KR100446566B1 - 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(I)의 치환된 벤젠설포닐우레아 및 벤젠설포닐티오우레아는 심혈관계에 대해 우수한 효과를 나타낸다.
상기식에서,
R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), E, X 및 Y는 특허청구의 범위에서 정의한 바와 같다.

Description

치환된 벤젠설포닐티오우레아, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 하기 일반식(I)의 치환된 벤젠설포닐우레아와 벤젠설포닐티오우레아 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R(1)은 수소, 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이며,
R(2)는 수소, F, Cl, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 머캅토알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 CbH2b+1그룹 (여기서, 1 내지 4개의 탄소원자는 O, N 또는 S와 같은 헤태로 원자에 의해 치환될 수 있으며, b는 1 내지 8의 정수이다)이고,
R(3)은 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹 (여기서, 1 내지 4개의 탄소원자는 O, NH 또는 S와 같은 헤테로 원자에 의해 치환되며, a는 1 내지 10의 정수이다)이며,
R(4)는 수소, 아릴, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 1 내지 4개의 탄소원자는 O, NH 또는 S와 같은 헤테로원자에 의해 치환되며, a는 1 내지 10의 정수이다)이거나,
R(3)과 R(4)는 함께 CbH2b그룹(여기서, 하나 이상의 CH2그룹은 O, S 또는 NH와 같은 헤테로 원자에 의해 치환될 수 있으며, b는 1 내지 8의 정수이다)을 나타내고,
R(5)는 수소, 아릴, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 1 내지 4개의 탄소원자는 O, N 또는 S와 같은 헤테로 원자에 의해 치환되며, a는 1 내지 10의 정수이다)이며,
R(6)은 수소, 아릴, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 1 내지 4개의 탄소원자는 O, NH 또는 S와 같은 헤테로 원자에 의해 치환되며, a는 1 내지10의 정수이다)이고,
E는 산소 또는 황이며,
X는 산소 또는 황이고,
Y는 [CR(7)2]1-4(여기서, R(7)은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl 또는 Br이다), O, S 또는 NH이다.
용어 '알킬'은 달리 언급하지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄형의 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 사이클로알킬 라디칼은 알킬 치환체를 또한 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 할로겐 치환체는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자이다. 아릴은, 각각의 경우에 탄소수 1 내지 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, Cl, Br 또는 F와 같은 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 방향족 계열인 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 나프틸 또는 피리딜이며, 특히 페닐, 나프틸 및 티에닐이다.
또한, 예를 들면, 알킬 쇄 Y, R(3), R(4), R(5) 및 R(6)에 키랄 중심을 갖는 화합물이 존재할 수 있다. 이 경우에, 본 발명은 개개의 광학대칭체 자체와 비율이 상이한 두가지 거울상 이성체의 혼합물, 및 또한 관련된 메소 화합물 또는 메소 화합물의 혼합물, 거울상 이성체 또는 디아스테레오머를 모두 포함한다.
저혈당 작용을 갖는 유사한 설포닐우레아가 벨기에 특허원 BE 제754454호 및 독일 공개특허공보 제1 198 354호에 기술되어 있다. 독일 특허원 제P 43 41 655.1호(HOE 93/F 399) 및 제P 43 44 957.3호(HOE 93/F 439)에는 벤젠설포닐우레아 및벤젠설포닐티오우레아가 제시되고 있지만, 이들은 Y 함유 환에 상응하는 사이클로 그룹을 갖지 않는다.
설포닐 우레아의 저혈당 작용이 본 명세서에 기술되어 있다. 당해 저혈당성 설포닐우레아의 프로토타입(prototype)은 글리벤클라미드이며, 이는 당뇨병 치료용 조성물로서 치료학적으로 사용되고, 소위 ATP 감수성 칼륨 채널의 연구를 위한 매우 중요한 기구로서 연구시 사용된다. 이의 저혈당 작용 이외에, 글리벤클라미드는 또한 오늘날까지도 치료학적으로는 사용될 수 없지만 모두가 엄밀히 이들 ATP 감수성 칼륨 채널의 차단에 기여하는 다른 작용을 갖는다. 이는 특히, 심장에 대한 세동 방지 작용(antifibrillatory action)을 포함한다. 그러나, 심실 세동 또는 이의 예비 단계의 치료시, 동시에 일어나는 혈당 저하는 환자의 상태를 더욱 악화시킬 수 있기 때문에 바람직하지 못하거나 심지어 위험하다.
따라서, 본 발명의 목적은 마찬가지로 글리벤클라미드 만큼 양호한 심장 작용을 갖지만, 혈당에 영향을 주지 않거나 글리벤클라미드보다 심장 활성 용량 또는 농도에 있어서 현저히 감소시키는 영향을 주지 않는 화합물을 합성하는 것이다.
이러한 작용의 검출을 위한 적절한 실험 동물은, 예를 들면, 마우스, 래트, 기니아 피그, 토끼, 개, 원숭이 또는 돼지이다.
화합물(I)은 의학 및 수의학에 있어서 약제학적 활성 화합물로서 사용된다. 이들은 또한 또 다른 약제학적 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은,
R(1)이 수소, 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이고,
R(2)는 수소, F, Cl, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시, 탄소수 1 내지 6의 머캅토알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 CbH2b+1그룹(여기서, 하나 이상의 CH2그룹은 O, NH 또는 S에 의해 치환될 수 있으며, b는 1 내지 8의 정수이다)이며,
R(3)은 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 하나 이상의 CH2그룹은 O, NH 또는 S에 의해 치환되고, a는 1 내지 10의 정수이다)이거나,
R(3)과 R(4)는 함께 CbH2b그룹(여기서, CH2그룹 중의 하나는 헤테로 원자에 의해 치환될 수 있고, b는 1 내지 8의 정수이다)을 나타내고,
R(4), R(5) 및 R(6)은 서로 독립적으로 수소, 아릴, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 1 내지 4개의 탄소원자는 O, NH 또는 S와 같은 헤테로 원자에 의해 치환되며, a는 1 내지 10의 정수이다)이며, E는 산소 또는 황이고,
X는 산소 또는 황이며,
Y는 [CR(7)2]1-3(여기서, R(7)은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl 또는 Br이다), O, S 또는 NH인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은,
R(1)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이고,
R(2)는 F, Cl, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 CbH2b+1그룹(여기서, 하나 이상의 CH2그룹은 O, NH 또는 S에 의해 치환될 수 있으며, b는 1 내지 8의 정수이다)이며,
R(3)은 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 하나 이상의 CH2그룹은 O, NH 또는 S에 의해 치환되고, a는 1 내지 10의 정수이다)이거나,
R(3)과 R(4)는 함께 CbH2b그룹(여기서, CH2그룹 중의 하나는 O, NH 또는 S에 의해 치환될 수 있고, b는 1 내지 8의 정수이다)을 나타내고,
R(4), R(5) 및 R(6)은 수소, 아릴, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 1 내지 4개의 탄소원자는 O, NH 또는 S에 의해 치환되며, a는 1 내지 10의 정수이다)이며,
E는 산소 또는 황이고,
X는 산소 또는 황이며,
Y는 [CR(7)2]1-3(여기서, R(7)은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl 또는 Br이다), O, S 또는 NH인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
매우 특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은,
R(1)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 또는 4의 사이클로알킬이고,
R(2)는 메톡시 또는 에톡시이며,
R(3)은 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 하나 이상의 CH2그룹은 O, NH 또는 S에 의해 치환되고, a는 1 내지 10의 정수이다)이거나,
R(3)과 R(4)는 함께 CbH2b그룹(여기서, CH2그룹 중의 하나는 O, NH 또는 S에 의해 치환될 수 있고, b는 1 내지 8의 정수이다)을 나타내고,
R(4), R(5) 및 R(6)은 서로 독립적으로 수소, 아릴, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 1 내지 4개의 탄소원자는 O, NH 또는 S에 의해 치환되며, a는 1 내지 10의 정수이다)이며,
E는 황이고,
X는 산소이며,
Y는 [CR(7)2]1-3(여기서, R(7)은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl 또는 Br이다), O, S 또는 NH인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
매우 특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은,
R(1)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 또는 4의 사이클로알킬이고,
R(2)는 메톡시 또는 에톡시이며,
R(3)은 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 하나 이상의 CH2그룹은 O, NH 또는 S에 의해 치환되고, a는 1 내지 10의 정수이다)이거나,
R(3)과 R(4)는 함께 CbH2b그룹(여기서, CH2그룹 중의 하나는 O, NH 또는 S에 의해 치환될 수 있고, b는 1 내지 8의 정수이다)을 나타내고,
R(4), R(5) 및 R(6)은 서로 독립적으로 수소, 아릴, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 1 내지 4개의 탄소원자는 O, NH 또는 S에 의해 치환되며, a는 1 내지 10의 정수이다)이며,
E는 황이고,
X는 산소이며,
Y는 [CR(7)2]1-3(여기서, R(7)은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl 또는 Br이다)인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은,
R(1)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 또는 4의 사이클로알킬이고,
R(2)는 메톡시 또는 에톡시이며,
R(3)은 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 하나 이상의 CH2그룹은 O, NH 또는 S에 의해 치환되고, a는 1 내지 10의 정수이다)이거나,
R(3)과 R(4)는 함께 CbH2b그룹(여기서, CH2그룹 중의 하나는 O, NH 또는 S에 의해 치환될 수 있고, b는 1 내지 8의 정수이다)을 나타내고,
R(4), R(5) 및 R(6)은 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로 알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 1 내지 4개의 탄소원자는 O, NH 또는 S에 의해 치환되며, a는 1 내지 10의 정수이다)이며,
E는 황이고,
X는 산소이며,
Y는 CR(7)2(여기서, R(7)은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl 또는 Br이다)인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
또 다른 특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은,
R(1)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 또는 4의 사이클로알킬이고,
R(2)는 메톡시 또는 에톡시이며,
R(3)은 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 하나 이상의 CH2그룹은 O, NH 또는 S에 의해 치환되고, a는 1 내지 10의 정수이다)이거나,
R(3)과 R(4)는 함께 CbH2b그룹(여기서, CH2그룹 중의 하나는 O, NH 또는 S에 의해 치환될 수 있고, b는 1 내지 8의 정수이다)을 나타내고,
R(4)와 R(5)는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 플루오로사이클로알킬 또는 (CaH2a+1) 그룹(여기서, 1 내지 4개의 탄소원자는 O, NH 또는 S에 의해 치환되며, a는 1 내지 10의 정수이다)이며,
R(6)은 아릴이고,
E는 황이고,
X는 산소이며,
Y는 CR(7)2(여기서, R7은 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬, F 또는 Cl이다)인 화합물이다.
본 발명의 화합물(I)은 모든 형태의 원인의 심부정맥의 치료 및 부정맥으로 인한 급성 심장사(heart death)의 예방을 위한 유용한 약제이므로, 부정맥 치료제로서 사용될 수 있다. 심장의 부정맥성 질환의 예로는 심실상 부정맥(예: 심방빈박, 심방조동 또는 발작성 심실상 부정맥), 또는 심실 부정맥 (예: 심실 기외수축)뿐만 아니라, 특히, 생명을 위협하는 심실 빈박 또는 특히 위험한 심실 세동이 있다. 이들은 부정맥이, 협심증 또는 급성 심근경색증의 도중에 발생되는 것과 같은 관상 혈관의 수축의 결과이거나 심근경색증의 만성적 결과로서 발생되는 경우에 특히 적합하다. 따라서, 이들은 급성 심장사의 예방을 위해 경색후 환자에 있어서 특히 적합하다. 이러한 형태의 부정맥 및/또는 부정맥으로 인한 급성 심장사가 일어나는 또 다른 증후군에는, 예를 들면, 만성적으로 증가되는 혈압으로 인하여 발생되는 심부전증 또는 심장 비대가 있다.
더우기, 화합물(I)은 심장의 감소된 수축성에 포지티브 영향을 줄 수 있다. 이는 예를 들면, 심부전증 뿐만 아니라, 쇼크(Shock) 발생시의 심부전과 같은 급성 질환에 있어서의 심수축성의 질환 관련 저하를 포함할 수 있다. 마찬가지로, 심장이식의 경우에, 수술 후에 심장이 이의 작동 용량을 보다 신속하고 확실하게 회복할 수 있다. 이것은 심정지 용액(cardioplegic solution)을 사용하여 심장 활동을 일시적으로 정지시켜야 하는 심장 수술애도 적용되며, 예를 들면, 생리학적 욕의액체로 치료하거나 이에 저장하는 도중에, 및 공급받는 신체로의 이동 도중에 모두 기관의 보호를 위해 당해 화합물을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은
(a) 하기 일반식(II)의 설폰아미드 또는 이의 염인 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 R(1)-치환된 이소시아네이트와 반응시켜 치환된 벤젠설포닐우레아(Ia)를 수득함을 포함하는, 화합물(I)의 제조방법에 관한 것이다.
일반식(III)의 염에서 적절한 양이은 M은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 이온이다. R(1)-치환된 이소시아네이트(IV)와 동등하게, R(1)-치환된 카밤산 에스테르, R(1)-치환된 카바모일 할라이드 또는 R(1)-치환된 우레아가 사용될 수 있다.
(b) 하기 일반식(Ia)의 벤젠설포닐우레아는 문헌[참조: Synthesis 1987, 734-735]에 따라서 불활성 용매 속에서 염기의 존재하에 25 내지 150℃의 온도에서 방향족 벤젠설폰아미드(II) 또는 이의 염(III) 및 하기 일반식(V)의 R(1)-치환된트리클로로아세트아미드로부터 제조할 수 있다.
적절한 염기로는, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕사이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 나트륨 메톡사이드. 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드 또는 칼륨 에톡사이드)가 있다. 적절한 불활성 용매로는 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림)), 니트릴(예: 아세토니트릴), 아미드(예: 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP), 헥사메틸포스포르아미드), 설폭사이드(예: DMSO), 설폰(예: 설포란), 탄화수소 (예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌)가 있다. 또한, 이들 용매들의 혼합물이 적합하다.
(C) 하기 일반식(Ib)의 벤젠설포닐티오우레아는 벤젠설폰아미드(II) 또는 이의 염(III) 및 하기 일반식(VI)의 R(1)-치환된 이소티오시아네이트로부터 제조한다.
(d) 일반식(Ia)의 치환된 벤젠설포닐우레아는 일반식(Ib)의 벤젠설포닐티오우레아의 전환 반응에 의해 제조할 수 있다. 적절히 치환된 벤젠설포닐티오우레아(Ib)에서 황 원자는, 예를 들면, 중금속 산화물 또는 중금속 염을 사용하거나 산화제 (예: 과산화수소, 과산화나트륨 또는 아질산)를 사용하여 산소원자에 의해 치환시킬 수 있다. 티오우레아는 또한 포스겐 또는 오염화인으로 처리함으로써 탈황시킬 수 있다. 수득된 중간체 화합물은 클로로포름아미딘 또는 카보디이미드이며, 이는, 예를 들면, 가수분해 또는 물의 첨가에 의해 상응하는 치환된 밴젠설포닐우레아로 전환된다. 탈황 반응 도중에, 이소티오우레아는 티오우레아와 마찬가지로 작용하며, 따라서 이들 반응을 위한 출발물질로서 또한 사용될 수 있다.
(e) 벤젠설포닐우레아(Ia)는 일반식(XIII)의 아민파 일반식(VII)의 벤젠설포닐 이소시아네이트를 반응시켜 제조할 수 있다.
마찬가지로, 아민 R(1)-NH2은 벤젠설포닐카밤산 에스테르, 벤젠설포닐카바모일 할라이드 또는 벤젠설포닐우레아(Ia) (여기서, R(1)은 H이다)와 반응시켜 화합물(Ia)를 수득할 수 있다.
(f) 벤젠설포닐티오우레아(Ib)는 일반식(XIII)의 아민과 하기 일반식(VIII)의 벤젠설포닐 이소티오시아네이트를 반응시켜 제조할 수 있다.
설포닐 이소티오시아네이트는 유기 용매(예: DMF, DMSO 또는 N-메틸피롤리돈) 속에서 상응하는 설폰아미드와 등몰량의 알칼리 금속 수산화물 및 이황화탄소의 반응에 의해 제조한다. 이렇게 수득된 설포닐 디티오카밤산의 디알칼리 금속염은 불활성 용매 속에서 다소 과량의 포스겐 또는 이에 대한 치환체(예: 트리포스겐, 클로로포름산 에스테르(2당량) 또는 염화 티오닐)와 반응시킨다. 이렇게 수득된 설포닐 이소티오시아네이트의 용액은 상응하는 아민 또는 암모니아와 직접 반응시킬 수 있다.
(g) 벤젠설포닐우레아(Ia)는 하기 일반식(IXa)의 벤젠설포닐우레아 및 일반식(XIV)의 화합물로부터 탈수제를 사용하거나 카보닐 할라이드에 의해 활성화시키거나 혼합 무수물을 형성시켜 제조할 수 있다.
사용되는 탈수제는 디사이클로헥실카보디이미드, 카보닐디이미다졸 또는 프로판인산 무수물과 같은 아미드 결합의 제조에 적절한 모든 화합물일 수 있다. 사용되는 용액은 불활성의 비양성자성 용매(예: THF, DMF, 디에틸 에테르, 디클로로메탄) 뿐만 아니라, 이들 용매의 혼합물이다.
(h) 벤젠설포닐티오우레아(Ib)는 하기 일반식(IXb)의 밴젠설포닐티오우레아 및 일반식(XIV)의 화합물로부터 탈수제를 사용하거나 카보닐 할라이드에 의해 활성화 시키거나 혼합 무수물을 형성시켜 제조할 수 있다.
사용되는 탈수제는 디사이클로헥실카보디이미드, 카보닐디이미다졸 또는 프로판인산 무수물과 같은 아미드 결합에 적절한 모든 화합물일 수 있다. 사용되는 용액는 불활성의 비양성자성 용매(예: THF, DMF, 디에틸 에테르, 디클로로메탄) 뿐만 아니라, 이들 용매의 혼합물이다.
화합물(I) 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 사람 또는 포유동물(예: 원숭이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그 및 고양이)에 있어서의 부정맥 치료제로서 뿐만 아니라, 심혈관계 질환, 심부전증, 심장이식 또는 뇌혈관계 질환의 예방에 적합한 유용한 치료제이다.
화합물(I)의 생리학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: Remmington's Pharmaceutical Science, 17th edition, 1985, pages 14-18]에 따라서 무독성 유기 및 무기 염기와 벤젠설포닐우레아(I)로부터 제조할 수 있는 하기 일반식(X)의 화합물을 의미하는 것으로서 이해된다.
일반식(X)의 M(1)이 나트륨, 칼륨, 루비듐, 칼슘 또는 마그네슘 이온이고, 또한 염기성 아미노산(예: 리신 또는 아르기닌)의 산부가 생성물인 염이 본 명세서에서 바람직하다.
밴젠설포닐우레아(I)의 언급된 합성 방법을 위한 출발 화합물은 문헌[예: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry),Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; 및 상기 제시된 특허출원]에 기술된 바와 같이 자체가 공지된 방법에 의하여, 즉 상기 반응에 대하여 공지된 적합한 반응 조건하에서 제조한다. 이 경우에, 자체가 공지되어 있지만 본 명세서에서는 보다 상세하게 언급되어 있지 않은 변형 방법을 또한 사용할 수 있다. 경우에 따라, 또한 출발 물질은 반응 혼합물로부터 분리되는 것이 아니라 즉시 다시 반응하도록 하는 방식으로 동일 반응계내에서 형성될 수 있다.
도식 1
따라서, 일반식(XI)의 적절히 치환된 카복실산은 도식 1에 따라서 할로설폰화시킬 수 있고, 후속되는 암모노리시스(ammonolysis)에 의해 수득된 설폰아미드(XII)를 카복실산 그룹을 활성화시킨 후에 적절한 일반식(XIV)의 아민과 반응시켜 일반식(II)의 카복스아미드를 수득할 수 있다.
적절한 활성화 방법은 포르밀 할라이드를 사용한 카보닐 클로라이드 또는 카복실산 무수물 혼합물의 제조방법이다. 또한, 아미드 결합 제조용으로 공지된시약(예: 카보닐디이미다졸, 디사이클로헥실카보디이미드 및 프로판인산 무수물)이 사용될 수 있다.
중간체로서 도식 1에서 수득된 설폰아미드(XII)를 일반식 R(1)-N=C=E의 적절한 이소시아네이트와 반응시켜 도식 2에 따르는 일반식(IX)의 벤젠설포닐우레아카복실산을 수득할 수 있다.
도식 2
화합물(I)은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 따라서, 이들의 제조시, 이들은 라세미체로서 또는, 광학 활성 출발물질이 사용된 경우에는 광학 활성형태로 수득될 수 있다. 화합물이 두개 이상의 키랄 중심을 가지는 경우에, 이들은 합성시 개개의 이성체가 예를 들면, 불활성 용매로부터의 재결정화에 의해 순수한 형태로 분리될 수 있는 라세미체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 경우에 따라, 수득된 라세미체는 자체가 공지된 방법에 의해 역학적으로 또는 화학적으로 이들의 거울상 이성체로 분리시킬 수 있다. 따라서, 디아스테레오머는 광학활성 분할제와 반응시킴으로써 라세미체로부터 형성될 수 있다. 염기성 화합물에 적절한 분할제는, 예를 들면, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디아세틸타르타르산, 캄포르설폰산, 만멜산, 말산 또는 락트산의 R- 또는 R,R- 및 S- 또는 S-S-형태와 같은 광학 활성산이다. 카비놀은 키랄성 아실화제, 예를 들면, R- 또는 S-α -메틸벤질 이소시아네이트를 사용하여 추가로 아미드화시킨 다음, 분리할 수 있다. 여러가지 형태의 디아스테레오머를 공지된 방법, 예를 들면, 분별 결정에 의해 분리시킬 수 있고, 일반식(I)의 거울상 이성체는 공지된 방법으로 디아스테레오머로부터 분리시킬 수 있다. 거울상 이성체의 분할은 광학 활성 지지체 물질상의 크로마토그래피에 의해 추가로 수행된다.
본 발명에 따르는 화합물(I) 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염은 약제학적 조성물의 제조를 위하여 사용될 수 있다. 이 경우에, 이들은 하나 이상의 고체 또는 액체 부형제 또는 보조제와 함께, 이들 단독으로 또는 심혈관 활성을 갖는 다른 약제(예: 칼슘 길항제, NO 공여체 또는 ACE 억조성물)와 혼합되어 적절한 투여 형태로 제조될 수 있다. 이들 조성물은 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용될 수 있다. 가능한 부형제는 장내 투여(예: 경구), 비경구 투여(예: 정맥내 투여) 또는 국소 투여에 적합하고, 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질로서, 그 예로는 물, 식물성유, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물(예: 락토오즈 또는 전분), 마그네슘 스테아레이트, 활석, 라놀린 및 바셀린이 있다. 특히, 정제, 제피정제, 캅셀제, 시럽, 쥬스 또는 적제(drop)가 경구 투여용으로 사용되며, 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 액제 및 현탁제, 에멀젼 또는 이식제가 직장내 투여에 사용되고, 연고, 크림, 페이스트, 로션, 겔제, 분무제, 발포제, 에어로졸, 액제[예를 들면, 알콜(예: 에탄올 또는 이소프로판올), 아세토니트릴, 1,2-프로판디올 또는 이들 서로간의 혼합물 또는 이들과 물과의 혼합물 중의 액제] 또는 산제가 국소 투여용으로 사용된다. 신규 화합물은 또한동결건조시킬 수 있으며, 수득된 동결건조체는, 예를 들면, 주사용 조성물의 제조시 사용된다. 특히, 국소투여용으로 리포좀 조성물(liposomal preparation)가 또한 적합한데, 이는 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 염 및/또는 보조제(예: 윤활제, 방부제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충 물질, 착색제 및 향미제 및/또는 방향 물질)를 함유한다. 경우에 따라, 이들은 또한 하나 이상의 다른 활성 화합물(예: 하나 이상의 비타민)을 함유할 수 있다.
화합물(I)을 사용한 심부정맥의 치료시 필요한 투여량은 치료가 급성인가 예방 차원인가에 따라 좌우된다. 통상, 예방하고자 하는 경우에, 하루에 1kg당 약 0.1mg 이상, 바람직하게는 1mg 이상 및 100mg 이하, 바람직하게는 10mg 이하의 투여량 범위가 적절하다. 평균 체중이 75kg인 성인을 기준으로 하여, 하루에 1kg당 1 내지 10mg의 투여량 범위가 바람직하다. 이 경우에, 투여량은 경구 또는 비경구용의 단일 투여량으로 또는 4회 이하의 개별적인 투여량으로 나눌 수 있다. 급성 심부정맥을 예를 들면, 집중적인 치료 단위로 치료하는 경우에, 비경구 투여가 유리할 수 있다. 위급한 상황에서 바람직한 투여량 범위는 10 내지 100mg일 수 있으며, 예를 들면, 정맥내 연속 주입으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따라서, 실시예에 기술된 화합물 이외에, 하기에 제시된 화합물(I)을 또한 수득할 수 있다:
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(60) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메톡시-페닐-N-메틸-N'-2-프로필사이클로프로판카복스아미드
(61) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메톡시-페닐-N-메틸-N'-1-부틸사이클로프로판카복스아미드
(62) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메톡시-페닐-N-메틸-N'-2-부틸사이클로프로판카복스아미드
(63) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메톡시-페닐-N-디에틸사이클로프로판카복스아미드
(64) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메톡시-페닐-N-에틸-N'-1-프로필사이클로프로판카복스아미드
(65) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메톡시-페닐-N-에틸-N'-2-프로필사이클로프로판카복스아미드
(66) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메톡시-페닐피롤리디닐사이클로프로판카복스아미드
(67) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메톡시-페닐피페리딜사이클로프로판카복스아미드
(68) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메톡시-페닐모르폴리노사이클로프로판카복스아미드
(69) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메톡시-페닐-N-메틸피페라지닐사이클로프로판카복스아미드
(70) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메톡시-페닐-4-티오모르폴리닐사이클로프로판카복스아미드
(71) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-메틸사이클로프로판카복스아미드
(72) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-에틸사이클로프로판카복스아미드
(73) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-1-프로필사이클로프로판카복스아미드
(74) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-2-프로필사이클로프로판카복스아미드
(75) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-1-부틸사이클로프로판카복스아미드
(76) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-2-부틸사이클로프로판카복스아미드
(77) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-1-펜틸사이클로프로판카복스아미드
(78) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-2-펜틸사이클로프로판카복스아미드
(79) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-3-펜틸사이클로프로판카복스아미드
(80) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-1-부틸-2-메틸사이클로프로판카복스아미드
(81) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-1-부틸-3-메틸사이클로프로판카복스아미드
(82) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-1-헥실사이클로프로판카복스아미드
(83) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-2-헥실사이클로프로판카복스아미드
(84) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-3-헥실사이클로프로판카복스아미드
(85) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-1-헵틸사이클로프로판카복스아미드
(86) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-2-헵틸사이클로프로판카복스아미드
(87) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-3-헵틸사이클로프로판카복스아미드
(88) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-1-옥틸사이클로프로판카복스아미드
(89) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-2-옥틸사이클로프로판카복스아미드
(90) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-1-아다만틸사이클로프로판카복스아미드
(91) 3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메틸-페닐-N-2-아다만틸사이클로프로판카복스아미드
출발물질의 제조
2-(3-설포닐아미노-4-메톡시-페닐)사이클로프로판 카복실산의 제조
4-치환된 페닐카복실산 에스테르를 교반하에서 과량의 클로로설폰산에 나누어 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 얼음에 붓고, 생성된 설포닐 클로라이드를 흡인 여과한다. 이를 암모니아 용액에 용해시켜 실온에서 30분 동안 교반하고, 2N 염산을 사용하여 용액을 중화시킨다. 수득된 생성물을 흡인여과한다. 수득된 에스테르를 THF/물 혼합물 중의 과량의 수산화리튬과 함께 실온에서 밤새 교반한다. 2N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 목적하는 산을 수득한다.
이 방법에 따라 하기의 화합물을 제조한다:
2-(3-설포닐아미노-4-메톡시페닐)사이클로프로판카복실레이트
융점 154℃
2-(3-설포닐아미노-4-메톡시페닐)사이클로프로판카복실산
융점 160℃
실시예 1
2-[3-설포닐아미노-N-메틸아미노티오카보닐-4-메톡시-페닐]-N-1-페닐-1-부틸사이클로프로판카복스아미드
2-(3-설포닐아미노-4-메톡시페닐)-N-1-페닐-1-부틸사이클로프로판카복스아미드 250mg을 DMF 3ml에 용해시키고, 용액을 NaOH 37mg으로 처리하여 40℃에서 30분 동안 교반한다. 그 다음에, 메틸 이소티오시아네이트 54mg을 가하고, 혼합물을 70℃에서 다시 2시간 동안 교반한다. 냉각시켜 2N 염산으로 중화시킨 후에, 생성물을 흡인여과하고 건조시킨다.
융점 110℃.
약리학적 데이타:
화합물(I)의 치료학적 특성은 하기의 방식을 사용하여 입증할 수 있다:
(1) 기니아 피그의 유두근에 대한 활동 전위 지속 기간(action potential duration)
(a) 도입
심근 세포의 허혈증에서 관찰된 바와 같이, ATP 결핍 상태는 활동 전위 지속기간의 감소를 유도한다. 이는 급성 심장사를 유발할 수 있는 소위 재진입 부정맥(reentry arrhythmias)의 원인 중의 하나로서 여겨지고 있다. ATP 저하의 결과로서 ATP-감수성 K 채널이 개방되는 것은 본원에서는 예기치 못한 것으로 여겨진다.
(b) 방법
활동 전위를 측정하기 위하여, 표준 마이크로 전극 기술을 사용한다. 이를 위하여, 두 성별의 기니아 피그의 머리를 강타하여 죽이고, 심장을 제거한 다음, 유두근을 분리하여 기관 욕(organ bath)에 현탁시킨다. 기관 욕에 링거 액(Ringer solution)(0.9% NaCl, 0.048% KCl, 0.24% CaCl2, 0.02% NaHCO3및 0.1% 글루코즈)을 흘려보내고 36℃의 온도에서 95% 산소와 5% 이산화탄소의 혼합물로 통기시킨다. 근육은 1V의 방형파 임펄스(square-wave impulse), 1ms의 지속 기간 및 2Hz의 주파수를 사용하여 전극에 의해 자극한다. 활동 전위가 발생되면 세포내 삽입된, 3mM KCl 용액이 충전된 유리 마이크로 전극으로 기록한다. 시험할 물질을 2.2 x 10-5mol/ℓ 의 농도로 링거액에 가한다. 활동 전위는 후고 작스(Hugo Sachs)의 증폭기를 사용하여 증폭시켜, 오실로스코프(oscilloscope) 상에 나타낸다. 활동 전위의 지속 기간을 95%의 재분극도에서 측정한다(APD 95).
활동 전위 감소는 칼륨 채널 오프너 Hoe 234의 1μ M 농도의 용액을 가하거나 (참조: J. Kaiser, H. Gogelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R59), 2-데옥시 글루코즈를 가하여 유도한다. 이들 물질의 활동 전위 감소 효과는 시험 물질을 동시에 첨가함으로써 방지되거나 감소된다. 시험 물질을 프로판디올중의 원액으로서 욕액에 가한다. 제시된 값은 첨가한지 30분 후의 측정치이다. 글리벤클라미드를 이들 측정에서 표준으로서 사용한다. 모든 경우의 시험 농도는 2 x 10-6M이다.
(c) 결과
하기의 값이 측정된다:

Claims (4)

  1. 하기 일반식(I)의 치환된 벤젠설포닐티오우레아 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서,
    R(1)은 탄소수 1 또는 2의 알킬이며,
    R(2)는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고,
    R(3)은 수소이며,
    R(4)는 수소이고,
    R(5)는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
    R(6)은 페닐이고,
    E는 황이며,
    X는 산소이고,
    Y는 CH2이다.
  2. 제1항에 있어서, R(1)이 메틸이고, R(2)기 메톡시이고, R(3)이 수소이고, R(4)가 수소이고, R(5)가 프로필이고, R(6)이 페닐이고, E가 황이고, X가 산소이고, Y가 CH2인 일반식(I)의 치환된 벤젠설포닐티오우레아 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 일반식(II)의 벤젠설폰아미드 또는 이의 염인 일반식(III)의 화합물과 일반식(VI)의 R(1)-치환된 이소티오시아네이트를 반응시킴을 포함하는, 제1항에서 청구한 일반식(I)의 치환된 벤젠설포닐티오우레아 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    상기 식에서,
    R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), E, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온이다.
  4. 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 심부정맥 치료용 약제학적 조성물.
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