MXPA01000424A

MXPA01000424A - Benzosulfonilureas y benzosulfoniltioureas sustituidas en posicion 2, 5, metodos su produccion, su uso y preparaciones farmaceuticas que las contienen

Info

Publication number: MXPA01000424A
Application number: MXPA/A/2001/000424A
Authority: MX
Inventors: Holger Heitsch; Heinrich Christian Englert; Heinz Gogelein
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh
Priority date: 1998-07-16
Filing date: 2001-01-12
Publication date: 2002-02-26

Abstract

La presente invención se refiere a:Los compuestos de la fórmula (I) actúan como inhibidores de los canales de potasio sensibles a ATP y son adecuados para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, especialmente tratamiento de arritmias, prevención de muerte repentina provocada por enfermedad cardiaca o bien para influenciar la capacidad disminuida de contracción del corazón. La invención se refiere también a métodos para la producción de compuestos de la fórmula (I), su uso y preparaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

Description

BENZOSULFONILUREAS Y BENZOSULFONILTIOUREAS SUSTITUIDAS EN POSICIÓN 2,5, MÉTODOS PARA SU PRODUCCIÓN, SU USO Y PREPARACIONES FARMACÉUTICAS QUE LAS CONTIENEN La presente invención se refiere a bencensulfonilureas y bencensulfoniltioureas sustituidas en posición 2,5 novedosas de la fórmula I en donde R(l), R(2), R(3), R(4), X y Y tienen los significados indicados a continuación, que son compuestos farmacéuticos activos valiosos. Los compuestos de la fórmula I tienen una .acción de inhibición sobre los canales de potasio sensibles a ATP y son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos del sistema cardiovascular, particularmente para el tratamiento de arritmias, para la prevención de la muerte cardiaca repentina o para influenciar la menor capacidad de contracción del corazón. La invención se refiere adenás a procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, a su uso y a preparaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Se describe una acción hipoglicémica para ciertas bencensulfonilureas. La glibenclamida, que se emplea terapéuticamente como un agente para el tratamiento de la diabetes mellitus, es un prototipo de sulfonilureas hipoglicémicas de este tipo. La glibenclamida bloquea los canales de potasio sensible a ATP y se emplea en investigación como una herramienta para la exploración de canales de potasio de este tipo. Además de su acción hipoglicémica, la glibenclamida posee además otras acciones atribuidas al bloqueo precisamente de estos canales de potasio sensible a ATP que sin embargo a la fecha todavia no pueden emplearse terapéuticamente. Estas acciones incluyen, particularmente, una acción antifibrilatoria sobre el corazón. En el tratamiento de la fibrilación ventricular en sus etapas iniciales con glibenclamida, sin embargo, la hipoglice ia producida simultáneamente por esta sustancia podria ser indeseable o hasta peligrosa, y puede empeorar la condición del paciente. Las solicitudes de Patente EP-A-612 724, EP-A-657 423, EP-A-661 264, EP-A-726 250, EP-A-727 416, EP-A-727 417 y EP-A-728 741 divulgan bencensulfonilureas y bencensulfoniltioureas antifibrilatorias que tienen una acción hipoglicémica disminuida. Las propiedades de estos compuestos, sin embargo, siguen siendo insatisfactorias en muchos aspectos y existe por consiguiente la necesidad de compuestos que tienen un perfil de propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas más favorable, más adecuadas, particularmente, para el tratamiento de un ritmo cardiaco trastornado y sus consecuencias. De manera sorprendente, se ha encontrado ahora que ciertas bencensulfonilureas y bencensulfoniltioureas sustituidas en posición 2,5 que contienen un radical insaturado en la posición 2 se distinguen por una acción notable sobre los canales del potasio sensibles a ATP. La presente invención se refiere por consiguiente a compuestos de la fórmula I en donde X es oxigeno o azufre; Y es -(CR(5)2)n-; R(l) es 1. fenilo insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (Ci-C4), -S (O)m-alquilo (Ci-C,) , fenilo, amino, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) y formilo; o bien 2. naftilo; o bien 3. heteroarilo monociclico o biciclico que tiene uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de oxigeno, azufre y nitrógeno; o bien 4. -S (O)m-fenilo; o bien 5. alquenilo (C2-Cs) insustituido o bien sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo (C1-C4) ; o bien 6. alquinilo (C2-Cs) insustituido o bien sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de fenilo y alcoxi (C?-C4) ; R(2) es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R(3) y R(4) independientemente entre ellos son hidrógeno, halógeno o bien alcoxi (C?-C4) ; los radicales R(5), que son todos independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; m es 0, l o bien 2; n es 1, 2, 3 o bien 4; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Si radicales, grupos, sustituyentes o variables pueden ocurrir varias veces en los compuestos de la fórmula I, pueden independientemente uno del otro tener los significados indicados y pueden, en cada caso, ser idénticos o diferentes. El término alquilo, sino se establece lo contrario, se refiere a radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificados. Esto se aplica también a radicales derivados de los mismos tales como, por ejemplo, alcoxi, alcoxicarbonilo o -3 (O)m-alquilo. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o bien tert-but:.lo. Ejemplos de alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi o isoprcpoxi. Alquenilo y alquinilo representan radicales hidrocarburo monoinsaturados o poliinsaturados, de cadena recta o ramificados, en donde los dobles enlaces y/o triples enlaces pueden encontrarse en cualquier posición deseada. Ejemplos de alquenilo y alquinilo son vinilo, prop-2-enilo (alilo) , prop-1-enilo, buteniLo, 3-metilbut-2-enilo, etinilo, prop-2-inilo (propargilo), prop-1-inilo, but-2-inilo y but-3-inilo. El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia cloro o flúor. En radicales fenilo sustituidos, los sustituyentes pueden encontrarse en cualquier posición deseada. En radicales fenilo monosust ituidos, el sustituyente puede estar colocado en la posición 2, la posición 3 o la posición 4. En radicales fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden encontrarse en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o bien posición 3,5. Si un radical fenilo lleva un radical feni Lo adicional como sustituyente, este radical fenilo a su vez puede también estar insustituido o bien puede estar sustituido por uno o dos radicales idénticos o diferentes de los tipos mencionados como sustituyentes en el primer radical f'enilo, excepto por un radical fenilo. Naftilo puede ser 1-naftilo o 2-naftilo. Se entiende por heteroarilo radicales de sistemas de anillos aromáticos monociclicos o biciclicos los cuales, en el caso de los sistemas monociclicos, tienen un anillo de 5 miembros o un anillo de 6 miembros, y en el caso de los sistemas biciclicos tienen dos anillos de 5 miembros fusionados, un anillo de 6 miembros fusionados sobre un anillo de 5 miembros o bien dos anillos de 6 miembros fusionados. Pueden ser radicales derivados de ciclopentadienilo, fenilo, pentalenilo, indenilo o naftilo mediante el reemplazo de uno o dos grupos CH y/o grupos CH2 por S, 0, N, NH (o bien N que lleva un sustituyente, como por ejemplo N-CH3) , donde el sistema de anillo aromático es conservado o bien un sistema de anillo aromático es formado. Además del heteroátomo o de los dos heteroátomos de anillo, contienen tres a nueve átomos de carbono de anillo. Ejemplos de heteroarilo son, particularmente, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1, 3-oxazolilo, 1, 2-oxazolilo, 1, 3-tiazolilo, 1,2- tiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolilo, isoquinolilo o bien benzopiranilo . Un radical heteroarilo puede estar unido a través de cualquier átomo de carbono adecuado. Por ejemplo, un radical tienilo puede estar presente como un radical 2-tienilo o 3-tienilo, un radical furilo puede estar presente como un radical 2-furilo o un radical 3-furilo, un radical piridilo puede estar presente como un radical 2-piridilo, un radical 3-piridilo o un radical 4-piridilo. Un radical derivado de 1,3-tiazol o bien de imidazol puede estar unido a través de la posición 2, de la posición 4 o de la posición 5. Heterociclos de nitrógeno adecuados pueden también estar presentes como óxidos de N o bien como sales cuaternarias que tienen un anión derivado de un ácido fisiológicamente tolerable como contraión. Radicales piridilo pueden por consiguiente estar presentes, por ejemplo, como óxidos de N de piridina. La presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula I. Centros asimétricos presentes en los compuestos de la fórmula I pueden todos, independientemente entre ellos, tener la configuración S o la configuración R. La invención incluye todos los enantiómeros y diastereómeros posibles asi como mezclas de dos o más estereoisoméricas, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las proporciones. Los enantiómeros son por consiguiente un objeto de la presente invención en forma enantioméricamente pura, tanto como antipodos levorotatorios como dextrorotatorios, en forma de racemates o en forma de una mezcla de los dos enantiómeros en todas las proporciones. En presencia de isomerismo cis/ trans, tanto la forma cis como la forma trans y mezclas de estas formas en todas las proporciones son el tema de la presente invención. La preparación de estereisómeros individuales puede efectuarse, si se desea, mediante la separación de una mezcla de conformidad con métodos habituales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización, o bien a través del uso de sustancias iniciales estereoquímicamente uniformes en la síntesis o bien mediante el uso de reacciones estereoselectivas . En caso apropiado, se puede efectuar una derivación antes de la separación de los estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede efectuarse en la etapa de los compuestos de la fórmula I o bien en la etapa de un producto intermedio en el transcurso de la síntesis. La invención incluye también todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. Sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I son, particularmente, sales no tóxicas o sales farmacéuticas utilizables. Pueden contener componentes de sales orgánicas o inorgánicas (ver también Pharmaceutical Sciences de Remington, A.R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Co., 17ava. edición, página 1418 (1985)). Tales sales pueden prepararse, por ejemplo, a partir de los compuestos de la fórmula I y bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas, por ejemplo compuestos adecuados de metales alcalinos o compuestos adecuados de metales alcalinos térreos, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o bien amoniaco o bien compuestos amino orgár.ices o hidróxidos de amonio. Reacciones de compuestos de la fórmula I con bases para la preparación de las sales se efectúan en general en un solvente o diluyente de conformidad con procedimientos habituales. Tomando en cuenta la estabilidad fisiológica y química, sales provechosas en presencia de grupos ácidos son en muchos casos sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o bien sales de amonio. La formación de sales en el átomo de nitrógeno del grupo (tio) urea sustituido por el grupo sulfonilo lleva a compuestos de la fórmula II en donde R(l), R(2), R(3), R(4), X y Y tienen los significados indicados arriba y el catión M, por ejemplo, es un ion de metal alcalino o un equivalente de un ion de metal alcalino terreo,, por ejemplo, el ion sodio, potasio, magnesio o calcio o bien el ion amonio insustituido o bien un ion amonio que tiene uno o varios radicales orgánicos. Un ion amonio que es M puede ser también, por ejemplo, el catión obtenido a partir de un aminoácido por protonación, particularmente el catión obtenido a partir de un aminoácido básico como por ejemplo lisina o arginina. Compuestos de la fórmula I que contienen uno o varios grupos básicos, es decir, protonables, pueden estar presentes en la forma de sus sales de adición de ácido con ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente tolerables y se emplean de conformidad con la presente invención, por ejemplo, como sales con cloruro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácidos carboxílicos orgánicos o bien ácidos sulfónicos como por ejemplo ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, etc. Si los compuestos de la fórmula I contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la presente invención incluye también, además de las formas de sales descritas, sales internas o betaínas (zwiteriones) . Las sales de adición de ácido pueden también obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula I por procesos habituales conocidos por parte del experto en la materia, por ejemplo, por combinación con un ácido orgánico o inorgánico en un solvente o dispersante. La presente invención incluye también todas las sales de los compuestos de la fórmula I que, debido a su baja tolerabilidad fisiológica, no pueden emplearse directamente para su uso en sustancias farmacéuticas, pero son adecuadas, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones químicas o bien para la preparación de sales fisiológicamente tolerables. La presente invención incluye además todos los solvatos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes, y también derivados de los compuestos de la fórmula I tales como, por ejemplo, esteres o amidas y profármacos y metabolitos activos. En la fórmula I, Y es de preferencia -(CH2)r-, especialmente -CH2—CH2— . R(l) es de preferencia 1. fenilo insustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado dentro del grupo que consiste de halógeno, de preferencia flúor o cloro, alquilo (C?-C4), de preferencia metilo, alcoxi (C?-C4) , de preferencia metoxi, -S (O) m-alquilo (C1-C4), de preferencia -S (O)m-metilo, trifluorometilo y nitro, donde el sustituyente se encuentra de preferencia en la posición para; o bien 2. heteroarilo monocíclico que tiene uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes, de preferencia un heteroátomo seleccionado dentro del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, particularmente furilo, tienilo o piridilo, especialmente 2-furilo, 2- tienilo, 2-piridilo o bien 3-piridilo; o bien 3. -S-fenilo; o bien 4. alquenilo (C2-C3) , particularmente vinilo o alilo; o bien . etinilo o 2-feniletinilo, particularmente etinilo. R(2) es de preferencia alquilo (C1-C3) , particularmente metilo, etilo o isopropilo. De preferencia, uno de los radicales R(3) y R(4) es halógeno, particularmente cloruro, y el otro es alcoxi (C1-C4) , particularmente alcoxi (C1-C3) , especialmente metoxi. Además, uno de los radicales R(3) y R(4) se encuentra de preferencia en la posición 2, y el otro en la posición 5 del anillo de fenilo. De manera particularmente preferida, el radical benzoilo que contiene los radicales R(3) y R(4) lleva un radical R(3) que es alcoxi (C1-C4) , particularmente alcoxi (C1-C3) , especialmente metoxi, en la posición 2, y un radical R(4) que es halógeno, en particular cloro, en la posición 5. R(5) es de preferencia un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de hidrógeno y metilo, de preferencia hidrógeno, n es de preferencia 1, 2 o bien 3, especialmente 2. Compuestos preferidos de la fórmula I son los compuestos en los cuales uno o varios de los radicales contenidos aquí tienen significados preferidos, en donde todas las combinaciones de definiciones de sustituyentes preferidos son un tema de la presente invención. La presente invención incluye también, de todos los compuestos preferidos de la fórmula I, todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables. Así, por ejemplo, un grupo de compuestos preferidos se forma a partir de los compuestos de la fórmula I en donde R(l) es 1. fenilo insustituido o bien sustituido por un sustituyente seleccionado dentro del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C?~C4) , -S (O) m-alquilo (C?~C4), trifluorometilo y nitro; o bien 2. heteroarilo monocíclico que tiene uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, o bien 3. -S-fenilo; o bien 4. alquenilo (C:;-C3) ; o bien 5. etinilo o 2-feniletinilo y todos los demás radicales en la fórmula I tienen los significados indicados en la descripción anterior de los compuestos de conformidad con la invención en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables.

Un grupo adicional de compuestos preferidos se forma, por ejemplo, a partir de los compuestos de la fórmula la en donde Y es -CH2-CH2-; R(2) es metilo, etilo o isopropilo; R(3) es alcoxi (C1-C4) ; R(4) es halógeno; y el radical (D en la fórmula la tiene los significados indicados en la descripción anterior de los compuestos de conformidad con la invención, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. La presente invención se refiere también a procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, que se explican a continuación y a través de los cuales se pueden obtener los compuestos de conformidad con la presente invención.

Compuestos de la fórmula I en donde X es azufre, es decir bencensulfoniltioureas sustituidas en posiciones 2,5 de la fórmula Ib en donde R(l), R(2), R(3), R(4) e Y tienen los significados antes mencionados pueden prepararse, por ejemplo, mediante la reacción de bencensulfonilamidas sustituidas en posiciones 2,5 de la fórmula III en donde R(l), R(3), R(4) e Y tienen los significados antes mencionados, en un solvente o diluyente inerte con una base y con un isotiocianato sustituido por R(2) de la fórmula IV R(2)-N=C=S IV en donde R(2) tiene los significados indicados arriba. Bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinos tórreos, hidruros, amidas o alcóxidos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio, amida de sodio, amida de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de potasio, o bien hidróxidos de amonio cuaternarios. La reacción del compuesto de la fórmula III con la base puede efectuarse primero en una etapa separada y la sal resultante inicialmente de la fórmula V en donde R(l), R(3), R(4) y Y tiene los significados antes mencionados y Ml es un ion de metal alcalino, por ejemplo sodio o potasio, o bien un equivalente de un ion de metal alcalino terreo, por ejemplo magnesio o calcio, o bien un ion amonio que es inerte en las condiciones de la reacción, por ejemplo, un ion amonio cuaternario puede, si se desea, ser también aislado de manera intermedia. La sal de la fórmula V, sin embargo, puede ser también producido de manera especialmente provechosa in situ a partir del compuesto de la fórmula III y puede ser reaccionado directamente con el isotiocianato de la fórmula IV. Solventes inertes adecuados para la reacción son, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , dioxano, éter dimetílico de etilenglicol o éter dimetílico de dietilenglicol, cetonas tales como acetonas o butanona, nitrilos como acetonitrilo, compuestos de nitro tales como nitrometano, esteres tales como acetato de etilo, amidas tales como dimetilformamida (DMF) o bien N-metilpirrolidona (NMP) , hexametilfosforamida (HMPT) , sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) o bien hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xilenos. Mezclas de estos solventes entre ellos son también adecuadas. La reacción de los compuestos de la fórmula III o V con el compuesto de la fórmula IV se efectúa en general a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta 150° C. compuestos de la fórmula I en donde X es oxígeno, es decir bencensulfonilureas sustituidas en 2,5 de la fórmula le en donde R(l), R(2), R(3), R(4) e Y tienen los significados antes mencionados, pueden prepararse, por ejemplo, mediante la reacción, de manera análoga a la síntesis de los compuestos de la fórmula Ib descrita arriba, de bencensulfonilamidas sustituidas en posición 2,5 de la fórmula III o sus sales de la fórmula V en un solvente inerte o diluyente inerte con una base y con un isocianato sustituido por R(2) de la fórmula VI R(2)-N=C=0 VI en donde R(2) tiene los significados indicados arriba. Las explicaciones anteriores para la reacción de los isotiocianatos se aplican a la reacción de los isocianatos de manera correspondiente. Bencensulfonilureas sustituidos en posición 2,5 de la fórmula le pueden también prepararse a partir de las bencensulfonilamidas sustituidas en posición 2,5 de la fórmula III o sus sales de la fórmula V por reacción con 2, 2, 2-tricloroacetamidas sustituidas por R(2) de la fórmula VII Cl3C-CO-NH-R(2) VII en donde R(2) tiene los significados indicados arriba, en presencia de uñé base en un solvente inerte de alto punto de ebullición, por ejemplo, DMSO. Los compuestos de la fórmula le pueden también ser obtenidos a partir de derivados de uretano de las bencensulfonilamidas sustituidas en posición 2,5 de la fórmula III, que son accesibles a partir de los compuestos de la fórmula III por reacción con esteres de ácido clorofórmico, por acción de la amina apropiada de la fórmula R(2)-NH> en un solvente inerte de alto punto de ebullición, por ejemplo tolueno, a temperaturas de hasta el punto de ebullición del solvente respectivo (ver, por ejemplo, J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377 y Bioorg. Med. Chem. 5 (1997) 673-678) . Bencensulfonilureas sustituidas en posición 2,5 de la fórmula le pueden también prepararse a partir de las bencensulfoniltioureas sustituidas en posición 2,5 correspondientes de la fórmula Ib mediante una reacción de conversión (desulfurización) . El reemplazo del átomo de azufre en el grupo tiourea en las bencensulfoniltioureas de la fórmula Ib por un átomo de oxígeno puede efectuarse, por ejemplo, con la ayuda de óxidos o sales de metales pesados o mediante el uso de oxidantes tales como peróxido de hidrógeno, peróxido de sodio o bien ácido nitroso. Bencensulfonilureas y bencensulfoniltioureas sustituidas en posición 2,5 de la fórmula I pueden también prepararse mediante la reacción de aminas de la fórmula R(2)-NH2 con isocianatos e isotiocianatos de bencensulfonilo sustituidos en posición 2,5 de la fórmula VIII en donde R(l), R(3), R(4), X e Y tienen los significados antes mencionados. Los isocianatos de sulfonilo de la fórmula VIII (X = oxigeno) pueden obtenerse a partir de las bencensulfonamidas sustituidas en posición 2,5 de la fórmula III de conformidad con métodos habituales, por ejemplo, empleando fosgeno. Los isotiocianatos de sulfonilo de la fórmula VIII (X = azufre) pueden prepararse mediante la reacción de las sulfonamidas de la fórmula III con hidróxidos de metales alcalinos y disulfuro de carbono en un solvente orgánico, como por ejemplo DMF, DMSO o NMP. Las sales de metal dialcalinas del ácido sulfonilditiocarbámico obtenidas pueden reaccionar en un solvente inerte con un ligero exceso de fosgeno o bien de un sustituto de fosgeno por ejemplo trifósgeno o bien con un éster de ácido clorofórmico (2 equivalentes) o bien con cloruro de tionilo. La solución del isotiocianato de sulfonilo obtenido de esta forma puede reaccionar directamente con la amina sustituida apropiada de la fórmula R(2)-NH2 o bien, si se deben preparar compuestos de la fórmula I en donde R(2) es hidrógeno, con amoniaco. Las bencensulfonamidas sustituidas en posición 2,5 de la fórmula III, como compuestos iniciales para el proceso para la síntesis de las bencensulfonil (tio) ureas sustituidas en posición 2,5 de la fórmula I mencionadas, pueden prepararse mediante métodos conocidos o de manera análoga a métodos conocidos, como por ejemplo los descritos en la literatura, por ejemplo, en estudios estándares tales como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [métodos de química orgánica] , Georg Thieme Verlag, Stuttgart, and Organic Reactions [reacciones orgánicas], John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, y también en los documentos de patente indicados arriba, en caso apropiado con adaptación adecuada de las condiciones de reacción, lo que es habitual para un experto en la materia. Se puede emplear también en este caso variantes conocidas per se pero no mencionadas aquí con mayores detalles. Las sustancias iniciales, si se desea, pueden también formarse in situ de tal manera que no estén aisladas de la mezcla de la reacción sino que reaccionen inmediatamente de manera adicional. Los derivados de benceno con sustitución p de la fórmula IX en donde Y tiene el significado antes mencionado y Z es bromo o nitro, pueden reaccionar con derivados de ácido benzoico para proporcionar los compuestos de la fórmula X en donde R(3), R(4) y Y tienen los significados indicados arriba y Z es bromo o nitro. En general, esta acilación se efectúa convirtiendo primero los ácidos benzoicos apropiados en derivados reactivos, como por ejemplo, mediante la reacción del ácido benzoico con carbonilbisimidazol en un solvente inerte, por ejemplo, THF, dioxano o bien DMF, y mediante la reacción subsecuente con la amina de la fórmula IX en cuestión, en caso apropiado en presencia de una base como por ejemplo trietilamina o piridina. Derivados reactivos de los ácidos benzoicos que pueden emplearse, por ejemplo, son también haluros de benzoilo o bien anhídridos benzoicos. Las reacciones se efectúan de preferencia a una temperatura de aproximadamente 0° C hasta el punto de ebullición del solvente seleccionado, particularmente a temperatura ambiente. Alternativamente, la acilación de la amina de la fórmula IX con los ácidos benzoicos apropiados puede también efectuarse, por ejemplo, en presencia de agentes de condensación tales como, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o bien tetrafluoroborato de 0- ( (ciano (etoxicarbonil) metilen) -amino) -1,1,3,3-tetrametiluronio (TOTU) . Empezando a partir de los compuestos de la fórmula X en donde Z es nitro, es posible a través de una reducción del grupo nitro empleando un agente reductor como por ejemplo SnCl; x 2 H20 en un solvente inerte como por ejemplo acetato de etilo, la diazotizacic<n del grupo amino resultante y la reacción subsecuente del grupo diazo intermedio con yoduro de potasio a través de procesos conocidos per se, tales como los descritos, por ejemplo, en Larock, Comprehensive Organic Transformations, (transformaciones orgánicas completas) , VCH, 1989, para obtener los compuestos con sustitución p-yodo correspondiente de la fórmula XI en donde R(3), R(4) y Y tienen los significados indicados arriba. Los compuestos de la fórmula XI y los compuestos de la fórmula X en los cuales Z es bromo, que conjuntamente se designan como compuestos de la fórmula XII XH en donde R(3), R(4) y Y tienen los significados indicados arriba y Z' es bromo o yodo, pueden ser convertidos de manera conocida en condiciones de reacción adecuadas en las bencensulfonamidas sustituidas en posición 2,5 de la fórmula XIII en donde R(3), R(4), Y y Z' tienen los significados mencionados. Las sulfonamidas de la fórmula XIII pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula XII en una, dos o más etapas. En particular, se prefieren procesos en los cuales las acilaminas de la fórmula XII son convertidas primero en los ácidos bencensulfónicos sustituidos en posición 2,5 o sus derivados, como por ejemplo los haluros de sulfonilo, por reactivos electrofílicos en presencia o ausencia de solventes inertes a temperaturas ubicadas dentro de un rango de -20° C a 120° C, de preferencia de 0° C a 100° C. Para este propósito, es posible efectuar, por ejemplo, sulfonaciones con ácidos sulfúricos o bien ácido piro sulfúrico, halosulfonaciones con ácidos halosulfónicos tales como ácido clorosulfónico, reacciones con haluros de sulfurilo en presencia de haluros de metales anhidros o reacciones con haluros de tionilo en presencia de haluros de metales anhidros con oxidaciones subsecuentes efectuadas de manera conocida para proporcionar cloruros de sulfonilo. Si los ácidos sulfónicos son los productos primarios de la reacción, pueden ser convertidos en haluros de sulfonilo directamente de manera conocida per se a través de haluros de ácido tales como, por ejemplo, trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, haluros de tionilo o bien haluros de oxalilo, o bien después del tratamiento con aminas, como por ejemplo trietilamina o piridina, o bien empleando hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinos tórreos o reactivos que forman estos compuestos básicos in situ. Los derivados de ácido sulfónico son convertidos en las sulfonamidas de la fórmula XIII en forma conocida a partir de la literatura. De preferencia, los cloruros de sulfonilo reaccionan con cimoniaco acuoso en un solvente inerte como por ejemplo acetona a temperaturas ubicadas dentro de un rango de 0° C a 100° C. El grupo sulfonamida en los compuestos de la fórmula XIII puede después ser temporalmente protegido por conversión en el grupo N- (N,N-dimetilaminometilen) sulfonamida. La conversión de los compuestos de la fórmula XIII en los compuestos de dimetilaminometileno de la fórmula XIV en donde R(3), R(4), Y y Z' tienen los significados mencionados, puede efectuarse, por ejemplo, mediante la reacción de los compuestos de la fórmula XIII con N,N-dimetilformamid-dimetilacetal (J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377) o bien mediante la reacción con N, N-dimetilformamida en presencia de agentes de deshidratación tales como SOCl2, P0C1:-o bien PCls (Liebigs Ann. (1995) 1253-1257) . Empezando a partir de los compuestos de la fórmula XIV, los compuestos de la fórmula XV XV pueden después ser obtenidos en los cuales R(l), R(3), R(4) y Y son de conformidad con lo definido arriba. La conversión en los compuestos de la fórmula XV puede efectuarse, por ejemplo, a través de acoplamiento Suzuki catalizado por paladio con ácidos arilborónicos tales como ácidos fenilborónicos o ácidos heteroarilborónicos tales como ácidos tiofenborónicos o bien mediante acoplamiento de Stille con trialquilestananos, por ejemplo con tributilestanilheteroaromáticos tales como tributilestanilfurano o trimetilestanilpiridina o bien con trialquilestanilalquinos o bien trialquilestanilalquenos tales como etiniltributilestanano. El acoplamiento Suzuki se efectúa de preferencia con los bromuros de arilo (compuestos de la fórmula XIV en donde Z'= Br) con acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o bien tetraquis (trifenilfosfin) paladio como catalizador en presencia de una base como por ejemplo carbonato de cesio o carbonato de potasio (ver, por ejemplo, Synthetic Commun. 11 (1981) 513; J. Med. Chem. 38 (1995) 2357 - 2377; Liebigs Ann. (1995) 1253 - 1257). El acoplamiento de Stille se efectúa de preferencia con los yoduros de arilo (compuestos de la fórmula XIV en donde Z'= I) empleando cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II) como catalizador (ver, por ejemplo, Tetrahedron Lett. (1986) 4407-4410) . La preparación de estáñanos adecuados se describe, por ejemplo, en Tetrahedron 49 (1993) 3325-3342.

Compuestos de la fórmula XV en donde R(l) es fenilsulfañilo pueden prepararse mediante sustitución. nucleofílica catalizada para yoduro de cobre (I) de los yoduros de arilo de la fórmula XIV (Z'=I) con tiofenolato de sodio (ver, por ejemplo, Chem. Lett. (1980) 1363-1364). El grupo tioéter -S-introducido de esta forma, y también un grupo tioéter en otra posición de la molécula de la fórmula I, puede ser oxidado en el grupo sulfóxido -S(O)- o bien en el grupo sulfona -S(0)2_ por procesos estándares, por ejemplo, empleando un perácido como por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico o bien ácido monoperoxiftálico. La remoción subsecuente del grupo dimetilaminometileno que funciona como grupo de protección de sulfonamida a partir de los compuestos de la fórmula XV lleva después a los compuestos deseados de la fórmula III. Esta remoción puede efectuarse ya sea en condiciones básicas o acidas. De preferencia, se efectúa por tratamiento de los compuestos de la fórmula XV en un solvente adecuado, por ejemplo, un alcohol, con ácidos como por ejemplo ácido clorhídrico. Los compuestos de la fórmula I influencian el potencial de acción de las células, particularmente de las células del músculo cardiaco. En particular, tienen un efecto de normalización sobre un potencial de acción trastornado, como el que se encuentra presente por ejemplo en isquemias, y son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento y la profilaxis de trastornos del sistema cardiovascular, particularmente de arritmias y de sus secuelas. La eficacia de los compuestos de la fórmula I puede demostrarse, por ejemplo, en el modelo descrito a continuación, en donde la duración del potencial de acción es determinada sobre el músculo papilar del conejillo de indias. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables pueden por consiguiente emplearse como agentes farmacéuticos per se, en mezclas entre ellos, o bien en forma de preparaciones farmacéuticas en animales, de preferencia mamíferos, y especialmente seres humanos. Los mamíferos en los cuales los compuestos de la fórmula I pueden emplearse o probarse son, por ejemplo, monos, perros, ratones, ratas, conejos, conejillos de Indias, gatos y animales de granja mayores tales como por ejemplo ganado y cerdos. La invención se refiere también por consiguiente a los compuestos de la fórmula I a sus sales fisiológicamente tolerables para su uso como sustancias farmacéuticas y a preparaciones farmacéuticas (o bien composiciones farmacéuticas) que contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del mismo como un constituyente activo y un vehículo habitual farmacéuticamente tolerable. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser previstas para uso enteral o parenteral y contienen normalmente de 0.5 a 90% en peso del compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables. La cantidad de compuesto activo de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables en las preparaciones farmacéuticas es en general de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 500 mg, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg. Las preparaciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención pueden ser producidas de manera conocida per se. Para este propósito, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables se mezclan con uno o varios líquidos y/o excipientes sólidos o líquidos y, si se desea, en combinación con otras sustancias farmacéuticas, por ejemplo sustancias farmacéuticas que tienen una acción cardiovascular como por ejemplo antagonistas del calcio o bien inhibidores de ECA, y se proporcionan en una forma de administración adecuada que puede después ser empleada como sustancia farmacéutica en medicina humana o en medicina veterinaria. Vehículos adecuados son sustancias orgánicas e inorgánicas adecuadas, por ejemplo, para administración enteral (por ejemplo oral o rectal) o bien para administración parenteral (por ejemplo inyección o infusión intravenosa, intramuscular o subcutánea) o bien para aplicación tópica o percutánea y no reaccionan con los compuestos de la fórmula I de manera no deseada, por ejemplo, agua, aceites vegetales, ceras, alcoholes tales como etanol, propandiol o alcoholes bencílicos, glicerol, polioles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos tales como lactosa o almidón, ácido esteárico y sus sales tales como estearato de magnesio, talco, lanolina y gelatina de petróleo. Particularmente, formas farmacéuticas tales como tabletas, tabletas revestidas con azúcar, cápsulas, supositorios, soluciones, soluciones de preferencia acuosas o aceitosas, jarabes, jugos o gotas, de preferencia suspensiones o emulsiones, se emplean para administración oral y rectal. Ungüentos, cremas, pastas, lociones, geles, rocíos, espumas, aerosoles, soluciones o polvos, en particular, se emplean para administración tópica. Solventes para soluciones que pueden emplearse son, por ejemplo, agua o alcoholes tales como etanol, isopropanol o bien 1,2-propandiol o sus mezclas entre ellos o con agua. Formas farmacéuticas posibles adicionales son, por ejemplo, implantes. Los compuestos de la fórmula I pueden también ser liofilizados y los liofilizados obtenidos empleados, por ejemplo, para la producción de preparaciones para inyección. Las preparaciones liposomales son también posibles, particularmente para aplicación tópica. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener excipientes (o bien aditivos) como por ejemplo lubricantes, conservadores, espesadores, agentes de estabilización, agentes de humedecimiento, agentes para lograr un efecto de depósito, emulsificantes, sales (por ejemplo para afectar la presión osmótica) , sustancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. Las preparaciones farmacéuticas pueden también, si se desea, contener uno o varios compuestos activos adicionales y/o, por ejemplo, una o varias vitaminas. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables son sustancias terapéuticas valiosas que sor. adecuadas para su uso en seres humanos y animales no solamente como antiarrítmicos sino para el control de la prevención de las secuelas de arritmias, sino también para el tratamiento y la profilaxis de otros trastornos del sistema cardiovascular, por ejemplo, insuficiencia cardiaca, isquemias o trasplante de corazón, o bien en trastornos vasculares cerebrales. En particular, se emplean, como agentes antiarrítmicos para el tratamiento de arritmias cardiacas de orígenes muy diferentes y especialmente para la prevención de fallecimiento cardiaco repentino debido a arritmia. Ejemplos de trastornos arrítmicos del corazón son arritmias supraventriculares tales como, por ejemplo, taquicardia atrial, palpitaciones atriales o bien arritmias supraventriculares paroxisomales, o bien arritmias ventriculares tales como extrasistoles ventriculares, pero particularmente taquicardia ventricular que amenaza la vida o la fibrilación ventricular particularmente peligrosa. Son especialmente adecuados para los casos en los cuales las arritmias son un resultado de una constricción de un vaso coronario, como por ejemplo en el caso de la angina de pecho o bien durante un infarto cardiaco agudo o bien como resultado crónico de un infarto cardiaco. Son por consiguiente especialmente adecuados en pacientes después de un infarto para, la prevención de un fallecimiento cardiaco repentino. Además síndromes en el cual arritmias de este tipc y/o muerte cardíaca repentina debido a la arritmia desempeñan una función son, por ejemplo, hipertrofia cardiaca o insuficiencia cardiaca como resultado de una presión sanguínea crónicamente elevada. Además, los compuestos de la fórmula I pueden tener un efecto positivo sobre la capacidad disminuida de contracción del corazón y una fuerza de contracción del miocardio debilitada. Esto puede ser una disminución de la capacidad de contracción cardiaca relacionada con una enfermedad, como por ejemplo, en el caso de insuficiencia cardiaca, pero también en casos agudos tales como insuficiencia cardiaca en el caso del efecto de choque. De la misma manera, bajo la influencia de los compuestos de la fórmula I en un transplante de corazón, el corazón puede también reanudar su capacidad de manera más rápida y de manera más confiable después de la operación. Lo mismo se aplica a operaciones del corazón que requieren de una suspensión temporal de la actividad cardiaca por medio de soluciones cardioplégicas . La presente invención se refiere también por consiguiente al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables para el tratamiento y la profilaxis de síndromes mencionados, su uso para la producción de sustancias farmacéuticas para su uso en los síndromes mencionados y métodos para el tratamiento y la profilaxis de los síndromes mencionados. La dosificación de los compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables depende, como es habitual, de las circunstancias del caso individual respectivo y es ajustada por el experto en la materia de conformidad con reglas y procedimientos habituales. Esto depende del compuesto de la fórmula I que se administra, de la naturaleza y severidad del síntoma individual, de la condición del paciente individual o del tratamiento ya sea agudo o profiláctico. Normalmente, en el caso de la administración a un adulto que tiene un peso de aproximadamente 75 kg, se requiere de una dosis que es por lo menos de aproximadamente 0.01 mg, particularmente por lo menos aproximadamente 0.1 mg, especialmente por lo menos aproximadamente 1 mg, y como máximo aproximadamente 100 mg, particularmente como máximo aproximadamente 10 mg (todos los datos en cada caso se consideran en mg por kg de peso corporal por día) . En general, un rango de dosificación de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día es especialmente adecuado. La dosis puede ser administrada en forma de una dosis individual oral o parenteral o bien puede ser dividida en dos o más, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. En el caso de casos agudos de arritmias cardiacas, por ejemplo, en una unidad de cuidados intensivos, puede ser provechosa una administración parenteral, por ejemplo, por inyección o infusión. Un rango de dosificación preferido en situaciones críticas puede ser entonces de aproximadamente 1 mg a 100 mg por kg de peso corporal por día y puede administrarse, por ejemplo, como infusión continua intravenosa. En caso apropiado, según el comportamiento individual, puede ser necesario emplear dosis que se desvían hacia arriba o hacia debajo de las dosis indicadas. Los compuestos de la fórmula I inhiben canales celulares de potasio sensibles a ATP y, aparte de como compuesto farmacéutico activo en medicina humana y medicina veterinaria, pueden también emplearse como auxiliar para investigaciones bioquímicas o bien como una herramienta científica en caso apropiado que influencia los canales de iones o bien para el aislamiento de los canales de potasio. Pueden también emplearse para propósitos de diagnóstico, por ejemplo, en diagnósticos in vitro de muestras de células o bien células de tejido. Los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden también emplearse como sustancias intermedias para la preparación de compuestos farmacéuticos activos adicionales. La invención se ilustra a través de los ejemplos siguientes, sin limitarse a estos. EJEMPLOS Abreviaturas DCI ionización química de desorción DCM diclorometano DMF N, N-dimetilformamida EA acetato de etilo ESI ionizació por rocíos de electrones FAB bombardeo de átomos rápidos M.p. punto de fusión h hora(s) min. minuto (s) MS espectro de masa THF tetrahidrofurano Ejemplo 1 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido)etil) -N-(metilaminotiocarbonil) -2-fenilbencensulfonamida a) N- (2- (4-bromofenil) etil) -5-cloro-2-metoxibenzamida Una solución de 8.3 g (44.4 mmol) de ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico y 7.8 g (48.1 mmol) de carbonilbisimidazoi en 200 ml de THF absoluta fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. 7.7 ml (50.0 mmol) de 2- (4-bromofenil) etila.mina y 10 ml de trietilamina fueron agregados y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción fue después vaciada en agua, y el precipitado depositado fue removido por filtración con succión y lavado con agua. El secado del precipitado proporcionó 15.8 g del compuesto del título en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. Punto de fusión: 104-109° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 2:1) = 0.66 MS (ESI): m/z = 368/370 (M+H)+. b) 2-bromo-5-(2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil)bencensulfonamida 6.2 g (16.9 pmol) del compuesto del ejemplo la) fueron introducidos en porciones en 55 ml de ácido clorosulfónico y la solución resultante fue agitada a una temperatura de 50° C durante 6 horas. La solución de reacción fue después agregada gota a gota a 400 ml de hielo y el precipitado depositado fue removido por filtración con succión. El precipitado fue agitado en 160 ml de acetona y 32 ml de amoniaco concentrado, la acetona fue removida en un evaporador giratorio y el pH de la solución restante fue ajustada a 5 mediante adición de ácido clorhídrico 2N. Fue después extraído varias veces con DCM y los extractos combinados de DCM fueron secados en sulfato de sodio y concentrados. El residuo cristalino resultante fue lavado con agua y un poco de metanol y secado en un vacío alto. 3.9 g del compuesto del título resultaron en forma de un sólido de color beige. Punto de fusión: 190° C Rf (gel de sílice, EA/heptano 2:1) = 0.36 MS (DCl) : m/z -447/449 (M+H)*. c) 2-bromo-5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (dimetilaminometilen)bencensulfonamida 2.9 g (6.5 mmol) del compuesto del ejemplo Ib) fueron disueltos en 20 ml de DMF absoluta, 7.7 mmol de dimetilformamida dimetilacetal fueron agregados y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Fue concentrada hasta sequedad y el residuo obtenido fue agitado con 30 ml de agua y 30 ml de una solución de NaHS04 al 5%. El residuo que permaneció fue removido por filtración con succión y recogido en DCM. El secado de la solución de DCM en sulfato de sodio y la remoción del solvente en vacío proporcionaron un aceite de color café que fue purificado por cromatografía en gel de sílice empleando EA/tolueno (10:1) como eluyente. La combinación y concentración de las fracciones que contienen el producto proporcionaron finalmente 2.6 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 150-1152° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 5:1) = 0.31 MS (DC1) : m/z = 502/504 (M+H)+. d) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (dimetilaminometilen) -2-fenilbencensulfonamida Una solución de 244 mg (2.0 mmol) de ácido bencenborónico en 10 ml de etanol fue agregada gota a gota a una suspensión de 1.0 g (2.0 mmol) del compuesto del ejemplo le) y 71 mg (0.02 mmol) de tetraquis (trifenilfosfina) paladic en 10 ml de tolueno. 2.3 ml de una solución de CS2CO3 2 M fueron agregados y la solución de reacción fue agitada a reflujo (80° C) durante 4 horas. Fue después concentrada hasta sequedad, el residuo resultante fue recogido en DCM/agua y la fase orgánica fue separada. La fase orgánica separada fue lavada dos veces con ac'ua, secada en sulfato de sodio y concentrada. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice empleando EA/tolueno (8:1) como eluyente proporcionó 684 mg del compuesto del título en forma de una espuma amorfa. Rf (gel de sílice, DCM/metanol 20:1) = 0.40 MS (DC1) : m/z = 500 (M+H)+. e) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2-fenilbencensulfonamida Una solución de 464 mg (0.93 mmol) del compuesto del ejemplo ld) en 9 ml de metanol y 2.4 ml de ácido clorhídrico concentrado fue agitada bajo reflujo durante 5 horas. El metanol fue después removido por filtración en vacío y el pH de la solución acuosa residual fue ajustado a 4 mediante la adición de una solución de hidróxido 6 N. Fue extraído con EA, y los extractos combinados fueron lavados con agua, secados en sulfato de sodio y concentrados. La purificación cromatográfica del residuo resultante en gel de sílice empleando EA/tolueno (10:1) como eluyente proporcionó 325 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. Punto de fusión: 134-136° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 5:1) = 0.73 MS (FAB): m/z - 445 (M+H)+. f) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (metilaminotiocarbonil) -2-fenilbencensulfonamida - Una solución de 188 mg (0.42 mmol) del compuesto del ejemplo le) y 56 mg (0.50 mmol) de tert-butóxido de potasio en 2.5 ml de DMF absoluta fue agitada bajo una atmósfera de argón durante 15 minutos. 465 µl (0.46 mmol) de una solución 1 M de isotiocianato de metilo en DMF fueron después agregados gota a gota y la solución resultante fue agitada a una temperatura de 80° C durante 1 hora. La solución de la reacción fue después agregada gota a gota a 30 ml de ácido clorhídrico 1 N y el precipitado depositado fue removido por filtración con succión. El precipitado fue disuelto en DCM/EA, y la solución fue secada en sulfato de sodio y concentrada. El residuo fue triturado con un poco de EA y el precipitado residual fue removido por filtración con succión. El secado del. precipitado en alto vacío proporcionó 163 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 192-196° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 5:1) = 0.43 MS (DC1) : m/z = 518 (M+H) \ Ejemplo 2 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (metilaminocarbonil) - 2-fenilbencensul fonamida 96 mg (0.19 mmol) del compuesto del ejemplo lf) fueron disueltos en 1 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. 80 µl de una solución de H20: al 35% fueron agregados y la solución de reacción fue calentada en un baño maría durante 25 minutos. El pH de la solución fue después ajustado a 2 mediante adición de ácido clorhídrico 1 N, y el precipitado depositado fue removido por filtración con succión, lavado con un poco de agua y finalmente secado en alto vacío. 83 mg del compuesto del título resultaron en forma de un sólido blanco. Rf (gel de sílice, EA/heptano 5:1) = 0.26 MS (DC1) : m/z = 502 (M+H) X Ejemplo 3 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (etilaminotiocarbonil) -2-fenilbencensulfonamida La preparación fue efectuada de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo lf) , empleándose isotiocianato de etilo en lugar de isotiocianato de metilo. Empezando a partir de 159 mg (0.36 mmol) del compuesto del ejemplo le) y 36 µl (0.39 mmol) de isotiocianato de etilo, después de cromatografía en gel de sílice empleando EA/metanol (80:1) como eluyente, 123 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 168-170° C. Rf (gel de sílice, EA/metanol 40:1) = 0.64 MS (FAB): m/z = 532 (M+H) \ Ejemplo 4 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (etilaminocarbonil) -2-fenilbencensulfonamida La preparación fue efectuada de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo 2) . Empezando a partir de 70 mg (0.13 mmol) del compuesto del ejemplo 3), 54 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido amorfo blanco. Rf (gel de sílice, EA/heptano 10:1) = 0.41 MS (FAB): m/z = 516 (M+H)+. Ejemplo 5 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (isopropilaminotiocarbonil) -2-fenilbencensulfonamida La preparación fue efectuada de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo lf) , empleándose isotiocianato de isopropilo en lugar de isotiocianato de metilo. Empezando a partir de 162 mg (0.36 mmol) del compuesto del ejemplo le) y 42 µl (0.40 mmol) de isotiocianato de isopropilo, después de cromatografía en gel de sílice empleando EA/heptano (10:1) como eluyente, 110 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido amorfo de color ligeramente amarillo. Rf (gel de sílice, EA) = 0.62 MS (FAB): m/z = 546 (M+H) + . Ejemplo 6 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (isopropilaminocarbonil) -2-fenilbencensulfonamida Se llevó a cabo la preparación de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo 2) . Empezando a partir de 70 mg (0.13 mmol) del compuesto del ejemplo 5), 52 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido amorfo de color blanco. Rf (gel de sílice, EA) = 0.63 MS (FAB): m/z = 530 (M+H)*. Ejemplo 7 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (4-fluorofenil) -N- (metilaminotiocarbonil)bencensulfonamida a) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (dimetilaminometilen) -2- (4-fluorofenil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada mediante la reacción del compuesto del ejemplo le) y ácido 4-fluorobencenborónico de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo ld) . Empezando a partir de 1.0 g (2.0 mmol) del compuesto del ejemplo le) y 280 mg (2.0 mmol) de ácido 4-fluorobencenborónico, después de cromatografía en gel de sílice empleando EA/tolueno (5:1) como eluyente, 229 mg del compuesto del título se obtuvieron en forma de un sólido amorfo de color ligeramente amarillo. Rf (gel de sílice, EA/tolueno 5:1) = 0.53 MS (DC1) : m/z = 518 (M+H)+. b) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (4-fluorofenil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 7a) de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo le). Empezando a partir de 222 mg (0.43 mmol) del compuesto del ejemplo 7b) , 183 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. Punto de fusión: 195° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 10: ll = 0.88 MS (DC1) : m/z = 463 (M+H)\ c) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (4-fluorofenil) -N- (metilaminotiocarbonil ) bencensulfonamida La preparación fue efectuada mediante la reacción del compuesto del ejemplo 7b) e isotiocianato de metilo de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo lf) . Empezando a partir de 178 mg (0.39 mmol) del compuesto del ejemplo 7b) y 423 µl (0.42 mmol) de una solución de isotiocianato de metilo, 160 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 181-186° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 10:1) = 0.63 MS (DC1) : m/z = 537 (M+H)+. Ejemplo 8 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (4-clorofenil) -N-(metilaminotiocarbonil) bencensulfonamida a) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (4-clorofenil) -N- (dimetilaminometilen) bencensulfonamida La preparación fue efectuada mediante la reacción del compuesto del ejemplo le) y ácido 4-clorobencenborónico de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo ld) . Empezando a partir de 1.0 g (2.0 mmol) del compuesto del ejemplo le) y 311 mg (2.0 mmol) de ácido 4-clorobencenborónico, después de cromatografía en gel de sílice empleando EA/tolueno (5:1) como eluyente, 382 mg del compuesto del título se obtuvieron en forma de una espuma sólida, de color ligeramente amarillo. Rf (gel de sílice, EA/tolueno 5:1) = 0.58 MS (DC1) : m/z = 534 (M+H)+. b) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (4-clorofenil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 8a) de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo le). Empezando a partir de 376 mg (0.71 mmol) del compuesto del ejemplo 8a), 295 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. Punto de fusión: 185° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 5:1) = 0.72 MS (DC1) : m/z = 479 (M+H)+. c) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (4-clorofenil) -N- (metilaminotiocarbonil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada mediante la reacción del compuesto del ejemplo 8b) e isotiocianato de metilo de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo lf) . Empezando a partir de 180 mg (0.38 mmol) del compuesto del ejemplo 8b) y 413 µl (0.41 mmol) de una solución de isotiocianato de metilo, 150 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 189-192° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 5:1) = 0.53 MS (FAB): m/z == 552 (M+H)\ Ejemplo 9 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (4-metoxifenil) -N-(metilaminotiocarbonil) bencensulfonamida a) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (dimetilaminometilen) -2- (4-metoxifenil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada mediante la reacción del compuesto del ejemplo le) y ácido 4-metoxibencenborónico de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo ld) . Empezando a partir de 638 mg (1.27 mmol) del compuesto del ejemplo le) y 193 mg (1.27 mmol) de ácido 4- etoxibencenborónico, después de cromatografía en gel de sílice empleando EA/tolueno (20:1) como eluyente, 249 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido amorfo, de color ligeramente amarillo. R:- (gel de sílice, EA/tolueno 8:1) = 0.38 MS (DC1) : m/z = 530 (M+H)+. b) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (4-metoxifenil) -bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 9a) de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo le). Empezando a partir de 249 mg (0.47 mmol) del compuesto del ejemplo 9a), 165 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido de color beige. Punto de fusión: 205-208° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 8:1) = 0.70 MS (DC1) : m/z = 475 (M+H)+. c) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (4-metoxifenil) -N- (metilaminotiocarbonil ) bencensulfonamida La preparación fue efectuada mediante la reacción del compuesto del ejemplo 9b) e isotiocianato de metilo de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo lf) . Empezando a partir de 159 mg (0.34 mmol) del compuesto del ejemplo 9b) y 368 µl (0.37 mmol) de una solución de isotiocianato de metilo, 142 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 185-188° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 5:1) = 0.36 MS (FAB): m/z = 548 (M+H)+. Ejemplo 10 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (etilaminotiocarbonil) -2- (4-metiltiofenil)bencensulfonamida a) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (dimetila inometilen) -2- (4-metiltiofenil)bencensulfonamida La preparación fue efectuada mediante la reacción del compuesto del ejemplo le) y ácido 4-metiltiobencenborónico de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo ld) . Empezando a partir de 5.0 g (9.95 mmol) del compuesto del ejemplo le) y 1.67 g (9.95 mmol) de ácido 4-metiltiobencenborónico, después de cromatografía en gel de sílice empleando EA/tolueno (5:1) como eluyente, 3.17 g del compuesto del título fueron obtenidos en forma de una espuma amorfa de color blanco. Rf (gel de sílice, EA/tolueno 5:1) = 0.42 MS (DC1) : m/z = 546 (M+H)+. b) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (4-metiltiofenil) -bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 10a) de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo le). Empezando a partir de 1.0 g (1.83 mmol) del compuesto del ejemplo 10a), 634 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido de color beige. Punto de fusión: 165-168° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 5:1) = 0.69 MS (DC1) : m/z = 491 (M+H)'. c) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N-(etilaminotiocéirbonil) -2- (4-metiltiofenil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada mediante la reacción del compuesto del ejemplo 10b) e isotiocianato de etilo de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo lf) . Empezando a partir de 225 mg (0.46 mmol) del compuesto del ejemplo 10b) y 46 µl (0.50 mmol) de isotiocianato de etilo, 205 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 178-179° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 5:1) = 0.62 MS (DCl) : m/z = 578 (M+H)+.

Ejemplo 11 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (metilaminotiocarbonil) -2- (4-metilsulfonilfenil) bencensulfonamida a) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (dimetilaminometilen) -2- (4-metilsulfonil fenil) bencensulfonamida Una solución de 1.15 g (2.10 mmol) del compuesto del ejemplo 10a) y 1.0 g (4.21 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzoico en 60 ml de DCM fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción fue después tratada con 115 ml de una solución de bisulfito de sodio al 10%, la fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída con EA. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de sodio y concentradas, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en gel de sílice empleando EA/tolueno (5:1). Se obtuvieron 1.35 g del compuesto del título en forma de una espuma amorfa de color blanco. Rf (gel de sílice, EA) = 0.40 MS (DC1) : m/z = 578 (M+H)+. b) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (4-metilsulfonilfenil) -bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo lia) de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo le). Empezando a partir de 1.35 g (2.34 mmol) del compuesto del ejemplo 11 a), 1.11 g del compuesto del título se obtuvieron en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión: 114° C. Rf (gel de sílice, EA) = 0.6 2 MS (DC1) : m/z = 523 (M+H)+. c) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (metilaminotiocarbonil) -2- (4- etilsulfonilfenil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 11b) de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo lf) . Empezando a partir de 150 mg (0.29 mmol) del compuesto del ejemplo 11b), después de purificación cromatográfica en gel de sílice empleando EA como eluyente, 107 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido amorfo, de color blanco. Rf (gel de sílice, EA) = 0.19 MS (FAB): m/z = 596 (M+H)+. Ejemplo 12 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (metilaminotiocarbonil) -2- (2-tienil) bencensulfonamida a) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (dimetilaminometilen) -2- (2-tienil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada mediante la reacción del compuesto del ejemplo le) con ácido 2-tiofenborónico de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo ld) . Empezando a partir de 3.0 g (5.97 mmol) del compuesto del ejemplo le) y 766 mg (5.97 mmol) de ácido 2-tiofenborónico, después de purificación cromatográfica en gel de sílice empleando EA/tolueno (8:1) como eluyente, 580 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido amorfo. Rf (gel de sílice, EA/tolueno 8:1) = 0.37 MS (FAB): m/z = 506 (M+H)+. b) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (2-tienil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 12a) según el proceso mencionado en el ejemplo le) .

Empezando a partir de 500 mg (0.99 mmol) del compuesto del ejemplo 12a), 282 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de una espuma amorfa, de color amarillo pálido. Rf (gel de sílice, <, EA/tolueno 8:1) = 0.78 MS (FAB): m/z = 451 (M+H)\ c) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (metilaminotiocarbonil) -2- (2-tienil)bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 12b) de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo lf) . Empezando a partir de 161 mg (0.36 mmol) del compuesto del ejemplo 12b), después de purificación cromatográfica en gel de sílice empleando EA/metanol (40:1) como eluyente,, 141 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido de color amarillo pálido. Punto de fusión: 189-191° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 10:1) = 0.27 MS (FAB): m/z = 524 (M+H)+. Ejemplo 13 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (metilaminocarbonil) -2- (2-tienil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 12c) según el proceso mencionado en el ejemplo 2) . Empezando a partir de 70 mg (0.13 mmol) del compuesto del ejemplo 12c) , 61 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de ?n sólido amorfo, de color blanco. Rf (gel de sílice, EA/heptano 10:1) = 0.23 MS (DC1) : m/z = 508 (M+H)+. Ejemplo 14 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (2-furil) -N- (metilaminotiocarbonil) bencensulfonamida a) 5-cloro-2-metoxi-N- (2- (4-nitrofenil) etil) benzamida Una solución de 8.8 g (47.2 mmol) de ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico y 8.5 g (51.9 mmol) de carbonilbisimidazol en 180 ml de THF absoluta fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. 10 g (49.7 mmol) de hidrocloruro de 2- (4-nitrofenil) etilamina y 9.4 ml de trietilamina fueron agregados y la solución resultante fue después agitada durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción fue después vaciada lentamente en 1.2 1 de ácido clorhídrico 1 N, y el precipitado depositado fue removido por filtración y lavado con agua. El secado del precipitado en alto vacío proporcionó 13.8 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 159-160° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.46 MS (ESI): m/z = 334 (M+H)+. b) N- (2- (4-aminofenil) etil) -5-cloro-2-metoxibenzamida Una solución de 13.7 g (46.1 mmol) del compuesto del ejemplo 14a) y 60 g (0.27 mmol) de SnCl2 x 2H20 en 400 ml de EA fue calentada a reflujo con agitación durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de la reacción fue tratada con 400 ml de una solución de NaHC03 al 10% y el precipitado depositado fue removido por filtración con succión. El precipitado fue absorbido en EA y la fase acuosa fue extraída con EA. Las soluciones de EA combinadas fueron secadas en sulfato de socio y concentradas. El secado del residuo restante en alto vacío proporcionó 12.1 g del compuesto del título. Rf (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.23 MS (DC1) : m/z = 305 (M+H)+. c) 5-cloro-N- (2- (4-yodofenil) etil) -2-metoxibenzamida 9.0 g (29.6 mmol) del compuesto del ejemplo 14b) fueron suspendidos en una solución de 30 ml de agua y 7.5 ml de ácido clorhídrico concentrado. Después del enfriamiento de la suspensión a 0° C, se agregó gota a gota una solución de 2.1 g (30.6 mmol) de nitrito de sodio en 6 ml de agua. Después de agitación a 0° C durante 5 minutos, se agregó gota a gota una solución de 5.0 g (30.6 mmol) de yoduro de potasio en 7.5 ml de agua y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 40° C durante 10 minutos con adición de 40 ml de agua. Después de enfriamiento y después de adición de NaHS03, la solución fue extraída varias veces con DCM, y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y secadas en sulfato de sodio. El solvente fue removido en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice empleando EA/heptano (1:2) como eluyente. 5.9 g del compuesto del título fueron obtenidos. Rf (gel de sílice, EA/heptano 2:1) = 0.48 MS (DC1) : m/z = 415 (M+H)+. d) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2-yodobencensulfonamida La sustancia fue preparada de manera análoga al ejemplo Ib) empleando 5.6 g (13.5 mmol) del compuesto del ejemplo 14c). 3.3 g del compuesto del título fueron obtenidos. Rf (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.35 MS (DC1) : m/z = 494 (M+H)+. e) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N-(dimetilaminomet ilen) -2-yodobencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 14d) según el proceso mencionado en el ejemplo le) .

Empezando a partir de 2.2 g (4.4 mmol) del compuesto del ejemplo 14d) , después de purificación por cromatografía en gel de sílice empleando EA/heptano (4:1) como eluyente, 1.7 g del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión: 183-186° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.14 MS (DC1): m/z = 549 (M+H)+. f ) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (dimetilaminometilen) -2- (2-furil) bencensulfonamida 0.5 g (0.91 mmol) del compuesto del ejemplo 14e) fue suspendido en 5 ml de THF absoluta. 40 mg (0.005 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfin) -paladio (II) y 450 mg (1.26 mmol) de 2- (tributilestanil) furano fueron agregados sucesivamente y la mezcla de reacción resultante fue agitada bajo reflujo durante 20 horas. Después de la adición de 10 ml de dietiléter, la solución de reacción fue filtrada a través de alúmina neutral que fue después lavada varias veces con dietiléter y EA. Los filtrados combinados fueron [laguna] dos veces con agua, secados y concentrados. La purificación del residuo resultante por cromatografía en gel de sílice empleando EA/heptano (4:1) como eluyente proporcionó 415 mg del compuesto del título. Rf (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.15 MS (FAB): m/z = 490 (M+H)+. g) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (2-furil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 14f) según el proceso mencionado en el ejemplo le) .

Empezando a partir de 475 mg (0.91 mmol) del compuesto del ejemplo 14f) , 280 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido de color beige. Punto de fusión 195° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.42 MS (FAB) : m/z = 435 (M+H)+. h) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (2-furil) -N- (metilaminotiocarbonil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 14g) según el proceso mencionado en el ejemplo lf) .

Empezando a partir de 150 mg (0.35 mmol) del compuesto del ejemplo 14g) , después de purificación cromatográfica en gel de sílice empleando DCM/EA (4:1) como eluyente, 150 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido de color amarillo pálido. Punto de fusión: 145-146° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.25 MS (DC1) : m/z = 508 (M+H) + . Ejemplo 15 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (2-furil) -N-(metilaminocarbonil)bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 14h) según el proceso mencionado en el ejemplo 2) . Empezando a partir de 80 mg (0.16 mmol) del compuesto del ejemplo 14h) , 60 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión: 118-120° C. R£ (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.13 MS (DCl) : m/z = 492 (M+H)+. Ejemplo 16 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (metilaminotiocarbonil) -2- (2-piridil) bencensulfonamida a) 2- (trimetilestanil)piridina Bajo una atmósfera de argón, 7.5 ml de n-butillitio (al 15% en hexano, 12 mmol) fueron agregados gota a gota a una solución de 1.9 g (12.0 mmol) de 2-bromopiridina en 50 ml de THF absoluta enfriada a -78° C. Después de agitación a -78° C durante 1 hora, 12 ml (12 mmol) de una solución 1 M de cloruro de trimetilestaño en THF fueron agregados gota a gota y la mezcla fue agitada a una temperatura de -78° C durante 1 hora adicional. La solución de reacción fue calentada a 0° C y tratada con agua. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída varias veces con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de sodio y concentradas. El residuo fue destilado en vacío (0.3 bar) en un matraz. 1.9 g del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un aceite incoloro. b) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (dimetilaminometilen) -2- (2-piridil) bencensulfonamida 400 mg (0.73 mmol) del compuesto del ejemplo 14e) fueron r suspendidos en 5 ml de THF absoluta. 32 mg (0.004 mmol) de cloruro de bis (t.rifenilfosfin) paladio (II), 10 mg de cloruro de litio y 199 mg (0.82 mmol) del compuesto del ejemplo 16a) fueron agregados sucesivamente y la mezcla de la reacción resultante fue agitada bajo reflujo durante 7 horas. 10 mg de cloruro de litio y 10 mg de yoduro de cobre (I) fueron agregados y la mezcla fue calentada a reflujo durante 2 horas adicionales. Después de enfriamiento, la solución de reacción fue tratada con 10 ml de EA y filtrada, y el filtrado fue concentrado. La purificación del residuo resultante por cromatografía en gel de sílice empleando DCM/EA (4:1) como eluyente proporcionó 265 mg del compuesto del título. Rf (gel de sílice, DCM/EA 4:1) = 0.05 MS (DC1): m/z = 501 (M+H)+. c) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (2-piridil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 16b) según el proceso mencionado en el ejemplo le) . Empezando a partir de 250 mg (0.50 mmol) del compuesto del ejemplo 16b), 160 mg del compuesto del título se obtuvieron en forma de un sólido de color beige. Punto de fusión: 202-203° C. Rf (gel de sílice, DCM/EA 4:1) = 0.29 MS (DC1) : m/z -446 (M+H)+. d) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (metilaminotiocarbonil) -2- (2-piridil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 16c) según el proceso mencionado en el ejemplo lf) . Empezando a partir de 150 mg (0.34 mmol) del compuesto del ejemplo 16c) , después de purificación cromatográfica en gel de sílice empleando DCM/EA (4:1) como eluyente, 118 mg del compuesto del título se obtuvieron en forma de un sólido de color amarillo pálido. Punto de fusión: 85-86° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.21 MS (FAB): m/z = 519 (M+H)+. Ejemplo 17 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (metilaminocarbonil) -2- (2-piridil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 16d) según el proceso mencionado en el ejemplo 2) . Empezando a partir de 75 mg (0.14 mmol) del compuesto del ejemplo 16d) , 55 mg del compuesto del título resultaron en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 160° C. Rf (gel de sílice, DCM/EA 4:1) = 0.22 MS (FAB): m/z = 503 (M+H)+. Ejemplo 18 2-alil-5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N-(metilaminocarbonil ) bencensulfonamida a) 2-alil-5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (dimetilaminómetilen) bencensulfonamida La preparación fue efectuada mediante la reacción del compuesto del ejemplo 14e) con aliltributilestaño de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo 14f) . Empezando a partir de 800 mg (1.46 mmol) del compuesto del ejemplo 14e) y 510 mg (1.65 mmol) de aliltributilestaño, después de purificación cromatográfica en gel de sílice empleando EA/heptano (4:1) como eluyente, 600 mg del compuesto del título fueron obtenidos. Rf (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.19 MS (FAB) : m/z = 464 (M+H) \ b) 2-alil-5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 18a) sejún el proceso mencionado en el ejemplo le) . Empezando a partir de 600 mg (1.30 mmol) del compuesto del ejemplo 18a) , 460 mg del compuesto del título se obtuvieron en forma de un sólido de color café pálido. Punto de fusión: 186-187° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.40 MS (DC1) : m/z = 409 (M+H)+. c) 2-alil-5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (metilaminotiocarbonil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 18b) según el proceso mencionado en el ejemplo lf) . Empezando a partir de 150 m g (0.37 mmol) del compuesto del ejemplo 18b) , después de purificación cromatográfica en gel de sílice empleando DCM/EA (4:1) como eluyente, 137 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido de color amarillo pálido. Punto de fusión: 164-165° C. R; (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.19 MS (DC1) : m/z = 482 (M+H)+. d) 2-alil-5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (metilaminocarbonil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 18c) según el proceso mencionado en el ejemplo 2) . Empezando a partir de 68 mg (0.14 mmol) del compuesto del ejemplo 18c), 55 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión: 124-126° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.12 MS (DC1) : m/z = 466 (M+H) + . Ejemplo 19 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2-etinil-N-(metilaminotiocarbonil) bencensulfonamida a) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (dimetilaminóme ilen) -2-etenilbencensulfonamida La preparación fue efectuada mediante la reacción del compuesto del ejemplo 14e) con etiniltributilestanano de conformidad con el proceso mencionado en el ejemplo 14f) . Empezando a partir de 800 mg (1.46 mmol) del compuesto del ejemplo 14e) y 519 mg (1.65 mmol) de etiniltributilestanano, después de purificación cromatográfica en gel de sílice empleando EA/heptano (4:1) como eluyente, 210 mg del compuesto del título fueron obtenidos. Rf (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.10 MS (FAB): m/z = 448 (M+H)+. b) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2-etinilbencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 19a) según el proceso mencionado en el ejemplo le) . Empezando a partir de 210 mg (0.47 mmol) del compuesto del ejemplo 19a) 87 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido amorfo. Rf (gel de sílice, EA/heptano 4:1) = 0.23 MS (DCl) : m/z - 393 (M+H)+. c) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2-etinil-N- (metilaminotiocarbonil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 19b) según el proceso mencionado en el ejemplo lf) .

Empezando a partir de 87 mg (0.22 mmol) del compuesto del ejemplo 19b) , 47 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión: 224- 225° C, Rf (gel de sílice, DCM/EA 4:1) = 0.18 MS (FAB): m/z = 466 (M+H)\ Ejemplo 20 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (metilaminotiocarbonil) -2- (fenilsulfanil)bencensulfonamida a) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (dimetilaminometilen) -2- (fenilsulfanil) bencensulfonamida Bajo una atmósfera de argón, 1.7 g (3.1 mmol) del compuesto del ejemplo 14e) fueron agregados en porciones a una suspensión de 493 mg (3.73 mmol) de una sal sódica de tiofenol y 1.17 g (3.1 mmol) de yoduro de cobre (I) en 10.3 ml de hexametilfosforamida. La solución de reacción fue agitada a una temperatura de 80° C durante 6 horas. Se agregaron después 40 ml de agua, la mezcla fue extraída varias veces con EA y los extractos combinados fueron lavados con una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secado en sul ato de sodio, el residuo resultante fue concentrado y purificado por cromatografía en gel de sílice empleando EA/heptano (8:1), se obtuvieron 700 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión: 157-158° C, Rf (gel de sílice, EA/heptano 8:1) = 0.40 MS ¡FAB): m/z = 532 (M+H) X b) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -2- (fenilsulfanil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 20b) según el proceso mencionado en el ejemplo le) . Empezando a partir de 300 mg (0.56 mmol) del compuesto del ejemplo 20b) , 259 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión: 178° C, Rf (gel de sílice, EA/heptano 8:1) = 0.69 MS (DC1) : m/z = 477 (M+H)+. -c) 5- (2- (5-cloro-2-metoxibenzamido) etil) -N- (metilaminotiocarbonil) -2- (fenilsulfanil) bencensulfonamida La preparación fue efectuada a partir del compuesto del ejemplo 20b) según el proceso mencionado en el ejemplo lf) . Empezando a partir de 252 mg (0.53 mmol) del compuesto del ejemplo 20b) , 283 mg del compuesto del título fueron obtenidos en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión: 154° C. Rf (gel de sílice, EA/heptano 20:1) = 0.50 MS (DC1) : m/z = 550 (M+H)+. Investigaciones farmacológicas Las propiedades terapéuticas de los compuestos de la fórmula I fueron demostradas en los siguientes modelos: Prueba 1: duración potencial de acción en músculo papilar del conejillo de Indias a) Introducción Estados de deficiencia de ATP, tales como los observados durante isquemia en la célula de músculo cardiaco, provocando una reducción de la duración de potencial de acción. Se consideran como una de las causas de lo que se conoce como arritmias de re-entrada, que pueden provocar una muerte cardiaca repentina. La abertura de canales de potasio sensibles a ATP mediante la disminución de ATP (adenosintrifosfato) se considera como la causa de esto. b) Método Una técnica de microelectrodo estándar fue empleada para la medición del potencial de acción en el músculo papilar del conejillo de Indias. Para este propósito, conejillos de Indias de ambos sexos fueron sacrificados por un golpe en la cabeza, los corazones fueron removidos, los músculos papilares fueron separados y suspendidos en un baño de órgano. El baño de órgano fue irrigado con una solución de Ringer (136 mmol/1 de NaCl, 3.3 mmol/1 de KC1, 2.5 mmol/1 de CaCl2, 1.2 mmol/1 de KH2P04, 1.1 mmol/1 de MgS04, 5.0 mmol/1 de glucosa, 10.0 mmol/1 de N- (2-hidroxietil)piperazin-N'- (ácido 2-etansul fónico) (HEPES), el pH fue ajustado a 7.4 con NaOH) y aireado con 100% de oxígeno a una temperatura de 37° C. El músculo fue estimulado a través de un electrodo empleando impulsos de onda cuadrada de 1 V y duración de 1 ms y una frecuencia de 1 Hz. Se derivó el potencial de acción el cual fue registrado a través de un microelectrodo de vidrio insertado de manera intracelular, llenado con 3 mol/1 de una solución de KC1. La sustancia a probar fue agregada a la solución de Ringer en una concentración de 2 µmol/1. El potencial de acción fue amplificado empleando un amplificador de Hugo Sachs (March-Hugstetten, Alemania) y almacenado y analizado por computadora. La duración del potencial de acción fue determinada en un grado de repolarización del 90% (APD90) . La reducción de potencial de acción fue producida por la adición de una solución del abridor de canal de potasio rilmakalim (HOE 234) (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A, Becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A. Scholkens, Arzneimittelforschung/Investigación farmacéutica, 42 (II) (1992) 1180-1185) (concentración de rilmakalim 1 µg/ml) . 30 minutos después de la administración de rilmakalim, se registró la duración de potencial de acción APD90. La sustancia de prueba fue después agregada y la duración de potencial de acción APD90, que fue extendida otra vez, fue registrada después de 60 minutos adicionales. Las sustancias de prueba fueron agregadas a la solución de baño en forma de soluciones madres en propandiol. c) Resultados Los siguientes valores APD90 (en milisegundos) fueron registrado Compuesl :o valor +HOE 234 +HOE 234, 30 min, después inicial + sustancia, 60 min. Ejemplo 1 170 29 134 Ejemplo 4 165 28 81 Ejemplo 7 168 24 71 Ejemplo 13 177 18 72 Ejemplo 15 171 33 83 Ejemplo 16 183 32 153 Ejemplo 20 191 37 139 Los valores encontrados después de 60 minutos confirman la acción de normalización de la sustancias de conformidad con la presente invención sobre una duración reducida de potencial de acción. Prueba 2: potencial de membrana en células ß aisladas a) Introducción El mecanismo de acción de las sulfonilureas hipoglicémicas tales como, por ejemplo, glibenclamida, ha sido elucidado en términos generales. El órgano blanco de las sulfonilureas es la célula ß del páncreas, donde contribuyen a liberación de la hormona hipoglicémica insulina mediante su influencia sobre el potencial eléctrico de la membrana celular. Una sulfonilurea hipoglicémica como por ejemplo glibenclamida proporciona una despolarización de la membrana celular lo que provoca un influjo reducido de iones calcio y como consecuencia una liberación de insulina. La magnitud deltaU de esta despolarización de la membrana celular por las sustancias de prueba fue determina en células RINm5F que secretan insulina, una línea de células de tumor de páncreas. La potencia de un tumor en este modelo predice la magnitud del potencial hipotensor de este compuestos, b) Método Cultivos de células RINm5F: células RINm5F fueron cultivadas a una temperatura de 37° C en un medio de cultivo RPMI 1640 (Flow) al cual se agregaron 11 mmol/1 de glucosa, 10% (volumen/volumen) de suero de becerro fetal, 2 mmol/1 de glutamina y 50 µg/ml de gentamicina. Las células fueron inoculadas en platos de petri cada 2 a 3 días y fueron mantenidas en una atmósfera humidificada de 95% 02 y 5% C02 a una temperatura de 37° C. Para las investigaciones, las células fueron aisladas por incubación (aproximadamente 3 minutos) en un medio exento de Ca2* que contiene 0.25% de tripsina. Método de medición: en una cámara de Plexiglás, células RIN5mF aisladas fueron aplicadas a un microscopio invertido equipado con elementos ópticos de contraste de interferencia diferencial. Bajo control visual (amplificación 400 veces), una micropipeta pulida con flama con un diámetro de abertura de aproximadamente 1 µm fue colocada en la célula con la ayuda de un micromanipulador . Mediante la aplicación de una ligera subpresión en la parte interior de la pipeta, se estableció primero un sello eléctrico entre el vidrio y la membrana de la célula. Después, mediante el incremento de la subpresión, el punto de membrana debajo de la pipeta de medición fue rasgado. En esta configuración de célula entera, el potencial de célula fue registrado con la ayuda de amplificador de sujetador de parche (L/M EPC 7, List, Darmstadt) y se midió la corriente de célula entera mediante la aplicación de una rampa de tensiones. La pipeta de parche fue llenada con una solución de KCl que contenía 140 mmol/1 de KCl, 10 mmol/1 de NaCl, 1.1 mmol/1 de MgCl2, 0.5 mmol/1 de EGTA, 1 mmol/1 de Mg-ATP, 10 mmol/1 de HEPES, y que tenía un pH de 7.2. Una solución de NaCl que contenía 140 mmol/1 de NaCl, 4.7 mmol/1 de KCl, 1.1 mmol/1 de MgCl2, 2.0 mmol/1 de CaCl2, 10 mmol/1 de HEPES y que tenía un pH de 7.4 fue colocada en el baño. Soluciones madres de las sustancias de prueba en una concentración de 100 mmol/1 en DMSO y diluciones correspondientes en una solución de NaCl fueron preparados. DMSO solo no tenía efecto sobre el potencial de célula. Para estabilizar el potencial de célula, se agregó diaxozida (100 umol/1) , un abridor de canales K+ sensibles a ATP a • la solución de baño en todos los experimentos. Todos los experimentos fueron efectuados a una temperatura de 34° C ± 1° C. c) Resultados Los siguientes valores deltaU, que son cambios (despolarizaciones) de los potenciales de las células provocados por la adición de las sustancias de prueba fueron medidos. Los valores de control mencionados son los potenciales de célula U antes de la adición de las sustancias de prueba. Para la comparación, se indican los valores que fueron obtenidos en esta prueba empleando glibenclamida, una bencensulfonilurea hipoglicémica típica. Compuesto concentración deltaU valor de control Ejemplo 1 1 µmol/1 6 mV -74 mV Ejemplo 9 1 µmol/1 15 mV -74 mV Ejemplo 12 1 µmol/l 5 mV -78 mV Ejemplo 14 1 µmol/1 7 mV -70 mV Glibenclamida 1 µmol/1 47 mV -73 mV Los valores encontrados confirman que las sustancias de conformidad con la presente invención no tienen acción hipoglicémica o bien tienen solamente una acción hipoglicémica ligera.

Claims

REIVINDICACIONES n compuesto de la fórmula I en donde X es oxígeno o azufre; Y es -(CR(5)2)n-; R(l) es 1. fenilo insustituido o bien sustituido por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C?-C4), alcoxi (C?-C4), -S (O)--alquilo (Ci-C,), fenilo, amino, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoilo, alcoxicarbonilo (C?-C4) y formilo; o bien 2. naftilo; o bien 3. heteroarilo monocíclico o bicíclico que tiene uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; o bien 4. -S (0)m-fenilo; o bien 5. alquenilo (C2-Cs) insustituido o bien sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo 6. alquinilo (C2-C5) insustituido o bien sustituido por un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de fenilo y alcoxi (C?-C4) ; R(2) es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R(3) y R(4), independientemente entre ellos, son hidrógeno,, halógeno o alcoxi (C1-C4) ; los radicales R(5), que son todos independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; m es 0, l o bien 2; n es 1, 2, 3 o bien 4; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las 'mismas en todas las proporciones, o sus sales fisiológicamente tolerables. n compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R(l) es 1. fenilo insustituido o bien sustituido por un sustituyente seleccionado dentro del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (Ci- C ) , -S(0)m- alquilo (C?-C4), trifluorometilo y nitro; o bien 2. un heteroarilo monocíclico que tiene uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados dentro del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; o 3. -S-fenilo; o bien 4. alquenilo (C2-C3) ; o bien 5. etinilo o 2-feniletinilo en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, o sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o de conformidad con la reivindicación 2, en donde R(2) es alquilo (C1-C3) , en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, o bien sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Y es - (CH2)n-, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas sus proporciones, o sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula la de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Y es -CH2-CH2-; R(2) es metilo, etilo o isopropilo; R(3) es alcoxi (d-C4) ; R(4) es halógeno; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, o bien sus sales fisiológicamente tolerables. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula VIII con una amina de la fórmula R(2)-NH2 o bien, para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde X es azufre, la reacción de una bencensulfonamida de la fórmula III o una sal de la misma que es un isotiocianato sustituido por R(2) de la fórmula R(2)-N=C=S o bien, para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde X es oxígeno, la reacción de una bencensulfonamida de la fórmula III o una sal de la .misma con un isocianato sustituido por R(2) de la fórmula R(2)-N=C=0 o bien con una 2, 2, 2-tricloroacetamida sustituida por R(2) de la fórmula Cl3C-CO-NH-R(2) o bien, para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde X es oxígeno, la desulfurización del compuesto correspondiente de la fórmula I en donde X es azufre en el grupo tiourea, donde R(l), R(2), R(3), R(4), X e Y tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5. 7. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para su uso como fármaco. 8. Una preparación farmacéutica, que comprende uno o varios compuestos de la fórmula I de conformidad con' una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y un vehículo farmacéuticamente tolerable. 9. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para su uso como un inhibidor de canales de potasio sensibles a ATP. 10. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para su uso en • la terapia o la profilaxis de trastornos cardiovasculares, trastornos vasculares cerebrales, condiciones isquémicas del corazón, una fuerza de contracción del miocardio debilitada o arritmias cardiacas o para la prevención de muerte cardiaca repentina o para mejorar la función cardiaca después de un trasplante de corazón.