v inertním vysokovroucím rozpouštědle, například toluenu, při teplotě varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X je kyanoiminoskupina =N-CN se mohou připravit například reakcí N-27-

a ·· • a • · *»	* ·· •	• • · •	«· • •	• a •
a · ·	a	•	a	a
• · ··		• a a	*·	a

kyano-iminokarbonátů vzorce NC-N=C(O-C₆H₅)₂ s benzensulfonamidem obecného vzorce III a/nebo jeho soli obecného vzorce V v přítomnosti báze a pak reakcí takto, jako meziprodukt získané, N-kyano-O-fenylbenzensulfonyl-isomočoviny s aminem vzorce R(2)-NH2.

Benzensulfonamidy obecného vzorce III, jako výchozí sloučeniny pro výše uvedené postupy pro syntézu benzensulfonyl (thio) močovin obecného vzorce I, se mohou připravit známými metodami popsanými v literatuře, například ve standardních kompendiích, jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie ( Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, a Organic Reactions, John Wiley&Sons, lne., New York a také v patentových dokumentech uvedených výše a v případě potřeby s vhodnou adaptací reakčních podmínek, jak je známé odborníkům v oboru. Rovněž tak se mohou použít syntetické varianty, které jsou známé, ale které zde nebudou zmiňovány detailněji. Při syntézách je také vhodné chránit na určitou dobu funkční skupiny, které by jinak reagovaly nežádoucím způsobem nebo které by vedly k vedlejším reakcím, chránícími skupinami nebo je použít ve formě prekursorových skupin, které se převedou na požadované skupiny později. Strategie tohoto typu jsou známé odborníkům v oboru. Výchozí sloučeniny případně mohou také vznikat in sítu a tímto způsobem se neizolují z reakční směsi, ale ihned reagují dále,

Tak, například, p-substituované benzenové deriváty obecného vzorce IX l-LN

(IX)

0»

-280· 0 »0

0*0 0 0

00a 00« «

0* 0 ve kterém Y má význam uvedený výše a R(0) je, například, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom bromu nebo nitroskupina, se může nechat reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny v přítomnosti pyridinu v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a získá se sloučenina obecného vzorce X

ve kterém Y a

R(0) mají význam uvedený výše.

Použitím sloučenin obecného vzorce X, ve kterém R(0) je nitroskupina, jako výchozí materiál, je možné redukcí nitroskupiny redukčním činidlem, jako je například SnCl₂x2H₂O v inertním organickém rozpouštědle, jako je ethyl-acetát, diazotací vzniklé aminoskupiny a následnou reakcí jako meziprodukt vzniklé diazosloučeniny běžně známým způsobem, jako je například postup popsaný v Larock, Comprehensive Organic Transformátions VCH, 1989, například reakcí s jodidem draselným pro přípravu sloučenin jodu, a získá se tak p-halogenem substituované sloučeniny obecného vzorce XI

ve kterém Y má význam uvedený výše a Hal je atom halogenu.

Sloučeniny obecného vzorce XI a sloučeniny obecného vzorce X, ve kterých R(0) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom bromu, které dohromady mohou být označeny jako sloučeniny obecného vzorce XII

R(1a)

(XII) ve kterém Y má význam uvedený výše a R(la) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, se mohou převést známým způsobem na benzensulfonamidy obecného vzorce XIII

CF

O

H

N

(XIII) ve kterém Y a R(la) mají význam uvedený výše, Sulfonamidy obecného vzorce XIII se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce XII v v jednom, dvou nebo více stupních. Zejména jsou výhodné postupy, ve kterých acylaminy obecného vzorce XII se nejprve převedou na 2,5-substituované benzensulfonové kyseliny nebo jejich deriváty, jako jsou například sulfonylhalogenidy, elektrofilními reakčními činidly v přítomnosti nebo bez přítomnosti inertních rozpouštědel při teplotách -2Q°C až 120°C, s výhodou od 0°C do 100°C. Za tímto účelem je možno provádět, například sulfonace kyselinou sírovou nebo dýmavou kyselinou sírovou, halogensulfonace halogensulfonovýmy kyselinami, jako

-30• *· fc · halogenidu kovu. a známým postupem se je kyselina chlorsulfonová, reakce s sulfurylhalogenidem v přítomnosti bezvodého halogenidu kovu nebo reakce s thionylhalogenidem v přítomnosti bezvodého následnými oxidacemi prováděnými běžně získají sulfonylchloridy. Jestliže kyseliny sulfonové jsou primárními reakčními produkty, mohou se tyto převést na halogenidy sulfonových kyselin přímo běžně známými postupy reakcí s halogenidy kyselin, jako jsou například halogenidy fosforité, halogenidy fosforečné, thionylhalogenidy nebo oxalylhalogenidy, nebo po reakci s aminy, jako jsou například triethylamin nebo pyridin, nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo reakční činidla, které vytvářejí tyto bazické sloučeniny in šitu.Deriváty sulfonové kyseliny se převádějí na sulfonamidy obecného vzorce XIII způsobem běžně známým z literatury. S výhodou se chloridy sulfonových kyselin nechají reagovat s vodným amoniakem v inertním rozpouštědle, například acetonu při teplotách od 0°C do 100°C.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R(l) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, se sloučeniny obecného vzorce XIII mohou převést reakcí s kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, případně s přídavkem polárního organického rozpouštědla, jako je methanol nebo ethanol při teplotě od 0°C až do teploty varu rozpouštědla, na sloučeniny obecného vzorce XIV

R(1a) h₂n

-NH //\\

O (XIV)

-314 · ve kterém R(la) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu a Y má význam uvedený výše. Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R(l) znamená ostatní výše zmíněné zbytky, se sulfonamidová skupina ve vhodných sloučeninách nejprve dočasně chrání převedením na N-(N,N-dimethylaminomethylen)sulfonamidovou skupinu. Například, vycházeje ze sloučeniny obecného vzorce XIII se dimethylaminomethylenová sloučenina obecného vzorce XV

(XV) ve kterém Y má význam uvedený výše a R{lb) je alkoxylová skupina, atom bromu nebo atom jodu, může připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XIII, například s N,Ndimethylformamid-dimethylacetalem nebo reakcí s N,N-dimethylformamidem v přítomnosti dehydratačního činidla, jako je thionylchlorid, fosforoxychlorid nebo chlorid fosforečný. Sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R(lb) je alkoxylová skupina se mohou pak převést štěpením etheru na fenoly obecného vzorce XVI

(XVI) ve kterém Y má význam uvedený výše. Toto štěpení etheru se provádí, například, reakcí methoxysloučeniny obecného vzorce

XV s kyselinami nebo Lewisovými kyselinami, jako je fluorid boritý, chlorid boritý, bromid boritý nebo chlorid hlinitý a jejich etheráty, s výhodou reakcí s bromidem boritým v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid.

Takto získané fenoly obecného vzorce XVI se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce XVII

ve kterém Y má výše uvedený význam a R(lc) je jeden ze zbytků -O-alkyl-E(1)-alkyl-D(1) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, který je substituován kyslíkatým heterocyklem, -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-fenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -O-fenylová skupina. Tato konverze se provádí -O-alkylací fenolů obecného vzorce XVI použitím příslušně substituovaných halogen sloučenin, například jodidů nebo bromidů nebo příslušně substituovaných esterů sulfonové kyseliny, jako jsou mesyláty, tosyláty nebo trifluormethylsulfonáty. Tak, například, reakcí s 2-bromethyl methyletherem nebo benzylbromidem se získají sloučeniny obecného vzorce I ve kterých R(l) je 2-methoxyethoxylová skupina nebo benzyloxylová skupina. O-alkylace se obecně provádí běžně známými postupy, v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách od 0°C do teploty varu použitého rozpouštědla. Příprava sloučenin obecného vzorce XVII ve kterém R(lc) je -O-fenylová skupina se provádí O-arylací fenolů obecného vzorce XVI použitím fenylboronových kyselin

nebo substituovaných 4-methoxyfenylboronových kyselin v přítomnosti měďnatých katalyzátorů, například octanu měďnatého, například postupem analogickým reakcím popsaným v Tetrahedro Lett. 39 (1998), 2937.

Vycházeje ze sloučenin obecného R(lb) je atom bromu nebo atom jodu obecného vzorce XVIII vzorce XV, se získají ve kterém sloučeniny

(XVIII) ve kterém Y má význam uvedený výše a R(ld) je jedním ze zbytků jako je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, alkenylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, -S(O)_m-fenylová skupina nebo -S(0)_malkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Tato konverze na sloučeniny obecného vzorce XVIII se provádí použitím palladiem katalyzované Suzukiho kopulační reakce s arylboronovými kyselinami, například fenylboronovou kyselinou, 4-methoxyfenylboronovou kyselinou nebo 4-methylthiofenylboronovou kyselinou, nebo s heteroarylboronovými kyselinami, například thienylboronovou kyselinou nebo použitím Stilleho kopulace s trialkyl-ciničitany, například s tributylstannylfuranem, trimethylstannylpyridinem nebo ethynyltributylciničitanem. Suzukiho ko-pulační reakce se provádí v přítomnosti octanu palladnatého a trifenylfosfinu nebo tetrakis(trifenylfosfin)palladia a báze, jako je například uhličitan česný nebo uhličitan draselný, přičemž odpovídající reakce jsou popsány v literatuře. Stilleho kopulace se provádí analogicky podle

V «·

-34postupů popsaných v literatuře za použití bis (trifenylfosfin)palladium chloridu jako katalyzátoru.Příprava vhodných ciničitanů je popsána, například, v Tetrahedron 49 (1993), 3325. Příprava sloučenin obecného vzorce XVIII, ve kterém R(ld) je alkylová skupina se provádí palladiem katalyzovanou Nikishi-Kumada kopulací sloučenin obecného vzorce XV, ve kterém R(lb) je atom jodu s příslušnou organozinečnatým derivátem v přítomnosti 1,1'-bis(difenylfosfin)ferocenu, octanu palladnatého a jodidu měďnatého jako katalyzátorů, přičemž odpovídající kopulační reakce jsou popsány v Synlett 1996, 473,

Sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém R(ld) je -S-fenylová skupina nebo -S-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se může připravit postupy popsanými v literatuře použitím nukleofilní substituční reakcí katalyzovanou jodidem mšďným ze sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R(lb)je atom jodu a použitím sodné soli odpovídajícího merkaptanu. Takto zavedená thioetherová skupina a také thioetherová skupina v jiné poloze molekuly obecného vzorce I se může oxidovat na sulfoxidovou skupinu nebo na sulfonovou skupinu běžně známými postupy, například použitím perkyseliny, jako je m-chlorperbenzoová kyselina.

Následné odstraňování dimethylaminomethylenové skupiny a/nebo trifluoracetylové skupiny sloužících jako chránící skupiny pro sulfonamidovou skupinu nebo aminoskupinu respektive, ze sloučenin obecného vzorců XVII a XVIII pak vede k odpovídajícím sloučeninám obsahujícím H₂N-Y skupinu a H₂N-SO₂skupinu, které jsou reprezentovány spolu se sloučeninami obecného vzorce XIV obecným vzorcem XIX

(XIX) ve kterém Y a R(l) mají význam uvedený výše pro sloučeniny obecného vzorce I. Toto odstraňování chránících skupin se může provádět buď za bazických nebo za kyselých podmínek. S výhodou se provádí reakcí sloučenin obecných vzorců XVII a XVIII ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu s kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou.

Benzensulfonamidy obecného vzorce XIX se pak nechají reagovat s kyselinou cinnamovou za vzniku cinnamoy1aminoalkylem substituovaných benzensulfonamidů obecného vzorce III. Obecně se tato acylace provádí nejprve převedením příslušné cinnamové kyseliny na reaktivní derivát, například reakcí kyseliny cinnamové s karbonylbisimidazolem v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid a následnou reakcí s aminem obecného vzorce XIX, případně v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin. Reaktivní deriváty cinnamové kyseliny, které se mohou použít, jsou také halogenidy kyseliny cinnamové nebo anhydridy kyseliny cinnamové. Reakce se v tomto případě provádí při teplotách od 0^DC do teploty varu použitého rozpouštědla, zejména s výhodou při teplotě místnosti. Acylace aminů obecného vzorce XIX kyselinou cinnamovou se také může provádět, například, použitím N,N-dicyklohexylkarbodiimidu, 0-{[kyano(ethoxykarbonyl)methylen]amino}-1,1,3,3 -tetramethyluronium tetrafluorborátu (TOTU) nebo 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinofosfonium hexafluorofosfátu (PyBOP).

• · *

-36Popsané stupně pro přípravu sloučenin obecného vzorce I se mohou také provádět v jiných pořadích. V závislosti na substituentech které mají být zavedeny v jednotlivých stupních, může být jedna nebo více variant výhodnější. Tak, například, při přípravě sloučenin obecného vzorce III, ve kterém R(l) je jeden ze zbytků alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, alkenylové skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, heteroarylová skupina -S(O)_m-fenylová skupina nebo -S(O)_m-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, se může provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV, ve kterém R(la) je atom bromu nebo jodu nejprve převede kopulací s derivátem cinnamové kyseliny, popsané výše a dočasně chráněnou sulfonamidovou skupinou, na sloučeninu obecného vzorce XX

(XX) ve kterém A(l) , A(2), A(3), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený ve vzorci I a Hal¹ je atom jodu nebo bromu. Vycházeje ze sloučeniny obecného vzorce XX je pak použitím Suzuki, Stille nebo Nikishi-Kumada kopulací, popsaných výše, s příslušnými kopulačními komponentami, popsanými výše, možno připravit sloučeniny obecného vzorce XXI,

A(2)

A(1)

A(3)

R(4) O

(XXI)

ve kterém A(l), A(2), A(3), R(ld), R(3), R(4) a Y mají význam uvedený výše. Sloučeniny obecného vzorce XXI se pak mohou převést na sloučeniny obecného vzorce III odstraněním chránicí skupiny na sulfonamidové skupině, postupem popsaným výše.

Sloučeniny obecného vzorce I inhibují draslíkové kanálky citlivé na ATP a ovlivňují akční potenciál buněk, zejména buněk srdečního svalu. Zejména mají normalizační účinek na rušivý akční potenciál, jaký je například přítomný při ischemiích a jsou vhodné, například, pro léčení a profylaxi poruch kardiovaskulárního systému, zejména arytmií a jejich následků, například ventrikulární fibrilace. Aktivita sloučenin obecného vzorce I může být prokázána na modelu popsaném níže, při kterém doba akčního potenciálu se stanoví na papilárním svalu morčat.

Kromě účinku na draslíkové kanálky citlivé na ATP v buňkách srdečního svalu, mají sloučeniny obecného vzorce I také účinek na periferní a/nebo centrální autonomní nervový systém. Zejména ovlivňují draslíkové kanálky citlivé na ATP vagového nervového systému a mají stimulační účinek na vagový nervový systém, zejména stimulační účinek na vagový nervový systém srdce inhibici draslíkových kanálků citlivých na ATP v srdečním nervu.

V ideálním případě existuje optimální spolupráce adaptovaná na určitou situaci, mezi vagovým (nebo parasympatickým) nervovým systémem (=tlumivým nervovým systémem) a sympatickým nervovým systémem {^stimulačním nervovým systémem) . V případě nemoci však tato spolupráce může být narušena a mohou nastat * «

38· mocněni, poruchy autonomního nervového systému, to je, dojde k nerovnováze mezi aktivitou vagového nervového systému a aktivitou sympatického nervového systému. Jako sympatovagová nerovnováha se rozumí obecně hyperaktivita nebo hyperfunkce sympatického (=stimulačního) nervového systému a/nebo snížená funkce nebo hypofunkce vagového (=tlumivého) nervového systému, přičemž obě části nervového systému se mohou vzájemně ovlivňovat. Zejména je známo, že hypofunkce vagového systému může vést k hyperfunkci sympatického systému. Pro vyvarování se poškození buněk nebo tělesných orgánů překročením biologických nebo biochemických procesů, které byly stimulovány příliš vysokou aktivitou sympatického nervového systému, je proto v těchto případech nutné vyrovnat nerovnováhu sympatovagového systému, například obnovením normální vagové aktivity ošetřením vagové disfunkce nebo hypofunkce. Příklady onepři kterých eliminace škodlivé s ymp a t ovagové možné, jsou nerovnováhy léčením vagové dysfunkce jsou organické srdeční hiii. u . Fíiysioi.

s elektrickou choroby, například koronární srdeční onemocnění, srdeční nedostatečnost a kardiomyopatie. Zdravotní poškození, které jsou následkem nerovnováhy autonomního nervového systému, v případě kdy dysfunkce se týká srdce, jsou například oslabení myokardiální kontrakční síly a smrtelné srdeční arytmie. Význam autonomního nervového systému pro náhlé srdeční úmrtí při srdečních onemocněních byl popsán, například, v prácí P.J.Schwartz {The ATRAMl prospective study:implications for risk stratification after myocardial infraction, Cardiatic Electrophysiology Review 1998, 2, 38-40) nebo T.Kinugawa aj. (Altered vagal and sympathetic control og heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure, 1995, 37 R310-3Í6). Experimentální studie stimulací srdečního vagového nervu nebo stimulací analogy vagového přenašeče acetylcholinu, například

-39carbacholem, potvrdily protektivní účinek vagové aktivace na smrtelné srdeční arytmie (viz např. E.Vanoli aj . , Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with healed myocardial infarction, Circ.Res. 1991, 68(5), 1471-1481).

Sympatovagová nerovnováha může také vzniknout, například, jako následek metabolických poruch, například diabetes mellitus (viz, například, A.J.Burger aj., Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long standing type I diabetes mellitus, Am.J.Cardiol., 1997, 80, 1198-1202). Hypofunkce vagového systému může také dočasně vzniknout, například v případě kyslíkové nedostatečnosti, například kyslíkové nedostatečnosti srdce, která vede k nedostatečné sekreci vagových neurotransmiterů, například acetylcholinu.

Vzhledem k překvapující schopnosti sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I odstranit hypofunkci vagového systému nebo znovu obnovit normální vagovou aktivitu, nabízejí tyto sloučeniny účinnou možnost eliminovat nebo preventivně zabraňovat poruchám autonomního nervového systému, zejména v srdci a jeho následkům, například při stavech onemocnění uvedených výše. Účinek sloučenin obecného vzorce I při potlačování poruch autonomního nervového systému, zejména vagových poruch srdce, je možno demonstrovat, například, na modelu chloroformem indukované ventrikulární fibrilace u myší, jak je popsáno dále.

Výše uvedené a následující údaje týkající se biologického účinku na draslíkové kanálky citlivé na ATP v srdci a na autonomní nervový systém a použití sloučenin obecného vzorce I

-40se nejen týkají výše definovaných sloučenin, které jako takové jsou předmětem tohoto vynálezu, ale také sloučenin obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku a jejich fyziologicky tolerovatelných solí a profarmak, to je také sloučenin, které byly vyloučeny dementováním ve výše uvedené definici sloučenin, ale které podobně, s překvapením, mají účinek na autonomní nervový systém, zejména na srdce, a které mohou odstraňovat vagové poruchy. Pokud není uvedeno jinak, ve výše uvedených a následujících formulacích týkajících se biologické účinnosti a použití, rozumí se, že jako sloučeniny obecného vzorce I jsou výslovně míněny také sloučeniny, které byly výše vyloučeny dementováním. Výše uvedené vysvětlení s ohledem na sloučeniny jako takové, například s ohledem na výhodné významy zbytků se odpovídajícím způsobem týká všech sloučenin obecného vzorce I, jak je zde míněno. Jako zejména výhodné skupiny sloučenin s ohledem na biologický účinek a použití, se navíc k těm sloučeninám obecného vzorce I včetně sloučenin ve kterých, současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -Oalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku a jejich fyziologicky tolerovatelných solí, je možno se zmínit o sloučeninách ve kterých R(2) je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, zejména methylová skupina a/nebo X je atom síry.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné sole se mohou použít jako samostatná farma-41ceutika nebo ve směsích s jinými, nebo ve formě farmaceutických prostředků pro zvířata, s výhodou pro savce a zejména pro lidi. Savci u kterých se sloučeniny obecného vzorce mohou použít, nebo se kterými je možno provádět testy jsou, například, opice, psi, myši, krysy, králíci, morčata, kočky a větší domácí zvířata, jako jsou například skot nebo prasata. Vynález se proto také týká sloučenin obecného vzorce I, bez sloučenin ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku a jejich fyziologicky tolerovatelných solí a jejich profarmak pro použití jako léků. Vynález se také týká farmaceutických prostředků (nebo farmaceutických směsí), které obsahují jako aktivní složku účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, bez sloučenin, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R{1) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku a jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich profarmak, a farmaceuticky použitelný nosič, to je jeden nebo více farmaceuticky neškodných nosičů nebo přísad.

Farmaceutické prostředky mohou být určeny pro enterální nebo parenterální použití a běžně obsahují od asi 0,5 do asi 90 procent hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli. Množství aktivní sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli ve farmaceutickém prostředku je obecně od asi 0,2 do asi lOOOmg, s výhodou od asi 1 do asi 500 mg.

Farmaceutické prostředky se mohou připravovat běžně známými postupy. Při jejich přípravě se sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné sole smísí s jedním nebo s vícemi pevnými nebo kapalnými nosiči a/nebo přísadami a je-li to zapotřebí s jiným léčivem, například kardiovaskulárně aktivním léčivem, jako jsou například antagonisty vápníku, ACE inhibitory nebo β-blokátory, a zpracují se na vhodnou dávkovou formu a aplikační formu, která se pak může použít jako léčivo v lidské medicíně nebo veterinární medicíně.

Jako vhodné vehikulum se používají organické nebo anorganické látky, například pro enterální (například orální nebo rektální) aplikaci nebo pro parenterální aplikaci (například intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní nebo infuzní) nebo tro topickou nebo perkutánní aplikace a které nereagují se sloučeninami vzorce I žádným nežádoucím způsobem. Jako příklady je možno uvést vodu, rostlinné oleje, vosky, alkoholy, jako je ethanol, propandiol nebo benzylakohol, glycerol, polyoly, polyethylenglykoly, polypropylenglykoly, glycerol-triacetát. želatinu, sacharidy, jako je laktoza nebo škrob, kyselinu stearovou a její sole, jako je stearát horečnatý, talek, lanolin, vazelínu nebo směsi vehikul, jako jsou směsi vody s alkoholy. Pro orální a rektální aplikaci se jako výhodné farmaceutické formy používají tablety, tenkým povlakem povlečené tablety, cukrem povlečené tablety, granule, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, čípky, roztoky, s výhodou olejové, alkoholické nebo vodné roztoky, syrupy, Šťávy nebo kapky a dále suspenze nebo emulze. Pro topickou aplikaci se zejména používají krémy, pasty, omyvadla, gely spreje, pěny, aerosoly, roztoky nebo prášky. Jako rozpouštědla se mohou použít, například, voda nebo alkoholy, jako je ethanol, isopropanol nebo 1,2-propandiol nebo jejich vzájemné směsi * ·

-43nebo směsi s vodou. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné sole se mohou také lyofilizovat a získané lyofilizáty se mohou použít, například, pro přípravu injekčních preparátů. Rovněž tak jsou možné lipozomální preparáty, zejména pro topickou aplikaci. Příklady přísad (nebo additiv), které mohou být přítomné ve farmaceutických preparátech a které je možno zmínit jsou mazadla, konzervační prostředky, zahuštovadla, stabilizační činidla, desintegrační látky, smáčedla, látky pro dosažení depotního účinku, emulgátory, sole (například pro dosažení osmotického tlaku), pufrovací látky, barviva, chuťové a aromatizační látky. Farmaceutické preparáty mohou také, v případě potřeby, obsahovat jednu nebo více dalších aktivních sloučenin nebo jeden nebo více vitaminů.

Vzhledem ke schopnosti sloučenin obecného vzorce I inhibovat draslíkové kanálky citlivé na ATP, zejména v srdci a/nebo eliminovat neadekvátní funkci vagového nervového systému nebo dysfunkci autonomního nervového systému, zejména v srdci, jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné sole a profarmaka cennými látkami pro léčení a profylaxi nejen jako antiarytmika pro kontrolu a prevenci následků arytmií, ale také pro léčení a profylaxi poruch kardiovasklárního systému. Jako tohoto typu je možno uvést srdeční nedostatečnost, kardiomyopatii, srdeční hypertrofii, koronární srdeční nemoci, angínu pektoris, ischemie, vagovou dysfunkci srdce nebo, například, vagovou dysfunkci srdce u diabetes mellitus. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně použít pro léčení nebo profylaxi nemocí spojených s dysfunkcí autonomního nervového systému nebo hypofunkcí nebo dysfunkcí vagového nervového systému, zejména srdce nebo jiných nemocí a příklady nemocí

-44dysfunkcí tohoto typu nebo pro které léčení nebo profylaxe zvýšení nebo normalizace aktivity vagového systému je žádoucí. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také použit při dysfunkci autonomního nervového systému, zejména vagové dysfunkci v srdci, která vzniká následkem metabolických poruch, jako je například diabetes mellitus.

Sloučeniny obecného vzorce I se především používají jako antiarytmické prostředky pro léčení arytmií velmi různého původu a zejména způsobeného arytmií supraventrikulární pro prevenci náhlého srdečního úmrtí Příklady arytmických poruch srdce jsou arytmie, jako je například sinová tachykardie, předsíňové chvění nebo paroxysmálni supraventrikulární tachykardie nebo ventrikulární arytmie, jako je ventrikulární extrasystola, ale zejména život ohrožující ventrikulární tachykardie nebo především nebezpečné ventrikulární fibrilace. Sloučeniny obecného vzorce I jsou zejména vhodné pro ty případy, kdy arytmie je následkem zúžení koronárních cév, které například vznikají při angíně pektoris nebo během akutního srdečního infarktu nebo jako chronický následek srdečního infarktu. Sloučeniny jsou tedy zejména vhodné pro poinfarktové pacienty pro prevenci náhlého srdečního úmrtí. Dalšími syndromy ve kterých arytmie tohoto typu a/nebo náhlé srdeční úmrtí následkem arytmie hrají například srdeční nedostatečnost nebo srdeční následkem chronicky zvýšeného krevního tlaku.

roli jsou hypertrofie

Navíc sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné pozitivně ovlivnit sníženou kontraktilitu srdce a zeslabenou kontrakční sílu myokardu. To může být onemocnění spojené s poklesem srdeční kontraktility, jako je, například u srdeční

-45nedostatečnosti, ale také v akutních případech jako je srdeční selhání následkem šoku.

Obecně, sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné sole jsou vhodné pro zlepšení funkce srdce. Zejména při transplantaci srdce, pod vlivem sloučenin obecného vzorce I múze srdce po provedení operace nabýt svoji schopnost rychleji a spolehlivěji. Totéž se týká operací srdce při nichž je nutné dočasně zastavit srdeční aktivitu použitím kardioplegických roztoku.

Na základě faktu, že sloučeniny obecného vzorce I mají kromě přímého účinku na srdce, to je účinku na akční potenciál srdečních svalových buněk, také nepřímý účinek na nervový systém srdce, nebo na část nervového systému působícího na srdce, mohou snižovat nebo preventivně bránit nežádoucím následkům na srdce, které jsou přítomny ve vlastních stadiích onemocnění a které pocházejí z nervového systému nebo jsou zprostředkovávány nervovým systémem. Je tak možno snížit nebo zabránit dalšímu poškození zdraví, jako je zeslabení kontrakční síly myokardu nebo v některých případech smrtelným srdečním arytmiím, jako je ventrikulární fibrilace. Eliminací nebo snížením dysfunkcí autonomního nervového systému, sloučeniny obecného vzorce I způsobují, že zeslabená kontrakční síla myokardu se znovu normalizuje a srdeční arytmie, která by mohla vést k náhlému srdečnímu úmrtí přestane existovat. Výběrem sloučenin obecného vzorce I, které mají vhodné profily s ohledem na přímý účinek na srdce (= přímý účinek na akční potenciál buněk srdečního svalu a následkem toho přímý účinek na kontrakční síly a přímý antiarytmický účinek), na jedné straně a na účinek na srdeční nervy na straně druhé, je možné zejména účinným způsobem

pomocí těchto sloučenin vhodně ovlivnit srdeční nemoci. V závislosti na syndromu, je možno také s výhodou v těch případech použít sloučeniny obecného vzorce I, které mají relativně nízký přímý účinek na srdce a tím způsobem, například mají relativně nízký přímý efekt na kontrakční sílu srdce nebo úpravu arytmií, ale které mohou zlepšit nebo normalizovat kontrakční síly myokardu nebo srdečního rytmu působením na autonomní nervový systém.

Předložený vynález se proto také týká použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku a jejich fyziologicky tolerovatelných solí a profarmak, pro léčení a profylakci syndromů uvedených výše a jejich použití pro přípravu farmaceutických prostředků pro terapii nebo profylakci výše uvedených syndromů. Ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku jsou výhodné pro léčení a profylakci syndromů uvedených výše a pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčení a profylakci syndromů uvedených výše ty sloučeniny, které mají slabý účinek na hladinu cukru v krvi.

Dávky sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí závisí, jak je obvyklé, na okolnostech příslušného individuálního případu a jsou upravovany odborníkem v oboru podle obvyklých pravidel a postupů. Závisí, například, jakým způsobem je sloučenina obecného vzorce I aplikována, na jejím účinku a na délce působení, na typu a vážnosti individuálního syndromu, na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální vnímavosti člověka nebo zvířete, které mají být léčeny, na tom zda je léčení akutní nebo profylaktické a zda se kromě sloučenin obecného vzorce I aplikují ještě další aktivní sloučeniny. Běžně, v případě aplikace dospělému člověku o hmotnosti asi 75 kg, je potřebná dávka od asi 0,1 mg do asi 100 mg na kg za den, s výhodou od asi 1 mg do asi 10 mg na kg za den (v každém případě v mg na kg tělesné hmotnosti). Denní dávka se může aplikovat ve formě orální nebo parenterální individuální dávky nebo se může rozdělit do několika, například dvou, tří nebo čtyř individuálních dávek. Aplikace se může také provádět kontinuálně. Zejména v akutních případech kdy se léčí srdeční arytmie, například na jednotce intensivní péče, může být výhodná parenterální aplikace, například injekcí nebo intravenosní kontinuální infuzí. Výhodné dávkové rozmezí v kritických situacích je pak od asi 1 do asi 10 0 mg na kg tělesné hmotnosti za den. Je-li to vhodné, pak v závislosti na individuálních reakcích, může být nutné tyto uvedené dávky měnit jak směrem nahoru tak dolů.

Kromě použití farmaceuticky aktivních sloučenin v lidské medicíně a veterinární medicíně se sloučeniny obecného vzorce I mohou také použít, například, jako pomocné látky pro biochemický výzkum nebo jako vědecký prostředek pro studium zda příslušný efekt na iontové kanálky byl dosažen, nebo pro izolaci nebo charakterizaci draslíkových kanálků. Mohou se také použít pro diagnostické účely, například při in-vitro diagnózách buněčných vzorků nebo vzorků tkání. Sloučeniny

obecného vzorce I a jejich sole se mohou dále použít jako chemické meziprodukty pro přípravu dalších farmaceuticky aktivních sloučenin.

Předmětem tohoto vynálezu jsou také určité cinnamoylaminoalkylem substituované benzensulfonylmočoviny jako takové, které byly vyloučeny dementováním z výše definovaných sloučenin obecného vzorce I, které jsou jako takové předmětem předloženého vynálezu, ale které nejsou přesně nárokovány v předcházejícím stavu techniky a které jsou výběrem se sloučenin nárokovaných v obecné formě v předcházejícím stavu techniky. Tyto jsou sloučeninami obecného vzorce If

R(2f) :if) zbytky A(lf) , A(2f) a A{3f) jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, formylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

R(lf) je -O-alkylová skupina

R(2f) je alkylová skupina cykloalkylova skupina s 5 az s 1 aŽ4 atomy uhlíku, s 2 až 6 atomy uhlíku 7 a t omy uhli ku, nebo

-49ΒΒ zbytky R{3f) a R{4f), které jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytky R(5f) jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, n(f) je 1, 2, 3 nebo 4 ve všech jejich stereoísomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.

alkoxylová skupina methylová skupina,

Stejně jako sloučeniny obecného vzorce I také sloučeniny obecného vzorce If, vykazují inhibiční účinek, jak již bylo uvedeno výše, na draslíkové kanálky citlivé na ATP a jsou schopné snižovat nebo napravovat dysfunkce autonomního nervového systému nebo hypofunkce nebo dysfunkce vagového nervového systému, zejména v srdci. Veškeré výše uvedené podrobnosti uvedené u sloučenin obecného vzorce I je možno odpovídajícím způsobem aplikovat na sloučeniny obecného vzorce If. Ve sloučeninách obecného vzorce If je Y(f) s výhodou skupina -CH₂-CH₂-. Zbytky A(lf), A(2f) a A{3f}, které jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou s výhodou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluorzejména atom vodíku, methylová skupina, atom chloru, atom fluoru, methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo trifluormethylová skupina. Další údaje s ohledem na výhodné významy A(l), A(2) a A(3) , uvedené výše jsou odpovídajícím způsobem aplikovány na zbytky A(lf), A(2f) a

A(3f) a jsou s výhodou methoxylová skupina nebo ethoxylová

-50Φ Φ· • « • ·* skupina, zejména methoxylová skupina. R(2f) je s výhodou alkylová skupina s 2 až 3 atomy uhlíku nebo cyklohexylová skupina, zejména ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina. R(3f) a R(4f) jsou s výhodou atomy vodíku. Předložený vynález se také týká sloučenin obecného vzorce If a jejich fyziologicky tolerovatelných solí a profarmak pro použití jako léčiv a také farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo fyziologicky tolerovatelné sole a/nebo jejich profarmaka a farmaceuticky použitelný nosič. Také zde výše uvedené údaje jsou odpovídajícím způsobem aplikovány na farmaceutické prostředky.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, aniž by jej jakýmkoli způsobem omezovaly.

Použité zkratky:

DC1

DCM

EA

ESI

FAB

T. t.

h min

MS

RT desorpční chemická ionizace dichlořmethan ethylacetát elektronová ionizace bombardování rychlými atomy.

teplota tání hodiny minuty hmotové spektrum teplota místnosti

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1-{5- [2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl] -2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

a) 2,2,2-trifluor-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid

32.2 ml (0,23 mol) anhydridů kyseliny octové se přikape k roztoku 22,3 ml (0,15 mol) 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu a 24,7 ml (0,23 mol) pyridinu v 125 ml absolutního tetrahydrofuranu se ochladí na 5°C a vzniklý roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se pak naleje na 750 ml ledu a vyloučená sraženina se odfiltruje, vysuší při 40°C ve vysokém vakuu. Získá se 36,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové zbarvené pevné látky. T.t. 74 - 77°C Rf (SiO₂, ethylacetát/toluen 1:4) = 0,62.

MS (ESI): m/e = 248 [M+H] ^Ť

b) 2-methoxy-5-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid

36.3 g (0,15 mol) sloučeniny z příkladu la) se počástech přidá k 200 ml kyseliny chlorsulfonové a vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok přikape k asi 1,5 1 ledu a vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím.

Získaná sraženina se rozpustí v 100 ml acetonu a roztok se míchá 45 minut s 250 ml ledem ochlazeného roztoku amoniaku.

Reakční roztok se pak naleje asi na 800 ml ledu. Vyloučená sraženina se odsaje a vysuší ve vysokém vakuu. Výtěžek 30,4 g

• « • ···	• ·«	• • · •	•r, » · * ·	··
• · ·		«	• ·
··	··*	*	··	« *

sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutě zbarvené pevné látky. T. t. 160-161°C. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,51.

MS (DCI: m/e=327 [M+H] \

c) 5-(2-aminoethyl)-2-methoxybenzensulfonamid

Roztok 30,3 g (93,0 mmol) sloučeniny z příkladu lb) v 130 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 12 hodin k varu pod zpětným chladičem. Vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím a rozpustí v 70 ml vody, pH vzniklého roztoku se upraví na pH přibližně 10 přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se krátce ohřeje na 100°C. Roztok se pak ochladí v lázni s ledem a vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím a vysuší ve vysokém vakuu. Výtěžek 13,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové zbarvené pevné látky. T.t. 180-181°C. R_£ <SiO₂, ethylacetát/heptan- 4:1) = 0,02.

MS(ESI): m/e = 231 [M+H]⁺.

d) 5- [2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl] -2-methoxybenzensulfonamid

Roztok 500 mg (2,17 mmol) sloučeniny z příkladu lc) , 452 mg (2,17 mmol) trans-2,4-dimethoxycinnamové kyseliny, 752 mg (2,17 mmol) O-{ [kyano(ethoxykarbonyl)methylen]amino}-1,1,3,3 tetramethyl-uronium tetrafluorborátu (TOTU) a 382 μΐ (2,17 mmol) N-ethyldiisopropylaminu v 50 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se zahustí a odparek se rozpustí ve směsi dichlormethanu a vody. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dvakrát dichlormethanem a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla zůstává odparek olejovitý a čistí se chromatografií na SiO₂ použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu (2:1) jako elučního

-53činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, rozpouštědlo se odpaří a získaný krystalický odparek se rozmělní v malém množství ethylacetátu. Sraženina se odfilruje a vysuší ve vysokém vakuu. Výtěžek 606 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.:183°C. R_f{SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) =0,13.

MS (DCI): m/e = 421 [M+H]*

e) l-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Roztok 600 mg (1,43 mmol) sloučeniny z příkladu ld) a 192 mg (1,71 mmol) terc-butoxidu draselného v 12 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 15 minut při teplotě místnosti, načež se přidá 1,57 ml (1,57 mmol) 1-molárního roztoku methylisothiokyanátu v absolutním dimethylformamidu a vzniklý roztok se míchá 1 hodinu při 8 0°C. Reakční směs se pak naleje do 80 ml IN kyseliny chlorovodíkové a vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím a několikrát promyje vodou. Vysušením sraženiny ve vysokém vakuu se získá 626 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutě zbarvené, amorfní, pevné látky. R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,52.

MS (DCI): m/e =494 [M+H]*

Příklad 2

1-{5-[2 -(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]- 2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylmočovina

-5480 mg (0,16 mmol) sloučeniny podle příkladu 1 se rozpustí v 1 ml IN roztoku hydroxidu sodného a přidá se 150 μΐ 35 % vodného peroxidu vodíku a reakční směs se zahřívá 30 minut na vodní lázni. Přidáním 2 N kyseliny chlorovodíkové se upraví pH na hodnotu 2 a vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje malým množstvím vody, načež se vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 63 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.:210^qC. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) -0,06.

MS (DCI): m/e = 478 [M+H]⁺

Příklad 3 l-{5- [2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}- 3 -ethylthiomočovina

Příprava se provede postupem podle příkladu le) , ale se záměnou ethylisothiokyanátu za methylisothiokyanát. V tomto případě se z 150 mg (0,36 mmol) sloučeniny podle příkladu ld) a 36,1 μΐ (0,39 mmol) ethylisothiokyanátu získá 161 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky

T.t. 90° C (natávání) . R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,42.

MS (ESI): m/e = 508 [M+H]⁺

Příklad 4 * · ·

-56vakuu. Získá se 610 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.:202°C. R_f{SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,25.

MS (ESI): m/e = 389 [M+H] ⁺.

b) l-{5-[2-(2,4-dimethylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Příprava se provádí postupem popsaným v příkladu le) . V tomto případě se z 604 mg (1,56 mmol) sloučeniny z příkladu 5a) a 1,7 ml (1,71 mmol) methyl i sothiokyanátu získá 580 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.:190 - 192°C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 6:1) = 0,47.

MS (ESI) : m/e = 462 [M+H]⁺.

Příklad 6

1-{5-[2-(2,4-dimethylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylmočovina

Příprava se provádí podle postupu popsaného v příkladu 2. Ze 100 mg (0,22 mmol) sloučeniny z příkladu 5 se v tomto případě získá 79 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.:227 - 229°C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 6:1) - 0,10.

MS (FAB) : m/e - 446 [M+H]⁺.

Příklad 7 * 4

-57l-{5- [2-{2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl] - 2-(2-methoxyethoxy) fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

a) N-dimethylaminomethylen-2-methoxy-5-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid

30,2 g {92,6 mmol) sloučeniny z příkladu lb) se rozpustí v 70 ml absolutního dimethylformamidu, přidá se 14,0 ml (105,4 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a vzniklý roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zahustí k suchu a odparek se míchá s 100 ml vody a 100 ml 5% roztoku hydrogensíranu sodného. Krystalická sraženina se odfiltruje odsátím, promyje několikrát vodou a pak vysuší ve vysokém vakuu. T.t.:143 - 144°C. R_f(SiO₂, ethylacetát) = 0,25.

MS (DCI): m/e = 382 [M+H] ⁺.

b) N-dimethylaminomethylen-2-hydroxy-5-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid

100 ml 1 molárního roztoku bromidu boritého v dichlormethanu se přikape při teplotě místnosti během 40 minut k roztoku 29,5 g (77,2 mmol) sloučeniny z příkladu 7a) v 450 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, načež se přidá 150 ml methanolu a pak 2 1 diisopropyletheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší ve vysokém vakuu, Získá se 32,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hydrobromidové soli a ve formě bílé pevné látky. T.t.:160°C. R_f(SíO₂, ethylacetát) = 0,52.

-58MS (DCI): m/e = 368 [M+H]⁺.

c) N-dimethylaminomethylen-2-(2-methoxyethoxy)-5-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid

Roztok 9,1 g (20,3 mmol) sloučeniny z příkladu 7b) a 7,1 g (50,8 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml absolutního dimethylformamidu se nechá reagovat s 6,7 ml (71,7 mmol) 2bromethyl-methyletheru a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 70°C, načež se reakční roztok smísí s 300 ml ethylacetátu. Promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí k suchu. Odparek, slabě žlutě zbarvený olej, se čistí chromatografií na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla. Po zahuštění frakcí obsahujících produkt a vysušení ve vysokém vakuu se získá 7,25 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. T.t.:134-136°C. R_e(SiO₂, ethylacetát) = 0,35.

MS (DCI): m/e = 426 [M+H]⁺.

d) 5-(2-aminoethyl)-2-(2-methoxyethoxy)benzensulfonamid

Roztok 7,24 g (17,0 mmol) sloučeniny z příkladu 7c) v 100 ml methanolu a 100 ml z polovice koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Pak se přidá 40 ml ethanolu a sraženina se odfiltruje. Sraženina se promyje ethanolem a vysuší ve vysokém vakuu. Výtěžek 4,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky a jako hydrochlorid. T.t. 230 - 233°C

MS (DCI): m/e = 275 [M+H]\

e) 5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)benzensulfonamid

Reakcí 2,00 g (6,34 mmol) sloučeniny z příkladu 7d) s 1,32 g (6,34 mmol) trans-2,4-dimethoxycinnamové kyseliny, se po chromátografickém směsi dichlormethanu a potupem popsaným v příkladu ld), čištění na silikagelu, použitím ethylacetátu jako elučního činidla získá 2,40 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.:175-178°C. R_f(SiO₂, ethylacetát) = 0,13.

MS (DCI) : m/e = 465 [M+H]⁺.

f) 1-{5 - [2-(2,4-dinethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Příprava se provádí postupem popsaným v příkladu le) . V tomto případě se z 1,30 g (2,80 mmol) sloučeniny z příkladu 7e) a 1,1 ml (1,10 mmol) 1 molárního roztoku methylisothiokyanátu v absolutním dimethylformamidu a po chromatografií na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (6:1) jako elučního činidla, získá 857 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní pěny. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,13.

MS (DCI): m/e = 538 [M+H]⁺.

Příklad 8

1-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2 -(2 -methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-methylmočovina

-60Příprava se provádí postupem popsaným v příkladu 2. Z 652 mg (1,21 mmol) sloučeniny z příkladu 7f) se v tomto případě získá 538 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pevné látky. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,07.

MS (DCI): m/e = 522 [M+H] \

Příklad 9

1-{5- [2- (2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl] -2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-ethylthiomočovina

Příprava se provádí postupem popsaným v příkladu le) a ethylisothiokyanát se použije místo methylisothiokyanátu. Získá se tak z 150 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 7e) a 32,5 μΐ (0,36 mmol) ethylisothiokyanátu po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu (7l) jako elučního činidla, 139 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné pěny. T.t.:146-148°C. R_f{SiO₂, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,48.

MS (ESI): m/e = 552 [M+H]⁴.

Příklad 10

1-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-ethylmočovina

O ♦ ·

-61Příprava byla provedena z 80 mg (0,15 mmol)sloučeniny z příkladu 9 a to postupem popsaným v příkladu 2. V tomto případě se získalo 68 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté amorfní pevné látky. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,48.

MS (ESI): m/e = 536 [M+H] ⁺.

Příklad 11

Methyl-N-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2methoxyethoxy)fenylsulfonyl}karbamát

Roztok 150 mg (0,32 mmol) sloučeniny z přikladu 7e), 34,6 μΐ (0,32 mmol) dimethyl-pyrokarbonátu a 89 mg uhličitanu draselného v 8 ml dimethyletheru diethylenglykolu se zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak zahustí ve vakuu k suchu a vzniklý odparek se rozdělí mezi směs dichlormethanu a 10 % roztok dihydrogenofosforečnanu draselného. Organická fáze se oddělí, promyje roztokem dihydrogenofosforečnanu draselného, vysuší síranem sodným a zahustí, Chromátografickým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (10:1) se získá 55 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě nažloutle zbarvené amorfní pevné látky. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 10:1} = 0,17. MS (DCI) : m/e = 523 [M+H] ⁺.

Příklad 12 i-{5-[2-(Cinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

a) 5-[2-(Cinnamoylamino)ethyl]2-methoxybenzensulfonamid

Roztok 463 mg (3,13 mmol) trans-cinnamové kyseliny, 984 μΐ (5,73 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a 1,35 g (2,60 mmol)

1-benzotriazolyl-oxytripyrrolidinofosfonium hexafluorofosfátu (PyBOP) . V 14 ml chloroformu se míchá 1 hodinu při teplotě 50°C. Pak se k tomuto roztoku přikape roztok 600 mg (2,60 mmol) sloučeniny z příkladu lc a reakční směs se míchá 2,5 hodiny pří 50°C. Reakční směs se zahustí k suchu a odparek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje 5% hydrogenosíranem draselným a 5% hydrogenouhličitanem sodným, vysuší a zahustí. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (5:1). Získá se 299 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pevné látky. R_Ě(SiO₂, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,33.

MS (ESI) : m/e = 361 [M+H] ⁺.

b) 1-{5-[2-(Cinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3 -methylthiomoČovina

Příprava byla provedena reakcí 94 mg (0,26 mmol) sloučeniny z příkladu 12a) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Výtěžek 46 mg sloučeniny uvedené v nadpisu

ve formě amorfní pevné látky. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,46.

MS (FAB): m/e = 434 [M+H]\

Příklad 13

1-{5-[2-(α-Methylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

a) 5-[2-(a-Methylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxybenzensulfonamid

Příprava byla provedena reakcí sloučeniny z příkladu lc) s a-methylcinnamovou kyselinou, postupem popsaným v příkladu 12a). R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,35.

MS (DCI): m/e = 375 [M+H]⁺.

b) l-{5-[2-(α-Methylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}- 3-methylthiomočovina

Příprava byla provedena reakcí sloučeniny z příkladu 13a) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le) . R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,46.

MS (DCI): m/e = 448 [M+H]⁺.

Příklad 14

1-(5-(2-(α-Fenylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

• v · • · * · · ·	• ·	v • · •	·· • * • *	• «
♦ · ·	•	•	• ·
• » · ·	• *	♦ · ·	* ·	•

N

H

a) amid

5-[2-(α-Fenylcinnamoylamino)ethyl] -2-methoxybenzensulfonPříprava byla provedena reakcí sloučeniny z příkladu lc) s α-fenylcinnamovou kyselinou, postupem podle příkladu 12a) . R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,32.

MS (DCI): m/e = 437 [M+H]⁺.

b) 1-{5-[2-(α-Fenylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Příprava byla provedena reakcí sloučeniny z příkladu 14a) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le) . R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 5:1) = 0,42.

MS (DCI) : m/e = 510 [M+H]⁺.

Příklad 15

1-{5-[2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-fenylfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

a) 2,2,2-Trifluor-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]acetamid

Příprava byla provedena reakcí 4-nitrofenylethylaminu a

- {5- [2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl} - 3 -ethylmočovina

Příprava se provádí postupem podle příkladu 2. Z 80 mg (0,16 mmol) sloučeniny podle příkladu 3 se získá 69 mg sloučeniny uvedení v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 96° C (natávání). R_f (SiO₂, ethylacetát/heptan 10:1) = 0,42.

MS (FAB): m/e = 492 [M+H]⁺

Příklad 5 l-{5-[2-(2,4-dimethylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

a) 5 - [2-(2,4-dimethylcinnamoylamino)ethyl]-2-methoxybenzensulfonamid 341 mg (1,94 mmol) 2,4-dimethylcinnamové kyseliny a 339 mg (2,1 mmol) karbonylbisimidazolu se rozpustí v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se k roztoku přidá 500 mg (2,17 mmol) sloučeniny podle přikladu lc) a 870 μΐ triethylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin, načeš se naleje do 40 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím, promyje vodou a pak vysuší ve *

anhydridu kyseliny trifluoroctové, postupem popsaným v příkladu la). Z 29,8 g (0,15 mol 4-nitrofenylethylamin hydrochloridu se získalo 34,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. : 96-97°C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,46.

MS (ESI): m/e = 263 [M+H] ⁺.

b) 2,2,2-Trifluor-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]acetamid

Roztok 34,6 g (0,13 mol) sloučeniny z příkladu 15a) a 197 g (0,87 mol) SnCl₂xH₂O vil ethylacetátu se při teplotě 80°C míchá po dobu 3,5 hodin. Reakční roztok se pak zpracuje s 2 1 10 % hydrogenuhličitanu sodného a sraženina se odfiltruje.

Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu k suchu. Získá se 26,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu. T.t. 81-85°C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 1:1) - 0,35.

MS (ESI): m/e - 233 [M+H]⁺.

c) 2,2,2-Trifluor-N-[2 -(4 -j odfenyl)ethyl]acetamid

Roztok 8,3 g (0,12 mol) dusitanu sodného v 28 ml vody se přikape k suspenzi 26,8 g (0,11 mol) sloučeniny z příkladu 15b) v 125 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové ochlazené na 0°C. Reakční směs se při této teplotě míchá 15 minut, načež se přikape roztok 19,9 g (0,12 mol) jodidu draselného v 28 ml vody a vzniklá reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak extrahuje dichlormethanem, organická fáze se oddělí, promyje 10 % hydrogensiřičitanem sodným, vodou a vysuší se síranem sodným. Po zahuštění a chromatografickém čištění odparku na silikagelu, použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu (80:1) jako elučního činidla se získá 17,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu. T.t. 136-138°C. R_£(SiO₂, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,67.

MS (DCI): m/e = 344 [M+H] ⁺.

d) 2-Jod-5-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid g sloučeniny z příkladu 15c) se po částech přidá k 95 ml kyseliny chlorsulfonové ochlazené na 0°C. Po 3,5 hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs přikape do 400 ml ledu a vyloučená sraženina se odfiltruje odsátím. Sraženina se rozpustí v 200 ml acetonu a k tomuto roztoku se za chlazení ledem přikape 56 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. Po 45 minutovém míchání při teplotě místnosti se aceton odpaří na rotačním odpařováku. Zbylý roztok se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po zahuštění a chromatografickém čištění zbytku na silikagelu, použitím směsi ethylacetátu a heptanu (1:2) jako elučního činidla se získá 4,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu. T.t. (natává) při 100°C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,32.

MS (ESI): m/e = 423 [M+H]⁺.

e) 5-(2-Aminoethyl)-2-jodbenzensulfonamid

Roztok 4,0 g (9,47 mmol) sloučeniny z příkladu 15 d) v 25 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodin. Přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného se upraví pH na hodnotu 10 a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí. Odparek se spojí se sraženinou vyloučenou ve vodné fázi a odfiltrovanou odsátím. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 2,65 g sloučeniny uvedené v nadpisu. T.t. 215°C R_£(SiO₂, ethylacetát/heptan 1:1) = 0,10.

MS (ESI): m/e = 327 [M+H]⁴.

f) 5- [2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-jodbenzensulfonamid

Roztok 693 mg (3,33 mmol) trans-2,4-dimethoxycinnamové kyseliny a 583 mg (3,60 mmol) karbonylbisimidazolu v 25 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Pak se k tomuto roztoku přidá 1,2 g (3,73 mmol) sloučeniny z příkladu 15e) a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se naleje do 70 ml IN kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetátem a organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahusti. Odparek se míchá s ethylacetátem a zbylá sraženina se odfiltruje odsátím a čistí chromatografií na silikagelu, použitím směsi ethylacetátu a heptanu (2:1) jako elučního činidla a získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. T.t. 180°C. R_£(SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,26.

MS (FAB): m/e = 517 [M+H]*.

g) 5-[2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-N-dimethylaminomethylen-2-jodbenzensulfonamid

Roztok 1,1 g (2,15 mmol) sloučeniny z příkladu 16f) a 364 μΐ (2,58 mmol) dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu v 8 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu k suchu, odparek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a zahustí se. Chromatografickým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi dichlormethanu a methanolu (20:1) jako elučního činidla se získá 998 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní žluté pěny, R_£(SiO₂, ethylacetát/heptan 7:3) = 0,10.

MS (ESI): m/e = 572 [M+H]*.

-68h) 5-[2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-N-dimethylaminomethylen-2-fenylbenzensulfonamid

Roztok 53 mg (0,44 mmol) kyseliny fenylboronové v 2,5 ml ethanolu se příkape v atmosféře argonu k roztoku 250 mg (0,44 mmol) sloučeniny z příkladu 15g) a 16 mg (0,01 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 2,5 ml toluenu. Po 15 minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 510 μΐ 2-molárního roztoku uhličitanu česného a reakční směs se míchá 6 hodin při 80°C. Po zahuštění ve vakuu se odparek rozpustí v dichlormethanu a roztok se několikrát promyje vodou, vysuší síranem sodným a zahustí. Chromatografickým čištěním odparku na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla se získá 207 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní béžově zbarvené pevné látky. R_E(SiO₂, ethylacetát) = 0,25.

MS (FAB) : m/e = 522 [M+H] ⁺.

i) 5-[2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-fenylbenzensulfonamid

Roztok 202 mg (0,39 mmol) sloučeniny z příkladu 15h) a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 5 ml methanolu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného se upraví pH na hodnotu 5 a pak se roztok několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem sodným a pak se zahustí. Chromatografickým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a toluenu (5:1) jako elučního činidla se získá 78 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě a béžově zbarvené pevné látky. T.t. 85°C (natávání).

ethylacetát/toluen (5:1)) = 0,25.

MS (ESI): m/e = 467 [M+H]⁺.

R_e(S10₂,

• • · • ·	0 00 0	0 0 0 •	00 • 0 0 ·	00
0 · *	«	0	0 0
00 ··	00 0	00 0	00	« 0

j ) 1-{5- [2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2 -fenylfenylsulf onyl }-3-methylthiomočovina

Příprava byla provedena reakcí 64 mg (0,14 mmol) sloučeniny z příkladu 15i) s methylisothiokyanátem postupem popsaným v příkladu le). V tomto případě se získá 68 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté amorfní pevné látky. R_£(SiO₂, ethylacetát/heptan (2:1)) - 0,29.

MS (ESI): m/e = 540 [M+H]⁺.

Příklad 16

1-(5-[2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl] -2 -(2-furyl)fenylsulf onyl} -3-methylthiomočovina

a) 5-[2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-N-dimethylaminomethylen-2-(2-furyl)benzensulfonamid

2,7 mg (0,004 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium chloridu a 305 μΐ (0 ,97 mmol) 2-(tributylstannyl)furanu se v atmosféře argonu přidá k roztoku 400mg (0,70 mmol) sloučeniny z příkladu I5g) v 5 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak zředí ethylacetátem a roztok se promyje vodou, vysuší síranem sodným a zahustí. Chromatografickým čištěním odparku na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla se získá 287 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní bílé pěny, R_£(SiO₂, ethylacetát) = 0,35.

MS (ESI): m/e = 512 [M+H] ⁺ .

b) 5-[2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl] -2-(2-furyl)benzensulf onamid

Příprava byla provedena reakcí 281 mg (0,55 mmol) sloučeniny z příkladu 16a) s kyselinou chlorovodíkovou postupem popsaným v příkladu 15i) . Chromátografickým čištěním na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla se získá 82 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní, žlutě zbarvené pevné látky. R_f(SiO₂, ethylacetát) = 0,72.

MS (ESI): m/e = 457 [M+H]⁺.

c) l-{5-[2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2-furyl)fenylsulfonyl}- 3-methylthiomočovina

Příprava byla provedena reakcí 52 mg (0,14 mmol) sloučeniny z příkladu 16b) s methylisothiokyanátem, postupem popsaným v příkladu le) . Výtěžek 28 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 17 l-{5-[2-(Cinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-fenylsulfonyl }-3-methylthiomočovina

a) 5-[2-(Cinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-benzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 7d) s trans-cinnamovou kyselinou

-71formě bílé postupem popsaným v příkladu 5a). Ze 1,75 g (5,62 mmol) sloučeniny z příkladu 7d a 1,0 g (6,75 mmol) trans-cinnamové kyseliny se, po krystalizaci rozmělněním s malým množstvím ethylacetátu, získalo 910 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve pevné látky. T.t. 133°C. R_E(SiO₂, ethylacetát/heptan (4:1)) = 0,18 MS (ESI): m/e = 405 [M+H]⁺.

b) 1-{5-[2-(Cinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 17a) s methylisothiokyanátem. Ze 600 mg sloučeniny z příkladu A7 a) bylo, po chromatografií na silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla, získáno 401 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 150°C (natávání) . R_f(SiO₂, ethylacetát) = 0,75.

MS (ESI): m/e = 478 [M+H]⁺.

Příklad 18

Sodná sůl 1-{5-[2-(cinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)f enylsulf onyl} - 3 -rnethylthiomočoviny

24,1 mg (1,05 mmol) sodíku se rozpustí v 13,5 ml absolutního methanolu a přidá se k němu 500 mg (1,05 mmol) sloučeniny z příkladu 17b) a vzniklý roztok se míchá 1 hodinu

-72• · « «

P^ri teplotě místnosti. Po přidáni 90 ml isopropanolu a 2 denním skladování v lednici produkt vykrystaluje, odfiltruje se a promyje malým množství isopropanolu. Po vysušení ve vakuu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t. 245°C.

MS (ESI): m/e = 500 [M+H]\

Příklad 19 l-{5-[2- (Cinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-methylmočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 17b) s peroxidem vodíku, postupem popsaným v příkladu 2. Ze 48 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 17b) bylo získáno v tomto případě 25 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky, T.t. 65°C (natávání). R_£(SiO₂, ethylacetát) = 0,10.

MS (ESI): m/e = 462 [M+H]⁺.

Příklad 20

1-{2-Benzyloxy-5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

-73a) 2-Benzyloxy-N-dimethylaminomethylen-5-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid

Směs 2,76 g (7,51 mmol) sloučeniny z příkladu 7b, 3,13 ml (26,3 mmol) benzylbromidu a 2,62 g (18,8 mmol) uhličitanu draselného v 20 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 6 hodin při teplotě 70°C načež se zředí dichlormethanem a vodou. Organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po zahuštění a chrontatografickém čištění odparku na silikagelu použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu (4:1) jako elučního činidla se získá 1,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 103°C (natávání). R_£(SiO₂, dichlormethan/ethylacetát 4:1) = 0,35.

MS (ESI): m/e = 458 [M+H] ⁺.

b) 5-(2-Aminoethyl)-2-benzyloxybenzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 20a) s 2N kyselinou chlorovodíkovou, postupem podle příkladu 7d) . Z 1,88 g (4,13 mmol) sloučeniny s příkladu 20a) bylo získáno 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 210°C. R_Ě(SiO₂, ethylacetát) = 0,02.

MS (ESI): m/e = 307 [M+H] ⁺.

c) 2-Benzyloxy-5-[2 -(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]benzensulf onamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 20b) s trans-2,4-dimethoxycinnamovou kyselinou, postupem popsaným v příkladu 5a). V tomto případě

-74bylo získáno z 1,2 g (4,1 mmol) sloučeniny z příkladu 20b) 503 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 133°C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,43.

MS (ESI): m/e = 497 [M+H]⁺.

d) 1-{2-Benzyloxy-5-[2 -{2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 20c) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Z 181 mg (0,36 mmol) sloučeniny z příkladu 20c) bylo získáno v tomto případě 204 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě béžové zbarvené amorfní pevné látky.

R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,23.

MS (ESI): m/e = 570 [M+H]⁺.

Příklad 21

1’{5-[2-(5-Chlor-2-methoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

a) Ethyl-5-chlor-2-methoxycinnamát

Roztok 10,6 g (48,2 mmol)2.brom-4-chloranisolu v 30 ml triethylaminu se nechá v atmosféře argonu reagovat s 10,1 ml (81,2 mmol) ethylakrylátu, 1,23 g tri-o-tolylfosfinu a 0,45 g octanu palladnatého. Reakční směs se míchá 2 dny při teplotě 100°C, načež se zředí ethylacetátem a přefiltruje se přes Celit. Filtrát se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným

-75a zahustí. Po chromatografickém čištění na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (1:8) jako elučního činidla se získalo 0,85 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 1:4) = 0,34.

MS (ESI): m/e = 241 [M+H]*.

b) 5-chlor-2-methoxycinnamová kyselina

Roztok 0,84 g (3,46 mmol) sloučeniny z příkladu 21a) v 2 ml ethanolu a 1 ml vody se smísí s 0,67 g (12 mmol) hydroxidu draselného a reakční směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti. Na rotační odparce se ve vakuu odpaří ethanol, odparek se zředí 10 ml vody a přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové se upraví pH na hodnotu 1. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší při 40°C ve vysokém vakuu. Získá se 545 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 188-190°C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan

1:2) = 0,14.

MS (ESI): m/e = 213 [M+H]*.

c) 5-[2-(5-chlor-2-methoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxybenzensulf onamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 21b) se sloučeninou z příkladu lc, postupem podle příkladu 5a) . Z 350 mg (1,64 mmol·) sloučeniny z příkladu 21b) a 315 mg (1,37 mmol) sloučeniny z příkladu lc) bylo získáno 470 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 196-198°C, R_f(Sio₂, ethylacetát/heptan

4:1) = 0,13.

MS (ESI): m/e = 425 [M+H]*.

d) l-{5- [2-(5-Chlor-2-methoxycinnamoylamino)ethyl]-2-methoxyfenylsulfonyl }-3-methylthiomočovina

-Ί69 9 · 9 · 9 9 9 «·· *· ·*· ··· 99 999

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 21c) methylisothiokyanátem, postupem popsaným v příkladu le) . Z 100 mg (0,24 mmol) sloučeniny z příkladu 21 c) se v tomto případě získalo 93 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 188-190°C.

R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) =0,33.

MS (ESI): m/e = 499 [M+H] ⁺.

Příklad 22 l-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylanino)ethyl]-2-fenoxyfenylsul-

a) N-Dimethylaminomethylen-2-fenoxy-5-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)ethyl]benzensulfonamid

Směs 500 mg (1,36 mmol) sloučeniny z příkladu 7b), 247 mg (1,36 mmol) octanu měďnatého, 498 mg (4,08 mmol) fenylboronové kyseliny a 943 μΐ (6,80 mmol) triethylaminu v 15 ml dichlormethanu se v atmosféře argonu míchá 24 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti rozemletých a vysušenách molekulárních sít. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se promyje 10 % hydrogensÍránem draselným a 10 % hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným a pak zahustí. Po chromatografickém Čištění na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu (3:1) bylo získáno 197 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní pěny. R_£(SiO₂, ethylacetát) = 0,33.

MS (ESI): m/e = 444 [M+H] ⁺.

-ΊΊ·«

b) 5-(2-Aminoethyl)-2-fenoxybenzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 22a) s 2N kyselinou chlorovodíkovou postupem popsaným v příkladu 7d) . Z 14 9 mg (0,34 mmol) sloučeniny z příkladu 22a) bylo získáno 98 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní pevné látky. R_f(SiO₂, ethylacetát) = 0,02.

MS (ESI): rn/e = 293 [M+H] ⁺.

c) 1-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2-fenoxybenzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 22b) s trans-2,4-dimethoxycinnamovou kyselinou postupem podle příkladu 5a). V tomto případě vzniklo z 96 mg (0,33 mmol) sloučeniny z příkladu 22b) 90 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté amorfní pevné látky. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,27.

MS (ESI): m/e = 483 [M+H]⁺.

d) l-{5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]-2 ~fenoxyfenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příklady 22c) s methylisothiokyanátem, postupem popsaným v příkladu le).Z 85 mg (0,18 mmol) sloučeniny z příkladu 22c) bylo v tomto případě získáno 77 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové zbarvené amorfní pevné látky R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,23.

MS (ESI): m/e = 556 [M+H]⁺.

Příklad 23

d) 1-{2-Allyloxy-5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl] fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

a) 2-Allyloxy-N-dimethylaminomethylen-5-[2-{2,2,2-trifluor acetamido)ethyl]benzensulfonamid

Roztok 2,0 g (0,54 mmol) sloučeniny z přikladu 7b) a 1,65 ml (19,0 mmol) allylbromidu v 15 ml absulutního dimethylformamidu se nechá reagovat s 1,9 g (13,6 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí dichlormethanem a přidá se voda. Oddělená organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí. Chromátografickým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu jako elučního činidla (4:1) bylo získáno 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 92-93°C. R_f(SiO₂, ethylacetát) = 0,52.

MS (ESI) : m/e = 408 [M+H]⁺.

b) 2-Allyloxy-5-(2-aminoethyl)benzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z přikladu 23a) s 2N kyselinou chlorovodíkovou, postupem podle příkladu 7d) . Z 1,2 g (2,95 mmol) sloučeniny z příkladu 23a) bylo získáno 550 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.: 195°C. R_ř(SiO₂, ethylacetát) = 0,02.

MS (ESI): m/e = 257 [M+H]⁴.

c) 1-{2-Allyloxy-5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]benzensulfonamid

-79Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 23b) s 2,4-dimethoxycinnamovou kyselinou postupem podle příkladu 5a). Z 1,55 g {6,05 mmol) sloučeniny z příkladu 23b) a 1,26 g (6,05 mmol) kyseliny 2,4dimethoxycinnamové bylo získáno 430 mg sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. T.t.: 166-168°C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,26.

MS (ESI): m/e = 447 [M+H] ⁺ .

d) l-{2-Allyloxy-5-[2-(2,4-dimethoxycinnamoylamino)ethyl]fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 23c) s methylisothiokyanátem, postupem popsaným v příkladu le) . Ze 180 mg (0,40 mmol) sloučeniny z příkladu 23c) bylo získáno 110 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. T.t.: 171-175°C.

R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,18.

MS (ESI): m/e = 520 [M+H]⁺.

Příklad 24 l-{5-[2-(2,4-Dichlorcinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina cr

a) 1-{5-[2-(2,4-Dichlorcinnamoylamino)ethyl]-2 -(2-methoxyethoxy) benzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 7d) s 2, 4-dichlorcinnamovou kyselinou, postupem podle příkladu 5a). Z 1,6 g (5,15 mmol) sloučeniny z příkladu 7d) a 1,08 g (6,18 mmol) 2,4-dichlorcinnamové kyseliny bylo získáno 1,56 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,18.

MS (ESI): m/e = 474 [M+H]⁺.

b) 1-{5-[2-(2,4-Dichlorcinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 24a) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le) . Ze 150 mg (0,32 mmolu) sloučeniny z příkladu 24a) bylo v tomto případě získáno 143 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky, T.t.: 7678°C. R_E(SiO₂, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,18.

MS (ESI): m/e = 547 [M+H]⁴.

Příklad 25

1- (5- [2-(terc-Butyl-2-methoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

a) 4-terc-Butyl-2-jodanisol

Roztok 8 g (0,llmol) dusitanu sodného v 25 ml vody se přikape do rztoku 20 g (0,11 mol) 5-terc-butyl-2-81··· methoxyanilinu v 120 ml směsi vody a koncentrované kyseliny chlorovodíkové ochlazené na 5°C. Po 15 minutovém míchání při této teplotě se přikape roztok 19,1 g (0,11 mol) jodidu draselného v 25 ml vody a získaný roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se několikrát extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se promyjí 10% hydrogensiřičitanem sodným a vodou, vyšší síranem sodným a odpaří. Chromátografickým čištěním odparku na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a heptanu bylo získáno 27 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle červeného oleje. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 1:1) =0,86.

MS (ESI): m/e = 291 [M+H]*.

b) Ethyl- 5-terč-butyl-2-methoxycinnamát

Roztok 25 g (86,4 mmol) sloučeniny z příkladu 25a), 18,1 ml (145,6 mmol) ethylakrylátu, 2,2 g (7,23 mmol) tri-otolylfosfinu a 814 mg (3,62 mmol chloridu palladnatého se míchá 2 hodiny v atmosféře argonu při 60°C. Reakční směs se pak ř zředí 150 ml ethylacetátu, sraženina se odfiltruje a filtrát se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným, zahuštění a chromatografickém čištění odparku na silikagelu, použitím směsi ethylacetátu a heptanu (1:20) jako elučního činidla, bylo získáno 19,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje. R_£(SiO₂, ethylacetát/heptan 1:10} = 0,30. MS (ESI): m/e = 263 [M+H]*.

c) 5-terc-Butyl-2-methoxycinnamová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 25b) s hydroxidem draselným, postupem popsaným v příkladu 21b). V tomto případě z 19,7 g (75,1 mmol) sloučeniny z příkladu 25b) bylo získáno 17,5 g sloučeniny • ·

-82« · «

• *· uvedené v nadpisu ve formě světle šedivé pevné látky. T.t.:165-167°C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 1:10) = 0,04.

MS (ESI): m/e - 235 [M+H]⁺.

d) 1-{5-[2-(5-terc-Butyl-2-methoxycinnamoylamino)ethyl]-2- (2methoxyethoxy)benzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakci sloučeniny z příkladu 7d) se sloučeninou z příkladu 25c), postupem podle příkladu 5a). Z 1,1 g (3,56 mmol) sloučeniny z příkladu 7d a 1,0 g (4,27 mmol) sloučeniny x příkladu 25c) bylo získáno 866 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.:154°C. R_f(SiO₂, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,13 .

MS (ESI) : m/e = 491 [M+H]⁺.

e) 1-{5- [2-(terc-Butyl-2-methoxycinnamoylamino)ethyl]-2-(2methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 25d) s methylisothiokyanátem, postupem podle příkladu le). Z 286 mg (0,58 mmol) sloučeniny z příkladu 25d) bylo v tomto případě připraveno 327 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. T.t.:73°C (natávání) ,R_f (SiO₂, ethylacetát) = 0,13.

MS (ESI): m/e = 564 [M+H]⁺.

Příklad 26

1-{5-[2 -(2,4-Dimethylcinnamoylamino)ethyl]-2 -(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

-83a) l-{5-[2-(2,4-Dimethylcinnamoylamino)ethyl]-2 -(2-methoxyethoxy)benzensulfonamid

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 7d) s trans-2,4-dimethylcinnamovou kyseZ 1,6 g (5,15 mmol) (6,15 mmol) trans-2,4linou postupem podle příkladu 5a) sloučeniny z příkladu 7d) a l,0g dimethylcinnamové kyseliny bylo po chromatografií na silikagelu a použitím směsi ethylacetátu a heptanu (4:1) jako elučního činidla získáno 1,05 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. R_f(SiO_z, ethylacetát/heptan 4:1) = 0,09.

MS (ESI): m/e = 432 [M+H]*.

b) 1-{5- [2-(2,4-Dimethylcinnamoylamino)ethyl] -2-(2-methoxyethoxy)fenylsulfonyl}-3-methylthiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena reakcí sloučeniny z příkladu 26a) s methylisothiokyanátem postupem podle příkladu le).Ze 150 mg (0,35 mmol) sloučeniny z příkladu 26a) bylo v tomto případě získáno 134 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžově zbarvené amorfní pevné látky. T.t.:116°C. R_f(SiO_z, ethylacetát/heptan 2:1) = 0,16.

MS (ESI): m/e = 506 [M+H]*.

Výsledky farmakologického výzkumu

Trvání akčního potenciálu v papilárním svalu morčat.

Stavy ATP nedostatečnosti, jaké jsou pozorovány během ischemie v buňkách srdečního svalu, vedou ke zkrácení trvání

-85• · · · · ··· • · * · · · · ·«* ·· ·· ··· ·· · sloučeniny se přidávají do roztoku lázně ze zásobních roztoků v propandiolu.

Byly zaznamenány následující ADP₉₀ hodnoty (v milisekundách).

Testovaná	výchozí	+Η0Ε 234	+HOE 234,30 min,
sloučenina	hodnota	3 0 min	pak test.slouč., 60 min.
Příklad 1	185	24	177
Příklad 7	192	34	175
Příklad 8	193	34	92

Změřené hodnoty potvrzují normalizační účinek sloučenin podle vynálezu na trvání zkráceného akčního potenciálu.

Chloroformem indukované ventrikulární fibrilace u myší (účinek v případě vagové dysfunkce.

Hypofunkce vagového nervového systému vede k hyperfunkci sympatického nervového systému. Poškození na zdraví, které jsou následkem nerovnováhy v autonomním nervovém systému, v případě kdy se dysfunkce týká srdce, zahrnuje oslabení stahové síly myokardu a fatální srdeční arytmie, jako je ventrikulární fibrilace. Účinek testovaných sloučenin byl studován na modelu chloroformem indukované ventrikulární fibrilace u myší (viz J.W.Lawson, Antiarytmická aktivita některých derivátů isochinolinu stanovená rychlým skríningovým postupem u myši, J.Pharmacol. Exp. Ther. (1968) 160, 22) .

Testovaná sloučenina byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu (DMSO) a 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a aplikuje se • ·9

-86«*· intraperitoneálně (i.p.). Použitá dávka byla 3 mg/kg. Po 30 minutách byly myši narkotizovány chloroformem v kádince. Jakmile dojde k zástavě dýchání v hluboké narkóze (toxický narkotický stav), byl otevřen párem nůžek hrudník zvířete a vizuálně bylo vyšetřeno srdce. Rychlým pohledem je možno zjistit zda srdce bije, má fibrilace nebo došlo k zástavě. Respirační zástava indukovaná chloroformem vede, přes absolutní anoxii (kyslíková nedodtatečnost) v kombinaci s přímým stimulačním účinkem chloroformu na sympatický nervový systém, k silné stimulaci sympatického nervového systému, která pak vede, v kombinaci s deficitem energie produkované v srdci deficitem kyslíku, k fatální arytmii, ventrikulární fibrilaci. Tato toxická chloroformová narkóza vede k ventrikulární fibrilaci u 100 % neošetřených myší (kontrola). Procentický poměr myší s ventrikulární fibrilaci u jednotlivých testovaných skupin (s n počtem zvířat) je uveden jako fibrilační poměr.

Byly nalezeny následující fibrilační poměry.

Testovaná sloučenina fibrilační poměr (v %)

Neošetřená	kontrola (n=300)	100	%
Přiklad 1	(n=10)	60	Ď o
Příklad 5	(n'10)	70	%
Příklad 8	(n=10)	60	%
Příklad 9	(n=10)	63	%
Příklad 12	(n=10)	63	%
Snížení procentického poměru	u myší s	ventrikulární
fibrilaci	ve srovnání s kontrolou	(se 100 %	ventrikulární
fibrilace)	potvrzuje, že sloučeniny	obecného vzorce I signi-

fikantně preventivně brání vzniku ventrikulární fibrilace.

-87Závěry o mechanismu účinku je možno udělat z pozorovaného účinku atropinu, klasického blokátoru muskarinergních (vagových) receptorů autonomního nervového systému, který blokuje účinek vagového transmiteru acetylcholinu na úrovni receptoru. Pokus se provádí postupem popsaným výše. Sloučenina podle příkladu 8 se aplikuje zvířatům v první experimentální skupině (n - počet zvířat =20) v množství 10 mg/kg intraperitoneálně. 30 minut po aplikaci se zvířata narkotizují chloroformem a stanoví se fibrilační poměr. Pak se aplikuje zvířatům druhé experimentální skupiny (n=10) atropin v množství 1 mg/kg intravenosně a 15 minut po aplikaci se stanoví fibrilační poměr. Třetí skupině (n=10) se aplikuje nejprve sloučenina podle příkladu 8 v množství 10 mg/kg intraperitonálně a po 15 minutách atropin v množsví 1 mg/kg intravenosně. Po dalších 15 minutách se zvířata narkotizují chloroformem a stanoví se fibrilační poměr.

Příklad 8 (lOmg/kg, i.p n = 20

Počet zvířat s fibrilací 9

Počet zvířat s pravidelnou 11 srdeční čiností Fibrilační poměr 45%¹⁾³¹

Atropin (lmg/kg,i.v.) n = 10 o

100%

Kombinace Př.8 + atropin n = 10

90% p < 0,0001 v chi-squared test nebo ve Fischerově přesném testu, pokles ve ventrikulární fibrilaci ve srovnání s kontrolami (atropin).

-88p = 0,024 v chi-sguared test nebo Fischerově přesném testu, pokles ve ventrikulární fibrilaci ve srovnání s kombinací.

Výsledky ukazují, že atropin snižuje nebo preventivně bráni účinku sloučenin obecného vzorce I. Rušení ochranného účinku sloučenin obecného vzorce I atropinem jasně ukazuje na vagový mechanismus účinku. To, že sloučeniny obecného vzorce I nemají nebo mají pouze velmi nízký hypoglykemický účinek je možno stanovit, například měřením membránového potenciálu na izolovaných b-buňkách pankreasu, například metodou popsanou v US-A-5698596 nebo EP-A-612 724, jejichž relevantní obsahy jsou součástí tohoto popisu a které jsou zde uvedeny jako odkaz, nebo se může prokázat na vhodných savčích buňkách, například CHO buňkách přenesených z lidských SUR1/Kir6.2 proteinů jako molekulárních složek pankreatických draslíkových kanálků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

X je atom kyslíku, atom síry nebo kyanoiminoskupina,

Y je skupina -{CR(5)₂)_n-,

Z je skupina NH nebo atom kyslíku, substituenty A(l) , A(2) a (A3) jsou substituenty na sobě nezávislé a jsou stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, formylskupinu nebo trifl/5r met hýlovou skupinu,

R(l) je

1) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
2) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
3) -O-alkyl-E(1)-alkyl-D(1) skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, kde D(l) je atom vodíku nebo skupina

-E (2)-alkyl-D (2) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde D(2) je atom vodíku nebo skupina -E (3)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde E(l), E(2) a E(3) , které jsou substituenty na sobě nezávislé a

-90jsou stejné nebo různé, jsou atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, nebo
4) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná zbytkem nasyceného 4-členného až 7-členného heterocyklu, který jako heteroatomy obsahuje v kruhu jeden nebo dva atomy kyslíku,nebo
5) -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo
6) -O-alkyl-fenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve kterém fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethýlovou skupinu, nebo
7} -O-fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo
8) atom halogenu, nebo
9) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -S (O) _m-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a formylskupinu, nebo
10) alkenylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku. která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxy-91- karbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
11) alkynylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku, nebo
12) monocyklická nebo bicyklícká heteroarylová skupina s jedním nebo dvěma stejnými nebo různými heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo
13) skupina -S (O) _m-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo
14) skupina -S (0)_m-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R(2) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž R(2) není atom vodíku, jestliže Z je atom kyslíku, substituenty R(3) a R{4), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a trifluormethylovou skupinu nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku

-92substituenty R(5), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, m j e 0, 1, nebo 2, n j e 1, 2, 3 nebo 4 ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole, přičemž jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně X je atom kyslíku, Z je skupina NH, R(l) je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R(2) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku.

2. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku I, ve kterém R(3) je atom vodíku, methylová skupina nebo nesubstituované fenylová skupina, R(4) a R(5) jsou atomy vodíku a n je 2 nebo

3, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.

3. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároků 1 a/nebo 2, ve kterém R(l) je

1) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

2) skupina -O-alkyl-O-alkyl-D(1) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, ve které D(l) je atom vodíku nebo skupina -O-alkyl-D (2) kde D{2) je atom vodíku nebo -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

-93tt · · » ·· ·· ·* · · ·♦

I*· · * · * ϊ : : · : : ·: : :

999 999 ·· ♦··

3) -0-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována zbytkem nasyceného 4-členného až 7-členného heterocyklu obsahujících jeden nebo dva atomy kyslíku v heterocyklickém kruhu, nebo

4) -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo

5} -O-alkyl-fenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo

6) -O-fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo

7) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -S (0) „-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a formylovou skupinu, nebo

8) monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu, která obsahuje dva stejné nebo různé heteroatomy v kruhu, vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.

-944. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3, ve kterém Z je skupina NH a R(2) je methylová skupina ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.

5. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, ve kterém Z je skupina NH a X je atom síry ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.

6. Sloučeniny obecného vzorce Ib podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 ve kterém

X je atom kyslíku nebo atom síry,

R(l) je methoxylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, tetrahydrofuran-2-ylmethylová skupina, allyloxylová skupina, benzyloxylová skupina nebo fenoxylová skupina,

R(2) je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.

7. Sloučeniny obecného vzorce Ib podle nároku 7, ve kterém X je atom síry, ve všech jejich stereoizomerních formách a

-95jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.

8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7,vyznačující se tím, že se benzensulfonamid obecného vzorce III převede na benzensulfonyl iso(thio)kyanát obecného vzorce VIII který se pak nechá reagovat s aminem obecného vzorce R(2)-NH₂nebo alkoholem obecného vzorce R(2)-OH, nebo pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH, se nechá reagovat benzensulfonamid obecného vzorce III nebo jeho sůl s iso(thio)kyanátem obecného vzorce R(2)-N=C=X nebo pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH a X je atom kyslíku, se nechá reagovat benzensulfonamid obecného vzorce III nebo jeho sůl s trichloracetamidem obecného vzorce Clj-CO-NH-R (2) , nebo pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z je skupina NH a X je atom

-96kyslíku, desulfurací odpovídající sloučeniny obecného vzorce

I, ve kterém Z je skupina NH a X je atom síry v thiomočovinové skupině , A(l) , A(2), A(3) , R(l), R(2), R(3), R(4), X a Y mají význam uvedený v nárocích 1 až 7.

9. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7 a/nebo fyziologicky tolerovatelné sole pro použití jako léčiv.

10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více ze sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7 a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné sole a farmacuticky použitelný nosič.

II. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

X je atom kyslíku, atom síry nebo kyanoiminoskupina,

Y je skupina -(CR(5)₂)_n-,

Z je skupina NH nebo atom kyslíku, substituenty A(l) , A(2) a (A3) jsou substituenty na sobě nezávislé a stejné nebo různé, vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, formylskupinu nebo triflormethylovou skupinu,

R(l) je

1) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

2) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

3) -O-alkyl-E(1)-alkyl-D(1) skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, kde D(l) je atom vodíku nebo skupina

-E (2)-alkyl-D (2) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde D(2) je atom vodíku nebo skupina -E (3)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde E{1), E(2) a E(3), které jsou substituenty na sobě nezávislé a stejné nebo různé, jsou atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, nebo

4) -O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná zbytkem nasyceného 4-členného až 7-členného heterocyklu, který jako heteroatomy obsahuje v kruhu jeden nebo dva atomy kyslíku,nebo

5) -O-alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo

6) -0-alkyl-fenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve kterém fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo

7) -0-fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo

8) atom halogenu, nebo

9) fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty

-98« ·· · · ·· · .· . .· ·· · · ·· • ··· · ϊ ; ? ί * · · · · · · * · · • · · · · ··· »·· ·. ··· ·»· ·· ··· vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -S (O) „-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a formylskupinu, nebo

10) alkenylové skupina s 2 až 5 atomy uhlíku. která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovoy skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

11) alkynylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

12) monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina s jedním nebo dvěma stejnými nebo různými heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo

13) skupina -S (O)_m-fenyl, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo

14) skupina -S (O) _ra-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R(2) je atom vodíku,alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž R(2) není atom vodíku, jestliže Z je atom kyslíku,

-99• * · · ·· ·· · · ·· • · · · · • · v » » · • · · · · ••a ··» ·· · · · substituenty R(3) a R(4), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a trifluormethylovou skupinu nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituenty R(5), které jsou na sobě navzájem nezávislé a mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, m je 0, 1, nebo 2, n j e 1, 2, 3 nebo 4 ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole, pro použití při inhibici draslíkových kanálků citlivých na ATP nebo pro stimulaci vagového nervového systému.

12. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 11 a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné sole pro použiti při redukci, eliminaci nebo zamezení dysfunkcí autonomního nervového systému srdce.

13. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 11 a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné sole pro použití při terapii nebo profylaxi kardiovaskulárních poruch, ischemíckých stavů srdce, koronárních srdečních onemocnění, zeslabení konraktilní

-100síly myokardu, srdeční nedostatečnosti, kardiomyopatie nebo srdečních arytmií nebo pro prevenci náhlého srdečního úmrtí nebo pro zlepšení srdečních funkcí.

14. Sloučeniny obecného vzorce If

R(2f) (if) ve kterém

Y(f) je skupina - [CR(5f)₂]_n(f)-, zbytky A(lf), A{2f) a A(3f) jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, formylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R(lf) je -O-alkylová skupina s 1 až4 atomy uhlíku,

R(2f) je alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, zbytky R(3f) a R(4f), které jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

-101• 4 ♦ · ·

4 44 4 4 4 44 · zbytky R(5f) jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

n{f) je 1, 2, 3 nebo 4 ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky tolerovatelné sole.

♦