PL201560B1 - Cynamoiloaminoalkilo-podstawione pochodne benzenosulfonamidu - Google Patents

Cynamoiloaminoalkilo-podstawione pochodne benzenosulfonamidu

Info

Publication number
PL201560B1
PL201560B1 PL351751A PL35175100A PL201560B1 PL 201560 B1 PL201560 B1 PL 201560B1 PL 351751 A PL351751 A PL 351751A PL 35175100 A PL35175100 A PL 35175100A PL 201560 B1 PL201560 B1 PL 201560B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
PL351751A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351751A1 (en
Inventor
Holger Heitsch
Heinrich Christian Englert
Klaus Wirth
Heinz Gögelein
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL351751A1 publication Critical patent/PL351751A1/xx
Publication of PL201560B1 publication Critical patent/PL201560B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/53—X and Y not being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylcarbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Zwi azek o wzorze I w którym X oznacza tlen lub siark e, Y oznacza grup e -(CR(5) 2 ) n -; Z oznacza NH, lub tlen; reszty A(1), A(2) i A(3), które mog a by c takie same lub ró zne, niezale znie od siebie oznaczaj a wodór, chlorowiec, (C 1 -C 4 )-alkil lub (C 1 -C 4 )-alkoksyl, R(1) oznacza 1) -O-(C 1 -C 4 )-alkil, 2) -O-(C 1 -C 4 )-alkilo-O-(C 1 -C 4 )-alkil, 3) -O-(C 2 -C 4 )-alkenyl, 4) -O-(C 1 -C 4 )-alkilofenyl, 5) -O-fenyl, 6) fenyl lub 7) furyl; R(2) oznacza (C 1 -C 4 )-alkil reszty R(3) i R(4), które niezale znie od siebie mog a by c identyczne lub ró zne, oznaczaj a fenyl lub wodór lub (C 1 -C 4 )-alkil; reszty R(5), oznaczaj a wodór; n wynosi 2 lub 3; we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, przy czym wy lacza si e zwi azki o wzorze I, w których równocze snie X oznacza tlen, Z oznacza NH, R(1) oznacza -O-(C 1 -C 4 )-alkil i R(2) oznacza (C 2 -C 4 )-alkil. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201560 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 351751 (13) (22) Data zgłoszenia: 06.05.2000 (51) Int.Cl.
C07C 311/58 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: C07C 335/42 (2006.01)
06.05.2000, PCT/EP00/04091 C07D 307/52 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/18 (2006.01)
30.11.2000, WO00/71513 A61K 31/64 (2006.01)
PCT Gazette nr 48/00 (54) Cynamoiloaminoalkilo-podstawione pochodne benzenosulfonamidu
(30) Pierwszeństwo: (73) Uprawniony z patentu: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, Frankfurt,DE
20.05.1999,DE,19923086.2 (43) Zgłoszenie ogłoszono: (72) Twórca(y) wynalazku: Holger Heitsch,Mainz-Kastel,DE
16.06.2003 BUP 12/03 Heinrich Christian Englert,Hofheim,DE
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2009 WUP 04/09 Klaus Wirth,Kriftel,DE Heinz Gogelein,Frankfurt am Main,DE (74) Pełnomocnik: Barbara Gugała, PATPOL Sp. z o.o.
(57) 1. Związek o wzorze I
w którym
X oznacza tlen lub siarkę ,
Y oznacza grupę -(CR(5)2)n-;
Z oznacza NH, lub tlen;
reszty A(1), A(2) i A(3), które mogą być takie same lub różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, chlorowiec, (C1-C4)-alkil lub (C1-C4)-alkoksyl,
R(1) oznacza
1) -O-(C1-C4)-alkil,
2) -O-(C1-C4)-alkilo-O-(C1-C4)-alkil,
3) -O-(C2-C4)-alkenyl,
4) -O-(C1-C4)-alkilofenyl,
5) -O-fenyl,
6) fenyl lub
7) furyl;
R(2) oznacza (C1-C4)-alkil reszty R(3) i R(4), które niezależnie od siebie mogą być identyczne lub różne, oznaczają fenyl lub wodór lub (C1-C4)-alkil; reszty R(5), oznaczają wodór; n wynosi 2 lub 3;
we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, przy czym wyłącza się związki o wzorze I, w których równocześnie X oznacza tlen, Z oznacza NH, R(1) oznacza -O-(C1-C4)-alkil i R(2) oznacza (C2-C4)-alkil.
PL 201 560 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy cynamoiloaminoalkilo- podstawionych pochodnych benzenosulfonamidu o wzorze I
w którym A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y i Z oznaczają podstawniki określone poniżej. Związki o wzorze I stanowią wartościowe związki farmaceutycznie czynne, które wykazują, na przykład, działanie hamujące na kanały potasowe wrażliwe na ATP w mięśniu sercowym i/lub w nerwie sercowym i nadają się, na przykład, do leczenia zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, takich jak choroba wieńcowa serca, arytmie, niewydolność serca lub kardiomiopatie, lub do zapobiegania nagłym zgonom sercowym lub do polepszenia zmniejszonej kurczliwości serca. Wynalazek dotyczy następnie sposobów wytwarzania związków o wzorze I, ich zastosowania i preparatów farmaceutycznych zawierających takie związki.
Dla pewnych benzenosulfonylomoczników opisano działanie hipoglikemiczne. Glibenklamid, który stosowany jest leczniczo, jako środek do leczenia cukrzycy, uznawany jest, jako prototyp hipoglikemicznych sulfonylomoczników tego typu. Glibenklamid blokuje kanały potasowe wrażliwe na ATP i stosowany jest w badaniach, jako narzędzie do badań kanałów potasowych tego typu. Dodatkowo, obok działania hipoglikemicznego, glibenklamid wykazuje inne działania, które związane są z dokładnym blokowaniem tych kanałów potasowych, które jednak, jak dotychczas, nie były wykorzystywane leczniczo. Obejmują one, w szczególności, działanie zapobiegające migotaniu włókienkowemu serca. Jednak, przy leczeniu migotania komór lub jego wczesnych etapów za pomocą glibenklamidu, powstająca równocześnie znaczna hipoglikemia, spowodowana działaniem tej substancji, byłaby niepożądana lub nawet niebezpieczna, ponieważ mogłaby ona następnie pogorszyć stan pacjenta.
Różne zgłoszenia patentowe, na przykład, opisy US-A-5698596, US-A-5476850 lub US-A-5652268 i WO-A-00/03978 (odpowiadający niemieckiemu zgłoszeniu patentowemu 19832009.4) ujawniają benzenosulfonylomoczniki i -tiomoczniki o działaniu przeciw migotaniu włókienkowemu, wykazujące zmniejszone działanie hipoglikemiczne. W opisie WO-A-00/15204 (niemieckie zgłoszenie patentowe 19841534.6) opisano działanie niektórych z tych związków na autonomiczny układ nerwowy. Jednak własności tych związków nie są zadawalające z wielu względów i w dalszym ciągu istnieje zapotrzebowanie na związki wykazujące bardziej korzystne zespoły własności farmakodynamicznych i farmakokinetycznych, które lepiej nadawałyby się, w szczególności, do leczenia zaburzonego rytmu serca i jego następstw. W opisach wyłożeniowych niemieckich DE-A-1443878, DE-A-1518816, DE-A-1518877 i DE-A-1545810 ujawniono także różne benzenosulfonylomoczniki, zawierające podstawnik acyloaminoalkilowy, w którym grupa acylowa może zawierać także podstawniki, między innymi pochodne kwasu cynamonowego. Związki te wykazują działanie hipoglikemiczne, lecz ich działania na serce nie było dotychczas znane. Niespodziewanie znaleźliśmy, że pewne pochodne benzenosulfonamidu podstawione cynamoiloaminoalkilem zostały rozpoznane, jako substancje wykazujące znaczne działanie na kanały potasowe wrażliwe na ATP w sercu i wykazujące następnie korzystne działanie farmaceutyczne.
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze I
PL 201 560 B1 w którym
X oznacza tlen lub siarkę ,
Y oznacza grupę -(CR(5)2)n-;
Z oznacza NH, lub tlen;
reszty A(1), A(2) i A(3), które mogą być takie same lub różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, chlorowiec, (C1-C4)-alkil lub (C1-C4)-alkoksyl,
R(1) oznacza
1) -O-(C1-C4)-alkil,
2) -O-(C1-C4)-alkilo-O-(C1-C4)-alkil,
3) -O-(C2-C4)-alkenyl,
4) -O-(C1-C4)-alkilofenyl,
5) -O-fenyl,
6) fenyl lub
7) furyl;
R(2) oznacza (C1-C4)-alkil reszty R(3) i R(4), które niezależnie od siebie mogą być identyczne lub różne, oznaczają fenyl lub wodór lub (C1-C4)-alkil;
reszty R(5), oznaczają wodór; n wynosi 2 lub 3;
we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, przy czym wyłącza się związki o wzorze I, w których równocześnie X oznacza tlen, Z oznacza NH, R(1) oznacza -O-(C1-C4)-alkil i R(2) oznacza (C2-C4)-alkil.
Związki te stanowią jedną z postaci wykonania niniejszego wynalazku.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze I, w którym R(3) oznacza wodór, metyl lub fenyl, R(4) i R(5) oznacza wodór, n wynosi 2 lub 3, we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole oraz związki o wzorze I, w którym Z oznacza NH a R(2) oznacza metyl, we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi są również związki o wzorze I, w którym Z oznacza NH zaś X oznacza siarkę, we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze Ib,
w którym
X oznacza tlen lub siarkę ;
R(1) oznacza metoksyl, 2-metoksyetoksyl-, alliloksyl, benzyloksyl lub fenoksyl;
R(2) oznacza metyl, etyl, izopropyl we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze Ib, w którym X oznacza siarkę, we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze I charakteryzujący się tym, że obejmuje przekształcenie benzenosulfonamidu o wzorze III
PL 201 560 B1
do benzenosulfonyloizo(tio)cyjanianu o wzorze VIII
i poddanie go reakcji z aminą o wzorze R(2)-NH2 lub alkoholem o wzorze R(2)-OH, lub w celu wytworzenia związku o wzorze I, w którym Z oznacza NH, poddanie reakcji benzenosulfonamidu o wzorze III lub jego soli z izo(tio)cyjanianem o wzorze R(2)-N=C=X, lub w celu wytworzenia związku o wzorze I, w którym Z oznacza NH a X oznacza tlen, poddanie reakcji benzenosulfonamidu o wzorze III lub jego soli z trichloroacetamidem o wzorze Cl3C-CO-NH-R(2); lub w celu wytworzenia związku o wzorze I, w którym Z oznacza NH a X oznacza tlen, odsiarczanie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym Z oznacza NH a X oznacza siarkę z grupy tiomocznikowej, przy czym A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X i Y mają znaczenie jakie podano w zastrzeżeniach 1 do 6.
Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole stosowane są jako leki.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera jeden lub więcej związków o wzorze I, i/lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole jako substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Dalszą grupą związków według wynalazku są związki o wzorze I
w którym
X oznacza tlen lub siarkę ,
Y oznacza grupę -(CR(5)2)n-;
Z oznacza NH, lub tlen;
reszty A(1), A(2) i A(3), które mogą być takie same lub różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, chlorowiec, (C1-C4)-alkil lub (C1-C4)-alkoksyl,
R(1) oznacza
1) -O-(C1-C4)-alkil,
2) -O-(C1-C4)-alkilo-O-(C1-C4)-alkil,
3) -O-(C2-C4)-alkenyl,
4) -O-(C1-C4)-alkilofenyl,
5) -O-fenyl,
6) -fenyl lub
7) -furyl;
R(2) oznacza (C1-C4)-alkil, reszty R(3) i R(4), które niezależnie od siebie mogą być identyczne lub różne, oznaczają fenyl lub wodór lub (C1-C4)-alkil;
PL 201 560 B1 reszty R(5) oznaczają wodór lub (C1-C3)-alkil;
n wynosi 2 albo 3; we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, stosowane do hamowania kanałów potasowych wrażliwych na ATP lub do pobudzania błędnego układu nerwowego. Korzystnie związki te i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole stosowane są do zmniejszania, eliminacji lub uniknięcia dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego serca oraz do zapobiegania i leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych, stanów niedokrwiennych serca, choroby wieńcowej serca, zmniejszonej siły kurczliwości serca, niewydolności serca, kardiomiopatii lub arytmii serca lub do zapobiegania nagłym zgonom sercowym lub do polepszenia działania serca.
Związkiem według wynalazku jest również związek o wzorze If
w którym
Y(f) oznacza - (CR(5f)2)n(f)-; reszty A(1f), A(2f) i A(3f), które są niezależne od siebie i mogą być identyczne lub różne, oznaczają wodór, chlorowiec, -(C1-C4)-alkil lub (C1-C4)-alkoksyl, R(1f) oznacza -O-(C1-C4)-alkil,
R(2f) oznacza (C2-C4)-alkil; reszty R(3f) i R(4f), które niezależnie od siebie mogą być identyczne lub różne, oznaczają wodór lub (C1-C4)-alkil; reszty R(5f) oznaczają wodór, n(f) wynosi 2 lub 3 we wszystkich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Jeśli grupy, reszty, podstawniki lub zmienne mogą występować wielokrotnie w związku o wzorze I, mogą one wszystkie, niezależnie od siebie przyjmować wskazane znaczenia i mogą być w każdym przypadku takie same lub różne.
Określenie alkil oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną, nasyconą resztę węglowodorową. Odnosi się to także do jej reszt pochodnych, takich jak, na przykład alkoksyl. Przykładami reszt alkilowych są: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, izobutyl, t-butyl. Przykładami alkoksyli są: metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, t-butoksyl itd.
To samo odnosi się do podstawionych reszt alkilowych, na przykład, reszt fenylo-alkilowych lub do dwuwartościowych reszt alkilowych (alkanodiilowych), w których podstawniki lub wiązania, przez które reszty związane są z grupami sąsiednimi mogą być umieszczone w dowolnej żądanej pozycji. Przykłady reszt alkilowych tego typu, które są związane z dwoma sąsiednimi grupami i które, między innymi, mogą stanowić grupę Y są: -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2- lub -CH2-CH2-CH2-CH2-.
Alkenyl lub alkinyl oznacza prostołancuchową lub rozgałęzioną, mono- lub wielonienasyconą resztę węglowodorową, w której wiązania podwójne i/lub potrójne mogą znajdować się w dowolnej pozycji. Korzystnie reszty alkenylowe lub alkinylowe zawierają jedno wiązanie podwójne lub jedno wiązanie potrójne. Przykładami alkenyli i alkinyli są: winyl, prop-2-enyl (allil), prop-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 3-metylobut-2-enyl, penta-2,4-dienyl, etynyl, prop-2-ynyl (propargil), prop-1-ynyl, but-2-ynyl i but-3-ynyl. W podstawionych resztach alkenylowych i alkinylowych podstawniki mogą znajdowa ć się w dowolnych pozycjach.
Przykładami reszt cykloalkilowych są: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl.
Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie chlor lub fluor.
W podstawionych resztach fenylowych podstawniki mogą znajdować się w dowolnych żądanych pozycjach. W monopodstawionych resztach fenylowych podstawnik może znajdować się w pozycji 2-, pozycji 3- lub w pozycji 4-. W dwupodstawionych resztach fenylowych podstawniki mogą znajdować się w pozycjach 2,3-, pozycjach 2,4-, pozycjach 2,5-, pozycjach 2,6-, pozycjach 3,4- lub w pozycjach 3,5-. Jeśli pierścień fenylowy nosi na sobie trzy podstawniki, mogą znajdować się one w pozycjach 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6 lub 3,4,5-. Jeś li reszta fenylowa zawiera dalszą resztę fenylową jako podstawnik, to ta druga reszta fenylowa może być także niepodstawiona lub podstawiona przez podstawniki podane dla pierwszej reszty fenylowej (oprócz reszty fenylowej).
PL 201 560 B1
Heteroaryl rozumie się, jako oznaczający resztę monocyklicznego lub bicyklicznego aromatycznego układu pierścieniowego, który w przypadku układu monopierścieniowego zawiera pierścień 5-członowy lub pierścień 6-członowy a w przypadku układów bicyklicznych zawiera dwa skondensowane pierścienie 5-członowe, pierścień 6-członowy skondensowany z pierścieniem 6-członowym lub dwa skondensowane pierścienie 6-członowe. Reszty heteroarylowe mogą być uważane, jako reszty pochodzące z cyklopentadienylu, fenylu, pentalenylu, indenylu lub naftylu przez zastąpienie jednej lub dwóch grup CH i/lub grup CH2 przez S, O, N lub NH (lub atom N zawierający podstawnik, taki, na przykład, jak N-CH3), w których utrzymany został pierścień aromatyczny, lub utworzony został pierścień aromatyczny. Dodatkowo obok jednego lub dwóch heteroatomów w pierścieniu mogą one zawierać trzy do dziewięciu atomów węgla w pierścieniu. Przykłady heteroaryli stanowią, w szczególności: furyl, tienyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, 1,3-oksazolil, 1,2-oksazolil, 1,3-tiazolil, 1,2-tiazolil, pirydyl, pirazynyl, pirymidyl, pirydazynyl, indolil, benzofuranyl, chinolil, izochinolil lub benzopiranyl. Reszta heteroarylowa może być związana poprzez dowolny odpowiedni atom węgla. Na przykład, reszta tienylowa może stanowić resztę 2-tienylową lub 3-tienylową, reszta furylowa może występować jako reszta 2-furylowa lub 3-furylowa, reszta pirydylowa może występować jako reszta 2-pirydylowa, 3-pirydylowa lub 4-pirydylowa. Reszta pochodząca z 1,3-tiazolu lub imidazolu, może być związana w pozycji 2, w pozycji 4- lub w pozycji 5-. Odpowiednie heterocykle azotowe mogą występować takż e jako N-tlenki lub jako czwartorzędowe sole zawierające, jako przeciwjon, anion pochodzący z fizjologicznie akceptowalnego kwasu. Reszty pirydylowe mogą być zawarte jako, na przykład, N-tlenki pirydyny.
Jeśli w nasyconym 4- do 7-członowym heterocyklu zawarte są dwa atomy tlenu w pierścieniu, zawierającym jeden lub dwa atomy tlenu, jako heteroatomy pierścienia, nie są one związane bezpośrednio ze sobą, lecz między nimi znajduje się przynajmniej jeden atom węgla w pierścieniu. Przykłady nasyconych 4-członowych do 7-członowych heterocykli, które zawierają jeden lub dwa atomy tlenu, jako heteroatomy pierścienia, stanowią: oksetan/tlenek trimetylenu, tetrahydrofuran, tetrahydropiran, oksepan, 1,3-dioksolan lub 1,4-dioksan. Korzystne heterocykle stanowią heterocykle, które zawierają jeden atom tlenu w pierścieniu. Szczególnie korzystne heterocykle stanowią tetrahydrofuran i tetrahydropiran. Nasycone heterocykle zawierające tlen w pierścieniu mogą być związane poprzez dowolny atom węgla z pierścienia, na przykład, oksetan może być związany w pozycji 2- lub w pozycji 3-, tetrahydrofuran w pozycji 2- lub pozycji 3-, tetrahydropiran w pozycji 2- pozycji 3- lub pozycji 4-, 1,3-dioksolan w pozycji 2- lub w pozycji 4-. Tetrahydrofuran i tetrahydropiran są korzystnie związane w pozycji 2-.
Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie stereoizomeryczne postaci związku o wzorze I. Asymetryczne centra obecne w związku o wzorze I mogą wszystkie, niezależnie od siebie, wykazywać konfigurację S lub R, lub też w związku może występować mieszanina konfiguracji R/S w odniesieniu do dowolnego z centrów asymetryczności. Wynalazek obejmuje wszystkie możliwe enancjomery i diastereoizomery, oraz mieszaniny dwu lub więcej postaci stereiozomerycznych, na przykład mieszaniny enancjomerów i diastereoizomerów we wszystkich stosunkach. Enancjomery, na przykład, stanowią zatem przedmiot wynalazku w czystej postaci enancjomerycznej, zarówno jako lewoskrętne jak i prawoskrętne antypody, w postaci racematów i w postaci mieszaniny dwóch enancjomerów we wszystkich stosunkach. W przypadku obecności izomerii cis/trans (lub izomerii Z/E) przedmiotem niniejszego wynalazku jest zarówno postać cis jak i postać trans, jak też mieszaniny tych postaci we wszystkich stosunkach. Jeśli to pożądane, można prowadzić wytwarzanie indywidualnych stereoizomerów przez rozdzielanie mieszaniny za pomocą zwykle stosowanych sposobów, na przykład metodą chromatografii lub krystalizacji, lub poprzez stosowanie stereochemicznie jednorodnych substancji wyjściowych do syntezy, lub na drodze reakcji stereoselektywnych. Jeśli to potrzebne, można przeprowadzać wytwarzanie pochodnych lub wytwarzanie soli przed rozdzielaniem stereoizomerów. Rozdzielanie mieszaniny stereoizomerów można prowadzić na etapie związku o wzorze I lub na etapie produktów pośrednich w czasie przebiegu syntezy. Wynalazek obejmuje także wszystkie postaci tautomeryczne związku o wzorze I.
Fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze I stanowią, w szczególności, nietoksyczne sole lub sole stosowane w farmacji. Mogą one zawierać nieorganiczne lub organiczne składniki soli. Takie sole mogą być wytwarzane, na przykład, ze związku o wzorze I, który zawiera jedną lub więcej grup kwasowych i nietoksycznych nieorganicznych lub organicznych zasad. Możliwe zasady stanowią, na przykład odpowiednie związki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, lub wodorotlenek potasu lub amoniak, bądź organiczne związki amoniaku, lub czwartorzędowe wodorotlenki ammoniowe. Reakcje związków o wzorze I z zasadami, w celu wytworzenia soli generalnie prowadzi się w rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku zgodnie ze zwykłymi procedurami. Ze
PL 201 560 B1 względu na trwałość fizjologiczną i chemiczną, korzystnymi solami są, przy zawartości grup kwasowych, w wielu przypadkach sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, lub sole ammoniowe, które mogą zawierać jedną lub więcej reszt organicznych na azocie. Tworzenie soli na atomie azotu w grupie benzenosulfonamidowej prowadzi do zwią zków o wzorze II
w którym symbole A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y i Z posiadają znaczenia podane wyżej a kation M, na przykład, oznacza jon metalu alkalicznego lub równoważnik jonu metalu ziem alkalicznych, na przykład, jon sodu, potasu, magnezu lub wapnia, lub też niepodstawiony jon amonowy, lub jon ammoniowy, zawierający jedną lub więcej reszt organicznych. Jon ammoniowy, stanowiący M, może oznaczać także, na przykład, kation uzyskiwany z aminokwasu przez protonowanie, w szczególności, zasadowy aminokwas, taki jak, na przykład, lizyna lub arginina.
Związki o wzorze I, które zawierają jedną grupę zasadową, to znaczy grupę zdolną do protonizacji, mogą występować w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi i są stosowane według wynalazku, na przykład, jako sole z kwasem chlorowodorowym, kwasem fosforowym, kwasem siarkowym lub organicznymi kwasami karboksylowymi czy sulfonowymi, takimi jak, na przykład, kwas p-toluenosulfonowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas benzoesowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy itd. Sole addycyjne z kwasami mogą być otrzymywane także ze związków o wzorze I zwykłymi sposobami znanymi dla fachowców, na przykład, przez łączenie z kwasem nieorganicznym lub organicznym w rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku. Jeśli związki o wzorze I zawierają równocześnie grupy kwasowe i zasadowe w cząsteczce, niniejszy wynalazek obejmuje także, obok opisanych postaci soli, sole wewnętrzne lub betainy (jony podwójne). Niniejszy wynalazek obejmuje także wszystkie sole związku o wzorze I, które ze względu na tolerancję fizjologiczną nie są odpowiednie bezpośrednio do stosowania jako leki, lecz nadają się, na przykład, jako substancje pośrednie do reakcji chemicznych lub do wytwarzania soli akceptowalnych fizjologicznie, na przykład, na drodze wymiany anionu lub przez wymianę kationu.
Niniejszy wynalazek obejmuje następnie wszystkie solwaty związku o wzorze I, na przykład, hydraty lub addukty z alkoholami oraz także pochodne związku o wzorze I, takie przykładowo, jak estry i amidy grup kwasowych oraz proleki i czynne metabolity związków o wzorze I.
W związkach o wzorze I, X oznacza korzystnie tlen lub siarkę. Szczególnie korzystna grupa związków utworzona jest przez takie związki, w których X oznacza siarkę a Z oznacza NH. W związkach o wzorze I, w których Z oznacza tlen, X oznacza szczególnie korzystnie tlen. Szczególnie korzystną grupę związków o wzorze I stanowią także takie związki, w których X oznacza tlen a równocześnie R(4) oznacza wodór lub (C1-C4)-alkil, przy czym w bardzo korzystnej podgrupie tych związków R(2) oznacza metyl.
Y oznacza korzystnie resztę -(CR(5)2)n-, w którym reszty R(5) oznaczają wodór lub metyl, szczególnie korzystnie wodór, n wynosi korzystnie 2 lub 3, szczególnie korzystnie 2. Szczególnie korzystną grupą Y jest grupa -CH2-CH2-.
Z oznacza korzystnie NH, to znaczy, korzystne zwią zki o wzorze I stanowią pochodne benzenosulfonamidu o wzorze la
PL 201 560 B1 w którym symbole A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y i Z posiadają znaczenia podane wyżej, we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Szczególnie korzystne związki o wzorze la, stanowią takie związki, w których X oznacza tlen lub siarkę, to znaczy związki stanowiące pochodne benzenosulfonylomocznika lub pochodne benzenosulfonylotiomocznika.
Reszty A(1), A(2) i A(3) mogą znajdować się w dowolnej żądanej pozycji w pierścieniu fenylowym, z którym są związane, jak to było generalnie wyjaśniane powyżej w odniesieniu do podstawników w reszcie fenylowej. Jeśli jedna z reszt A(1), A(2) lub A(3) oznacza wodór a dwie inne reszty przyjmują znaczenie inne niż wodór, te dwie reszty inne niż wodór znajdują się korzystnie w pozycjach 2,4-. Pozycje w reszcie fenylowej, które nie noszą na sobie żadnej z reszt A(1), A(2) i A(3) noszą atomy wodoru. Korzystnie jedna z reszt A(1), A(2) lub A(3) oznacza wodór a dwie inne oznaczają jednakowe lub różne reszty z grupy składającej się z wodoru, chlorowca, (C1-C4)-alkilu, (C1-C4)-alkoksylu, grupy metylenodioksy, formylu i trifluorometylu, to znaczy reszta fenylowa nosząca reszty A(1), A(2) i A(3) korzystnie jest niepodstawiona lub podstawiona przez dwa identyczne lub różne podstawniki. Szczególnie korzystnie jedna z reszt A(1), A(2) lub A(3) oznacza wodór, jedna z reszt A(1), A(2) i A(3) oznacza wodór, chlorowiec, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl, grupę metylenodioksy, grupę formylową lub trifluorometylową i jedna z reszt A(1), A(2) i A(3) oznacza wodór, chlorowiec, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl, grupę metylenodioksy, grupę formylową lub trifluorometylową, to znaczy reszta fenylowa nosząca reszty A(1), A(2) i A(3) oznacza szczególnie korzystnie podstawioną resztę fenylową, która nosi jeden lub dwa identyczne lub różne podstawniki. Jeśli reszty A(1), A(2) i A(3) mają znaczenie inne niż wodór, stanowią one korzystnie takie same lub różne reszty z grupy składającej się z chlorowca, (C1-C4)-alkilu, (C1-C4)-alkoksylu, grupy metylenodioksy, grupy formylowej lub trifluorometylowej, w szczególności identyczne lub różne reszty z grupy składającej się z chlorowca, (C1-C4)-alkilu, (C1-C4)-alkoksylu lub grupy trifluorometylowej. Szczególnie korzystnie reszty A(1), A(2) i A(3) stanowią identyczne lub różne reszty z grupy składającej się z wodoru, metylu, metoksylu, etoksylu, fluoru, chloru i trifluorometylu. W szczególnie korzystnej postaci wykonania, reszta fenylowa nosząca reszty A(1), A(2) i A(3) oznacza podstawioną resztę fenylową która nosi jeden lub dwa identyczne lub różne podstawniki z grupy składającej się z metylu, metoksylu, etoksylu, fluoru, chloru i trifluorometylu. Ponadto korzystne jest, jeśli reszta fenylowa nosząca reszty A(1), A(2) i A(3) oznacza resztę 2,4-dimetoksyfenylową.
Reszta (C1-C4)-alkilowa, reprezentująca R(1) oznacza korzystnie jedną spośród reszt metylowych, etylowych i izopropylowych. Reszta (C1-C4)-alkoksylowa, przedstawiająca R(1) oznacza korzystnie jedną spośród reszt metoksylowych lub etoksylowych, w szczególności metoksylową.
W reszcie -O-(C1-C4)-alkil-E(1)-(C1-C4)-alkil-D(1) reprezentującej R(1), grupy E(1), E(2) i E(3), które mogą się w niej znajdować, stanowią korzystnie tlen. D(1) oznacza korzystnie wodór. Jeśli D(1) ma znaczenie inne niż wodór, D(2) oznacza korzystnie wodór. Korzystne znaczenia reszty -O-(C1-C4)-alkilo-E(1)-(C1-C4)-alkilo-D(1) to -O-(C1-C4)-alkilo-O-(C1-C4)-alkil i -O-(C1-C4)-alkilo-O-(C1-C4)-alkilo-O-(C1-C4)-alkil a szczególnie korzystne znaczenie to -O-(C1-C4)-alkilo-O-(C1-C4)-alkil. Szczególnie korzystne znaczenie reszty -O-(C1-C4)-alkilo-E(1)-(C1-C4)-alkilo-D(1) to 2-metoksyetoksy- i 2-(2-metoksyetoksy)etoksy-, w szczególności 2-metoksyetoksy-.
Reszta -O-(C1-C4)-alkilowa reprezentująca R(1), która jest podstawiona resztą heterocykla z tlenem, oznacza korzystnie reszt ę tetrahydrofuran-2-ylometoksylową i tetrahydropiran-2-ylometoksylową. Reszta -O-(C1-C4)-alkenylowa reprezentująca R(1) oznacza korzystnie grupę alliloksylową. Reszta -O-(C1-C4)-alkilofenylowa reprezentująca R(1) oznacza korzystnie grupę benzyloksylową. Reszta -O-fenylowa reprezentująca R(1) oznacza korzystnie niepodstawiony lub monopodstawiony fenoksyl, w szczególności niepodstawiony fenoksyl lub grupę fenoksylową podstawioną w pozycji 4, w szczególnoś ci, niepodstawioną grupę fenoksylową , grupę 4-metylofenoksylową , 4-metoksyfenoksylową, 4-fluorofenoksylową lub 4-trifluorometylofenoksylową. Chlorowiec reprezentujący R(1) oznacza korzystnie brom lub jod.
Reszta fenylowa reprezentująca R(1) oznacza korzystnie niepodstawiony lub monopodstawiony fenyl, szczególnie korzystnie niepodstawiony fenyl lub fenyl podstawiony w pozycji 4, w szczególności, niepodstawiony fenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-fluorofenyl lub 4-trifluorometylofenyl, zwłaszcza niepodstawiony fenyl. Reszta -(C2-C5)-alkenylowa reprezentująca R(1) oznacza korzystnie allil. Reszta -(C2-C5)-alkinylowa reprezentująca R(1) oznacza korzystnie etynyl. Reszta heterocykliczna reprezentująca R(1) korzystnie zawiera jeden heteroatom i oznacza korzystnie resztę monocykliczną,
PL 201 560 B1 szczególnie korzystnie resztę pirydylową, resztę tienylową lub resztę furylową, w szczególności jedną z reszt spoś ród 2-pirydylu, 3-pirydylu, 2-tienylu i 2-furylu, szczególnie 2-furyl.
Reszta -S(O)m-fenylowa reprezentująca R(1) oznacza korzystnie niepodstawiony lub monopodstawiony -S(O)m-fenyl, szczególnie korzystnie niepodstawiony -S(O)m-fenyl, szczególnie korzystnie niepodstawioną resztę -S-fenylową. Reszta -S(O)m-(C1-C4)-alkilowa reprezentująca R(1) oznacza korzystnie -S(O)m-metyl, w szczególności -S-metyl.
m oznacza korzystnie 0 lub 2, szczególnie korzystnie 0.
R(1) oznacza korzystnie
1) metyl, etyl lub izopropyl; lub
2) metoksyl lub etoksyl; lub
3) 2-metoksyetoksyl; lub
4) tetrahydrofuran-2-ylometoksyl lub tetrahydropiran-2-ylometoksyl; lub
5) allikoksyl; lub
6) benzyloksyl; lub
7) fenoksyl, 4-metylofenoksyl, 4-metoksyfenoksyl, 4-fluorofenoksyl lub 4-trifluorometylofenoksyl; lub
8) brom lub jod; lub
9) fenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-fluorofenyl lub 4-trifluorometylofenyl; lub
10) allil; lub
11) etynyl; lub
12) pirydyl, furyl lub tienyl; lub
13) -S-fenyl; lub
14) -S-metyl.
Szczególnie korzystnie R(1) oznacza jedną z reszt określonych ogólnie lub w korzystnej definicji R(1), które są związane z pierścieniem benzenowym połączonym z grupami R(1) poprzez atom tlenu, lub ewentualnie podstawioną resztą fenyIową lub resztą heteroarylową. Bardzo korzystnie R(1) oznacza jedną spośród reszt metoksy, 2-metoksyetoksy, tetrahydrofuran-2-ylometoksy, tetrahydropiran-2-ylometoksy, alliloksy, benzyloksy i fenoksy a zwłaszcza jedną spośród reszt metoksy i 2-metoksyetoksy.
Jeśli Z oznacza NH, R(2) oznacza korzystnie wodór, (C1-C4)-alkil, lub (C3-C6)-cykloalkil, szczególnie korzystnie wodór, metyl, etyl, izopropyl lub cykloheksyl. Grupę bardzo korzystnych związków o wzorze I, w których Z oznacza NH, tworzą zwią zki, w których R(2) oznacza wodór lub metyl; inn ą grupę tworzą związki, w których R(2) oznacza metyl, etyl, izopropyl lub cykloheksyl. Jeśli Z oznacza tlen, R(2) oznacza korzystnie (C1-C4)-alkil. Szczególnie korzystne znaczenie dla R(2) to metyl.
R(3) oznacza korzystnie wodór, metyl, niepodstawiony fenyl, a szczególnie korzystnie wodór. R(4) oznacza korzystnie wodór.
Korzystne związki o wzorze I stanowią związki, w których jedna lub więcej zawartych reszt przyjmuje korzystne znaczenia, przy czym wszystkie kombinacje korzystnych definicji podstawników stanowią przedmiot niniejszego wynalazku. Także w odniesieniu do wszystkich korzystnych związków o wzorze I, niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie ich postaci stereoizomeryczne i ich mieszaniny we wszystkich proporcjach oraz ich sole dopuszczalne fizjologicznie. Także i spośród korzystnych związków o wzorze I, które jako takie są przedmiotem niniejszego wynalazku, wyłączone zostają takie związki, które zostały wyłączone powyżej na podstawie ogólnej definicji związków o wzorze I przez zrzeczenie się.
Zatem, na przykład, grupę korzystnych związków tworzą takie związki o wzorze I, w których Z oznacza NH, X oznacza siarkę i R(2) oznacza metyl, za ś inne reszty przyjmują znaczenia ogólne wskazane wyżej, we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i mieszaninach tych postaci we wszystkich proporcjach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Grupę korzystnych związków tworzą także takie związki o wzorze I, w których
Y oznacza -CH2-CH2-, jedna z reszt A(1), A(2) i A(3) oznacza wodór a dwie inne są identycznymi lub różnymi resztami z grupy składającej się z wodoru, metylu, grupy metoksy, etoksy, fluoru, chloru i trifluorometylu;
R(2) oznacza metyl, etyl, izopropyl lub cykloheksyl;
R(3) i R(4) oznaczają wodór;
zaś R(1), X i Z przyjmują znaczenia ogólne wskazane wyżej, we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i mieszaninach tych postaci we wszystkich proporcjach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Szczególnie korzystna podgrupa tych związków utworzona jest przez związki o wzorze I,
PL 201 560 B1 w których Z oznacza NH i/lub X oznacza siarkę. Szczególnie korzystna podgrupa związków utworzona jest przez związki o wzorze I, w których R(2) oznacza metyl.
Grupa szczególnie korzystnych związków utworzona jest, na przykład, przez związki o wzorze Ib
w których
X oznacza tlen lub siarkę ;
R(1) oznacza metoksyl, 2-metoksyetoksyl-, tetrahydrofuran-2-ylometoksyl-, tetrahydropiran-2-ylometoksyl-, alliloksyl, benzyloksyl lub fenoksyl;
R(2) oznacza metyl, etyl, izopropyl lub cykloheksyl;
we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i mieszaninach tych postaci we wszystkich proporcjach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Korzystne znaczenie R(2) w związku o wzorze Ib to metyl. Korzystnie, resztą X w związku o wzorze Ib jest siarka. Grupa bardzo korzystnych związków utworzona jest zatem przez związki o wzorze Ib, w których X oznacza siarkę;
R(1) oznacza metoksyl, 2-metoksyetoksyl, tetrahydrofuran-2-ylometoksyl, tetrahydropiran-2-ylometoksyl, alliloksyl, benzyloksyl lub fenoksyl;
R(2) oznacza metyl, etyl, izopropyl lub cykloheksyl;
we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i mieszaninach tych postaci we wszystkich proporcjach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, gdzie także w tych związkach R(2) oznacza korzystnie metyl.
Niniejszy wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze I omawianych wyżej, którym można otrzymać związki według wynalazku.
Związki o wzorze I, w których X oznacza siarkę i Z oznacza NH, to znaczy benzenosulfonylotiomoczniki o wzorze Ic
w których A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4) i Y przyjmują powyż sze znaczenia, mogą zostać wytworzone, na przykład, przez poddanie reakcji benzenosulfonamidów o wzorze III
w których A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) i Y przyjmują powyższe znaczenia, w obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku z zasadą i R(2)-podstawionym izotiocyjanianem o wzorze IV R(2)-N=C=S
IV
PL 201 560 B1 w którym R(2) przyjmuje znaczenie podane wyż ej. Odpowiednie zasady obejmują , na przykł ad, wodorotlenki, wodorki, amidki lub alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek wapnia, amidek sodu, amidek potasu, metoksylan sodu, etoksylan sodu, t-butoksylan potasu, lub czwartorzędowe wodortlenki ammoniowe. Reakcja związku o wzorze III z zasadą może być przeprowadzona najpierw w oddzielnym etapie a uzyskaną początkowo sól o wzorze V
1 w których A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) i Y przyjmują powyższe znaczenia, zaś M1 oznacza jon metalu alkalicznego, na przykład sodu lub potasu, lub równoważnik jonu metalu alkalicznego, na przykład magnezu lub wapnia lub jon ammoniowy, który jest obojętny w warunkach reakcji, na przykład czwartorzędowy jon ammoniowy, może zostać także wyodrębniona jako produkt pośredni. Sól o wzorze V, moż e być jednak szczególnie korzystnie wytworzona in situ ze zwią zku o wzorze III i poddana reakcji bezpośrednio z izotiocyjanianem o wzorze IV. Odpowiednie obojętne rozpuszczalniki dla reakcji stanowią, na przykład, etery, takie jak tetrahydrofuran (THF), dioksan, eter dimetylowy glikolu etylenowego (DME) lub diglym, ketony, takie jak, aceton lub butanon, nitryle, takie jak acetonitryl, związki nitrowe, takie jak nitrometan, estry, takie jak octan etylu, amidy, takie jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon (NMP), heksametylofosfotriamid (HMTP), sulfotlenki, takie jak dimetylosulfotlenek (DMSO) lub węglowodory, takie jak benzen, toluen czy ksyleny. Ponadto odpowiednie są także mieszaniny tych rozpuszczalników między sobą. Reakcję związków o wzorze III i/lub V ze związkiem o wzorze IV prowadzi się zwykle w temperaturach od temperatury pokojowej do 150°C.
Związki o wzorze I, w których X oznacza tlen a Z oznacza NH, to znaczy benzenosulfonylomoczniki o wzorze Id
w których A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4) i Y przyjmują powyż sze znaczenia, mogą zostać wytworzone, na przykład, analogicznie do reakcji wytwarzania pochodnych tiomocznikowych o wzorze Ic, opisanym wyż ej, przez poddanie reakcji benzenosulfonamidów o wzorze III i/lub ich soli o wzorze V w obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku z zasadą i R(2)-podstawionym izocyjanianem o wzorze VI
R(2)-N=C=O VI, w którym R(2) przyjmuje znaczenie podane wyżej. Powyższe wyjaśnienia dotyczące reakcji z izotiocyjanianami odnoszą się odpowiednio takż e do reakcji z izocyjanianami.
Benzenosulfonylomoczniki o wzorze Id można wytworzyć z benzenosulfonamidów o wzorze III i/lub ich soli o wzorze V przez reakcję z R(2)-podstawionymi 2,2,2-trichloroacetamidami o wzorze VII
Cl3C-CO-NH-R(2) VII, w których R(2) posiada znaczenie wskazane wyżej, w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku o wysokiej temperaturze wrzenia, takim jak, na przykład, DMSO.
Benzenosulfonylomoczniki o wzorze Id można wytworzyć także z odpowiednich benzenosulfonylotiomoczników o wzorze Ic, przez reakcje konwersji (odsiarczania). Zastąpienie atomu siarki w grupie
PL 201 560 B1 tiomocznikowej związku o wzorze Ic atomem tlenu można prowadzić, na przykład, za pomocą tlenków lub soli metali ciężkich lub przez stosowanie środków utleniających, takich jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu lub kwas azotawy.
Benzenosulfonylomoczniki i -tiomoczniki o wzorach Ic i Id można wytworzyć także przez reakcję amin o wzorze R(2)-NH2 z benzenosulfonyloizocyjanianami i -izotiocyjanianami o wzorze VIII
w których A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) i Y mają znaczenie podane wyż ej a X oznacza tlen lub siarkę. Sulfonyloizocyjaniany o wzorze VIII (X=tlen) można otrzymywać z benzenosulfonamidów o wzorze III zwykł ymi metodami, na przyk ł ad z zastosowaniem fosgenu. Sulfonyloizotiocyjaniany o wzorze VIII (X=siarka) można otrzymywać przez reakcję benzenosulfonamidów o wzorze III z wodorotlenkami metali alkalicznych i dwusiarczkiem węgla w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, DMSO lub NMP. Di-sól metalu alkalicznego kwasu sulfonyloditiokarbaminowego otrzymywanego w tym przypadku moż e zostać poddana reakcji w rozpuszczalniku oboję tnym z niewielkim nadmiarem fosgenu lub materiału zastępującego fosgen, takiego jak trifosgen lub z estrem kwasu chloromrówkowego (2 równoważniki) lub z chlorkiem tionylu. Roztwór otrzymanego sulfonylo(tio)izocyjanianu o wzorze VIII może być poddany reakcji bezpośrednio z odpowiednio podstawioną aminą o wzorze R(2)-NH2, lub, jeśli w związku o wzorze I, który należy wytworzyć R(2) oznacza wodór, prowadzi się reakcję z amoniakiem.
Odpowiednio, wychodząc z benzenosulfonylo(izo)tiocyjanianów o wzorze VIII, metodą addycji alkoholi o wzorze R(2)-OH można wytworzyć związki o wzorze I, w których Z oznacza tlen, to znaczy pochodne benzenosulfonylouretanu o wzorze le
w których A(1), A(2), A(3), R(1), R(3), R(4) i Y mają znaczenie podane wyżej, lecz R(2) nie oznacza wodoru, zaś X oznacza tlen lub siarkę. Związki o wzorze le można wytworzyć także, na przykład, poddając reakcji, analogicznie do syntez opisanych wyżej, benzenosulfonamidy o wzorze III i/lub ich sole o wzorze V w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, na przykład eterze o wysokiej temperaturze wrzenia, z reaktywnymi pochodnymi kwasu węglowego, na przykład z estrami kwasu chloromrówkowego o wzorze Cl-CO-OR(2), lub diestrami kwasu pirowęglowego o wzorze R(2)O-C(=O))2O. Wychodząc ze związków o wzorze le, w których X oznacza tlen, związki o wzorze Id dają się otrzymać przez działanie odpowiedniej aminy o wzorze R(2)NH2 w obojętnym rozpuszczalniku o wysokiej temperaturze wrzenia, na przykład, toluenie, w temperaturach do temperatury wrzenia odpowiedniego rozpuszczalnika.
Związki o wzorze I, w których X oznacza grupę cyjanoiminową =N-CN dają się otrzymać, na przykład, przez reakcję difenylo-N-cyjanoiminowęglanów o wzorze NC-N=C(O-C6H5)2 z benzenosulfonamidem o wzorze III i/lub jego solami o wzorze V w obecności zasady a następnie obróbkę otrzymanego produktu pośredniego w postaci N-cyjano-O-fenylobenzenosulfonylomocznika z aminą o wzorze R(2)-NH2.
Benzenosulfonamidy o wzorze III, jako materiały wyjściowe do wyżej wspomnianych sposobów syntezy benzenosulfonylo(tio)moczników o wzorze I mogą być wytwarzane znanymi sposobami lub analogicznie do metod znanych, jakie opisano w literaturze, na przykład w standartowej pracy, takiej
PL 201 560 B1 jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Metody Chemii Organicznej], wyd. Georg Thieme Verlag, Stuttgart oraz Organic Reaktions [Reakcje Organiczne], wyd. John Wiley&Sons Inc., Nowy Jork oraz także w opisach patentowych wskazanych wyżej, przy czym jeśli to potrzebne, z odpowiednią adaptacją warunków reakcji, co jest wiadome dla fachowców. Można wykorzystywać także warianty syntezy, znane same przez się, lecz nie omawiane tutaj bardziej szczegółowo. W tych syntezach, może być także potrzebne czasowe blokowanie grup funkcyjnych, które w innym przypadku reagowałyby w niepożądany sposób lub powodowałyby wzrost reakcji ubocznych, grupami ochronnymi lub stosowanie ich w postaci grup prekursorowych, które przekształca się w pożądane grupy, lecz później. Sposoby postępowania tego typu są znane dla fachowców. Substancje wyjściowe, jeśli to potrzebne, mogą być także wytwarzane in situ w taki sposób, że nie są one wyodrębniane z mieszaniny reakcyjnej lecz bezpośrednio poddawane dalszej obróbce.
Zatem, na przykład, pochodne p-podstawionego benzenu o wzorze IX
w którym Y posiada znaczenie podane wyż ej a R(0) oznacza, na przykład, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl, brom czy nitro, można poddać reakcji z bezwodnikiem kwasu trifluorooctowego w obecności pirydyny w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF otrzymując związek o wzorze X
w którym Y i R(0) posiadają znaczenie podane wyżej.
Wychodząc ze związku o wzorze X, w którym R(0) oznacza nitro, jest możliwe poprzez redukcję grupy nitrowej za pomocą reduktora, takiego jak, na przykład, SnCl2x2H2O w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, dwuazowanie uzyskanej grupy aminowej i następczą reakcję pośredniego związku diazowego znanym sposobem, takim jaki opisano, na przykład, w pracy Larock'a, Comprehensive Organic Transformations [Ogólne Przekształcenia w Chemii Organicznej], wyd. VCH, 1989, na przykład reakcję z jodkiem potasu w celu wytworzenia związków jodu, uzyskanie odpowiednich -p-chlorowco-podstawionych związków o wzorze XI
w których Y posiada znaczenie podane wyżej a Hal oznacza chlorowiec.
Związki o wzorze XI i związki o wzorze X, w których R(0) oznacza (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl czy brom, które łącznie przedstawione zostały jako związki o wzorze XII
w których Y posiada znaczenie podane wyżej a R(1) oznacza (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl czy chlorowiec, mogą być przekształcane w sposób znany sam przez się w benzenosulfonamidy o wzorze XIII
PL 201 560 B1
w których Y i R(1a) posiadają znaczenie podane wyż ej. Sulfonamidy o wzorze XIII moż na wytworzyć ze związków o wzorze XII w jednym, dwóch lub więcej etapów. W szczególności, zalecane są sposoby, w których acyloaminy o wzorze XII przekształca się najpierw w 2,5-podstawione kwasy benzenosulfonowe, lub ich pochodne, takie jak na przykład, halogenki sulfonylowe, za pomocą elektrofilowych reagentów w obecności lub nieobecności obojętnych rozpuszczalników w temperaturach od -20°C do 120°C, korzystnie 0°C do 100°C. W tym celu możliwe jest przeprowadzenie sulfonowania za pomocą kwasu siarkowego lub oleum, chlorowcosulfonowanie za pomocą kwasu chlorowcosulfonowego, takiego jak kwas chlorosulfonowy, reakcja z halogenkami sulfurylu w obecności bezwodnych halogenków metali lub reakcja z halogenkami tionylu w obecności bezwodnych halogenków metali z nastę pną dalej reakcją utleniania prowadzoną w znany sposób, w celu uzyskania chlorków sulfonylowych. Jeśli kwasy sulfonylowe stanowią pierwszorzędowy produkt reakcji, mogą one zostać przekształcone do halogenków kwasów sulfonylowego albo bezpośrednio w znany sposób, za pomocą halogenków kwasowych, takich jak, na przykład, trihalogenki fosforu, pentahalogenki fosforu, halofenki tionylu lub halogenki oksalilu, lub też po obróbce aminami, takimi jak na przykład, trietyloamina lub pirydyna, lub wodorotlenkami metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych lub reagentami, które powodują utworzenie tych zasadowych związków in situ. Pochodne kwasu sulfonowego przekształca się w sulfonamidy o wzorze XIII w sposób znany z literatury. Korzystnie chlorki kwasu sulfonylowego poddaje się reakcji z wodnym roztworem amoniaku w rozpuszczalniku obojętnym, takim, na przykład, jak aceton w temperaturach od 0°C do 100°C.
W celu wytworzenia związków o wzorze I, w których R(1) oznacza (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl czy chlorowiec, związki o wzorze XIII mogą być przekształcane przez obróbkę kwasami, takimi jak, na przykład, kwas chlorowodorowy czy siarkowy, jeśli to potrzebne z dodatkiem polarnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak metanol czy etanol, w temperaturach powyżej 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, do związków o wzorze XIV
w których R(1a) oznacza (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl lub chlorowiec zaś Y ma znaczenie podane wyżej. W celu wytworzenia związków o wzorze I, w których R(1) oznacza wyżej podane reszty, grupa sulfonamidowa w odpowiednim związku o wzorze XIII może zostać czasowo ochroniona, na drodze konwersji do grupy N-(N,N-dimetyloaminometyleno)sulfonamidowej. Na przykład, wychodząc ze związków o wzorze XIII, można wytworzyć związki dimetyloaminometylenowe o wzorze XV
w których Y posiada podane znaczenie, zaś R(1b) oznacza (C1-C4)-alkoksyl, brom lub jod, przez poddanie reakcji związku o wzorze XIII, na przykład, z dimetyloacetalem N,N-dimetyloformamidu lub reakcji z N,N-dimetyloformamidem w obecności środków odwadniających, takich jak chlorek tionylu, oksychlorek fosforu lub pentachlorek fosforu.
PL 201 560 B1
Związki o wzorze XV, w których R(1b) oznacza (C1-C4)-alkoksyl mogą być następnie przekształcone na drodze rozszczepiania eteru do fenoli o wzorze XVI
w których Y posiada znaczenie jakie podano wyżej. To rozszczepienie eteru prowadzi się , na przykład, przez obróbkę związków metoksy o wzorze XV za pomocą kwasów Lewisa, takich jak trifluorek boru, trichlorek boru, tribromek boru lub trichlorek glinu lub ich kompleksami z eterami, korzystnie tribromkiem boru w obojętnym rozpuszczalniku, takim, na przykład, jak chlorek metylenu.
Otrzymane fenole o wzorze XVI mogą zostać przekształcone do związków o wzorze XVII
XVII w których Y posiada znaczenia podane wyż ej a R(1c) oznacza jedną z reszt -O-(C1-C4)-alkil-E(1)-(C1-C4)-alkil-D(1), -O-(C1-C4)-alkil, podstawiony heterocyklem z tlenem, -O-(C2-C4)-alkenyl, -O-(C1-C4)-alkilofenyl lub -O-fenyl. Przekształcenie to można zrealizować za pomocą O-alkilowania fenoli o wzorze XVI za pomocą odpowiednio podstawionych związków halogenowych, na przykład, jodków lub bromków, lub odpowiednio podstawionych estrów kwasów sulfonowych, takich jak mesylany, tosylany lub trifluorometylosulfoniany. W ten sposób, na przykład, za pomocą eteru metylowo-2-bromoetylowego lub bromku benzylu można otrzymać związki o wzorze I, w których R(1) oznacza grupę 2-metoksyetoksy- lub benzyloksy. Reakcja O-alkilowania prowadzona jest generalnie w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturach od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, znanym sposobem. Wytwarzanie związków o wzorze XVII, w których R(1c) oznacza -O-fenyl, prowadzone jest sposobem O-arylowania fenoli o wzorze XVI z zastosowaniem kwasów fenyloborowych, na przykład kwasem fenyloborowym lub podstawionymi kwasami fenyloborowymi, takim jak kwas 4-metoksyfenyloborowy, w obecności katalizatorów miedziowych, na przykład octanu miedzi(II), na przykład analogicznie do reakcji opisanej w Tetrahedron Lett., 39, (1998), 2937.
Wychodząc ze związków o wzorze XV, w których R(1b) oznacza brom lub jod, można otrzymać związki o wzorze XVIII
XVIII w których Y posiada znaczenie podane wyżej a R(1d) oznacza jeden z podstawników spoś ród (C1-C4)-alkilu, fenylu, (C2-C5)-alkenylu, (C2-C5)-alkinylu, heteroarylu, -S(O)m-fenylu lub -S(O)m-(C1-C4)-alkilu. Tę konwersję do związków o wzorze XVIII prowadzi się, katalizowaną palladem, metodą sprzęgania Suzuki z kwasami aryloborowymi, na przykład, kwasem fenyloborowym, 4-metylofenyloborowym lub 4-metylotiofenyloborowym lub z kwasami heteroaryloborowymi, na przykład kwasem tienyloborowym, lub też metodą sprzęgania Stille z trialkilocynianami, na przykład tributylostannylofuranem, trimetylostannylopirydyną lub etynylotributylostannanem. Sprzęganie Suzuki prowadzi się w obecności octanu palladu(II) i trifenylofosfiny lub tetrakis(trifenylofosfino)palladu i zasady, takiej jak, na przykład, węglan cezu, lub węglanem potasu; odpowiednie reakcje opisane zostały w literaturze. Sprzęganie Stille prowadzi się analogicznie do procedur opisanych w literaturze z zastosowaniem
PL 201 560 B1 chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II) jako katalizatora. Wytwarzanie odpowiednich związków cyny stannanów - opisane zostało, na przykład, w Tetrahedron, 49, (1993) 3325. Wytwarzanie związków o wzorze XVIII, w których R(1d) oznacza alkil, prowadzi się na drodze sprzę gania Nikishi-Kumada katalizowanego Pd(0), związku o wzorze XV, w którym R(1b) oznacza jod, z odpowiednią pochodną związku cynkoorganicznego w obecności 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenu, octanu palladu(II) i jodku miedzi(I) jako katalizatorów, w rozpuszczalniku obojętnym; odpowiednie reakcje sprzęgania opisane zostały, na przykład, w Synlett, 1996, 473.
Związki o wzorze XVIII, w których R(1d) oznacza -S-fenyl lub -S-(C1-C4)-alkil mogą być wytworzone analogicznie do procedur znanych z literatury, na drodze reakcji podstawiania nukleofilowego katalizowanego jodkiem miedzi(I), ze związków o wzorze XV, w których R(1b) oznacza jod, za pomocą odpowiedniej soli sodowej odpowiedniego merkaptanu. Tak wprowadzona grupa tioeterowa i także grupa tioeterowa w innej pozycji cząsteczki związku o wzorze I może zostać utleniona do grupy sulfotlenkowej lub grupy sulfonowej standardowymi sposobami, na przykład, za pomocą nadkwasów, takich jak kwas m-chloroperbenzoesowy.
Następcze usuwanie grupy dimetyloaminometylenowej i/lub grupy trifluorooctowej spełniającej odpowiednio rolę grupy ochronnej dla grupy sulfonamidowej lub aminowej ze związków o wzorach XVII i XVIII prowadzi następnie do odpowiednich związków zawierających grupy H2N-Y- i H2N-SO2-, które są przedstawiane łącznie ze związkami o wzorze XIV za pomocą związku o wzorze XIX
w którym Y i R(1) posiadają znaczenia wskazane wyż ej dla wzoru I. To usuwanie grup ochronnych można prowadzić w warunkach zasadowych lub kwaśnych. Korzystnie prowadzi się je w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład alkoholu, przez obróbkę związków o wzorach XVII i XVIII za pomocą kwasów, takich, na przykład, jak kwas chlorowodorowy.
Benzenosulfonamidy o wzorze XIX poddaje się następnie reakcji z pochodnymi kwasu cynamonowego w celu otrzymania benzenosulfonamidów podstawionych cynamoiloalkilem o wzorze III. Ogólnie acylowanie to prowadzi się przeprowadzając najpierw odpowiedni kwas cynamonowy w odpowiednią reaktywną pochodną, na przykład przez reakcję kwasu cynamonowego z karbonylobisimidazolem w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak, na przykład, THF, dioksan lub DMF i dalszą reakcję z aminą o wzorze XIX, jeśli to potrzebne, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina czy pirydyna. Reaktywne pochodne kwasu cynamonowego, które można stosować, stanowią, na przykład, halogenki kwasu cynamonowego lub bezwodniki kwasu cynamonowego. Reakcje prowadzi się w tym przypadku korzystnie w temperaturach od 0°C do temperatury wrzenia wybranego rozpuszczalnika, szczególnie korzystnie w temperaturze pokojowej. Acylowanie amin o wzorze XIX kwasami cynamonowymi można prowadzić także, na przykład, w obecności środka kondensującego, takiego jak, na przykład, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, tetrafluoroboran O-((cyjano-(etoksykarbonylo)metyleno)amino-1,1,3,3-tetrametylouroniowy (TOTU) czy heksafluorofosforan 1-benzotriazolilooksytripirolidynofosfoniowy (PyBOP).
Opisane etapy wytwarzania związku o wzorze I mogą być realizowane także w innej kolejności. Zależnie od rodzaju podstawników, które należy wprowadzić w poszczególnych etapach, jakiś jeden lub inne warianty mogą być bardziej korzystne. Zatem, na przykład, wytwarzanie związku o wzorze III, w którym R(1) oznacza jedną z reszt: (C1-C4)-alkil, fenyl, (C2-C5)-alkenyl, (C2-C5)-alkinyl, heteroaryl, -S(O)m-fenyl lub -S(O)m-(C1-C4)-alkil można prowadzić także w taki sposób, że związek o wzorze XIV, w którym R(1a) oznacza jod lub brom przekształca się najpierw przez sprzęganie z pochodną kwasu cynamonowego opisane wyżej i czasową ochronę grupy sulfonamidowej, do związku o wzorze XX
PL 201 560 B1
w którym A(1), A(2), A(3), R(3), R(4) i Y mają znaczenia podane dla wzoru I a Hal1 oznacza jod lub brom. Wychodząc ze związku o wzorze XX możliwe jest dalej, za pomocą sprzęgania Suzuki, Stille czy Nikishi-Kumada opisanego wyżej z odpowiednimi składnikami sprzęgającymi, otrzymanie związków o wzorze XXI
w którym A(1), A(2), A(3), R(3), R(4) i Y mają znaczenia podane wyżej. Związki o wzorze XXI można przekształcić następnie w związki o wzorze III przez usunięcie grup ochronnych na grupach sulfamidowych sposobem opisanym wyżej.
Związki o wzorze I hamują kanały potasowe wrażliwe na ATP i wpływają na potencjał czynnościowy komórek, w szczególności komórek mięśnia sercowego. W szczególności powodują one działanie normalizujące na zakłócony potencjał czynnościowy, jak to ma miejsce, na przykład, w stanach niedokrwiennych i nadają się, na przykład, do leczenia i zapobiegania zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, w szczególności arytmii i ich następstw, na przykład, migotania komór. Aktywność związków o wzorze I może być przedstawiona, na przykład, na modelu opisanym poniżej, w którym oznaczany był czas trwania potencjału czynnościowego na mięśniu brodawkowym świnki morskiej.
Obok ich działania na kanały potasowe wrażliwe na ATP w komórkach mięśnia sercowego, związki o wzorze I wykazują także działanie na obwodowy i/lub centralny autonomiczny układ nerwowy. W szczególności wpływają one na kanały potasowe wrażliwe na ATP błędnego układu nerwowego i wywierają działanie pobudzające na błędny układ nerwowy, w szczególności wywierają działanie pobudzające na błędny układ nerwowy serca przez hamowanie kanałów potasowych wrażliwych na ATP w nerwie sercowym.
W idealnym przypadku, wystę puje optimum współ dział ania, przystosowanego do konkretnej sytuacji, między błędnym (lub przywspółczulnym) układem nerwowym (=hamowanie układu nerwowego) i układem nerwowym współczulnym (=pobudzanie układu nerwowego). Jednak w przypadku choroby, to współdziałanie może być zakłócone i może występować dysfunkcja czynności autonomicznego układu nerwowego, to znaczy może występować zaburzenie równowagi między aktywnością błędnego układu nerwowego i aktywnością współczulnego układu nerwowego. Zaburzenie równowagi między błędnym a współczulnym układem rozumie się ogólnie jako oznaczające nadczynność lub przyspieszone działanie współczulnego (=pobudzanie) układu nerwowego i/lub uszkodzone działanie lub obniżone działanie błędnego (=hamowanie) układu nerwowego, gdzie te dwie części układu nerwowego mogą wzajemnie wpływać na siebie. W szczególności, znane jest, że niedoczynność układu błędnego może powodować nadczynność układu współczulnego. W celu uniknięcia uszkadzania komórek lub narządów ciała przez nadczynność procesów biologicznych lub biochemicznych, które pobudzane są przez zbytnią aktywność współczulnego układu nerwowego jest pożądane w takich przypadkach zrównoważenie tej nierównowagi błędnowspółczulnej, na przykład dzięki przywróceniu normalnej czynności układu błędnego przez leczenie dysfunkcji lub niedoczynności układu błędnego.
Przykładami chorób, w których możliwe jest wyeliminowanie szkodliwej nierównowagi układu błędnego i współczulnego przez leczenie dysfunkcji układu błędnego są choroby narządu serca, na przykład, choroba wieńcowa serca, niewydolność serca i kardiomiopatie. Niedomogami do wyleczenia,
PL 201 560 B1 które wynikają z nierównowagi autonomicznego układu nerwowego z dysfunkcją odnoszącą się do serca są, na przykład, osłabienie siły skurczowej serca i śmiertelne arytmie serca. Znaczenie autonomicznego układu nerwowego dla nagłych zgonów sercowych w chorobach serca zostało opisane, na przykład, przez Schwartz'a (The ATRAMI prospective study: implikation for risk stratification after myocardial infarction/Badania poszukiwawcze ATRAMI: znaczenie nakładania się ryzyka po zawale serca; Cardiac Electrophysiology Review, 1998, 2, 38-40) lub T. Kinugawa i inni (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure/Naprzemienna kontrola układu błędnego i współczulnego w częstości akcji serca przy dysfunkcji lewej komory i niewydolności serca; Am.J.Physiol., 1995, 37, R310-316). Badania doświadczalne ze stymulacją elektryczną nerwu błędnego serca lub stymulacja analogami transmitera nerwu błędnego, acetylocholiny, na przykład, karbacholu, potwierdza ochronne działanie aktywacji układu błędnego w stosunku do śmiertelnych arytmi serca (patrz, na przykład, E Vanoli i inni, Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with healed myocardial infarction/Stymulacja nerwu błędnego i zapobieganie nagłej śmierci u przytomnych psów z leczonym zawałem serca, Circ.Res., 1991, 68(5), 1471-81.
Nierównowaga układu błędnego/współczulnego, może zachodzić jednak także, na przykład, w wyniku zaburzeń przemiany materii, na przykład w cukrzycy (patrz, na przykład, A.J. Burger i inni, Short and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus/ Długo i krótkoterminowa odtwarzalność zmienności szybkości uderzeń serca u pacjentów z długotrwałą cukrzycą typu I; Am.J.Cardiol.; 1997, 80, 1198-1202). Niedoczynność układu błędnego może zachodzić także okresowo, na przykład w przypadku braku tlenu, na przykład przy niedotlenieniu serca, które prowadzi do zmniejszonego wydzielania neurotransmiterów układu błędnego, na przykład acetylocholiny.
Z uwagi na niespodziewaną zdolność zwią zków o wzorze I usuwania niedoczynnoś ci ukł adu błędnego lub odtwarzania normalnej czynności układu błędnego, związki te dają skuteczną możliwość zmniejszania, usuwania lub zapobiegania dysfunkcjom autonomicznego układu nerwowego, w szczególności w sercu i ich następstwom, takim jak, na przykład stanom chorobowym wymienionym wyżej. Skuteczność związków o wzorze I znoszenia dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego, w szczególności dysfunkcji układu błędnego w sercu, może być zademonstrowana, na przykład, na modelu migotania komór wywoływanego chloroformem u myszy, opisanym poniżej.
Opisane wyżej i podane dalej stwierdzenia odnoszące się do biologicznego oddziaływania na kanały potasowe wrażliwe na ATP w sercu i na autonomiczny układ nerwowy i zastosowanie tych związków o wzorze I, nie odnoszą się jedynie do związków o wzorze I określonych powyżej, które są, jako takie, przedmiotem niniejszego wynalazku, lecz także do związków o wzorze I, w których równocześnie X oznacza tlen, Z oznacza NH, R(1) oznacza chlorowiec, (C1-C4)-alkil lub -O-(C1-C4)-alkil zaś R(2) oznacza (C2-C6)-alkil lub (C5-C7)-cykloalkil oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i proleków, to znaczy także związków, które zostały wyłączone przez zrzeczenie się w powyższej definicji związków, lecz które podobnie niespodziewanie wykazują działanie na autonomiczny układ nerwowy, w szczególności na sercu i mogą usuwać dysfunkcję układu błędnego. Jeśli inaczej nie stwierdzono, w powyższych i następujących dalej stwierdzeniach odnoszących się do działania biologicznego i zastosowania, związki o wzorze I należy wyraźnie rozumieć jako obejmujące także związki wyłączone wyżej przez zrzeczenie się. Powyższe wyjaśnienia w odniesieniu do związków, jako takich, na przykład, w odniesieniu do korzystnych znaczeń reszt, odpowiednio odnosi się do wszystkich związków o wzorze I jakie rozumie się tutaj. Jako szczególnie korzystne grupy związków, w odniesieniu do działania biologicznego i zastosowania, obok związków o wzorze I, obejmujących związki, w których, równocześnie, X oznacza tlen, Z oznacza NH, R(1) oznacza chlorowiec, (C1-C4)-alkil lub -O-(C1-C4)-alkil i R(2) oznacza (C2-C6)-alkil lub (C5-C7)-cykloalkil i ich soli dopuszczalnych fizjologicznie, można wymienić tu związki, w których R(2) oznacza (C1-C3)-alkil, w szczególności metyl i/lub X oznacza siarkę.
Związki o wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole mogą być stosowane jako samodzielne leki, w mieszaninach z innym lekiem lub w postaci preparatów dla zwierząt, korzystnie dla ssaków, a w szczególności dla ludzi. Ssaki, u których można stosować lub badać związki o wzorze I to, na przykład, małpy, psy, myszy, szczury, króliki, świnki morskie, koty i większe zwierzęta hodowlane, takie jak, na przykład, bydło czy świnie. Wynalazek dotyczy zatem także zastosowania związków o wzorze I - bez związków, w których równocześnie X oznacza tlen, Z oznacza NH, R(1) oznacza chlorowiec, (C1-C4)-alkil lub -O-(C1-C4)-alkil i R(2) oznacza (C2-C6)-alkil lub (C5-C7)-cykloalkil - i ich soli dopuszczalnych fizjologicznie, oraz ich proleków, jako środków farmaceutycznych. Wynalazek dotyczy także preparatów farmaceutycznych (lub kompozycji farmaceutycznych), które zawierają skuteczną
PL 201 560 B1 dawkę przynajmniej jednego związku o wzorze I - bez związków, w których równocześnie X oznacza tlen, Z oznacza NH, R(1) oznacza chlorowiec, (C1-C4)-alkil lub -O-(C1-C4)-alkil i R(2) oznacza (C2-C6)-alkil lub (C5-C7)-cykloalkil - i/lub ich soli dopuszczalnych fizjologicznie i/lub ich proleków, jako składnik czynny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, to znaczy jeden lub więcej spośród nieaktywnych podłoży i/lub dodatków.
Preparaty farmaceutyczne mogą być przeznaczone do stosowania jelitowego lub pozajelitowego i zwykle zawierają około 0,5 do około 90 procent wagowych związku o wzorze I i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli. Ilość związku czynnego o wzorze I i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli w preparatach farmaceutycznych wynosi generalnie około 0,2 do około 1000 mg, korzystnie około 1 do około 500 mg. Preparaty farmaceutyczne mogą być wytwarzane w sposób znany sam przez się. W tym celu, związki o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole miesza się razem z jednym lub więcej spośród stałych lub ciekłych podłoży lub zaróbek i, jeśli to potrzebne, w kombinacji z innymi środkami farmaceutycznymi, na przykład środkami farmaceutycznymi wpływającymi czynnie na układ sercowo-naczyniowy, takimi jak, na przykład, antagoniści wapnia, inhibitory ACE/inhibitory konwertazy angiotensynowej lub β-blokery i doprowadza do odpowiedniej postaci dawkowania i podawania leku, którą można następnie stosować jako lek w medycynie ludzkiej lub weterynaryjnej.
Odpowiednie zaróbki stanowią substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się, na przykład, do podawania jelitowego (na przykład doustnego lub doodbytniczego) lub do podawania pozajelitowego (na przykład do dożylnych, domięśniowych lub podskórnych iniekcji lub wlewków) lub do zastosowania miejscowego lub przezskórnego i nie ulegają niepożądanej reakcji ze związkami o wzorze I. Przykłady, które można wymienić obejmują wodę, oleje roślinne, woski, alkohole, takie jak etanol, propanodiol czy alkohole benzylowe, glicerynę, poliole, poli(glikole etylenowe), poli(glikole propylenowe), trioctan gliceryny, żelatynę, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, kwas stearynowy i jego sole, takie jak stearynian magnezu, talk, lanolinę, wazelinę lub mieszaniny zaróbek, na przykład, mieszaninę wody i jednego lub więcej rozpuszczalników organicznych, takie jak mieszanina wody z alkoholami. Do podawania doustnego i doodbytniczego stosuje się w szczególności takie postaci podawania leku jak tabletki, tabletki powlekane, tabletki powlekane cukrem, granulki, kapsułki z twardej lub miękkiej żelatyny, czopki, roztwory, korzystnie roztwory olejowe, alkoholowe lub wodne, syropy, soki lub krople, ponadto zawiesiny lub emulsje. Do podawania miejscowego stosuje się w szczególności maści, kremy, pasty, płyny, żele, spreje/ciecze do natrysku, pianki, aerozole, roztwory lub proszki. Rozpuszczalniki dla roztworów, które można stosować to, na przykład, woda lub alkohole, takie jak etanol, izopropanol czy 1,2-propandiol lub ich mieszaniny wzajemne lub mieszaniny z wodą. Dalsze możliwe postaci stosowania leków stanowią także implanty. Związki o wzorze I i ich sole dopuszczalne fizjologicznie mogą być także liofilizowane a uzyskane liofilizaty mogą być stosowane, na przykład do wytwarzania preparatów do iniekcji. Możliwe są także preparaty lipozomalne, w szczególności do stosowania miejscowego. Przykłady zaróbek (lub dodatków), które mogą być zawarte w preparatach farmaceutycznych, które można wymienić obejmują smary, środki konserwujące, zagęszczacze, środki stabilizujące, środki ułatwiające rozpad tabletek, środki zwilżające, środki do uzyskiwania efektu przedłużonego działania, emulgatory, sole (na przykład do wpływania na ciśnienie osmotyczne), substancje buforujące, środki barwiące, środki zapachowe i aromatyzujące. Preparaty farmaceutyczne, jeśli to potrzebne, mogą zawierać także jeden lub więcej dalszych substancji czynnych i/lub, na przykład jedną lub więcej witamin.
Ze względu na ich zdolność do hamowania kanałów potasowych wrażliwych na ATP, w szczególności w sercu, i/lub zmniejszenia lub eliminowania niewłaściwego działania błędnego układu nerwowego a przez to dysfunkcji układu błędnego lub dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego, w szczególności w sercu, związki o wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole i proleki stanowią wartościowe substancje czynne do leczenia i zapobiegania, nie tylko w przypadku arytmii oraz kontroli i zapobiegania następstw arytmii, lecz także do leczenia i zapobiegania innym chorobom serca lub zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego. Przykłady chorób tego typu, które można wymienić to niewydolność serca, kardiomiopatie, przerost serca, choroba wieńcowa, dusznica bolesna, niedokrwienia, dysfunkcja układu błędnego serca lub, na przykład, dysfunkcja układu błędnego serca w cukrzycy. Związki o wzorze I mogą być generalnie stosowane w leczeniu lub zapobieganiu chorób, które są związane z dysfunkcją autonomicznego układu nerwowego lub niedoczynnością lub dysfunkcją błędnego układu nerwowego, w szczególności w sercu, lub są spowodowane dysfunkcją tego rodzaju, lub gdzie jest potrzebne leczenie lub zapobieganie polegające na aktywacji działania lub normalizacja czynności błędnego układu nerwowego. Związki o wzorze I mogą być stosowane także
PL 201 560 B1 w dysfunkcjach autonomicznego ukł adu nerwowego, w szczególnoś ci błędnego ukł adu nerwowego w sercu, która jest wynikiem zaburzeń przemiany materii, takich jak, na przykład, cukrzyca.
Przede wszystkim, związki o wzorze I stosowane są jako środki przeciw arytmii do leczenia arytmii serca różnego pochodzenia, a zwłaszcza do zapobiegania nagłej śmierci sercowej spowodowanej arytmią. Przykładami zaburzeń arytmicznych serca są arytmie nadkomorowe, takie jak, na przykład, częstoskurcz przedsionkowy, trzepotanie przedsionków lub napadowe arytmie nadkomorowe lub arytmie komorowe, takie jak skurcze dodatkowe komorowe, lecz w szczególności częstoskurcz komorowy zagrażający życiu lub szczególnie niebezpieczne migotanie komór. Są one szczególnie odpowiednie dla tych przypadków, gdzie arytmie są wynikiem skurczu naczyń wieńcowych, takich jakie zachodzą, na przykład, w dusznicy bolesnej lub podczas ostrego zawału serca lub jako przewlekły skutek zawału serca. Nadają się więc one szczególnie dla pacjentów po zawale serca do zapobiegania nagłej śmierci sercowej. Dalsze objawy, w których arytmie tego rodzaju i/lub nagła śmierć sercowa spowodowana arytmią grają rolę, stanowią, na przykład niewydolność serca lub przerost serca wynikłe z przewlekłego podwyższonego ciśnienia krwi.
Ponadto, związki o wzorze I są zdolne do korzystnego wpływania na zmniejszoną kurczliwość serca i osłabienie siły skurczowej mięśnia sercowego. Może to być choroba związana ze zmniejszoną kurczliwością serca, taka jak, na przykład, niewydolność serca, lecz także ostre przypadki, takie jak niedomoga serca w wyniku wstrząsu.
Generalnie, związki o wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole nadają się do polepszenia działania serca. Zwłaszcza podczas przeszczepu serca, pod wpływem związków o wzorze I serce może uzyskać swą zdolność działania szybciej i bardziej pewnie po przebytej operacji. To samo odnosi się do operacji na sercu, które wymagają czasowego zatrzymania akcji serca za pomocą roztworów środków farmakologicznych powodujących zatrzymanie akcji serca.
Dzięki istnieniu faktu, że związki o wzorze I, obok ich bezpośredniego działania na serce, to znaczy wpływu na potencjał czynnościowy komórek mięśnia sercowego, wykazują także działanie pośrednie na układ nerwowy serca lub część układu nerwowego działającego w sercu, mogą one zmniejszać lub zapobiegać niepożądanym następstwom dotyczącym serca wychodzącym z układu nerwowego lub pośredniczonym przez układ nerwowy w istniejącym poszczególnym stanie chorobowym. Można dzięki temu zmniejszyć lub uniknąć dalszych niedomóg do leczenia, takich jak osłabienie siły skurczowej mięśnia sercowego lub w pewnych przypadkach śmiertelnych arytmii sercowych, takich jak migotanie komór. Przez wyeliminowanie lub zmniejszenie dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego, związki o wzorze I powodują, że ponownie normalizuje się osłabienie siły skurczowej mięśnia sercowego i nie mogą rozwijać się arytmie sercowe, które mogą prowadzić do nagłych śmierci sercowych. Przez wybór związków o wzorze I o odpowiednim profilu działania, z jednej strony, w odniesieniu do bezpośredniej czynności serca (= bezpośrednie działanie na potencjał czynnościowy komórek mięśnia sercowego i ze względu na to, bezpośredni wpływ na siłę skurczową i bezpośrednie działanie przeciw arytmiczne) i z drugiej strony, w odniesieniu do działania na nerwy w sercu, można, w szczególności za pomocą związków o wzorze I, korzystnie wpływać na choroby serca w skuteczny sposób. Zależnie od występujących objawów, może być także korzystne w tym przypadku zastosowanie związków o wzorze I, które wywołują stosunkowo niewielkie bezpośrednie działanie na serce a dzięki temu, na przykład, wywierają tylko stosunkowo mały wpływ na siłę skurczową mięśnia sercowego lub powstawanie arytmii, lecz które mogą polepszać lub normalizować siłę skurczową mięśnia sercowego lub rytm serca poprzez działanie na autonomiczny układ nerwowy.
Niniejszy wynalazek dotyczy zatem także zastosowania związków o wzorze I - włącznie ze związkami, w których równocześnie X oznacza tlen, Z oznacza NH, R(1) oznacza chlorowiec, (C1-C4)-alkil lub -O-(C1-C4)-alkil i R(2) oznacza (C2-C6)-alkil lub (C5-C7)-cykloalkil - i ich solami dopuszczalnymi fizjologicznie, oraz ich prolekami, do leczenia lub zapobiegania wymienionym objawom i do zastosowania do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania wymienionym objawom. Spośród związków o wzorze I, w których równocześ nie X oznacza tlen, Z oznacza NH, R(1) oznacza chlorowiec, (C1-C4) -alkil lub -O-(C1-C4)-alkil i R(2) oznacza (C2-C6)-alkil lub (C5-C7)-cykloalkil, korzystne związki do leczenia i zapobiegania wspomnianym objawom i do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania wspomnianym objawom, stanowią związki wywołujące jedynie niewielki wpływ na poziom cukru we krwi.
Dawkowanie związków o wzorze I lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli zależy, jak zwykle, od warunków dla odpowiedniego indywidualnego przypadku i może być dopasowane przez fachowca zgodnie ze zwykłymi zasadami i procedurami. Zależy ono, na przykład, od podawanego związku o wzorze I, jego mocy działania i czasu trwania aktywności, od natury i ciężkości indywidualnych objawów,
PL 201 560 B1 od płci, wieku, masy ciała i indywidualnej wrażliwości leczonego człowieka lub zwierzęcia, czy leczy się stan ostry czy podaje zapobiegawczo, lub, czy obok związków o wzorze I podaje się dalsze substancje czynne. Normalnie, w przypadku podawania dorosłym osobnikom ważącym około 75 kg, potrzebna dawka wynosi około 0,1 mg do około 100 mg na kilogram dziennie, korzystnie około 1 mg do około 10 mg na kilogram dziennie (w każdym przypadku na kilogram masy ciała). Dzienna dawka może być podawana w postaci pojedynczej dawki doustnej lub pozajelitowej lub może być podzielona na wiele dawek pojedynczych, na przykład, dwie, trzy lub cztery dawki pojedyncze. Podawanie można także realizować w sposób ciągły. W szczególności, gdy leczy się ostre stany arytmii serca, na przykład w oddziałach intensywnej terapii, może być korzystne podawanie pozajelitowe, na przykład przez injekcję lub metodą ciągłego wlewu dożylnego. Korzystny zakres dawki w sytuacjach krytycznych wynosi od około 1 do około 100 mg na kilogram masy ciała na dzień. Jeśli to potrzebne, zależnie od poszczególnego przypadku, może być konieczna zmiana w górę lub w dół od wskazanych dawek.
Niezależnie od działania jako substancje farmaceutycznie czynne w medycynie ludzkiej lub weterynaryjnej, związki o wzorze I mogą być stosowane także, na przykład, jako substancje pomocnicze w badaniach biochemicznych lub jako narzędzie naukowe, jeśli przewidywane jest prowadzenie badania odpowiedniego wpływu na kanały jonowe lub do wyodrębnienia lub scharakteryzowania kanałów potasowych. Mogą być one następnie stosowane do celów diagnostycznych, na przykład badań in vitro próbek komórek lub próbek tkanek. Związki o wzorze I i ich sole mogą być stosowane ponadto jako produkty pośrednie do syntez chemicznych, na przykład do wytwarzania dalszych substancji czynnych farmaceutycznie.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także same pewne cynamoiloalkilo-podstawione benzenosulfonylomoczniki, wyłączone przez zrzeczenie się spośród wyżej zdefiniowanych związków o wzorze I, które stanowią przedmiot niniejszego wynalazku, lecz które nie został y konkretnie ujawnione w znanym stanie techniki, a które zostały wybrane ze związków ujawnionych w ogólnej postaci w znanym stanie techniki. Są to zwią zki o wzorze If
w którym
Y(f) oznacza -(CR(5f)2)n(f)reszty A(1f), A(2f) i A(3f), które są niezależne od siebie i mogą być identyczne lub różne oznaczają wodór, chlorowiec, -(C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl, grupę metylenodioksy, formy lub trifluorometyl;
R(1F) oznacza -O-(C1-C4)-alkil,
R(2f) oznacza (C2-C6)-alkil lub (C5-C7)-cykloalkil;
reszty R(3f) i R(4f), które niezależnie od siebie mogą być identyczne lub różne i oznaczają wodór lub (C1-C4)-alkil;
reszty R(5f), które niezależnie od siebie mogą być identyczne lub różne i oznaczają wodór lub (C1-C3)-alkil;
n(f) wynosi 1, 2, 3 lub 4 we wszystkich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Podobnie jak związki o wzorze I, związki o wzorze If także - jak to już wyjaśniono wyżej - hamują kanały potasowe wrażliwe na ATP, w szczególności w sercu i są zdolne do zmniejszania lub poprawy działania dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego lub niedoczynności lub dysfunkcji błędnego układu nerwowego, w szczególności w sercu. Wszystkie podane wyżej szczegóły dotyczące związków o wzorze I odnoszą się odpowiednio do związków o wzorze If. W związkach o wzorze If, Y(f) oznacza korzystnie resztę -CH2-CH2-. Reszty A(1f), A(2f) i A(3f), które są niezależne od siebie i mogą być identyczne lub różne oznaczają korzystnie wodór, chlorowiec, -(C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl lub trifluorometyl, w szczególności wodór, metyl, chlor, fluor, metoksyl, etoksyl lub trifluorometyl. Dalsze stwierdzenia odnoszące się odpowiednio do korzystnych znaczeń reszt A(1), A(2) i A(3) podane wyżej odnoszą
PL 201 560 B1 się odpowiednio do A(1f), A(2f) i A(3f). R(1f) oznacza korzystnie metoksyl lub etoksyl, w szczególności metoksyl. R(2f) oznacza korzystnie (C2-C3)-alkil lub cykloheksyl, w szczególności etyl, izopropyl lub cykloheksyl. R(3f) i R(4f) oznaczają korzystnie wodór. Niniejszy wynalazek dotyczy także związków o wzorze 1f i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i proleków do stosowania jako ś rodki farmaceutyczne a także preparatów farmaceutycznych, które zawierają skuteczną ilość przynajmniej jednego związku o wzorze 1f i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnej soli i/lub ich proleku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Ponownie, powyższe stwierdzenia dotyczą odpowiednio preparatów farmaceutycznych.
Wynalazek zostanie zilustrowany przykładami podanymi niżej, nie będąc do nich jedynie ograniczony.
Skróty
DCI jonizacja chemiczna w wyniku desorbcji
DCM dichlorometan
Ea octan etylu
ESI jonizacja przez rozpylanie elektronów
FAB bombardowanie szybkimi atomami
T.t temperatura topnienia
h godzina(y)
min minuta(y)
MS widmo masowe
RT temperatura pokojowa.
P r z y k ł a d 1
1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-metoksyfenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
a) 2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-metoksyfenylo)etylo)acetamid
32,2 ml (0,23 mola) bezwodnika kwasu trichlorooctowego dodaje się kroplami do roztworu 22,3 ml (0,15 mola) 2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy i 24,7 ml (0,23 mola) pirydyny w 125 ml bezwodnego THF oziębionego do temperatury 5°C i uzyskany roztwór miesza się następnie przez 3 h. Mieszaninę reakcyjną w postaci roztworu wylewa się następnie na 750 ml lodu a strącony osad odsącza się z zastosowaniem ssania i suszy w 40°C w wysokiej próż ni. Uzyskuje się 36,3 g tytułowego związku w postaci beż owego ciał a stał ego. T.t.: 74-77°C. Rf (SiO2, EA/toluen 1:4) = 0,62.
MS (ESI): m/e = 248 [M+H]+
b) 2-metoksy-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etylo)benzenosulfonamid
36,3 g (0,15 mola) związku z przykładu 1a) dodaje się porcjami do 200 ml kwasu chlorosulfonowego i uzyskaną mieszaninę miesza się w RT przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną w postaci roztworu dodaje się następnie kroplami do około 1,5 l lodu i odsącza się strącony osad z zastosowaniem ssania. Otrzymany strącony osad rozpuszcza się w 100 ml acetonu a następnie roztwór zadaje 250 ml stężonego roztworu amoniaku, chłodząc lodem i miesza przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie na około 800 ml lodu. Strącony osad odsącza się z zastosowaniem ssania i suszy w wysokiej próżni. Wydajność: 30,4 g tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego. T.t.: 160-161°C. Rf (SiO2, EA/heptan 4:1) = 0,51.
MS (DCI): m/e = 327 [M+H]+
c) 5-(2-aminoetylo)-2-metoksybenzenosulfonamid
Roztwór 30,3 g (93,0 mmola) związku z przykładu 1b) w 130 ml 2 n kwasu solnego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Strącony osad odsącza się z zastosowaniem ssania, rozpuszcza się w 70 ml wody i nastawia pH uzyskanego roztworu na około 10 przez dodatek 2 n roztworu wodorotlenku sodu. Szybko podgrzewa się do 100°C. Roztwór schładza się następnie w kąpieli
PL 201 560 B1 lodowej i strącony osad odsącza się z zastosowaniem ssania i suszy w wysokiej próżni. Wydajność: 13,7 g tytułowego związku w postaci beżowego ciała stałego. T.t.: 180-181°C. Rf (SiO2, EA/heptan 4:1) = 0,02.
MS (ESI): m/e = 231 [M+H]+
d) 5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-metoksybenzenosulfonamid
Roztwór 500 mg (2,17 mmola) związku z przykładu 1c), 452 mg (2,17 mmola) kwasu trans-2,4-dimetoksycynamonowego, 752 mg (2,17 mmola) TOTU i 382 μΐ (2,17 mmola) N-etylodiizopropyloaminy w 50 ml bezwodnego DMF miesza się w RT przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość przenosi do mieszaniny DCM/woda. Oddziela się fazę organiczną, fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie DCM i połączone fazy organiczne suszy się nad Na2SO4. Oleistą pozostałość otrzymaną po odpędzaniu rozpuszczalnika oczyszcza się metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem DCM/EA (2:1) jako rozpuszczalnika. Frakcje zawierające produkt łączy się, odpędza rozpuszczalnik a krystaliczną pozostałość, która pozostaje, rozciera się na proszek z niewielką ilością EA. Osad odsącza się z zastosowaniem ssania i suszy w wysokiej próżni. Wydajność: 606 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 183°C. Rf (SiO2/ EA/heptan 4:1) = 0,13.
MS (DCI): m/e = 421 [M+H]+
e) 1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-metoksyfenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik Roztwór 600 mg (1,43 mmola) związku z przykładu 1d) i 192 mg (1,71 mmola) t-butoksylanu potasu w 12 ml bezwodnego DMF miesza się w RT przez 15 minut. Dodaje się 1,57 ml (1,57 mmola) 1 molowego roztworu izotiocyjanianu metylu w bezwodnym DMF i uzyskany roztwór miesza się w 80°C przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie do 80 ml 1 n kwasu solnego i strącony osad odsącza się z zastosowaniem ssania i przemywa wielokrotnie wodą. Suszenie osadu w wysokiej próżni daje 626 mg tytułowego związku w postaci bezpostaciowego ciała stałego zabarwionego na jasno żółty kolor. Rf (SiO2, EA/heptan 10:1) = 0,52.
MS (DCI): m/e = 494 [M+H]+
P r z y k ł a d 2
1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-metoksyfenylosulfonylo)-3-metylomocznik
g (0,16 mmola) związku z przykładu 1 rozpuszcza się w 1 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodu. Dodaje się 150 μl roztworu H2O2 o stężeniu 35% i uzyskany roztwór ogrzewa się na łaźni wodnej przez 30 minut. Nastawia się pH uzyskanego roztworu na 2 przez dodatek 2 n kwasu solnego i strącony osad przemywa niewielką ilością wody i na koniec suszy w wysokiej próżni. Uzyskuje się 63 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 210°C. Rf (SiO2, EA/heptan 4:1) = 0,06.
MS (DCI): m/e = 478 [M+H]+
P r z y k ł a d 3
1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-metoksyfenylosulfonylo)-3-etylotiomocznik
Wytwarzanie prowadzi się sposobem opisanym w przykładzie 1e), stosując zamiast izotiocyjanianu metylu, izotiocyjanian etylu. W tym przypadku ze 150 mg (0,36 mmola) związku z przykładu 1d)
PL 201 560 B1 i 36,1 μ l (0,39 mmola) izotiocyjanianu etylu uzyskuje się 161 mg tytuł owego zwią zku w postaci jasno żółtego ciała stałego. T.t.: 90°C (mięknienie). Rf (SiO2, EA/heptan 10:1) = 0,42.
MS (ESI): m/e = 508 [M+H]+
P r z y k ł a d 4
1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-metoksyfenylosulfonylo)-3-etylomocznik
Wytwarzanie prowadzi się sposobem opisanym w przykładzie 2). W tym przypadku z 80 mg (0,16 mmola) związku z przykładu 3) uzyskuje się 69 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 96°C (mięknienie). Rf (SiO2, EA/heptan 10:1) = 0,14.
MS (FAB): m/e = 492 [M+H]+
P r z y k ł a d 5
1-(5-(2-(2,4-dimetylocynamoiloamino)etylo)-2-metoksyfenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
a) (5-(2-(2,4-dimetylocynamoiloamino)etylo)-2-metoksybenzenosulfonamid
341 mg (1,94 mmola) kwasu 2,4-dimetylocynamonowego i 339 mg (2,1 mmola) karbonylo-bis-imidazolu rozpuszcza się w 15 ml bezwodnego THF. Po wymieszaniu w RT przez 2 h, do tego roztworu dodaje się 500 mg (2,17 mmola) związku z przykładu 1c) i 870 μΐ trietyloaminy. Miesza się w RT przez 12 h i mieszaninę reakcyjną wylewa się do 40 ml 1 n roztworu HCl. Strącony osad odsącza się z zastosowaniem ssania, przemywa wodą a następnie suszy w próżni. Uzyskuje się 610 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 202°C. Rf (SiO2, EA/heptan 4:1) = 0,25.
MS (ESI): m/e = 389 [M+H]+
b) 1-(5-(2-(2,4-dimetylocynamoiloamino)etylo)-2-metoksyfenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik Wytwarzanie prowadzi się sposobem opisanym w przykładzie 1e). W tym przypadku z 604 mg (1,56 mmola) związku z przykładu 5a) i 1,7 ml (1,71 mmola) izotiocyjanianu metylu uzyskuje się 580 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 190-192°C. Rf (SiO2, EA/heptan 6:1) = 0,47.
MS (ESI): m/e = 462 [M+H]+
P r z y k ł a d 6
1-(5-(2-(2,4-dimetylocynamoiloamino)etylo)-2-metoksyfenylosulfonylo)-3-metylomocznik
PL 201 560 B1
Wytwarzanie prowadzi się sposobem opisanym w przykładzie 2). W tym przypadku ze 100 mg (0,22 mmola) związku z przykładu 5) uzyskuje się 79 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 227-229°C. Rf (SiO2, EA/heptan 6:1) = 0,10.
MS (FAB): m/e = 446 [M+H]+
P r z y k ł a d 7
1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
a) N-dimetyloaminometyleno-2-metoksy-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etylo)benzenosulfonamid
30,2 g (92,6 mmola) związku z przykładu 1b) rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego DMF, dodaje się 14,0 ml (105,4 mmola) acetalu dimetylowego dimetyloformamidu i uzyskany roztwór miesza się w RT przez 3 h. Zatęża się do suchości i otrzymaną pozostałość miesza się w 100 ml wody i 100 ml roztworu NaHSO4 o stężeniu 5%. Krystaliczny osad odsącza się z zastosowaniem ssania, myje wielokrotnie wodą a następnie suszy w wysokiej próżni. Uzyskuje się 29,6 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 143-144°C. Rf (SiO2, EA) = 0,25.
MS (DCI): m/e = 382 [M+H]+
b) N-dimetyloaminometyleno-2-hydroksy-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etylo)benzenosulfonamid
100 ml 1 molowego roztworu BBr3 w DCM dodaje się kroplami w RT w ciągu 40 minut do roztworu 29,5 g (77,2 mmoli) związku z przykładu 7a) w 450 ml DCM. Po mieszaniu w RT przez 5 h, mieszaninę reakcyjną zadaje się 150 ml metanolu a następnie około 2 l eteru diizopropylowego. Strącony osad odsącza się z zastosowaniem ssania a następnie suszy w wysokiej próżni. Uzyskuje się 32,7 g tytułowego związku jako sól bromowodorowa w postaci białego ciała stałego. T.t.: 160-161°C. Rf (SiO2, EA) = 0,52.
MS (DCI): m/e = 368 [M+H]+
b) N-dimetyloaminometyleno-2-(2-metoksyetoksy)-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etylo)benzenosulfonamid
Roztwór 9,1 g (20,3 mmola) związku z przykładu 7b) i 7,1 g (50,8 mmoli) węglanu potasu w 50 ml bezwodnego DMF zadaje się 6,7 ml (71,7 mmoli) eteru metylowo-2-bromoetylowego i mieszaninę miesza się w 70°C przez 3 h. Po dodaniu dalszej ilości 6,7 ml eteru metylowo-2-bromoetylowego i mieszaniu w 70°C przez 2 h roztwór reakcyjny zadaje się około 300 ml EA. Myje się go wodą i nasyconym roztworem NaCl a fazę organiczną suszy nad Na2SO4 i zatęża do suchości. Pozostały olej, zabarwiony na jasno żółty kolor, oczyszcza się metodą chromatografii na SiO2 stosując EA jako rozpuszczalnik. Po zatężeniu frakcji zawierających produkt i wysuszeniu w wysokiej próżni uzyskuje się 7,25 g tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego. T.t.: 134-136°C. Rf (SiO2, EA) = 0,35.
MS (DCI): m/e = 426 [M+H]+
d) 5-(2-aminoetylo)-2-(2-metoksyetoksy)benzenosulfonamid
Roztwór 7,24 g (17 mmoli) związku z przykładu 7c) w 100 ml metanolu i 100 ml półstężonego kwasu solnego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 8 h. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się około 40 ml etanolu i strącony osad odsącza się z zastosowaniem ssania. Osad myje się zimnym etanolem i suszy w wysokiej próżni. Wydajność: 4,0 g tytułowego związku jako sól chlorowodorowa w postaci białego ciała stałego. T.t.: 230-233°C.
MS (DCI): m/e = 275 [M+H]+
e) (5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)benzenosulfonamid
Wytwarzanie prowadzi się przez reakcję 2,00 g (6,34 mmola) związku z przykładu 7d) z 1,32 g (6,34 mmoli) kwasu trans-2,4-dimetoksycynamonowego zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1d). Po oczyszczeniu metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem DCM/EA (2:1) jako
PL 201 560 B1 rozpuszczalnika uzyskuje się 2,40 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 175-178°C. Rf (SiO2, EA) = 0,13.
MS (DCI): m/e = 465 [M+H]+
f) 1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
Wytwarzanie prowadzi się sposobem opisanym w przykładzie 1e). W tym przypadku z 1,30 g (2,80 mmola) związku z przykładu 7e) i 1,1 ml (1,10 mmoli) 1 molowego roztworu izotiocyjanianu metylu w bezwodnym DMF, po chromatografii na SiO2 z zastosowaniem EA/heptanu (6:1), jako rozpuszczalnika, uzyskuje się 857 mg tytułowego związku w postaci białej bezpostaciowej pianki Rf (SiO2, EA/heptan 10:1) = 0,51.
MS (DCI): m/e = 538 [M+H]+
P r z y k ł a d 8
1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)-3-metylomocznik
Wytwarzanie prowadzi się sposobem opisanym w przykładzie 2). Z 652 mg (1,21 mmoli) związku z przykładu 7f) uzyskuje się w tym przypadku 538 mg tytułowego związku w postaci bezpostaciowego ciała stałego. Rf (SiO2, EA/heptan 10:1) = 0,07.
MS (FAB): m/e = 522 [M+H]+
P r z y k ł a d 9
f) 1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)-3-etylotiomocznik
Wytwarzanie prowadzi się sposobem opisanym w przykładzie 1e) stosując izotiocyjanian etylu zamiast izotiocyjanianu metylu. Ze 150 mg (0,32 mmola) związku z przykładu 7e) i 32,6 μΐ (0,36 mmoli) izotiocyjanianu etylu, po chromatografii na SiO2 z zastosowaniem EA/heptanu (7:1), jako rozpuszczalnika, uzyskuje się 139 mg tytułowego związku w postaci białej bezpostaciowej pianki. T.t.: 146-148°C. Rf (SiO2, EA/heptan 10:1) = 0,48.
MS (ESI): m/e = 552 [M+H]+
P r z y k ł a d 10
1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)-3-etylomocznik
PL 201 560 B1
Wytwarzanie prowadzi się z 80 mg (0,15 mmoli) związku z przykładu 9) sposobem opisanym w przykładzie 2). W tym przypadku uzyskuje się 68 mg tytułowego związku w postaci jasno żółtego bezpostaciowego ciała stałego. Rf (SiO2/ EA/heptan 10:1) = 0,09.
MS (ESI): m/e = 536 [M+H]+
P r z y k ł a d 11
N-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo))-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)karbaminian metylu
Roztwór 150 mg (0,32 mmoli) związku z przykładu 7e), 34,6 μΐ (0,32 mmoli) pirowęglanu dimetylu i 89 mg węglanu potasu w 8 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 8 h. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie do suchości w próżni i uzyskaną pozostałość przenosi do mieszaniny DCM i roztworu KH2PO4 o stężeniu 10% (1:1). Oddziela się fazę organiczną, przemywa roztworem KH2PO4, suszy nad Na2SO4 i zatęża. Po chromatograficznym oczyszczaniu pozostałości na SiO2 z zastosowaniem EA/heptan (10:1) uzyskuje się 55 mg tytułowego związku w postaci bezpostaciowego ciała stałego zabarwionego na jasno żółty kolor. Rf (SiO2, EA/heptan 10:1) = 0,17.
MS (DCI): m/e = 523 [M+H]+
P r z y k ł a d 12
1-(5-(2-(cynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyfenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
a) 5-(2-(cynamoiloamino)etylo)-2-metoksybenzenosulfonamid
Roztwór 463 mg (3,13 mmoli) kwasu trans-cynamonowego, 984 μl (5,73 mmola) N-etylodiizopropyloaminy i 1,35 g (2,60 mmola) PyBOP w 14 ml chloroformu miesza się przez 1 h w 50°C. Do tego roztworu dodaje się kroplami roztwór 600 mg (2,60 mmola) związku z przykładu 1c) a następnie miesza się przez 2,5 h w 50°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do suchości i pozostałość przenosi do DCM. Roztwór myje się KHSO4 o stężeniu 5% i 5%-owym roztworem NaHCO3, suszy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem EA/heptan (5:1). Wydajność: 299 mg tytułowego związku w postaci bezpostaciowego ciała stałego. Rf (SiO2, EA/ heptan 5:1) = 0,33.
MS (ESI): m/e = 361 [M+H]+
b) 1-(5-(2-(cynamoiloamino)etylo)-2-metoksyetoksyfenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
Wytwarzanie prowadzi się przez reakcję 94 mg (0,26 mmola) związku z przykładu 12a) z izotiocyjanianem metylu sposobem opisanym w przykładzie 1e). Wydajność: 46 mg tytułowego związku w postaci białego bezpostaciowego ciała stałego. Rf (SiO2, EA/heptan 5:1) = 0,46.
MS (FAB): m/e = 434 [M+H]+
PL 201 560 B1
P r z y k ł a d 13
1-(5-(2-(a-metylocynamoiloamino)etylo)-2-metoksyfenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
a) 5-(2-(a-metylocynamoiloamino)etylo)-2-metoksybenzenosulfonamid
Wytwarzanie prowadzi się przez reakcję związku z przykładu 1e) z kwasem α-metylocynamonowym sposobem opisanym w przykładzie 12a). Rf (SiO2, EA/heptan 4:1) = 0,35.
MS (DCI): m/e = 375 [M+H]+
b) 1-(5-(2-(a-metylocynamoiloamino)etylo)-2-metoksyfenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik Wytwarzanie prowadzi się przez reakcję związku z przykładu 13a) z izotiocyjanianem metylu sposobem opisanym w przykładzie 1e). Rf (SiO2, EA/heptan 4:1) = 0,46.
MS (DCI): m/e = 448 [M+H]+
P r z y k ł a d 14
1-(5-(2-(a-fenylocynamoiloamino)etylo)-2-metoksyfenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
a) 5-(2-(a-fenylocynamoiloamino)etylo)-2-metoksybenzenosulfonamid
Wytwarzanie prowadzi się przez reakcję związku z przykładu 1c) z kwasem α-fenylocynamonowym sposobem opisanym w przykładzie 12a). Rf (SiO2, EA/heptan 5:1) = 0,32.
MS (DCI): m/e = 437 [M+H]+
b) 1-(5-(2-(a-fenylocynamoiloamino)etylo)-2-metoksyfenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik Wytwarzanie prowadzi się przez reakcję związku z przykładu 14a) z izotiocyjanianem metylu sposobem opisanym w przykładzie 1e). Rf (SiO2, EA/heptan 5:1) = 0,42.
MS (DCI): m/e = 510 [M+H]+
P r z y k ł a d 15
1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-fenylofenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
PL 201 560 B1
a) 2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-nitrofenylo)etylo)acetamid
Wytwarzanie prowadzi się przez reakcję 4-nitrofenyloetyloaminy i bezwodnika trifluorooctowego zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1a). Z 29,8 g (0,15 mola) chlorowodorku 4-nitrofenyloetyloaminy uzyskuje się 34,7 g związku tytułowego w postaci beżowego ciała stałego. T.t.: 96-97°C. Rf (SiO2, EA/heptan 1:1) = 0,52.
MS (ESI): m/e = 263 [M+H]+
b) 2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-aminofenylo)etylo)acetamid
Roztwór 34,6 g (0,13 mola) związku z przykładu 15a) i 197 g (0,87 mola) SnCl2x2H2O w 1 l EA miesza się przez 3,5 h w 80°C. Roztwór reakcyjny zadaje się następnie 2 l 10%-owego roztworu NaHCO3 i odsącza się strącony osad. Oddziela się fazę organiczną, suszy nad Na2SO4 i zatęża do suchości w próżni. Uzyskuje się 26,9 g tytułowego związku w postaci jasno brązowego ciała stałego T.t.: 81-85°C. Rf (SiO2, EA/heptan 1:1) = 0,35.
MS (ESI): m/e = 233 [M+H]+ b) 2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-jodofenylo)etylo)acetamid
Roztwór 8,3 g (0,12 mola) azotynu sodu w 28 ml wody dodaje się kroplami do zawiesiny 26,8 g (0,11 mola) związku z przykładu 15b) w 125 ml rozcieńczonego kwasu solnego schłodzonego do 0°C. Po przeprowadzeniu mieszania w tej temperaturze przez 15 minut kroplami dodaje się roztwór 19,9 g (0,12 mola) jodku potasu w 28 ml wody i uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się w RT przez 3 h. Ekstrahuje się DCM, oddziela fazę organiczną, wymywa 10%-owym roztworem NaHCO3 i wodą i suszy nad Na2SO4. Po zatężeniu i oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem DCM/EA (80:1) jako rozpuszczalnika uzyskuje się 17,1 g tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego. T.t.: 136-138°C. Rf (SiO2, EA/heptan 1:1) = 0,67.
MS (DCI): m/e = 344 [M+H]+
d) 2-jodo-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etylo)benzenosulfonamid g (29,1 mmola) związku z przykładu 15c) dodaje się porcjami do 95 ml kwasu chlorosulfonowego schłodzonego do 0°C. Po okresie mieszania w RT przez 3,5 h, mieszaninę reakcyjną dodaje się kroplami do 400 ml lodu i strącony osad odsącza się z zastosowaniem ssania. Osad ten rozpuszcza się w 200 ml acetonu i dodaje kroplami 56 ml stężonego roztworu amoniaku, chłodząc lodem. Po mieszaniu przez 45 minut w RT odsącza się strącony osad z zastosowaniem ssania i odpędza się aceton w wyparce rotacyjnej. Pozostały roztwór ekstrahuje się EA, oddziela się fazę EA, wymywa nasyconym roztworem NaCl i suszy nad Na2SO4. Po zatężeniu i oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem EA/heptan (1:2) jako rozpuszczalnika uzyskuje się 4,5 g tytułowego związku. T.t.: mięknienie od 100°C. Rf (SiO2, EA/heptan 1:1) = 0,32.
MS (DCI): m/e = 423 [M+H]+
e) 5-(2-aminoetylo)-2-jodobenzenosulfonamid
Roztwór 4,0 g (9,47 mmoli) związku z przykładu 15d) w 25 ml 2 n kwasu solnego miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 h. Wartość pH roztworu nastawia się następnie na 10 dodając 2 n roztwór wodorotlenku sodu i wielokrotnie ekstrahuje EA. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Pozostałość, która pozostała, łączy się z osadem strąconym z fazy wodnej i odsączonym z zastosowaniem ssania. Po wysuszeniu w wysokiej próżni uzyskuje się 2,65 g tytułowego związku. T.t.: 215°C. Rf (SiO2, EA/heptan 1:1) = 0,10.
MS (ESI): m/e = 327 [M+H]+
f) 5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-jodobenzenosulfonamid
Roztwór 693 mg (3,33 mmola) kwasu trans-2,4-dimetoksycynamonowego i 583 mg (3,60 mmoli) karbonylo-bis-imidazolu w 25 ml THF miesza się w RT przez 2 h. Do tego roztworu dodaje się następnie 1,2 g (3,73 mmola) związku z przykładu 15e) i całość miesza w RT przez 24 h. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 70 ml 1 n kwasu solnego, ekstrahuje EA, fazę organiczną suszy nad Na2SO4 i zatęża. Pozostałość miesza się z EA, powstały osad odsącza się z zastosowaniem ssania i oczyszcza metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem EA/heptan (2:1), jako rozpuszczalnika. Uzyskuje się 1,2 g tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego. T.t.: 180°C. Rf (SiO2, EA/heptan 2:1) = 0,26.
MS (FAB): m/e = 517 [M+H]+
g) 5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-N-dimetyloaminometyleno-2-jodobenzenosulfonamid
Roztwór 1,1 g (2,15 mmola) związku z przykładu 16f) i 346 μl (2,58 mmola) acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu w 8 ml bezwodnego DMF miesza się w RT przez 1 h. Zatęża się do suchości w próżni i otrzymaną pozostałość przenosi do DCM i roztwór wymywa się wodą i roztworem NaCl i zatęża. Chromatograficzne oczyszczanie pozostałości na SiO2 z zastosowaniem DCM/metanol
PL 201 560 B1 (20:1), jako rozpuszczalnika, prowadzi do uzyskania 998 mg tytułowego związku w postaci bezpostaciowej żółtej pianki. Rf (SiO2, EA/heptan 7:3) = 0,10.
MS (ESI): m/e = 572 [M+H]+
h) 5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-N-dimetyloaminometyleno-2-fenylobenzenosulfonamid
Roztwór 53 mg (0,44 mmola) kwasu fenyloborowego w 2,5 ml etanolu dodaje się kroplami w atmosferze argonu do roztworu 250 mg (0,44 mmola) zwią zku z przykł adu 15g) i 16 mg (0,01 mmola) tetrakis(trifenylofosfino)palladu w 2,5 ml toluenu. Po okresie mieszania w RT przez 15 minut dodaje się 510 μ! 2 molowego roztworu węglanu cezu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się w 80°C przez 6 h. Zatęża się w próżni, pozostałość przenosi do DCM, roztwór wymywa wielokrotnie wodą, suszy nad Na2SO4 i zatęża. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem EA, jako rozpuszczalnika, uzyskuje się 207 mg tytułowego związku w postaci bezpostaciowego beżowego ciała stałego. Rf (SiO2, EA) = 0,25.
MS (FAB): m/e = 522 [M+H]+
i) 5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-fenylobenzenosulfonamid
Roztwór 202 mg (0,39 mmola) związku z przykładu 15h) i 1 ml stężonego kwasu solnego w 5 ml metanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 4 h. Nastawia się pH mieszaniny reakcyjnej na 5 przez dodawanie 2 n roztworu wodorotlenku sodowego a następnie ekstrahuje wielokrotnie EA. Połączone ekstrakty EA suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem EA/toluen (5:1), jako rozpuszczalnika, uzyskuje się 78 mg tytułowego związku w postaci beżowego ciała stałego. T.t.: 85°C (mięknienie) Rf (SiO2, EA/toluen 5:1) = 0,48.
MS (ESI): m/e = 467 [M+H]+
j) 1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-fenylofenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
Wytwarzanie prowadzi się przez reakcję 64 mg (0,14 mmola) związku z przykładu 15i) z izotiocyjanianem metylu sposobem opisanym w przykładzie 1e). W tym przypadku uzyskuje się 68 mg tytułowego związku w postaci jasno żółtego bezpostaciowego ciała stałego. Rf (SiO2, EA/heptan 2:1) = 0,29.
MS (ESI): m/e = 540 [M+H]+
P r z y k ł a d 16
1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-(2-furylo)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
a) 5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-N-dimetyloaminometyleno-2-(2-furylo)benzenosulfonamid
Do roztworu 400 mg (0,70 mmola) związku z przykładu 15g) w 5 ml THF dodaje się 2,7 mg (0,004 mmola) chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II) i 305 μ! (0,97 mmoli) 2-(tributylostannylo)furanu w atmosferze argonu. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 18 h. Mieszaninę rozcieńcza się następnie EA, roztwór wymywa wodą, suszy nad Na2SO4 i zatęża. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem EA, jako rozpuszczalnika, uzyskuje się 287 mg tytułowego związku w postaci bezpostaciowej białej pianki. Rf (SiO2, EA) = 0,35.
MS (ESI): m/e = 512 [M+H]+
b) 5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-(2-furylo)benzenosulfonamid
Wytwarzanie prowadzi się przez obróbkę 281 mg (0,55 mmola) związku z przykładu 16a) kwasem chlorowodorowym zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 15i). Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem EA, jako rozpuszczalnika, uzyskuje się 82 mg tytułowego związku w postaci bezpostaciowego ciała stałego zabarwionego na żółto. Rf (SiO2, EA) = 0,72.
MS (ESI): m/e = 457 [M+H]+
PL 201 560 B1
c) 1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-(2-furylo)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
Wytwarzanie prowadzi się przez reakcję 52 mg (0,14 mmola) związku z przykładu 16b) z izotiocyjanianem metylu sposobem opisanym w przykładzie 1e). Wydajność: 28 mg tytułowego związku w postaci bezpostaciowego ciała stałego. Rf (SiO2, EA/heptan 2:1) = 0,18.
MS (ESI): m/e = 530 [M+H]+
P r z y k ł a d 17
1-(5-(2-(cynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
a) 5-(2-(cynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)benzenosulfonamid
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 7d) z kwasem trans-cynamonowym zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 5a). Z 1,75 g (5,62 mmola) związku z przykł adu 7d) i 1,0 g (6,75 mmoli) kwasu trans-cynamonowego uzyskuje się , po krystalizacji przez rozcieranie z niewielką ilością EA 910 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 133°C. Rf (SiO2, EA/heptan 4:1) =0,24.
MS (ESI): m/e = 405 [M+H]+
b) 1-(5-(2-(cynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 17a) z izotiocyjanianem metylu sposobem opisanym w przykładzie 1e). Z 600 mg (1,48 mmola) związku z przykładu 17a) uzyskuje się po chromatografii na SiO2 z zastosowanie EA, jako rozpuszczalnika, 401 mg tytułowego związku w postaci biał ego ciał a stałego. T.t.: 150°C (mię knienie). Rf (SiO2, EA) = 0,75.
MS (ESI): m/e = 478 [M+H]+
P r z y k ł a d 18
Sól sodowa 1-(5-(2-(cynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznika
24,1 mg (1,05 mmoli) sodu rozpuszcza się w 13,5 ml bezwodnego metanolu. Następnie dodaje się 500 mg (1,05 mmola) związku z przykładu 17b) i uzyskany roztwór miesza się w RT przez 1 h. Po dodaniu 90 ml izopropanolu i przechowywaniu w lodówce przez 2 dni, wykrystalizowany osad odsącza się z zastosowaniem ssania i przemywa niewielką ilością izopropanolu, Po wysuszeniu w wysokiej próżni uzyskuje się 441 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 245°C.
MS (ESI): m/e = 500 [M+H]+
P r z y k ł a d 19
1-(5-(2-(cynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)-3-metylomocznik
PL 201 560 B1
Tytułowy związek wytwarza się przez obróbkę związku z przykładu 17b) nadtlenkiem wodoru zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Z 48 mg (0,1 mmola) związku z przykładu 17b) uzyskuje się w tym przypadku 25 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 65°C (mięknienie). Rf (SiO2, EA) = 0,10.
MS (ESI): m/e = 462 [M+H]+
P r z y k ł a d 20
1-(2-benzyloksy-5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
a) 2-benzyloksy-N-dimetyloaminometyleno-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etylo)benzenosulfonamid
Mieszaninę 2,76 g (7,51 mmola) związku z przykładu 7b), 3,13 ml (26,3 mmola) bromku benzylowego i 2,62 g (18,8 mmola) węglanu potasu w 20 ml bezwodnego DMF miesza się w 70°C przez 6 h a następnie rozcieńcza DMF i zadaje wodą . Fazę organiczną oddziela się, myje nasyconym roztworem NaCl i suszy nad Na2SO4. Po zatężeniu i oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem DCM/EA (4:1), jako rozpuszczalnika, uzyskuje się 1,9 g tytułowego związku w postaci białego ciał a stał ego. T.t.: 103°C (mię knienie). Rf (SiO2, DCM/EA 4:1) = 0,26.
MS (ESI): m/e = 458 [M+H]+
b) 5-(2-aminoetylo)-2-benzyloksybenzenosulfonamid
Tytułowy związek wytwarza się przez obróbkę związku z przykładu 20a) za pomocą 2 n HCl zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 7d). Z 1,88 g (4,13 mmoli) związku z przykładu 20a) uzyskuje się 1,2 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 210°C. Rf (SiO2, EA) = 0,02.
MS (ESI): m/e = 307 [M+H]+
c) 2-benzyloksy-5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)benzenosulfonamid
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 20b) z kwasem trans-2,4-dimetoksycynamonowym zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 5a). W tym przypadku z 1,2 g (4,1 mmoli) związku z przykładu 20b) uzyskuje się 503 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 133°C. Rf (SiO2, EA/heptan 2:1) = 0,43.
MS (ESI): m/e = 497 [M+H]+
d) 1-(2-benzyloksy-5-(2-(2,4-dimetoksycynamoilo)etylo)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 20c) z izotiocyjanianem metylu zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1e). W tym przypadku z 181 mg (0,36 mmoli) związku z przykładu 20c) uzyskuje się 204 mg tytułowego związku w postaci beżowego bezpostaciowego ciała stałego. Rf (SiO2, EA/heptan 2:1) = 0,23.
MS (ESI): m/e = 570 [M+H]+
P r z y k ł a d 21
1-(5-(2-(5-chloro-2-metoksycynamoiloamino)etylo)-2-metoksyfenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
PL 201 560 B1
a) 5-chloro-2-metoksycynamonian etylu
Roztwór 10,6 g (48,2 mmola) 2-bromo-4-chloroanizolu w 30 ml trietyloaminy zadaje się 10,1 ml (81,2 mmola) akrylanu etylu, 1,23 g tri-o-toluilofosfiny i 0,45 g octanu palladu(II) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 100°C przez 2 dni a następnie rozcieńcza EA i sączy przez sączek Celite. Przesącz wymywa się 1 n roztworem HCl i nasyconym roztworem NaCl, suszy nad Na2SO4 i zatęża. Po chromatografii na SiO2 z zastosowanie EA/heptan (1:8), jako rozpuszczalnika, uzyskuje się 0,85 g tytułowego związku w postaci jasno żółtego oleju. Rf (SiO2, EA/heptan 1:4) = 0,34.
MS (ESI): m/e = 241 [M+H]+
b) Kwas 5-chloro-2-metoksycynamonowy
Roztwór 0,84 g (3,46 mmola) związku z przykładu 21a) w 2 ml etanolu i 1 ml wody poddaje się działaniu 0,67 g (12 mmoli) wodorotlenku potasu i miesza się w RT przez 45 minut. Odpędza się następnie etanol pod próżnią w wyparce rotacyjnej, pozostałość rozcieńcza 10 ml wody i nastawia pH roztworu na 1 przez dodawanie 2 n HCl. Odsącza się strącony osad z zastosowaniem ssania, wymywa wodą i suszy w 40°C w wysokiej próżni. Uzyskuje się 545 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 188-190°C. Rf (SiO2, EA/heptan 1:2) = 0,14.
MS (ESI): m/e = 213 [M+H]+
c) 5-(2-(5-chloro-2-metoksycynamoiloamino)etylo)-2-metoksybenzenosulfonamid
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 21b) ze związkiem z przykładu 1c) zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 5a). W tym przypadku z 350 mg (1,64 mmoli) związku z przykładu 21b) i 315 mg (1,37 mmoli) związku z przykładu 1c) uzyskuje się 470 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 196-198°C. Rf (SiO2, EA/heptan 4:1) = 0,13.
MS (ESI): m/e = 425 [M+H]+
d) 1-(5-(2-(5-chloro-2-metoksycynamoiloamino)etylo)-2-metoksyfenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 21c) z izotiocyjanianem metylu zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1e). W tym przypadku ze 100 mg (0,24 mmoli) związku z przykładu 21c) uzyskuje się 93 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 188-190°C.
Rf (SiO2, EA/heptan 4:1) = 0,33.
MS (ESI): m/e = 499 [M+H]+
P r z y k ł a d 22
1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-fenoksyfenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
a) N-Dimetyloaminometyleno-2-fenoksy-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etylo)benzenosulfonamid Mieszaninę 500 mg (1,36 mmola) związku z przykładu 7b), 247 mg (1,36 mmola) octanu miedzi(II), 498 mg (4,08 mmola) kwasu fenyloborowego i 943 μl (6,8 mmoli) trietyloaminy w 15 ml DCM miesza się w RT przez 24 h w atmosferze argonu w obecności zmielonego i suszonego sita molekularnego. Mieszaninę reakcyjną sączy się i przesącz wymywa 10%-owym roztworem KHSO4 i 10%-owym roztworem NaHCO3, suszy nad Na2SO4 a następnie zatęża. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem EA/heptan (3:1) uzyskuje się 197 mg tytułowego związku w postaci białej bezpostaciowej pianki. Rf (SiO2, EA) = 0,72.
MS (ESI): m/e = 444 [M+H]+
b) 5-(2-aminoetylo)-2-fenoksybenzenosulfonamid
Tytułowy związek wytwarza się przez obróbkę związku z przykładu 22a) za pomocą 2 n HCl zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 7d). W tym przypadku ze 149 mg (0,34 mmoli) związku
PL 201 560 B1 z przykł adu 22a) uzyskuje się 98 mg tytuł owego zwią zku w postaci biał ego bezpostaciowego ciał a stałego. Rf (SiO2, EA) = 0,02.
MS (ESI): m/e = 293 [M+H]+
c) 1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-fenoksybenzenosulfonamid
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 22b) kwasem trans-2,4-dimetoksycynamonowym zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 5a). W tym przypadku z 96 mg (0,33 mmoli) związku z przykładu 22b) uzyskuje się 90 mg tytułowego związku w postaci jasno żółtego bezpostaciowego ciała stałego. Rf (SiO2, EA/heptan 2:1) = 0,27.
MS (ESI): m/e = 483 [M+H]+
d) 1-(5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)-2-fenoksyfenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 22c) z izotiocyjanianem metylu zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1e). W tym przypadku z 85 mg (0,18 mmoli) związku z przykładu 22c) uzyskuje się 77 mg tytułowego związku w postaci beżowego bezpostaciowego ciała stałego. Rf (SiO2, EA/heptan 2:1) = 0,23.
MS (ESI): m/e = 556 [M+H]+
P r z y k ł a d 23
1-(2-alliloksy-5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
a) 2-alliloksy-N-dimetyloaminometyleno-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etylo)-benzenosulfonamid
Roztwór 2,0 g (0,54 mmola) związku z przykładu 7b) i 1,65 ml (19,0 mmoli) bromku allilu w 15 ml bezwodnego DMF obrabia się 1,9 g (13,6 mmola) węglanu potasu i miesza w 70°C przez 6 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się DCM i dodaje wody. Oddzieloną fazę organiczną wymywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad Na2SO4, a następnie zatęża. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem DCM/EA (4:1), jako rozpuszczalnika, uzyskuje się 1,2 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 92-93°C. Rf (SiO2, EA) = 0,52.
MS (ESI): m/e = 408 [M+H]+
b) 2-alliloksy-5-(2-aminoetylo)benzenosulfonamid
Tytułowy związek wytwarza się przez obróbkę związku z przykładu 23a) za pomocą 2 n HCl zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 7d). W tym przypadku z 1,2 g (2,95 mmoli) związku z przykł adu 23a) uzyskuje się 550 mg tytuł owego zwią zku w postaci biał ego ciał a stał ego. T.t.: 195°C. Rf (SiO2, EA) = 0,02.
MS (ESI): m/e = 257 [M+H]+
c) 1-(2-alliloksy-5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)benzenosulfonamid
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 23b) z kwasem trans-2,4-dimetoksycynamonowym zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 5a). W tym przypadku z 1,55 g (6,05 mmoli) zwią zku z przykł adu 23b) i 1,26 g (6,05 mmola) kwasu 2,4-dimetoksycynamonowego uzyskuje się 430 mg tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego. T.t.: 166-168°C. Rf (SiO2, EA/heptan 2:1) = 0,26.
MS (ESI): m/e = 447 [M+H]+
d) 1-(2-alliloksy-5-(2-(2,4-dimetoksycynamoiloamino)etylo)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 23c) z izotiocyjanianem metylu zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1e). W tym przypadku ze 180 mg (0,40 mmoli) związku z przykładu 23c) uzyskuje się 110 mg tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego. T.t.: 171-175°C. Rf (SiO2, EA/heptan 4:1) = 0,18.
MS (ESI): m/e = 520 [M+H]+
PL 201 560 B1
P r z y k ł a d 24
1-(5-(2-(2,4-dichlorocynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
a) 1-(5-(2-(2,4-dichlorocynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)benzenosulfonamid
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 7d) z kwasem 2,4-dichlorocynamonowym zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 5a). W tym przypadku z 1,6 g (5,15 mmoli) związku z przykładu 7d) i 1,08 g (6,18 mmola) kwasu 2,4-dichlorocynamonowego uzyskuje się 1,56 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. Rf (SiO2, EA/heptan 4:1) = 0,14.
MS (ESI): m/e = 474 [M+H]+
b) 1-(5-(2-(2,4-dichlorocynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 24a) z izotiocyjanianem metylu zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1e). W tym przypadku ze 150 mg (0,32 mmoli) związku z przykładu 24a) uzyskuje się 143 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 76-78°C. Rf (SiO2, EA/heptan 4:1) = 0,18.
MS (ESI): m/e = 547 [M+H]+
P r z y k ł a d 25
1-(5-(2-(5-t-butylo-2-metoksycynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
a) 4-t-butylo-2-jodo-anizol
Roztwór 8 g (0,11 mola) azotynu sodu w 25 ml wody dodaje się kroplami do roztworu 20 g (0,11 mola) 5-t-butylo-2-metoksyaniliny do 120 ml mieszaniny woda/stęż. HCl (1:1) schłodzonej do 5°C. Po 15 minutach mieszania w 5°C dodaje się kroplami roztwór 19,1 g (0,11 mola) jodku potasu w 25 ml wody i otrzymany roztwór miesza się w RT przez 4 h. Ekstrahuje się wielokrotnie DCM i oddzieloną fazę organiczną myje się 10%-owym roztworem NaHSO3 i wodą, suszy nad Na2SO4 i zatęża. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem EA/heptan (1:40), jako rozpuszczalnika, uzyskuje się 27 g tytułowego związku w postaci jasno czerwonego oleju. Rf (SiO2, EA/heptan 1:1) = 0,86.
MS (ESI): m/e = 291 [M+H]+
b) 5-t-butylo-2-metoksycynamonian etylu
Roztwór 25 g (86,4 mmola) związku z przykładu 25a), 18,1 ml (145,6 mmoli) akrylanu etylu, 2,2 g (7,23 mmola) tri-o-toluilofosfiny i 814 mg (3,62 mmola) chlorku palladu(II) miesza się w 60°C przez 2 h w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 150 ml EA, odsącza strącony osad a przesącz wymywa 1 n HCl i nasyconym roztworem NaCl. Po wysuszeniu nad Na2SO4, zatężeniu i oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii na SiO2 z zastosowaniem EA/heptan (1:20), jako rozpuszczalnika, uzyskuje się 19,7 g tytułowego związku w postaci jasno żółtego oleju. Rf (SiO2, EA/heptan 1:10) = 0,30.
MS (ESI): m/e = 263 [M+H]+
PL 201 560 B1
c) Kwas 5-t-butylo-2-metoksycynamonowy
Tytułowy związek wytwarza się przez obróbkę związku z przykładu 25b) za pomocą KOH zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 21b). W tym przypadku ze 19,7 g (75,1 mmoli) związku z przykładu 25b) uzyskuje się 17,5 g tytułowego związku w postaci jasno szarego ciała stałego. T.t.: 165-167°C. Rf (SiO2, EA/heptan 1:10) = 0,04.
MS (ESI): m/e = 235 [M+H]+
d) 1-(5-(2-(5-t-butylo-2-metoksycynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)benzenosulfonamid
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 7d) ze związkiem z przykładu
25c) zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 5a). W tym przypadku z 1,1 g (3,56 mmoli) związku z przykładu 7d) i 1,0 g (4,27 mmola) związku z przykładu 25c) uzyskuje się 866 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 154°C. Rf (SiO2, EA/heptan 2:1) = 0,13.
MS (ESI): m/e = 491 [M+H]+
e) 1-(5-(2-(5-t-butylo-2-metoksycynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 25d) z izotiocyjanianem metylu zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1e). W tym przypadku ze 286 mg (0,58 mmoli) związku z przykładu 25d) uzyskuje się 327 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. T.t.: 73°C (mięknienie). Rf (SiO2, EA) = 0,64.
MS (ESI): m/e = 564 [M+H]+
P r z y k ł a d 26
1-(5-(2-(2,4-dimetylocynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo-3-metylotiomocznik
a) 1-(5-(2-(2,4-dimetylocynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)benzenosulfonamid
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 7d) z kwasem trans-2,4-dimetylocynamonowym zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 5a). W tym przypadku z 1,6 g (5,15 mmoli) związku z przykładu 7d) i 1,0 g (6,15 mmola) kwasu 2,4-dimetylocynamonowego uzyskuje się po chromatografii na SiO2 z zastosowaniem EA/heptan (4:1), jako rozpuszczalnika, 1,05 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. Rf (SiO2, EA/heptan 4:1) = 0,09.
MS (ESI): m/e = 432 [M+H]+
b) 1-(5-(2-(2,4-dimetylocynamoiloamino)etylo)-2-(2-metoksyetoksy)fenylosulfonylo)-3-metylotiomocznik
Tytułowy związek wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 26a) z izotiocyjanianem metylu zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1e). W tym przypadku ze 150 mg (0,35 mmoli) związku z przykładu 26a) uzyskuje się 134 mg tytułowego związku w postaci beżowego, bezpostaciowego ciała stałego. T.t.: 116°C. Rf (SiO2, EA/heptan 2:1) = 0,16.
MS (ESI): m/e = 506 [M+H]+
Badania farmakologiczne
Czas trwania potencjału czynnościowego w mięśniu brodawkowym świnki morskiej
Stany niedoboru ATP takie, jakie obserwuje się podczas niedokrwienia komórek mięśnia sercowego, prowadzą do skrócenia czasu trwania potencjału czynnościowego. Uważane są one za jedną z przyczyn tak zwanych niemiarowości, wywołanych nawrotnymi pobudzeniami, które mogą powodować nagłe zgony sercowe. Otwarcie kanałów potasowych wrażliwych na ATP przez obniżenie poziomu ATP uważane jest za przyczynę tego stanu (ATP = trifosforan adenozyny). Do pomiaru potencjału czynnościowego w mięśniu brodawkowym świnki morskiej wykorzystuje się standartową technikę mikroelektrod.
Świnki morskie obu płci uśmiercano uderzeniem w głowę, usuwano serce, oddzielano mięśnie brodawkowe i zanurzano w kąpieli do narządów. Kąpiel do narządów przepłukiwano roztworem Ringer'a
PL 201 560 B1 (136 mmoli/l NaCl, 3,3 mmola/l KCl, 2,5 mmola/l CaCl2, 1,2 mmola/l KH2PO4, 1,1 mmola/l MgSO5, 5,0 mmola/l glukozy, 10,0 mmola/l kwasu N-(2-hydroksyetylo)piperazyno-N'-(2-etanosulfonowego) (HEPES) o pH nastawionym za pomocą NaOH na wielkość 7,4) i natleniano 100%-owym tlenem w tempraturze 37°C. Mięsień pobudzano za pomocą elektrody impulsami fali prostokątnej o napięciu 1 V i przy czasie trwania 1 ms z czę stotliwością 1Hz. Potencjał czynnościowy uzyskiwano i rejestrowano za pomocą mikroelektrody szklanej wprowadzonej międzykomórkowo, napełnionej roztworem 3 moli/litr KCl. Badaną substancję dodawano do roztworu Ringer'a w stężeniu 2 μmole/l. Potencjał czynnościowy wzmacniano za pomocą wzmacniacza firmy Hugo Sachs (March-Hugstetten, Niemcy) oraz wprowadzano do pamięci i dokonywano analizy za pomocą komputera. Czas trwania potencjału czynnościowego oznaczano przy stopniu repolaryzącji 90% (APD90). Skracanie potencjału czynnościowego wywoływano przez dodawanie roztworu otwierającego dla kanału potasowego Rimakalim' a (HOE 234) (W. Linz i inni, Arzneimittelforschung/ Badanie leków, 42 (II)1992 1180-1185) (stężenie rimakalim'u 1 μg/ml). 30 minut po podaniu rimakalim'u mierzono czas trwania potencjału czynnościowego. Następnie dodawano substancję badaną i mierzono po dalszych 60 minutach czas trwania potencjału czynnościowego, który ponownie przedłużano. Substancje badane dodawane do kąpieli jako roztwory podstawowe w propanediolu.
Stwierdzono następujące wielkości ADP90 (w milisekundach)
Substancja badana Wielkość wyjściowa +HOE234 30 minut +HOE234, 30 minut następnie + substancja badana, 60 minut
Przykład 1 185 24 177
Przykład 7 192 34 175
Przykład 8 193 34 92
Zmierzone wielkości potwierdzają normalizujące działanie substancji według wynalazku na skrócony czas trwania potencjału czynnościowego.
Migotanie komór wywoływane chloroformem u myszy (działanie w przypadku dysfunkcji nerwu błędnego)
Niedoczynność układu nerwowego błędnego prowadzi do nadczynności współczulnego układu nerwowego. Zaburzenia do wyleczenia, wynikające z nierównowagi autonomicznego układu nerwowego, jeśli dysfunkcja odnosi się do serca, obejmują osłabienie siły skurczowej mięśnia sercowego i śmiertelne arytmie sercowe, takie jak migotanie komór. Działanie substancji badanych sprawdzano na modelu migotania komór wywoływanego chloroformem u myszy (patrz J.W. Lawson, Antiarrythmic activity of some isoquinoline derivates determined by rapid screening procedure in the mouse/ Działanie przeciwarytmiczne niektórych pochodnych izochinoliny oznaczane szybką metodą skiningową u myszy; J.Pharmacol.Exp.Ther.; (1968), 160, 22).
Substancję badaną rozpuszczano w mieszaninie dimetylosulfotlenku (DMSO) i 10-procentowym roztworze wodorowęglanu sodu i podawano dootrzewnowo (i.p.). Dawka wynosiła 3 mg/kg. 30 minut później, myszy usypiano chloroformem w zlewce. Gdy tylko oddychanie zatrzymało się przy głębokim uśpieniu (stan toksycznego uśpienia), otwierano klatkę piersiową zwierzęcia za pomocą pary nożyczek i wizualnie badano bicie serca. Można było w tym wypadku określić wzrokowo, czy serce bije, czy następuje trzepotanie, czy też nastąpiło zatrzymanie akcji serca. Zatrzymanie oddechu wywołane chloroformem prowadzi, poprzez całkowitą anoksję/niedotlenienie tkanek (brak tlenu), w połączeniu z bezpośrednim działaniem pobudzającym chloroformu na współczulny układ nerwowy, do silnego pobudzenia współczulnego układu nerwowego, który z kolei prowadzi, w kombinacji z brakiem energii wytwarzanej w sercu przez brak tlenu, do śmiertelnej arytmii, migotania komór. Toksyczne uśpienie chloroformem prowadzi do migotania komór u 100% nietraktowanych myszy (kontrola). Udział procentowy myszy wykazujących migotanie komór w indywidualnych grupach badawczych (z n zwierząt) wskazywany jest jako stosunek migotania.
PL 201 560 B1
Oznaczono następujące stosunki migotania
Substancja badana Nietraktowana kontrolna (n=300)
Przykład 1 (n=10)
Przykład 5 (n=10)
Przykład 8 (n=10)
Przykład 9 (n=10)
Przykład 12 (n=10)
Stosunek migotania (w %) 100%
60%
70%
60%
63%
63%
Zmniejszenie udziału procentowego myszy z migotaniem komór w porównaniu do grupy kontrolnej (ze stosunkiem migotania 100%) potwierdza, że związki o wzorze I w sposób znaczący zapobiegają występowaniu migotania komór.
Obserwowany efekt działania atropiny, klasycznego blokera receptorów pobudzających mięśnie (błędnych) autonomicznego układu nerwowego, która blokuje działanie transmitera układu błędnego, acetylocholiny, na poziomie receptora, umożliwia wyciągnięcie wniosków dotyczących mechanizmu działania. Doświadczenie prowadzono w tym przypadku jak wyżej. Związki z przykładu 8 podawano zwierzętom z pierwszej grupy doświadczalnej (n = ilość zwierząt = 20) w ilości 10 mg/kg i.p. W 30 minut po podaniu zwierzęta usypiano chloroformem i oznaczano stosunek migotania. Zwierzętom z drugiej grupy doświadczalnej (n=10) podawano atropinę w ilości 1 mg/kg i.v. W 15 minut po podaniu zwierzęta usypiano chloroformem i określano stosunek migotania. Zwierzętom trzeciej grupy podawano najpierw związki z przykładu 8 w ilości 10 mg/kg i.p. a następnie po 15 minutach atropinę w ilości 1 mg/kg i.v. Po dalszych 15 minutach zwierzęta usypiano chloroformem i określano stosunek migotania.
Przykład 8 (10 mg/kg, i.p.) n=20 Atropina (1 mg/kg, i.v.) n=10 Kombinacja przykład 8 + atropina n=10
Ilość zwierząt z migotaniem 9 10 9
Ilość zwierząt z normalną pracą serca 11 0 1
Stosunek migotania 45% 1)2) 100% 90%
1) p<0,0001 w teście chi-kwadrat lub dokładnym teście Fischer'a; zmniejszenie migotania komór w stosunku do grupy kontrolnej (z atropiną) 2) p=0,024 w teście chi-kwadrat lub dokładnym teście Fischer'a; zmniejszenie migotania komór w stosunku do grupy kontrolnej z kombinacją
Wyniki te pokazują, że atropina zmniejsza lub zapobiega ochronnemu działaniu związków o wzorze I. To zniesienie działania ochronnego związków o wzorze I przez atropinę wyraźnie wskazuje na mechanizm działania na nerwy błędne.
Brak lub tylko niewielkie działanie hipoglikemiczne związków o wzorze I może być określone, na przykład, przez oznaczenie potencjału membranowego wyizolowanych komórek β trzustki, na przykład metodą opisaną w opisach patentowych US-A-5698596 lub EP-A-612 724, których odpowiednia treść oznacza część niniejszego ujawnienia, i które zostają włączone do niniejszego opisu jako materiał związany, lub też może być wykazane na odpowiednich komórkach ssaków, na przykład komórkach CHO, które zostały transfekowane ludzkimi białkami SUR/Kir6.2, jako molekularnymi składnikami trzustkowych kanałów potasowych wrażliwych na ATP.
PL 201 560 B1

Claims (13)

Zastrzeżenia patentowe
1) -O-(C1-C4)-alkil,
PL 201 560 B1
1) -O-(C1-C4)-alkil,
1. Związek o wzorze I w którym
X oznacza tlen lub siarkę ,
Y oznacza grupę -(CR(5)2)n-;
Z oznacza NH, lub tlen;
reszty A(1), A(2) i A(3), które mogą być takie same lub różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, chlorowiec, (C1-C4)-alkil lub (C1-C4)-alkoksyl,
R(1) oznacza
2) -O-(C1-C4)-alkilo-O-(C1-C4)-alkil,
2. Związek o wzorze I według zastrzeżenia 1, w którym R(3) oznacza wodór, metyl lub fenyl, R(4) i R(5) oznacza wodór, n wynosi 2 lub 3, we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2) -O-(C1-C4)-alkilo-O-(C1-C4)-alkil,
3) -O-(C2-C4)-alkenyl,
3. Związek o wzorze I według zastrzeżenia 1 albo 2, w którym Z oznacza NH a R(2) oznacza metyl, we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
3) -O-(C2-C4)-alkenyl,
4) -O-(C1-C4)-alkilofenyl,
4. Związek o wzorze I według jednego lub więcej zastrzeżeń 1 do 3, w którym Z oznacza NH zaś X oznacza siarkę, we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
4) -O-(C1-C4)-alkilofenyl,
5) -O-fenyl,
5. Związek o wzorze Ib według zastrzeżenia 1 albo 2, w którym
X oznacza tlen lub siarkę ;
R(1) oznacza metoksyl, 2-metoksyetoksyl-, alliloksyl, benzyloksyl lub fenoksyl; R(2) oznacza metyl, etyl, izopropyl
PL 201 560 B1 we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
5) -O-fenyl,
6) -fenyl lub
6. Związek o wzorze Ib według zastrzeżenia 5, w którym X oznacza siarkę, we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
6) fenyl lub
7) -furyl;
R(2) oznacza (C1-C4)-alkil, reszty R(3) i R(4), które niezależnie od siebie mogą być identyczne lub różne, oznaczają fenyl lub wodór lub (C1-C4)-alkil;
reszty R(5) oznaczają wodór lub (C1-C3)-alkil; n wynosi 2 albo 3;
we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, stosowane do hamowania kanałów potasowych wrażliwych na ATP lub do pobudzania błędnego układu nerwowego.
7. Sposób wytwarzania związku o wzorze I określonego w zastrzeżeniach 1 do 6, znamienny tym, że obejmuje przekształcenie benzenosulfonamidu o wzorze III do benzenosulfonyloizo(tio)cyjanianu o wzorze VIII i poddanie go reakcji z aminą o wzorze R(2)-NH2 lub alkoholem o wzorze R(2)-OH, lub w celu wytworzenia zwią zku o wzorze I, w którym Z oznacza NH, poddanie reakcji benzenosulfonamidu o wzorze III lub jego soli z izo(tio)cyjanianem o wzorze R(2)-N=C=X, lub w celu wytworzenia związku o wzorze I, w którym Z oznacza NH a X oznacza tlen, poddanie reakcji benzenosulfonamidu o wzorze III lub jego soli z trichloroacetamidem o wzorze Cl3C-CO-NH-R(2); lub w celu wytworzenia związku o wzorze I, w którym Z oznacza NH a X oznacza tlen, odsiarczanie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym Z oznacza NH a X oznacza siarkę z grupy tiomocznikowej, przy czym A(1), A(2), A(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X i Y mają znaczenie jakie podano w zastrzeżeniach 1 do 6.
7) furyl;
R(2) oznacza (C1-C4)-alkil reszty R(3) i R(4), które niezależnie od siebie mogą być identyczne lub różne, oznaczają fenyl lub wodór lub (C1-C4)-alkil;
reszty R(5), oznaczają wodór; n wynosi 2 lub 3;
we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, przy czym wyłącza się związki o wzorze I, w których równocześnie X oznacza tlen, Z oznacza NH, R(1) oznacza -O-(C1-C4)-alkil i R(2) oznacza (C2-C4)-alkil.
8. Zwią zek o wzorze I wedł ug jednego lub wię cej zastrzeż e ń od 1 do 6 i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole do stosowania jako leki.
9. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera jeden lub więcej związków o wzorze I, określonych w zastrzeżeniach od 1 do 6 i/lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole jako substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
10. Związek o wzorze I w którym
X oznacza tlen lub siarkę ,
Y oznacza grup ę -(CR(5)2)n-;
Z oznacza NH, lub tlen;
reszty A(1), A(2) i A(3), które mogą być takie same lub różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, chlorowiec, (C1-C4)-alkil lub (C1-C4)-alkoksyl,
R(1) oznacza
11. Związek o wzorze I według zastrzeżenia 10 i/lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole stosowane do zmniejszania, eliminacji lub uniknięcia dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego serca.
12. Związek o wzorze I według zastrzeżenia 10 i/lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole stosowane do zapobiegania i leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych, stanów niedokrwiennych serca, choroby wieńcowej serca, zmniejszonej siły kurczliwości serca, niewydolności serca, kardiomiopatii lub arytmii serca lub do zapobiegania nagłym zgonom sercowym lub do polepszenia działania serca.
13. Związek o wzorze If w którym
Y(f) oznacza - (CR(5f)2)n(f)-;
reszty A(1f), A(2f) i A(3f), które są niezależne od siebie i mogą być identyczne lub różne, oznaczają wodór, chlorowiec, -(C1-C4)-alkil lub (C1-C4)-alkoksyl,
R(1f) oznacza -O-(C1-C4)-alkil,
R(2f) oznacza (C2-C4)-alkil;
reszty R(3f) i R(4f), które niezależnie od siebie mogą być identyczne lub różne, oznaczają wodór lub (C1-C4)-alkil;
reszty R(5f) oznaczają wodór, n(f) wynosi 2 lub 3 we wszystkich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
PL351751A 1999-05-20 2000-05-06 Cynamoiloaminoalkilo-podstawione pochodne benzenosulfonamidu PL201560B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19923086A DE19923086A1 (de) 1999-05-20 1999-05-20 Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
PCT/EP2000/004091 WO2000071513A1 (en) 1999-05-20 2000-05-06 Cinnamoylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351751A1 PL351751A1 (en) 2003-06-16
PL201560B1 true PL201560B1 (pl) 2009-04-30

Family

ID=7908577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351751A PL201560B1 (pl) 1999-05-20 2000-05-06 Cynamoiloaminoalkilo-podstawione pochodne benzenosulfonamidu

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6350778B1 (pl)
EP (1) EP1183236B1 (pl)
JP (1) JP4559640B2 (pl)
KR (1) KR100968729B1 (pl)
CN (1) CN1243730C (pl)
AR (1) AR035625A1 (pl)
AT (1) ATE252554T1 (pl)
AU (1) AU771675B2 (pl)
BR (1) BR0010821B1 (pl)
CA (1) CA2374226C (pl)
CZ (1) CZ302943B6 (pl)
DE (2) DE19923086A1 (pl)
DK (1) DK1183236T3 (pl)
EE (1) EE04611B1 (pl)
ES (1) ES2208342T3 (pl)
HK (1) HK1047574B (pl)
HR (1) HRP20010845B1 (pl)
HU (1) HU229041B1 (pl)
IL (2) IL146372A0 (pl)
ME (1) MEP41508A (pl)
MX (1) MXPA01011725A (pl)
NO (1) NO321558B1 (pl)
PL (1) PL201560B1 (pl)
PT (1) PT1183236E (pl)
RS (1) RS50172B (pl)
RU (1) RU2242462C2 (pl)
SK (1) SK287237B6 (pl)
TR (1) TR200103312T2 (pl)
WO (1) WO2000071513A1 (pl)
ZA (1) ZA200109481B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10054482A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054481A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CN1237185C (zh) * 2003-06-04 2006-01-18 中国科学院上海药物研究所 Sars冠状病毒3cl蛋白酶三维结构模型与抗sars药物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1185180B (de) 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1518816C3 (de) 1965-03-24 1975-05-22 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1545810A1 (de) * 1965-05-06 1969-12-11 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden
US4066639A (en) 1965-05-06 1978-01-03 Hoechst Aktiengesellschaft Benzene-sulfonyl semicarbazides and process for preparing them
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
ATE146775T1 (de) * 1993-02-23 1997-01-15 Hoechst Ag Substituierte benzolsulfonylharnstoffe und - thioharnstoffe- verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pharmazeutika
DE4341655A1 (de) 1993-12-07 1995-06-08 Hoechst Ag Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika
JPH0826995A (ja) * 1994-07-22 1996-01-30 Nisshin Flour Milling Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体を含有する抗不整脈剤
DE19505397A1 (de) * 1995-02-17 1996-08-22 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
KR100981592B1 (ko) 1998-09-10 2010-09-13 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 벤젠설포닐(티오)우레아 또는 베타-수용체 차단제와 배합된 벤젠설포닐(티오)우레아를 포함하는 자율신경계 기능부전의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물
US6303637B1 (en) * 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) * 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) * 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PT1183236E (pt) 2004-03-31
HRP20010845A2 (en) 2003-04-30
EP1183236A1 (en) 2002-03-06
DE60006104T2 (de) 2004-08-05
DE19923086A1 (de) 2000-11-23
HUP0201906A3 (en) 2005-04-28
CZ302943B6 (cs) 2012-01-25
CA2374226C (en) 2010-08-31
EE200100609A (et) 2003-02-17
ATE252554T1 (de) 2003-11-15
CZ20014149A3 (cs) 2002-03-13
DK1183236T3 (da) 2004-02-23
YU81701A (sh) 2004-07-15
EP1183236B1 (en) 2003-10-22
HK1047574B (zh) 2006-08-04
AU5393300A (en) 2000-12-12
PL351751A1 (en) 2003-06-16
EE04611B1 (et) 2006-04-17
NO321558B1 (no) 2006-05-29
HK1047574A1 (en) 2003-02-28
CN1360571A (zh) 2002-07-24
IL146372A (en) 2007-05-15
MEP41508A (en) 2011-02-10
RS50172B (sr) 2009-05-06
HRP20010845A9 (en) 2010-06-30
IL146372A0 (en) 2002-07-25
HU229041B1 (hu) 2013-07-29
HUP0201906A2 (en) 2002-09-28
RU2242462C2 (ru) 2004-12-20
NO20015636D0 (no) 2001-11-19
WO2000071513A1 (en) 2000-11-30
AR035625A1 (es) 2004-06-23
BR0010821A (pt) 2002-03-05
US6350778B1 (en) 2002-02-26
KR100968729B1 (ko) 2010-07-08
AU771675B2 (en) 2004-04-01
SK287237B6 (sk) 2010-04-07
CA2374226A1 (en) 2000-11-30
SK16692001A3 (sk) 2002-04-04
DE60006104D1 (de) 2003-11-27
MXPA01011725A (es) 2002-04-24
JP4559640B2 (ja) 2010-10-13
JP2003500388A (ja) 2003-01-07
HRP20010845B1 (en) 2010-08-31
ZA200109481B (en) 2002-06-25
NO20015636L (no) 2002-01-15
TR200103312T2 (tr) 2002-04-22
BR0010821B1 (pt) 2011-07-12
KR20020005046A (ko) 2002-01-16
ES2208342T3 (es) 2004-06-16
CN1243730C (zh) 2006-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6511989B2 (en) Acylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
AU2002218253A1 (en) Acylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives
US6410573B1 (en) 2,5-substituted benzolsulfonylureas and thioureas methods for the production thereof use thereof and pharmaceutical preparations containing the same
PL201560B1 (pl) Cynamoiloaminoalkilo-podstawione pochodne benzenosulfonamidu
US6472413B2 (en) Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
AU2002223631A1 (en) Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them