PL190788B1 - Pochodne fenoksyalkiloaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie - Google Patents

Pochodne fenoksyalkiloaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Info

Publication number
PL190788B1
PL190788B1 PL341107A PL34110798A PL190788B1 PL 190788 B1 PL190788 B1 PL 190788B1 PL 341107 A PL341107 A PL 341107A PL 34110798 A PL34110798 A PL 34110798A PL 190788 B1 PL190788 B1 PL 190788B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
dimethylphenoxy
ethyl
methylethyl
compounds
Prior art date
Application number
PL341107A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341107A1 (en
Inventor
Gyula Papp
Andras Varró
Péter Matyus
Ildikó Varga
Tivadar Rettegi
Alice Druga
Antal Simay
Imre Moravcsik
Pal Berzsenyi
Daniella Barlocco
Giorgio Cignarella
Marta Patfalusi
Original Assignee
Ivax Drug Res Inst Ltd Liabili
Szent Gyorgyi Albert Orvostudo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ivax Drug Res Inst Ltd Liabili, Szent Gyorgyi Albert Orvostudo filed Critical Ivax Drug Res Inst Ltd Liabili
Publication of PL341107A1 publication Critical patent/PL341107A1/xx
Publication of PL190788B1 publication Critical patent/PL190788B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

1. Pochodne fenoksyalkiloaminy o wzorze l w którym R 1 i R 2 niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, halogen lub grupe C 1-C 4alkilowa; R 3 , R 4 i R 5 niezaleznie od siebie oznaczaja wodór lub grupe C 1-C 4alkilowa; R 6 oznacza wodór, grupe C 1-4alkilowa lub benzylowa; R 7 oznacza grupe nitrowa lub grupe aminowa ewentualnie monopodstawiona przez grupe stanowiaca C 1-C 4alkil, benzoil, C 1- 4alkilokarbonyl, C 1- 4alkilosulfonyl, C 1-C 4alkilokarbamoil lub C 1- 4alkilotiokarbamoil; zarówno n i m oznaczaja 0 lub 1; pod warunkiem, ze R 2 jest rózne od wodoru, gdy R 1 oznacza wodór, jak równiez ich stereoizomery lub mieszaniny stereoizomerów, kwasowe sole addycyjne i hydraty. PL PL PL PL PL PL

Description

1. Pochodne fenoksyalkiloaminy o wzorze l
w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają wodór, halogen lub grupę C1-C4alkilową;
R3, R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę C1-C4alkilową;
R6 oznacza wodór, grupę C1-4alkilową lub benzylową;
R7 oznacza grupę nitrową lub grupę aminową ewentualnie monopodstawioną przez grupę stanowiącą C1-C4alkil, benzoil, C1-4alkilokarbonyl, C1-4alkilosulfonyl, C1-C4alkilokarbamoil lub C1-4alkilotiokarbamoil;
zarówno n i m oznaczają 0 lub 1;
pod warunkiem, że R2 jest różne od wodoru, gdy R1 oznacza wodór, jak również ich stereoizomery lub mieszaniny stereoizomerów, kwasowe sole addycyjne i hydraty.
PL 190 788 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne fenoksyalkiloaminy o czynności antyarytmicznej mające podwójne działanie. Bardziej szczegółowo niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych fenoksyalkiloaminy o wzorze (l):
i ich soli jak również kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki.
Wiadomo, że arytmia serca stanowi jeden z najcięższych przypadków zaburzeń sercowonaczyniowych. Spośród tych najpoważniejszym jest migotanie przedsionków sercowych, które stanowi najczęstszą bezpośrednią przyczynę gwałtownego zgonu i powoduje około 400000 zgonów w samych Stanach Zjednoczonych. Migotanie przedsionków, któremu towarzyszą poważne komplikacje, występuje u blisko jednego miliona osób.
Najbardziej powszechnie stosowanym sposobem leczenia arytmii jest terapia lękowa. Jednakże środki aktualnie dostępne nie mogą być uważane za najlepsze rozwiązanie; zastosowanie ich jest istotnie ograniczone wskutek poważnych efektów ubocznych. Z tego punktu widzenia negatywne wyniki dwóch serii wszechstronnych badań klinicznych [CAST l and CAST II. The CAST lnvestigators, N. Engl. J. Med., 321, 406 (1989) i, tamże, 327, 227 (1992)] uwidoczniły, że pewna tak zwana klasa środków antyarytmicznych IC o powolnej kinetyce odzyskiwania, która wykazuje maksymalną szybkość repolaryzacji potencjalnej akcji serca, tj. kanału sodowego, pogarsza szansę przeżycia pacjentów leczących się z zawału serca [uaktualniona klasyfikacja środków antyarytmicznych jest przedstawiona przez A.O. Grant, Jr., i N.C. Durham: Am. Heart J., 123, 1130 (1992)]. Te niekorzystne wyniki mogą być skonfrontowane z efektem proarytmicznym (tj. prowokującym arytmię) i ujemnym inotropowym [tj. osłabiający skurcz mięśnia sercowego] klasy IC środków antyarytmicznych. Później podobnie okazało się, że antyarytmiczne środki klasy III, ogniskujące uwagę we wczesnych latach 90. [które przedłużały trwanie potencjalnej akcji, a zatem skuteczny okres refrakcji (w skrócie ERP), nie są wolne do niebezpiecznych działań ubocznych; i próby kliniczne z d-sotalolem (czyli chlorowodorkiem d-N-[4-[1-hydroksy-2-(1-metyloetyloamino)etylo]fenylo]metanosulfonamidu) jako prototypem klasy III zostały nawet przerwane w grupie testowej ze względu na zwiększoną śmiertelność przypisywaną działaniu proarytmicznemu [patrz np. P. Mάtyus, A. Varró, J. Gy. Papp, et al., Med. Res. Rev., 17, 427 (1997)]. Występują zatem, odpowiednio, niebezpieczeństwa lub ograniczenia w stosowaniu dwóch dodatkowych klas leków antyarytmicznych (II i IV) jak również dwóch innych podgrup (IA i IB) blokującej kanały sodowe klasy l (zwłaszcza w przypadku klas IV i IA).
Nawet tylko na podstawie powyższego omówienia staje się oczywiste, że istnieje wielkie zapotrzebowanie na nowego typu bezpieczny ale jednocześnie odpowiednio aktywny środek antyarytmiczny. Celem wynalazku jest zaprojektowanie, odpowiednio, środka aktywnego i kompozycji spełniających te wymagania.
Według literatury znane są liczne pochodne fenoksyalkiloamin, jednakże ich budowa chemiczna i działania biologiczne są odmienne do związków o wzorze (I) według niniejszego wynalazku.
Poniżej zestawiono jedynie odnośniki ujawniające substancje o strukturach zbliżonych do tych według niniejszego wynalazku.
EP 245 997 ujawnia antyarytmicznie skuteczne pochodne bis(aryloalkilo)amin i pochodne fenoksyalkiloaminy, z których pewne związki także wykazują dodatnie działanie inotropowe. Według autorów związki te są selektywnymi środkami antyarytmicznymi klasy III. Pochodne o wzorze (VI)
PL 190 788 B1 zawierające grupę metanosulfoamidową w pozycjach 4 obu pierścieni fenylowych, zostały uznane za najbardziej skuteczne.
Opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe nr 06 107614 ujawnia związki nie mieszczące się w zakresie niniejszego wynalazku, które mogą być przedstawione wzorem (l), w którym R1, R2 i R3 oznaczają wodór, oba n i m oznaczają 0lub jeden z nich oznacza 1; R6 oznacza wodór, alkil, formyl lub grupę alkilotiokarbamoilową i R7 oznacza grupę aminową podstawioną przez grupy: p-chlorobenzenosulfonyl, 2,4,6-triizopropylobenzenosulfonyl, 8-chinolinosulfonyl, 1-naftoil lub 2-pirydynokarbonyl.
Zgodnie z ujawnieniem związki te posiadają działanie przeciwwrzodowe.
W USP 4 044 150 ujawniono 4^[hydroksy-2-[(1-fenoksyetylo)amino]etylo]metanosulfonanilid o wzorze (VII)
i jego sole, który ma budowę chemiczną zbliżoną do niektórych związków według niniejszego wynalazku. Według autorów wymienionego patentu substancje te są środkami blokującymi receptor b-adrenergiczny i jako takie mogą być użyteczne jako środki przeciw nadciśnieniu.
Pochodne fenoksyalkiloaminy mające budowę zbliżoną do związków według wynalazku są znane z GBP 2 088 873, w którym grupa fenoksylowa może być mono- lub dipodstawiona przez wodór, halogen, grupę hydroksylową lub alkoksylową, podczas gdy grupa(grupy) fenylowa na drugim końcu łańcucha alkiloaminoalkilowego może być di- lub tripodstawiona przez grupę parahydroksylową lub aminową i/lub metahalogen(y), jak również grupy: trifluorometyl, cyjano lub nitro. Według autorów związki te działają na serce i krążenie, zwłaszcza wykazują działania przeciw nadciśnieniu, antyarytmiczne i/lub kardiotoniczne, jednakże dane biologiczne dostarczone w tym ujawnieniu potwierdzają jedynie dodatnią skuteczność inotropową związków.
Na zakończenie wspomniano, co jest istotne, że związki analogiczne do substancji o wzorze (I) według wynalazku, których grupa fenoksylowa jest podstawiona przez grupę acyloaminową i grupa fenylowa na drugim krańcu łańcucha alkiloaminoalkilowego jest podstawiona przez grupę C1-4alkilową lub alkoksylową i/lub halogen (które w konsekwencji są odwrotnie podstawione niż związki według wynalazku) mają działanie przeciw nowotworowe (EP 494 623).
Podczas naszych badań niespodziewanie odkryliśmy, że związkiowzorze (I) mają silne działanie antyarytmiczne i nie wykazują niekorzystnych efektów ubocznych. W swym sposobie działania efekty typu IB i III są powiązane co prowadzi do bardzo korzystnego działania antyarytmicznego o szerszym spektrum niż to, którym charakteryzują się indywidualne składowe działania; jest to konsekwencją złożonego mechanizmu. Jednocześnie stwierdza się, że związki o wzorze (I) są pozbawione poważnych niekorzystnych efektów, które są charakterystyczne dla klas l i III.
Te korzystne właściwości farmakologiczne związków o wzorze (I) są po części niespodziewane w świetle danych literaturowych. Konkretnie, rozważając wymagania budowy chemicznej środków antyarytmicznych klas IB i III, należy uwzględnić punkt widzenia, że działanie antyarytmiczne klasy IB jest charakterystyczne dla orto-dipodstawionych układów fenoksyalkiloaminowych (lub izosterycznych) zawierających krótki łańcuch alkilowy i podstawnik aminowy o małych wymaganiach przestrzennych (patrz np. tokainid, lidokaina), podczas gdy związki wykazujące silny efekt klasy III charakteryzują się strukturą zawierającą dwie grupy fenylowe połączone relatywnie długim łańcuchem, przy czym obie grupy fenylowe posiadają w pozycjach para, tj. rozmieszczone symetrycznie, podstawniki elektronoakceptorowe [co do szczegółowej analizy relacji budowa-działanie, patrz np. P. Mάtyus, A. Varró, J. Gy. Papp, et al., Med. Res. Rev., 17, 427 (1997)].
W konsekwencji jest to niespodziewanie nawet dla specjalistów w dziedzinie, że związki o wzorze (l) według wynalazku, które mają budową zasadniczo różną od typowych reprezentantów środków antyarytmicznych obu klas IB i III, wykazują znaczące działanie antyarytmiczne związane z efektami obu typów l B i III, przy czym są pozbawione efektów proarytmicznego lub ujemnegoinotropowego.
Na podstawie literatury ogólnie wiadomo, że związki o podwójnym działaniu są bardzo ważne dla przemysłu farmaceutycznego [patrz np. „The Practice of Medicinal Chemistry”, str. 261 do 293, ed. C.G. Wermuth, Academic Press, Londyn (1996)]. W niniejszym wypadku połączenie wyżej wymienionych dwóch mechanizmów działania antyarytmicznego jest nawet bardziej korzystne niż zwykły jeden,
PL 190 788 B1 ponieważ prowadzi do jakościowo nowych, niezwykle korzystnych właściwości; konkretnie, wskutek jednoczesnej obecności dwóch składowych działania, związki o wzorze (l) nie wykazują efektów zarówno proarytmicznego jak i ujemnego inotropowego. Skądinąd taka kombinacja efektów praktycznie zrealizowanych w jednej i tej samej cząsteczce jest także bardziej korzystna z punktu widzenia farmakokinetyki i bezpieczeństwa lękowego, w porównaniu z kombinacją dwóch indywidualnych cząsteczek.
Biorąc to wszystko pod uwagę oraz niską toksyczność, związki o wzorze (l) mogą być uważane za bezpieczne potencjalne leki antyarytmiczne, nowego typu o szerokim spektrum działania.
A zatem niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze (l):
w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają wodór, halogen lub grupę C1-4alkilową;
R3, R4i R5 niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę C1-4alkilową;
R6 oznacza wodór, grupę C1-4alkilową lub benzylową;
R7 oznacza grupę nitrową lub grupę aminową ewentualnie monopodstawioną przez grupę: C1-4alkil, benzoil, C1-4alkilokarbonyl, C1-4alkilosulfonyl, C1-4alkilokarbamoil lub C1-4alkilotiokarbamoil;
zarówno n i m oznaczają 0lub 1;
pod warunkiem, że R2 jest różne od wodoru, gdy R1 oznacza wodór, jak również ich stereoizomerów lub mieszanin stereoizomerów, kwasowych soli addycyjnych i hydratów, wszystkich tych związków.
W związkach według wynalazku grupy alkilowe mogą mieć łańcuch węglowy prosty lub rozgałęziony; halogen może oznaczać brom, chlor lub fluor.
Zgodnie z powyższym, we wzorze (l) R1 i R2 niezależnie do siebie mogą oznaczać grupę: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl lub butyl, ponadto fluor, chlor lub brom. W przypadku jeśli jeden z R1 i R2 oznacza wodór, pozostały powinien być różny od wodoru. Zatem, podstawiona grupa fenoksylowa we wzorze (l) może oznaczać np. grupę: 2,3-dimetylofenoksyl, 2,4-dimetylofenoksyl, 2,5-dimetylofenoksyl, 2,6-dimetylofenoksyl, 2,6-dietylofenoksyl, 2-etylo-6-metylofenoksyl, 2-chloro-6-metylofenoksyl, 2,6-dichlorofenoksyl, 2-bromo-6-metylofenoksyl, 2,6-dibromofen-oksyl, 2-bromo-4-chlorofenoksyl, 2-metylofenoksyl, 2-etylofenoksyl, 2-izopropylofenoksyl, 2-chlorofenoksyl, 2-bromofenoksyl lub 2-fluorofenoksyl.
R3, R4, R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl lub butyl; dodatkowo R6 może oznaczać grupę benzylową; R7 może oznaczać np. grupę: nitro, amino, metyloamino, etyloamino, propyloamino, izopropyloamino, butyloamino, acetyloamino, propionyloamino, izopropionyloamino, butanoiloamino, benzoiloamino, metanosulfonamido, etanosulfonamido, butanosulfonamido, metyloureido, etyloureido, n-propyloureido, izopropyloureido, metylotioureido lub etylotioureido.
1
Korzystna grupa związków o wzorze (I) według wynalazku obejmuje substancje, w których R1 oznacza grupę alkilową, R2-R7 są zdefiniowane jak powyżej i m oznacza 0.
Inna korzystna grupa związków według wynalazku obejmuje związki o wzorze (l), w którym R1 i R2 łącznie oznaczają grupę 2,6-dialkilową, R3 i/lub R6 oznacza(ją) grupę alkilową, R7 i nsą zdefiniowane jak powyżej i m oznacza 0.
Związki o wzorze (l) według wynalazku mogą być otrzymane z zastosowaniem kilku sposobów znanych per se.
a) Wcelu otrzymania związków o wzorze (l), w którym R1 i R2 oznaczają grupę alkilową lub halogen, lub jeden z nich oznacza wodór, R3, R4, R5, R6, n i m są zdefiniowane jak powyżej i R7 oznacza grupę nitrową, np. związek o wzorze (II),
PL 190 788 B1 w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, n i m są zdefiniowane jak powyżej, jest poddawany reakcji z bromkiem 4-nitrofenetylu. Reakcja ta może być prowadzona z ogrzewaniem bez rozpuszczalnika lub w rozmaitych rozpuszczalnikach, np. izopropanolu, butanolu lub acetonitrylu.
Niektóre ze związków aminowych o wzorze (II) wykorzystywane jako materiały wyjściowe są znane w literaturze (np. BE 626 725; US 3659019).
Związki o wzorze (II) nie ujawnione dotychczas w literaturze mogą być otrzymane znanymi sposobami. Otrzymywanie nowych związków o wzorze (II), wychodząc ze związków o wzorze (V)
jest ujawnione w przykładach
b) Wcelu otrzymania związków o wzorze (I), w którym R1 i R2 oznaczają grupę alkilową, lub jeden z nich oznacza wodór R3, R4, R5, R6, n i m są zdefiniowane jak powyżej i R7 oznacza grupę aminową, np. związek o wzorze (l), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, n i m są zdefiniowane jak powyżej, jest redukowany sposobem znanym per se. Redukcja ta może być dokonana poprzez wodorowanie katalityczne lub katalityczne przeniesienie wodoru lub innym sposobem znanym z literatury.
c) Otrzymywanie związków o wzorze (l), w którym R1 i R2 oznaczają grupę alkilową, lub jeden z nich oznacza wodór, R3, R4, R5, n i m są zdefiniowane jak powyżej, R6 oznacza grupę alkilową lub benzylową i R7 oznacza grupę: alkilosulfonamido, benzamido, alkilo(tio)ureido lub alifatyczną alkilokarbonyloamino (np. acetyloamino), może być dokonane np. przez poddanie reakcji związku o wzorze (l), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, n i m są zdefiniowane jak powyżej, i R7oznacza grupę aminową, z reagentem właściwym dla wprowadzenia grupy sulfonowej lub z reagentami acylującymi w rozmaitych rozpuszczalnikach.
Zgodnie z korzystną praktyczną realizacją powyższego sposobu c), związki, w których R7 oznacza grupę: alkilosulfonamido, benzamido, lub alkilokarbonyloamino, są poddawane reakcji w obecności środka wiążącego kwas (np. trietyloaminy). Reakcja ta jest przeprowadzana w temperaturze pokojowej lub, jeśli konieczne, mieszanina reakcyjna jest chłodzona lub ogrzewana.
Zgodnie z inną korzystną praktyczną realizacją powyższego sposobu c), związki, w których R7 oznacza grupę alkilo(tio)ureidową, są poddawane reakcji w dioksanie bez jakiegokolwiek środka wiążącego kwas w temperaturze pokojowej lub z ogrzewaniem.
d) W celu otrzymania związków o wzorze (l), w którym R i R oznaczają grupę alkilową, lub jeden z nich oznacza wodór, R3, R4, R5, n i m są zdefiniowane jak powyżej, R6 oznacza grupę alkilową i R7 oznacza grupę alkiloaminową, np. związek o wzorze (l), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, n i m są zdefiniowane jak powyżej, i R7 oznacza grupę alkilo- karbonyloaminową, może być redukowany sposobem znanym per se.
W celu otrzymania związków o wzorze (l), w którym R1 i R2 oznaczają grupę alkilową, halogen lub jeden z nich oznacza wodór, R3, R4, R5, n i m są zdefiniowane jak powyżej, R6 oznacza grupę alkilową, wodór lub grupę benzylową, i R7 oznacza grupę metanosulfonamidową, np. związek o wzorze (III),
Ri
w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, n i m są zdefiniowane jak powyżej, jest redukowany sposobem znanym per se.
Zgodnie z korzystną praktyczną realizacją sposobu e) redukcja ta jest dokonywana z użyciem wodorku litowo-glinowego w tetrahydrof u ranie w temperaturze wrzenia.
PL 190 788 B1
Związki o wzorze (III) stosowane w sposobie e) mogą być otrzymane np. poprzez poddanie reakcji amin o wzorze (II) z kwasem (metanosulfonamido)fenylooctowym.
Zgodnie z korzystną praktyczną realizacją powyższego sposobu stosowanego do otrzymywania związków o wzorze (III), reakcja jest przeprowadzana w N,N-dimetyloformamidzie w obecności 4-metylomorfoliny, chloromrówczanu izobutylu i trietyloaminy w temperaturze -10°C, a później 0°C; lub reakcja jest przeprowadzana w tetrahydrofuranie w obecności dicykloheksylokarbodiimidu.
f) W celu otrzymania związków o wzorze (l), w którym R1 i R2 oznaczają grupę alkilową, halogen lub jeden z nich oznacza wodór, R3, R4, R5, R6, n i m są zdefiniowane jak powyżej, i R7 oznacza grupę meta-nosulfonamidową, np. związek o wzorze (II), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, n i m są zdefiniowane jak powyżej, jest poddawany reakcji z N-[4-(2-bromoetylo)fenylo]metanosulfonamidem.
Zgodnie z korzystną praktyczną realizacją sposobu f), reakcja ta może być prowadzona bez jakiegokolwiek rozpuszczalnika z ogrzewaniem.
Sole związków o wzorze (l) według wynalazku tworzą się wprost w reakcji w trakcie preparatyki lub, jeśli związki o wzorze (l) są izolowane w postaci wolnej zasady, sole mogą być otrzymane z otrzymanej zasady poprzez rozpuszczenie zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol, eter etylowy, octan etylu lub w ich mieszaninie, a następnie poprzez dodanie do roztworu odpowiedniego kwasu rozpuszczanego we właściwym rozpuszczalniku. Sole mogą być wydzielane wprost przez sączenie lub ewentualnie poprzez strącanie po dodaniu odpowiedniego rozpuszczalnika, lub poprzez całkowite lub częściowe odparowanie rozpuszczalnika.
Często sole związków o wzorze (l) według wynalazku zawierają składnik -kwas w ilości niestechiometrycznej i/lub często krystalizują w postaci uwodnionej. Wynalazek dotyczy również takich postaci krystalicznych.
Związki o wzorze (l) według wynalazku mogą ewentualnie również zawierać asymetryczne atomy węgla i zatem mogą występować w postaciach optycznie czynnych i racemicznych. Związki czyste optycznie mogą być otrzymane z optycznie czystych prekursorów jako materiałów wyjściowych, lub racemiczny produkt finalny może być rozdzielony. W tym ostatnim wypadku izomery optyczne mogą być rozdzielone np. poprzez traktowanie związku racemicznego np. w metanolu, etanolu, octanie etylu, acetonie lub innym rozpuszczalniku optycznie czynnym kwasem, np. w proporcji molowej 0,5 do 2,0 [obliczonej względem związku o wzorze (l)] np. kwasem D-winowym, O,O-dibenzoilo-L-winowym, N,N-dimetylomonoamidem kwasu O,O-dibenzoilo-D-winowego, kwasem L-tiazolidyno-4-karboksylowym lub innym typowym, optycznie czynnym kwasem w celu otrzymania soli diastereomerycznej izomeru optycznego od razu w stanie czystym lub ewentualnie po kilku krystalizacjach (zależnie od użytego kwasu), a pozostały izomer jest otrzymywany poprzez przetwarzanie ługów macierzystych, w postaci jego wolnej zasady lub soli (co jest uzależnione od ilości użytego kwasu), które są dalej oczyszczane, jeśli konieczne.
Następnie optycznie aktywne zasady mogą być uwolnione z tak otrzymanych ich soli i wydzielone, jeśli żądane, w celu otrzymania kwasowej soli addycyjnej otrzymanej zasady, z terapeutycznie dopuszczalnym kwasem.
Jak wspomniano powyżej, związki o wzorze (l) według wynalazku wykazują cenne działania antyarytmiczne.
Poniżej omówione są wyniki badań farmakologicznych, które potwierdzają sercowy elektrofizjologiczny efekt klas IB i III związków o wzorze (l) bez ujemnego działania inotropowego i efektu indukowania arytmii tj. proarytmicznego, które są charakterystyczne dla klas IB i III. Na zakończenie działanie antyarytmiczne in vivo związków o wzorze (l) zostanie przedstawione na trzech modelach arytmii.
Pozakomórkowe pomiary elektrofizjologiczne
Stosowana metoda jest zasadniczo zgodna z metodą Varró, et al. [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 292, 157-165 (1988)].
Beleczki prawej komory serca wypreparowano z serc psów mieszańców (ważących 5 do 10 kg). Żywe kawałki serca umieszczono w łaźni do narządów (37°C) zawierającej modyfikowane przez Tyroda środowisko żywieniowe i pobudzano przez punktową stymulację z podstawową częstością 1Hz. Na powierzchni preparatów umieszczono zewnątrzkomórkowe dwubiegunowe elektrody platynowe, za pomocą których rejestrowano rozchodzenie się potencjałów powierzchniowych; a zatem stało się możliwe, odpowiednio, określenie czasu przewodzenia impulsu lub szybkości przewodzenia impulsu oraz efektywnego okresu refrakcyjnego (ERP). W trakcie naszych eksperymentów częstość stymulacji była okresowo zmieniana z 0,5 Hz do 3 Hz. Testowane związki bezpośrednio dodawano do łaźni do naPL 190 788 B1 rządów, po rozcieńczeniu roztworu bazowego do żądanego stężenia finalnego. Działanie związków obserwowano po upłynięciu okresu inkubacyjnego, 30 do 40 minutowego.
Wyniki in vitro zewnątrzkomórkowych pomiarów elektrofizjologicznych serca przedstawiono w tabeli 1.
Tabe l a 1
Działanie badanych związków na przewodzenie impulsu i efektywny okres refrakcji (ERP) na wyizolowanych beleczkach prawej komory serca psa
Przykład Wydłużenie (%) czasu przewodzenia impulsu Wydłużenie (%) ERP
(10 μΜ) N 1 Hz 3Hz 1 Hz 3Hz
9 (2 μΜ) 12 +38,0 ±3,5 +51,3 ±4,9 +31,8 ±2,5 +39,4 ±5,0
15 16 +42,0 ±7,5 +73,8 ±8,3 +22,8 ± 1,3 +31,3 ± 1,6
15(2 μΜ) 8 +11,1 ±2,2 +13,4±2,8 +11,6 ± 1,2 +13,6 ±2,9
16 12 +26,9 ±3,1 +39,7 ±3,1 +10,7 ±0,7 +14,3 ± 1,7
17 12 +32,5 ±6,0 +35,1 ±5,9 +12,1 ±0,9 +17,1 ±2,1
18 12 +18,5 ±2,4 +21,7 ±4,0 +9,9 ±0,8 +14,0 ± 1,3
20 12 +20,3 ±2,7 +24,5 ±3,5 +8,4 ±0,3 +12,6 ±0,6
22 12 +22,6 ±4,1 +28,3 ±5,3 +12,3 ± 1,3 +18,1 ± 1,8
23 12 +25,0 ±3,9 +25,0 ±4,2 +10,8±1,1 +14,9 ± 1,4
24 12 +69,0 ± 11,9 +82,9 ± 11,0 +13,8 ± 1,7 +18,4 ± 1,2
25 12 +18,8 ±2,0 +18,8 ±3,1 +11,7 ± 1,2 + 17,0±1,3
Meksyletyna (10 μM) 6 +3,9 ±1,8 +18,8±2,5 -1,98 ± 1,7 +8,9 ±5,4
d-Sotalol (30 μM) 8 -4,5 ±5,1 -3,7 ±4,7 +12,4 ±2,3 +7,1 ±2,7
N: Całkowita liczba zwierząt w grupie.
Spośród badanych związków, związki z przykładów 9, 15, 16, 17 i 24 znacznie wydłużały czas przewodzenia impulsu w sposób uzależniony od częstości, tj. zmniejszały szybkość przewodzenia impulsu łącznie z jednoczesnym wydłużeniem efektywnego okresu refrakcji (ERP). Meksyletyna (czyli chlorowodorek 2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo-aminy) stosowany jako substancja wzorcowa wykazuje działanie głównie na przewodzenie impulsu, podczas gdy d-sotalol wykazuje zauważalne działanie tylko na ERP.
Techniki z mikroelektrodami wewnątrzkomórkowymi
Zastosowana metoda jest zasadniczo zgodna z metodą Papp, et al. [J. Cardiovascular Pharmacol. Ther. 1, 287-296 (1996)].
Mięśnie brodawkowate prawej komory i komórki mięśniowe Purkije wypreparowano z serc psów mieszańców (ważących 5 do 10 kg). Preparaty umieszczono w łaźni do narządów (37°C) zawierającej modyfikowane przez Tyroda środowisko żywieniowe. Preparaty pobudzano podstawową częstością 1Hz. W trakcie eksperymentów częstość stymulacji była zmieniania w szerokich granicach przez sterowany komputerowo stymulator. Wewnątrzkomórkowe potencjały działania były rejestrowane z użyciem szklanych mikroelektrod napełnionych 3N roztworem chlorku potasu (standardowe wewnątrzkomórkowe techniki mikroelektrodowe). Potencjał spoczynkowy (RP), amplituda potencjału działania (APA) jak również czas trwania potencjału działania (APD) były mierzone z użyciem kompatybilnego komputera IBM 386 za pomocą samodzielnie opracowanego oprogramowania. Związki poddawane testowi dodawano bezpośrednio do łaźni do narządów po odpowiednim rozcieńczeniu roztworu bazowego do żądanego stężenia. Działanie związków obserwowano po upłynięciu okresu inkubacyjnego, 30 do 40 minutowego.
PL 190 788 B1
Wyniki wewnątrzkomórkowych sercowych elektrofizjologicznych pomiarów na mięśniach brodawkowatych przedstawiono w tabeli 2. Spośród testowanych związków, związki z przykładów 9, 14, 15, 16, 17, 22, 26 i 27 indukowały meksytyleno-podobne inhibitowane Vmax, które może być scharakteryzowane przez stosunkowo znaczny stopień kinetyki odzyskiwania łącznie z jednoczesnym wydłużeniem trwania potencjału działania (ADP) (efekt podobny do dofetylidu; dofetylid od strony chemicznej jest to N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(4-metanosulfonamidofenoksy)etylo]-2-[N-metylo-N-[2-(4-metanosulfonamidofenoksy)etylo]amino]etylo]fenylo]metanosulfonamid). Nie można było zaobserwować zasadniczych różnic pomiędzy działaniem związku z przykładu 15 i jego enancjomerami (przykłady 16 i 17) w tym eksperymencie.
T a b e l a 2
Oddziaływanie związków w warunkach testowych na parametry potencjału działania mięśni brodawkowatych prawej komory serca psa
Przykład (5pM) RP mV APA mV APD50 ms APD90 ms Wmax V/s Odzyskiwanie
Todzyskiwania Amp Plateau Ampl/plateau
ms V/s V/s V/s
Kontrolny -91 111 254 305 215 - - - -
9(1 μΜ) -91 110 285 342 200 307,4 (Gy) 132,4 216,5 0,61
Kontrolny -88 113 214 247 244
14 -90 114 214 257 232 111,4(Gy) 58,7 231,8 0,25
Kontrolny -84 107 195 234 206 <30 - - -
15 -85 106 210 261 203 270,1 (Gy) 83,6 245,5 0,35
Kontrolny -85 103 193 228 209 <30 - - -
16 -86 105 195 244 199 249,5 (Gy) 75,8 196,4 0,39
Kontrolny -87 107 194 230 193
17 -87 106 203 249 169 390,4 (Gy) 85,2 173,7 0,52
Kontrolny -84 102 211 250 183
22 -80 100 215 260 159 337,8 (Gy) 136,3 232,8 0,58
Kontrolny -83 110 191 225 207
26 -80 105 200 250 195 199(Gy) 120,9 195,9 0,62
Kontrolny -72 90 196 232 146
27 -71 88 210 250 117 161, 8 (Gy) 78 147,9 0,53
Kontrolny -92 115 236 264 216
Meksyletyna (10μΜ) -92 115 244 270 193 214,1 (Gy) 84,0 186,5 0,45
Kontrolny -79 100 186 214 227
Dofetylid (1(μΜ) -76 96 218 252 212
RP: otencjał spoczynkowy;
APA: amplituda potencjału działania;
APD: czas trwania potencjału działania;
APD50: czas 50% repolaryzacji;
APD90: czas 90% repolaryzacji;
Vmaks maksymalna szybkość depolaryzacji; Todzyskiwania: stały czas odzyskiwania Vmaks; Gy: kinetyka szybkiego odnowienia.
Działania związków testowanych, według wynalazku, na potencjał działania włókien Purkije wyizolowanych z serca psa dla związku z przykładu 15 zestawiono w tabelach 3 i 4.
Związek z przykładu 15 (5 μΜ) wydłużał APD mięśni przedsionka psa i jednocześnie skracał APD włókien Purkinje psa w stężeniu 2 μM i 5 μM. Wynik ten jest wyjątkowo ważny, gdyż można oczekiwać, że związek nie zwiększy, a raczej zmniejszy niehomogeniczność repolaryzacji przedsionkowej (która jest istotnym czynnikiem proarytmicznym).
PL 190 788 B1
Tabe l a 3
Działanie związku z przykładu 15 na potencjał działania na włókna Purkije wyizolowane z serca psa
Parametr N Próba kontrolna Przykład 15, 2 pM
MDP (mV) 3 -82,0 ±2,1 -81,7 ± 2,4
APA (mV) 3 111,3 ± 3,8 112,7 ± 3,9
APD50 (ms) 3 261,7 ±36,2 180,7 ± 14,8
APD90 (ms) 3 468,0 ±81,1 400,0 ±47,4
Vmax (V/s) 3 397,3 ±25,4 392,3 ±23,7
MDP: maksymalny potencjał rozkurczowy; APA: amplituda potencjału działania; APD50: czas 50% repolaryzacji;
APD90: czas 90% repolaryzacji;
Vmaks: maksymalna szybkość depolaryzacji; N: całkowita liczba zwierząt w grupie.
Tabe l a 4
Wpływ związku z przykładu 15 (5 μM) na potencjał działania mięśni przedsionka i włókien Purkinje serca psa przy częstości stymulacji 1 Hz
Parametr Mięśnie przedsionka Włókna Purkinje
Kontrolny Przykład 15 Kontrolny Przykład 15
N = 6 N = 6
RP (mV) -84,3 ± 1,4 -84,5 ± 1,3 -87,7 ± 1,3 -86,0 ± 2,0
APA (mV) 106,8 ±2,2 106,3 ±2,0 118,7 ± 0,9 111,0 ±2,4*
APD50 (ms) 195,0 ±6,7 209,5 ± 7,1* 313,5 ±26,0 121,3 ± 13,8*
APD90 (mS) 234,2 ± 9,4 260,5 ±6,5* 461,5 ±26,5 279,0 ± 11,2*
Vmax (V/s) 206,0 ± 3,5 203,0 ± 11,4 577,5 ± 35,9 439,3 ± 34,4*
Vmax czas odzyskiwania T (ms) <30 ms 270,1 ± 14,4 - -
Vmax amplituda, czas odzyskiwania (V/s) 83,6 ± 13,5 (35 ± 5%)
Vmax faza plateau, czas odzyskiwania (V/s) 245,5 ±28,0
*p0,05
N: całkowita liczba zwierząt w grupie.
Badanie wpływu na wczesną depolaryzację następczą (fig. 1)
Wczesną depolaryzację następczą (EAD) indukowano na włóknach Purkinje psa poprzez jednoczesne użycie 1 pM dofetylidu i 20 pM BaCI2. Te EAD zakończono dodając związek (2 pM) z przykładu 15. Wynik tych eksperymentów wskazuje, że w przeciwieństwie do d-sotalolu, związek z przykładu 15 nie wywołuje tachykardii typu „tarsade de pointes”, tj. proarytmicznych komplikacji połączonych z przedłużeniem repolaryzacji.
Pomiar siły skurczowej in vitro
Stosowana metoda jest zasadniczo zgodna z metodą Virag, et al. [Gen. Pharmac., 27, str.
551-556 (1996)].
Mięśnie brodawkowate serc królików (ważących 2 do 3 kg) wypreparowano i umieszczono w łaźni do narządów (37°C) zawierającej modyfikowane przez Tyroda środowisko żywieniowe. Preparaty pobudzano punktową stymulacją przy podstawowej częstości 1Hz. Siłę skurczową mierzono za
PL 190 788 B1 pomocą metody auksotonicznej. Związki poddawane testowi dodawano bezpośrednio do łaźni do narządów po odpowiednim rozcieńczeniu roztworu bazowego do żądanego finalnego stężenia. Działanie związków obserwowano po upłynięciu okresu inkubacyjnego, 30 do 40 minutowego.
Przy użyciu tej metody informacje mogą być otrzymane z uwzględnieniem bezpośredniego działania nasercowego badanych związków. Działanie związku z przykładu 15 na siłę skurczową jest zilustrowane dla mięśni brodawkowatych prawej komory przy częstości 1 Hz na fig. 2. Wyniki wykazały, że spodziewane stężenie terapeutyczne związku z przykładu 15 nie wywołuje jakiejkolwiek ujemnej akcji inotropowej, gdyż siła skurczowa mięśni brodawkowatych nie zmniejszyła się przy zastosowaniu stężenia niższego od 30 μΜ.
Toksyczność ostra
Określenie wartości LD50 na myszach
Zwierzęta: samce myszy (wyposzczone) ważące po 20 do 2 g w każdym momencie leczenia.
Okres obserwacji: 2 tygodnie.
Zaróbka: 1 do 2% Tween-80, odpowiednio, w wodzie destylowanej lub w solance fizjologicznej.
Objętość lecznicza: 0,1 ml/10 g wagi ciała.
Wyniki przedstawiono w tabeli 5.
Tabe l a 5
Toksyczność ostra związku testowanego z przykładu 15 oraz meksyletyny jako substancji wzorcowej
Związek Sposób podania Stężenie (mg/kg) Śmiertelność LD50 (mg/kg) (przyczyna śmierci)
150 1/10
i.p 175 7/10 170,4(154,3-188,2)
Przykład 15 200 9/10 (porażenie układu oddechowego)
500 0/5
p.o. 600 2/5 550-650
700 5/5 (porażenie układu oddechowego)
Meksyletyna i.p. 130 (porażenie układu oddechowego)
p.o. 300 (porażenie układu
oddechowego)
Badanie arytmii wywołanej okluzją i reperfuzją w następstwie podwiązania tętnicy wieńcowej u znieczulonych królików.
Stosowana metoda jest zasadniczo zgodna z metodą Thiemermann, et at. [Br. J. Pharmacol., 97, str. 401-408 (1989)].
Luźną pętlę z nici chirurgicznej umieszczono wokół lewej okalającej serce tętnicy wieńcowej, a następnie przeprowadzono torakotomię u znieczulonych pentobarbitalem (30 mg/kg i.v.) samców królików (ważących 2 do 3 kg); oba końce pętli wyprowadzono poprzez klatkę piersiową w elastycznej rurce. Zarejestrowano standardowy elektrokardiogram z użyciem igłowych elektrod umieszczonych pod skórą. Ciśnienie krwi zwierząt mierzono w sposób ciągły z użyciem cewnika umieszczonego we wspólnej tętnicy szyjnej. Po ustabilizowaniu ciśnienia krwi i częstości serca, luźną pętlę zaciśnięto celem wywołania miejscowego niedokrwienia serca. Po 10 minutach niedokrwienia podwiązanie zwolniono i przeprowadzano reperfuzję przez 10 minut. Rejestrowano przeżycia, zapadalność na arytmie, czas do rozpoczęcia arytmii i długość trwania przypadków. Zwierzęta otrzymywały dożylnie (2 ml/kg) roztwór soli fizjologicznej (próba kontrolna) lub 0,03 mg/kg związku z przykładu 15 lub dawkę 3 mg/kg d-sotalolu na 5 minut przed okluzją.
Przy użyciu tej metody można stwierdzić, czy związek testowany będzie skutecznie zabezpieczał przed arytmią po podwiązaniu tętnicy wieńcowej. Przeprowadzone eksperymenty wykazały (tabele6 i 7), że związek z przykładu 15 podany w dawce 0,03 mg/kg ma silne działanie antyarytmiczne u królika, przeciw arytmiom reperfuzyjnym indukowanym podwiązaniem.
PL 190 788 B1
Tabel e 6 i 7
Badanie arytmii okluzyjnych i reperfuzyjnych w następstwie ostrego podwiązania wieńcowego u znieczulonego psa
Okluzja Brak VF VT Nietknięte Rytm bliźniaczy VEB S+B+V EB Brady Śmierć
Próba 2/11 5/11 1/11 3/11 6/11 8/11 9/11 0/11 5/11
kontrolna (18%) (45%) (9%) (27%) (55%) (73%) (82%) (0%) (45%)
d-Sotalol* 5/11 1/11 0/11 2/11 6/11 3/11 6/11 1/11 0/11
(45%) (9%) (0%) (18%) (55%) (27%) (55%) (9%) (0%)
Przykład 2/11 3/11 2/11 1/11 4/11 9/11 9/11 0/11 0/11
15** (18%) (27%) (18%) (9%) (36%) (82%) (82%) (0%) (0%
Reper- fluzja Brak VF VT Nietknięte Rytm bliźniaczy VEB S+B+V EB Brady Śmierć
Próba kontrolna 0/6 (0%) 4/6 (67%) 4/6 (67%) 0/6 (0%) 0/6 (0%) 3/6 (50%) 3/6 (50%) 0/6 (0%) 3/6 (50%)
d-Sotalol* 3/11 2/11 4/11 7/11 6/11 8/11 8/11 0/11 2/11
(27%) (18%) (36%) (64%) (55%) (73%) (73%) (0%) (18%)
Przykład 3/11 3/11 4/11 1/11 2/11 5/11 6/11 1/11 3/11
15** (27%) (27%) (36%) (9%) (18%) (45%) (55%) (9%) (27%)
*: 3,0 mg/kg; **: 0,03 mg/kg; Brak: arytmia nie występuje; VT: tachykardia komory; VT: migotanie komór; VEB: sporadyczny skurcz przedwczesny; S: przypadki wątpliwe; B: rytm bliźniaczy; Brady: bradykardia.
Stosowana metoda jest zasadniczo zgodna z metodą Vάgh, et al. [Basic Res. Cardiol., 82,
159-171 (1987)].
Psy mieszańce obu płci ważące 10 do 20kg znieczulono mieszaniną chloralozy (60 mg/kg) i uretanu (200 mg/kg) i zwierzęta utrzymywano pod sztucznym oddychaniem. Po otwarciu klatki piersiowej gałąź zstępującą (LAD) przedniego rozgałęzienia lewej tętnicy wieńcowej serca wypreparowano z pierwszej głównej obocznej gałęzi i wokół niej założono luźną pętlę z nici chirurgicznej. Podczas naszych eksperymentów ciśnienie krwi zwierząt mierzono z użyciem kaniuli wprowadzonej do lewej tętnicy udowej i nawet standardowe parametry ECG mierzono w sposób ciągłyz użyciem igłowych elektrod. Arytmie indukowano przez zaciśnięcie pętli wokół LAD na 25 minut.Rejestrowano przeżycie po zabójczych arytmiach i częstość arytmii. 28 psów wykorzystywanych w eksperymencie podzielono na trzy grupy. Związek z przykładu 15 podano w dawce 1 mg/kg 8 zwierzętom; d-sotalol podano w dawce 3 mg/kg 10 zwierzętom jako pojedynczą iniekcję dożylną 10 minut przed zaciśnięciem naczynia wieńcowego. Psy w grupie kontrolnej (10 psów) otrzymały 5 ml roztworu solanki fizjologicznej w ten sam sposób co i leczone zwierzęta.
Przy użyciu tej metody można stwierdzić, czy badana substancja skutecznie zabezpieczałaby przed arytmiami w następstwie podwiązania tętnicy wieńcowej. Przeprowadzone eksperymenty (tabela 8) wykazały, że dawka 1 mg/kg substancji z przykładu 15 zabezpiecza przed arytmogenicznym skutkiem podwiązania i reperfuzją tętnicy wieńcowej w większym stopniu, niż dawka 3 mg/kg d-sotalolu, co jest obserwacją potwierdzającą znaczną skuteczność antyarytmicznątego związku.
Tab e l a 8
Badanie arytmii okluzyjnych i reperfuzyjnych w następstwie ostrego zamknięcia u znieczulonych psów
Związek N Okluzja Reperfuzja VF Pełne przeżycie
ES VT VF
Kontrolny 10 327 ± 22 10/10 6/10 4/4 0/7
100% 60% 100% 0%
d-Sotalol 10 128 ± 14 5/10 3/10 2/7 5/10
{3 mg/kg) 50% 30% 29% 50%
Przykład 15 8 36,6 ± 84,1 1/8 1/8 0/7 7/8
(1 mg/kg) 12,5% 12,5% 0% 87,5%
ES: skurcz przedwczesny: VT: tachykardia komory; VF: migotanie komór; N: całkowita liczba zwierząt w grupie.
PL 190 788 B1
Arytmia okluzyjna w następstwie ostrego podwiązania tętnicy wieńcowej u przytomnych szczurów.
Zastosowana metoda jest zasadniczo zgodna z metodą Lepram, et al. [J. Pharmacol. Methods, 9, str. 219-230 (1983)].
W trakcie operacji takich jak uprzednie samce szczurów ważące po 340 do 360 g zaopatrzono w luźną pętlę z nici chirurgicznej wokół lewego zstępującego naczynia wieńcowego, około 2 mm od jego początku. Końce nici pętli wyprowadzono z klatki piersiowej pod skórą, a następnie ranę chirurgiczną zamknięto. Po całkowitym wyzdrowieniu po tej operacji (7 do 8 dni) indukowano ostre niedokrwienie serca poprzez zaciśnięcie podwiązania u przytomnych, swobodnie poruszających się zwierząt. ECG rejestrowano w sposób ciągły z użyciem dwubiegunowych elektrod w klatce piersiowej, przed powiązaniem tętnicy wieńcowej i w trakcie pierwszych 15 minut niedokrwienia. Określono stopień przeżywalności i oceniono rozwój arytmii zgodnie z Konwencją Lambeth'a [Walker, et al., Cardiovasc. Res., 447-455 (1988)]. W celu ocenienia przypadków arytmii wykorzystano również system punktacji z uwzględnieniem powagi przypadków, w oparciu o punktację od 0do 6. Zarówno d-sotalol i substancję z przykładu 15 rozpuszczono w 1% metylocelulozie i podawano doustnie przez sondę żołądkową na 1 godzinę przed zaciśnięciem naczynia wieńcowego. Zwierzęta z grupy kontrolnej otrzymały tę samą objętość, tj. 5 ml/kg, zaróbki.
U przytomnych szczurów, modelu arytmii w następstwie ostrego zamknięcia tętnicy wieńcowej, związek z przykładu 15 (mający mieszany mechanizm działania) wykazywał działanie antyarytmiczne nawet po podaniu doustnym, podczas gdy d-sotalol przedłużający tylko repolaryzację okazał się nieaktywny w tych eksperymentach (tabela 9). Innym korzystnym skutkiem użycia związku z przykładu 15 jest to, że przy użyciu dawki 25 mg/kg szybkość akcji serca pozostawała statystycznie niezmieniona w trakcie pierwszych 15 minut zawału serca; w przeciwieństwie do akcji serca w nieleczonej grupie kontrolnej, gdzie była zmniejszona o około 15%.
Tabela 9
Przypadki przeżycia i wystąpienia arytmii na modelu przytomnego szczura wstępnie leczonego d-sotalolem lub związkiem z przykładu 15, w trakcie pierwszych 15 minut niedokrwienia w następstwie okluzji tętnicy wieńcowej
Grupa N Przeżycie Występowanie arytmii n/% Arytmia
15 minut n/% 16 godzin n/% Brak VF VT Inne Brady Wynik
Próba kontrolna 16 4/25 3/19 0/0 15/94 15/94 8/50 3/19 5,6±0,27
Związek z przykładu 15 p.o. 25 mg/kg 16 8/50 7/44 3/19 10/63* 12/75 9/56 2/12 3,94±0,64*
d-Sotalol p.o. 25 mg/kg 7 2/29 2/29 0/0 7/100 7/100 3/42 2/29 5,71±0,18
d-Sotalol p.o. 50 mg/kg 10 1/10 0/0 0/0 1/100 10/100 4/40 1/10 5,90±0,10
N: całkowita liczba zwierząt w grupie; n: liczba zwierząt wykazujących adekwatną reakcję; Brak: arytmia nie występuje; VF: migotanie komór; VT: tachykardia komory; Inne: skurcz przedwczesny, rytm bliźniaczy, przypadki wątpliwe; Brady: bradykardia. Gwiazdka oznacza odchylenie statystycznie znaczące: P<0,05.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być zastosowane u ssaków, łącznie z ludźmi, w celu eliminowania arytmii serca.
Do celów terapeutycznych związki według niniejszego wynalazku i ich terapeutycznie dopuszczalne sole mogą być użyte samodzielnie lub dogodnie w postaci kompozycji farmaceutycznych. Wynalazek dotyczy również tych kompozycji.
Te kompozycje farmaceutyczne zawierają taką ilość związku o wzorze (I) lub jego terapeutycznie dopuszczalnej soli jako składnika aktywnego, która jest wymagana do uzyskania efektu, z domieszką zaróbek, wypełniaczy, środków rozcieńczających i/lub innych farmaceutycznych środków wspomagających typowo stosowanych do wytwarzania leków.
PL 190 788 B1
Odpowiednimi nośnikami, środkami rozcieńczającymi lub wypełniaczami mogą być np. woda, alkohole, żelatyna, laktoza, sacharoza, skrobia, pektyna, stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, rozmaite oleje pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego jak również glikole, np. glikol propylenowy lub glikol polietylenowy. Farmaceutycznymi środkami wspomagającymi są np. środki stabilizujące, przeciwutleniacze, rozmaite naturalne lub syntetyczne środki emulgujące, dyspergujące lub zwilżające, środki barwiące, środki zapachowe, bufory, środki dezintegrujące inne substancje zwiększające biodostępność środków aktywnych.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą występować w typowych postaciach dawek farmaceutycznych. Takie typowe postacie dawek stanowią np. kompozycje doustne (podawane drogą doustną), otrzymywane z użyciem farmaceutycznych środków wspomagających; mają one postać stałą, taką jak tabletki, kapsułki, proszki, pigułki, drażetki lub granulki; lub postać kompozycji ciekłych, takich jak syropy, emulsje lub zawiesiny; kompozycje doodbytnicze, takie jak czopki (które mogą być podawane drogą doodbytniczą); i kompozycje pozajelitowe (podawane z ominięciem układu żołądkowo-jelitowego), takie jak iniekcje lub infuzje.
Aczkolwiek dawki związków według niniejszego wynalazku wymagane do działania terapeutycznego zależą od indywidualnego stanu i wieku pacjenta i są określane w końcu przez lekarza, to w celu leczenia chorób, którym towarzyszy arytmia, może być podawana dzienna dawka związku, doustna lub pozajelitowa np. dożylna, pomiędzy około 0,1 mg i 5,0 mg, korzystnie około pomiędzy 0,1 mg i 2,0 mg, obliczona na 1 kg wagi ciała.
W poniższych przykładach, nie ograniczając zakresu, zilustrowano związki według wynalazku i sposoby ich otrzymywania.
Przykład 1
Chlorowodorek N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-mety-lo-2-(4-nitrofenylo)etyloaminy
Do roztworu zawierającego 12,0 g (62 mmol) N-metylo-2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetyloaminy (BE 626,725) w 40 ml izopropanolu dodano 7,13 g (31 mmol) bromku 4-nitrofenetylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 5 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość triturowano z 20 ml octanu etylu. Strącony bromowodorek aminy odsączono i przemyto octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymany surowy produkt (zasada) oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej (eluent: dichlorometan/metanol = 9:0,1). Wydajność całkowita (sól HCI) wynosiła 0,88 g (7,5%) białego, krystalicznego produktu, t.t.: 135-138°C.
1HMR (CDCl3 bardzo rozcieńczony roztwór): 1,15 (m, 3H, C-CH3); 2,25 (s, 6H, Ar-o-CH3); 2,90-4,20 (m, 10H, O-CH2-CH-N, N-CH3, N-CH2-CH2-Ar); 6,85-7,10 (m, 3H, Ar); 7,48 (d, 2H) oraz 8,20 (d, 2H) (Ar); 13,0 (br, 1H,NH+).
Przykład 2
Chlorowodorek N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etylo]-N-metylo-2-(4-nitrofenylo)etyloaminy
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 1, z wyjątkiem takim, że N-metylo-2-(2,6-dimetylofenoksy)etyloaminę (BE 626,725) użyto jako materiał wyjściowy i otrzymano tytułowy związek z 30% (sól HCI) wydajnością, w postaci białego, krystalicznego produktu, t.t.: 147-149°C.
1HMR (DMSO-d6): 2,22 (s, 6H, Ar-CH3); 2,96 (d, 3H, N-CH3); 3,20-3,80 (m, 6H, CH2-CH2-N-CH2-CH2-Ar); 4,05-4,25 (m, 2H, O-CH2-CH2); 6,80-7,00 (m, 3H, Ar); 7,55 (d, 2H) oraz 8,15 (d, 2H) (p-nitrofenyl); 11,54 (br, 1H, NH+).
Przykład 3
Chlorowodorek N-[2-(2-metylofenoksy)etylo]-2-(4-nitrofenylo)etyloaminy
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 1, z wyjątkiem takim, że N-metylo-2-(2-metylofenoksy)etyloaminę (przykład 43) użyto jako materiał wyjściowy i otrzymano tytułowy związek z 28% (sól HCI) wydajnością, w postaci białego, krystalicznego produktu, t.t.: 137-138°C.
1HMR (DMSO-d6): 2,12 (s, 3H, Ar-CH3); 2,95 (s, 3H, N-CH3); 3,28 (t, 2H, CH2-CH2-Ar); 3,353,80 (m, 4H, CH2-N-CH2); 4.42 (t, 2H, O-CH2-CH2); 6,80-7,20 (m, 4H, Ar); 7,60 (d, 2H) oraz 8,22 (d, 2H) (p-nitrofenyl); 11,25(br, 1H, NH+).
Przykład 4 (S)-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-nitrofenylo)etyloamina
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 1, z wyjątkiem takim, że (S)-N-metylo-2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyletyloaminę (przykład 47) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując z 17% (zasada) wydajnością substancję oleistą, która zawierała 1% enancjomeru chiralnego R, według analizy za pomocą chiralnego HPLC (kolumna Chiralcel OJ); Rf=0,7 (octan etylu/metanol=9:1).
PL 190 788 B1
Przykład 5 (R) -N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-nitrofenylo)etyloamina
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 1, z wyjątkiem takim, że (R)-N-metylo-2-(2,6-dimetylofenoksy)metyloetyloaminę (przykład 46) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując z 30% (zasadę) wydajnością, w postaci oleju zawierającego enancjomer S zidentyfikowany na chiralnym HPLC (kolumna Chiracel OJ); Rf= 0,7 (octan etylu/metanol=9:1).
Przykład 6
Chlorowodorek N-metylo-N-[2-(2-metylofenoksy)1-metyloetylo]-2-(4-nitrofenylo)etyloaminy
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 1, z wyjątkiem takim, że N-metylo-2-(2-metylofenoksy)-1-metyloetyloaminę (przykład 48) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując z 14% (sól HCI) wydajnością, w postaci białych kryształów, t.t.: 140-142°C.
1HMR (DMSO-d6): 1,45 (m, 3H, C-CH3); 2,10 (s) oraz 2,20 (s) (całkowity 3H, Ar-CHa); 2,88 (m, 3H, N-CH3); 3,20-3,60 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3,92 (m, 1H, CH2-CH-N); 4,35 (m, 2H, O-CH2-CH);
6,80-7,20 (m, 4H, Ar); 7,60 (m, 2H) oraz 8,22 (d, 2H) (Ar); 11,20 (br, s, 1H, NH+).
Przykład 7
N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etylo]-N-metylo-2-(4-aminofenylo)etyloamina
Roztwór zawierający 0,40 g (1,23 mmol) N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etylo]-N-metylo-2-(4-nitrofenylo)etyloaminę (przykład 2) w 7 ml izopropanolu dodano do zawiesiny 0,1 g 10% palladu na węglu w 7 ml izopropanolu. Zawiesinę poddano wodorowaniu pod ciśnieniem atmosferycznym. Po zakończeniu reakcji katalizator odsączono i przemyto izopropanolem. Przesącz odparowano do stałej wagi pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,37 g oleistej zasady (76%), Rf=0,35 (octan etylu/metanol=9:1)
Przykład 8
N-metylo-N-[2-(2-metylofenoksy)etylo]-2-(4-aminofenylo)etyloamina.
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 7, z wyjątkiem takim, że N-[2-(2-metylofenoksy)etylo]-N-metylo-2-(4-nitrofenylo)etyloaminę (przykład 3) użyto jako materiał wyjściowy i otrzymano z 82% wydajnością zasadę (olej), Rf=0,35 (octan etylu/metanol=9:1)
Przykład 9
N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-aminofenylo)etyloamina.
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 7, z wyjątkiem takim, że N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1 -metyloetylo]-N-metylo-2-(4-nitrofenylo)etyloaminę (przykład 1) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując z 90% wydajnością oleistą zasadą.
1HMR (CDCI3): 1,25 (d, 3H, C-CH3); 2,32 (s, 6H, Ar-CH3); 2,48 (s, 3H, N-CH3); 2,65-2,85 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3,28 (m, 1H, CH2-CH-N); 3,2-3,8 (br, s, 2H, NH2); 3,65 (dd, J = 9,2 oraz 6,7 Hz, 1H) oraz 3,92 (dd, J = 9,2 oraz 5,7 Hz, 1H) (O-CH2-CH); 6,66 (d, 2H, Ar); 6,9-7,10 (m, 5H, Ar).
Przykład 10 (S) -N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-aminofenylo)etyloamina
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 7, z wyjątkiem takim, że (S)-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1 -metyloetylo]-N-metylo-2-(4-nitrofenylo)etyloaminę (przykład 4) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując z 93% wydajnością biały olej (zasada), który zawierał 1 do 2% enancjomeru R według chiralnej HPLC (kolumna Chiralcel OJ); Rf=0,35 (octan etylu/metanol=9:1)
Przykład 11 (R)-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-aminofenylo)etyloamina
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 7, z wyjątkiem takim, że (R)-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1 -metyloetylo]-N-metylo-2-(4-nitrofenylo)etyloaminę (przykład 5) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując z 89% wydajnością biały oleistą zasadę, która zawierała 1% enancjomeru S według chiralnej HPLC (kolumna Chiralcel OJ); Rf=0,35 (octan etylu/metanol=9:1)
Przykład 12
N-metylo-N-[2-(2-metylofenoksy)-1-metyloetylo]-2-(4-aminofenylo)etyloamina
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 7, z wyjątkiem takim, że N-metylo-N-[2-(2-metylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-nitrofenylo)etyloaminę (przykład 6) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując z 89% wydajnością oleistą zasadę.
1HMR (CDCI3): 1,16 (d, 3H, C-CH3); 2,20 (s, 3H, Ar-CH3); 2,40 (s, 3H, N-CH3); 2,60-2,80 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3,30-3,70 (br, s, 2H, NH2); 3,70 (m, 1H, CH2-CH2-N); 3,82 (dd, 1H) oraz 4,02 (dd, 1H) (O-CH2-CH); 6,60 (d, 2H) oraz 7,00 (d, 2H) (p-aminofenyl); 6,72-6,90 (m, 2H) oraz 7,08-7,20 (m, 2H) (Ar).
PL 190 788 B1
Przykład 13
Chlorowodorek N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino]etylo]fenylo)metanosulfonamidu
Do roztworu zawierającego 1,44 g (4,82 mmol) N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etylo]-N]metylo-2-(4-aminofenylo)etyloaminę (przykład 7) w 50 ml dichlorometanu, ochłodzonego do 0°C dodano kroplami w tej samej temperaturze 0,50 g (4,95 mmol) trietyloaminy, a następnie 0,63 g (5,5 mmol) chlorku metanosulfonowego. Po dalszym mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w 0°C przez 1 godziną i przemyciu 30 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego, warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie po 20 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyło dwukrotnie po 30 ml wody, wysuszono i odparowano otrzymując 0,44 g (94%) oleistej zasady. Wydajność soli HCI wynosiła 0,244 g (47%), w postaci białych kryształów, t.t.: 168-169°C 1HMR (DMSO-d6): 2,25 (s, 6H, Ar-CH3); 2,95 (s, 6H, N-CH3 oraz S-CH3 nakładające się); 3,10 (t, 2H, CH2-CH2-Ar); 3,25-3,75 (m, 4H, CH2-N-CH2); 4,15 (t, 2H, O-CH2-CH2); 6,85-7,05 (m, 3H, Ar); 7,14 (d, 2H) oraz 7,24 (d, 2H) (4-metanosulfonamido-fenyl); 9,75 (s, 1H, Ar-NH-S); 11,20 (br, 1H, NH+).
Przykład 14
Chlorowodorek N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2-metylofenoksy)etylo]amino]etylo]fenylo)metanosulfonamidu
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 13, z wyjątkiem takim, że N-metylo-N-[2-(2-metylofenoksy)etylo]-2-(4-aminofenylo)etyloaminę (przykład 8) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując z 71% wydajnością (sól HCI) białe kryształy, t.t.: 180-181°C.
1HMR (DMSO-d6): 2,15 (s, 3H, Ar-CH3); 2,90 (d, 3H, N-CH3); 2,95 (s, 3H, S-CH3); 3,10 (t, 2H, CH2-CH2-Ar); 3,25-3,80 (m, 4H, CH2-N-CH2); 4,44 (t, 2H, O-CH2-CH2); 6,80-7,00 (m, 2H, Ar) oraz 7,15-7,30 (m, 6H) (Ar); 9,75 (s, 1H, Ar-NH-S); 11,20 (br, 1H, NH+).
Przykład 15
Chlorowodorek-N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo)metanosulfonamidu
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 13, z wyjątkiem takim, że N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-aminofenylo)etyloaminę (przykład 9) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując z 56% wydajnością (sól HCI) białe kryształy, t.t.: 224-227°C.
1HMR (DMSO-d6, w temperaturze pokojowej): 1,45 (m, 3H, C-CH3); 2,28 (s, 6H, Ar-o-CH3); 2,90 (m, 3H, N-CH3); 2,96 (s, 3H, S-CH3); 3,00-3,50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3,90 (m, 1H, CH2-CH-N);
3,98-4,16 (m, 2H, O-CH2-CH); 6,90-7,10 (m, 3H, Ar); 7,14-7,32 (m, 4H, Ar): 9,75 (s, 1H, Ar-NH-S); 10,90 (br, s 1H, NH+).
Przykład 16
Chlorowodorek (S)-N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo)-metanosulfonamidu
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 13, z wyjątkiem takim, że (S)-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-aminofenylo)etyloaminę (przykład 10) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując z 63% wydajnością (sól HCI) białe kryształy, t.t.: 192-193°C.
Według chiralnej analizy HPLC (kolumna Chiracel OJ) stwierdzono, że ten produkt nie zawiera enancjomeru R.
1HMR (DMSO-d6, w temperaturze pokojowej): 1,45 (m, 3H, C-CH3); 2,28 (s, 6H, Ar-o-CH3); 2,90 (m, 3H, N-CH3); 2,96 (s, 3H, S-CH3); 3,00-3,50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3,90 (m, 1H, CH2-CH-N);
3,98-4,16 (m, 2H, O-CH2-CH); 6,90-7,10 (m, 3H, Ar); 7,14-7,32 (m, 4H, Ar); 9,70 (s, 1H, Ar-NH-S); 10,75 (br, s 1H, NH+).
1HMR (DMSO-d6, 100°C): 1,45 (d, 3H, C-CH3); 2,28 (s, 6H, Ar-o-CH3); 2,88 (s, 3H, N-CH3); 2,96 (s, 3H, S-CH3); 3,00-3,50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3,85 (m, 1H, CH2-CH-N); 4,04 (dd, J = 10,6 oraz 5,1 Hz, 1H) oraz 4,14 (dd, J = 10,6 oraz 5,6 Hz, 1H) (O-CH2-CH); 6,90-7,06 (m, 3H, Ar); 7,16-7,30 (m, 4H, Ar): 9,35 (s, 1 H, Ar-NH-S); 11,00(br, s 1H, NH+).
Przykład 17
Chlorowodorek (R)-N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo)metanosulfonamidu
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 13, z wyjątkiem takim, że (R)-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-aminofenylo)etyloaminę (przykład 11) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując z 55% wydajnością (sól HCI) białe kryształy, t.t.: 190-191°C.
Według chiralnej analizy HPLC (kolumna Chiracel OJ) stwierdzono, że ten produkt nie zawiera enancjomeru S.
PL 190 788 B1 1HMR (DMSO-d6, w temperaturze pokojowej): 1,45 (m, 3H, C-CH3); 2,28 (s, 6H, Ar-o-CH3); 2,90 (m, 3H, N-CH3); 2,96 (s, 3H, S-CH3); 3,00-3,50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3,90 (m, 1H, CH2-CH-N);
3,98-4,16 (m, 2H, O-CH2-CH); 6,90-7,10 (m, 3H, Ar); 7,14-7,32 (m, 4H, Ar): 9,70 (s, 1H, Ar-NH-S); 10,75 (br, s 1H, NH+).
P r zyk ł a d 18
Chlorowodorek N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2-metylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo)metanosulfonamidu
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 13, z wyjątkiem takim, że N-metylo-N-[2-(2-metylofenoksy)-1-metyloetylo]-2-(4-aminofenylo)etyloaminę (przykład 12) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując z 60% wydajnością (sól HCI) białe kryształy, t.t.: 165-167°C.
1HMR (DMSO-d6): 1,38-1,52 (m, 3H, C-CH3); 2,10 (s) oraz 2,20 (s) (całkowity 3H, Ar-CH3); 2,85 (m, 3H, N-CH3); 2,96 (s, 3H, S-CH3); 3,05-3,50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3,94 (m, 1H, CH2-CH-N); 4,20-4,40 (m, 2H, O-CH2-CH); 6,80-7,00 (m, 2H) oraz 7,10-7,35 (m, 6H) (Ar); 9,72 (s, 1H, Ar-NH-S); 10,70-11,00 (br, 1H, NH+).
P r zyk ł a d 19
Chlorowodorek N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,3-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo)metanosulfonamidu
Do roztworu zawierającego 0,82 g (2 mmol) N-[2-(2,3-dimety-lofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-metanosulfonamidofenylo)acetamidu (przykład 50) w 20 ml absol. tetrahydrofuranu, dodano małymi porcjami mieszając 0,10 g wodorku litowo-glinowego (LAH), a następnie mieszaninę gotowano około jednej godziny do całkowitego przereagowania. Postęp reakcji śledzono za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Po zakończeniu, nadmiar reagentów rozłożono przez dodanie octanu etylu, po czym dodano 10% roztwór wodorotlenku sodowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, następnie ekstrahowano 2N wodnym kwasem solnym. Warstwę kwaśną zalkalizowano do pH 9 przez dodanie 10% wodorotlenku sodowego, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu przemyto wodą, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,56 g gęstego oleju jako pozostałość. Surowy produkt oczyszczano, jeśli potrzeba, na kolumnie chromatograficznej przy użyciu mieszaniny heksan i octan etylu w stosunku, odpowiednio, 2:1 lub 1:1. Otrzymano sól HCI 0,38 g (45%) w postaci amorficznych białych płatków.
1HMR (DMSO-d6): 1,40-1,50 (m, 3H, C-CH3); 2,00 (s), 2,08 (s) oraz 2,22 (s) (całkowity 6H, Ar-CH3);
2,80-2,90 (m, 3H, N-CH3); 2,95 (s, 3H, S-CH3); 3,00-3,50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3,92 (m, 1H, CH2-CH-N); 4,25-4,35 (m, 2H, O-CH2-CH); 6,75-7,30 (m, 7H, Ar); 9,75 (s, 1H, Ar-NH-S); 10,8-11,1 (m, 1H, NH+).
P r zyk ł a d 20
Chlorowodorek N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,5-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo)metanosulfonamidu
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 19, z wyjątkiem takim, że N-[2-(2,5-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-metanosulfonamido-fenylo)acetamid (przykład 51) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując z 40% wydajnością sól HCI, która stanowiła amorficzny, biały osad.
1HMR (DMSO-d6): 1,40-1,50 (m, 3H, C-CH3); 2,00 (s) 2,10 (s), 2,25 (s) oraz 2,26 (s) (całkowity 6H, Ar-CH3); 2,80-2,90 (m, 3H, N-CH3); 2,95 (s, 3H, S-CH3); 3,00-3,50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3,92 (m, 1H, CH2-CH-N); 4,20-4,35 (m, 2H, O-CH2-CH); 6,60-7,30 (m, 7H, Ar); 9,75 (s, 1H, Ar-NH-S); 10,65-11,00 (m, 1H, NH+).
P r zyk ł a d 21
Wodorofumaran N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2-chlorofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo)metanosulfonamidu
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 19, z wyjątkiem takim, że N-[2-(2-chlorofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-metanosulfonamido-fenylo)acetamid (przykład 52) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując sól fumaranu z 46% wydajnością, t.t.: 152-153°C.
1HMR (DMSO-d6): 1,12 (d, 3H, C-CH3); 2,40 (s, 3H, N-CH3); 2,60-2,90 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 2,92 (s, 3H, s-CH3); 3,24 (m, 1H, CH2-CH-N); 3,96 (dd, J = 10,0 oraz 6,0 Hz, 1H) oraz 4,10 (dd, J = 10,0 oraz 5,6 Hz, 1H) (O-CH2-CH); 6,60 (s, 2H, kwas fumarowy); 6,90-7,45 (m, 7H, Ar): 9,58 (s, 1H, Ar-NH-S).
PL 190 788 B1
Przykład 22
Chlorowodorek N-[4-[2-[N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo)metanosulfonamidu
Mieszaninę zawierającą 0,58 g (2,08 mmol) 2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetyloaminy (US 3 659 019) i 0,3 g (0,18 mmol) N-[4-(2-bromoetylo)fenylo]metanosulfonamidu (GB 971 041) stapiano w 120°C przez 4 godziny. Otrzymaną mieszaninę oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną dichlorometan i metanol 9:0,2. Otrzymany produkt triturowano z heksanem i przesączono, otrzymując zasadę z wydajnością 64%; białe kryształy, t.t.: 81-84°C 1HMR (CDCI3): 1,14 (d, 3H, C-CH3); 2,18 (s, 6H, Ar-CH3); 2,86 (s, 3H,S-CH3); 2,70-3,20 (m, 5H, CH2-CH-N-CH2-CH2-Ar); 3,64 (d, 2H, O-CH2-CH); 4,0-4,6 (br, 2H, NH); 6,80-7,00 (m, 3H, Ar); 7,10-7,25 (m, 4H, Ar).
Otrzymano sól HCI z wydajnością 60%; białe kryształy, t.t.: 210-211°C.
Przykład 23
ChlorowodorekN-[4-[2-[N-metylo-N-[3-(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino]etylo]fenylo)metanosulfonamidu
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 22, z wyjątkiem takim, że N-metylo-3(2,6-dimetylofenoksy)propyloaminę (BE 626 725) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując oleistą zasadę z wydajnością 59%.
1HMR (CDCI3, zasada): 1,96 (m, 2H, CH2-CH2); 2,26 (s, 6H, Ar-CH3); 2,35 (s, 3H, N-CH3); 2,58-2,82 (m, 6H, CH2-CH2-N-CH2-CH2-Ar); 2,92 (s, 3H, S-CH3); 3,75 (t, 2H, O-CH2-CH2); 6,00-6,60 (1H, NH); 6,82-7,02 (m, 3H, grupa 2,6-dimetylofenoksy); 7,16 (s, 4H, grupa 4-metanosulfonamidofenylowa).
Sól HCI otrzymano z wydajnością 49%; białe kryształy, t.t.: 115-117°C.
Przykła d 24
Chlorowodorek N-[4-[2-[N-metylo-N-[4-(2,6-dimetylofenoksy)butylo]amino]etylo]fenylo)-metanosulfonamidu
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 22, z wyjątkiem takim, że N-metylo-4-(2,6-dimetylofenoksy)butyloaminę (BE 626 725) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując oleistą zasadę z 57% wydajnością 1HMR (CDCI3, zasada): 1,62-1,88 (m, 4H, CH2-CH2-CH2-CH2); 2,26 (s, 6H, Ar-CH3); 2,32 (s, 3H, N-CH3); 2,45-2,85 (m, 6H, CH2-CH2-N-CH2-CH2-Ar); 2,95 (s, 3H, S-CH3); 3,75 (t, 2H, O-CH2-CH2);
5,30-6,30 (1H, NH); 6,82-7,02 (m, 3H, grupa 2,6-dimetylofenoksy); 7,16 (s, 4H, grupa 4-metanosulfonamido-fenylowa).
Sól HCI otrzymano z wydajnością 42%; silnie higroskopijne białe kryształy.
Przykład 25
Chlorowodorek N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo)benzamidu.
Do roztworu zawierającego 0,2 g (0,64 mmol) N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-aminofenylo)etyloaminy (przykład 9) w 1,7 ml acetonitrylu, dodano mieszając 0,11 ml (0,768 mmol) trietyloaminy, następnie 0,082 ml (7,04 mmol) chlorku benzoilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej (ochłodzono i ogrzewano, jeśli potrzeba). Po zakończeniu mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano do odparowanej pozostałości 10 ml wody i skorygowano wartość pH do alkalicznego, jeśli potrzeba, przez dodanie roztworu wodorotlenku sodowego. Produkt ekstrahowano trzykrotnie po 20 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 50 ml wody, wysuszono i odparowano otrzymując 0,24 g (90%) oleju.
1HMR (CDCI3): 1,16 (d, 3H, C-CH3); 2,25 (s, 6H, Ar-CH3); 2,45 (s, 3H, N-CH3); 2,65-2,85 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3,26 (sx, 1H, CH2-CH-N); 3,64 (dd, J = 9,5 oraz 6,1 Hz, 1H) oraz 3,84 (dd, J = 9,5 oraz 5,6 Hz, 1H) (O-CH2-CH); 6,80-7,00 (m, 3H, Ar); 7,10 (d, 2H) oraz 7,80 (d, 2H) (grupa p-benzoiloamino-fenylowa); 7,25-7,45 (m, 3H) oraz 7,56 (d, 2H) (grupa benzoilowa); 8,70 (s, 1H, NH).
Otrzymano sól HCI z wydajnością 0,19 g (66%); białe kryształy, t.t.: 108-111°C.
Przykład 26
Półtorachlorowodorek, monohydrat N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-amino]etylo]fenylo)acetamidu
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 25, z wyjątkiem takim, że chlorek acetylu użyto jako reagent acylujący, otrzymując sól z wydajnością 68%; białe kryształy, t.t. 104-106°C. Analiza dla C22H30N2O2 1,5 HCI^H2O (ciężar cząsteczkowy 427,20);
PL 190 788 B1
Obliczono: C 61,85; H 7,90; N 6,56; Cl 12,44; H2O 4,22%;
Znaleziono: C 61,79; H 7,74; N 6,34; Cl 13,96; H2O 4,70%.
1HMR (DMSO-d6): 1,40-1,50 (m, 3H, C-CH3); 2,05 (s, 3H, Ac); 2,15 (s, 6H, Ar-CH3); 2,80-2,90 (m, 3H, N-CH3); 2,90-3,60 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3,85 (m, 1H, CH2-CH-N); 4,05-4,15 (m, 2H, O-CH2-CH);
6,80-7,05 (m, 3H, Ar); 7,15-7,25 (m, 2H) oraz 7,55-7,65 (m, 2H) (p-acetamino-fenyl); 10,15 (s, 1H, Ar-NH-CO); 11,22 (br, 1H, NH+).
Przykład 27
Półtorachlorowodorek hemihydrat 1-metylo-3-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo]tiomocznika
Do roztworu zawierającego 0,30 g (0,96 mmol) N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-aminofenylo)etyloaminy (przykład 9) w 2,5 ml dioksanu dodano 0,077 g (1,05 mmol) izocyjanianu metylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej (i, jeśli potrzeba, ogrzewano lub dodano izocyjanian metylu). Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Odparowaną pozostałość oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej lub triturowano z małą ilością n-heksanu, dekantowano, do oleju dodano 10 ml wody, wartość pH doprowadzono do alkalicznej przez dodanie roztworu wodorotlenku sodowego (jeśli potrzeba), następnie produkt ekstrahowano trzykrotnie po 20 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 50 ml wody, wysuszono i odparowano otrzymując 0,18 g (48%) oleistej zasady.
1HMR (CDCI3): 1,16 (d, 3H, C-CH3); 2,26 (s, 6H, Ar-CH3); 2,42 (s, 3H, N-CH3); 2,65-2,90 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3,10 (d, 3H, NH-CH3); 3,25 (m, 1H, CH2-CH-N); 3,62 (dd, J = 9,3 oraz 6,1 Hz, 1H); oraz 3,85 (dd, J = 9,3 oraz 5,9 Hz, 1H) (O-CH2-CH); 6,04 (d, CS-NH-CH3); 6,85-7,00 (m, 3H, Ar); 7,12 (d, 2H) oraz 7,26 (d, 2H) (grupa p-tioureido-fenylowa); 8,00 (s, 1H, Ar-NH-CS).
Otrzymano sól zwydajnością 0,136 g (31%); higroskopijne białe kryształy, t.t.: 120-122°C.
Analiza dla C22H31N3OS^1,5 HCLH2O (ciężar cząsteczkowy 449,27);
Obliczono: C 58,82; H 7,52; N 9,35%;
Znaleziono: C 58,87; H 7,61; N 8,66%.
Przykład 28
1-Etylo-3-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo[amino]etylo]fenylo]mocznik
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 27, z wyjątkiem takim, że użyto jako reagenta izocyjanian etylu otrzymując oleistą zasadę z wydajnością 59%.
1HMR (CDCI3): 1,05 (t, 3H, CH2-CH3); 1,15 (d, 3H, CH-CH3); 2,28 (s, 6H, Ar-CH3); 2,40 (s, 3H, N-CH3); 2,60-2,80 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3,08-3,28 (m, 3H, N-CH2-CH3 oraz CH2-CH-N); 3,58 (dd, J = 9,1 oraz 6,5 Hz, 1H) oraz 3,86 (dd, J = 9,1 oraz 5,8 Hz, 1H) (O-CH2-CH); 6,00 (t, 1H, CO-NH-CH2); 6,82-7,02 (m, 3H, grupa o-dimetylo-fenoksy); 7,05 (d, 2H) oraz 7,22 (d, 2H) (grupa p-etyloureido-fenylowa); 7,90 (s, 1H, Ar-NH-CO).
Przykład 29
N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-[4-(N^etyloamino)fenylo]etyloamina
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 19, z wyjątkiem takim, że N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo]acetamid (przykład 26) użyto jako materiału wyjściowego otrzymując oleistą zasadę z wydajnością 60%.
1HMR (CDCI3, zasada): 1,17 (d, 3H, CH-CH3); 1,21 (t, 3H, CH2-CH3); 2,30 (s, 6H, Ar-CH3); 2,42 (s, 3H, N-CH3); 2,60-2,80 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.11 (q, 2H, N-CH2-CH3); 3,01 (m, 1H, CH2-CH-N); 3,59 (dd, J = 9,1 oraz 6,7 Hz, 1H) oraz 3,86 (dd, J = 9,1 oraz 5,6 Hz, 1H) (O-CH2-CH); 6,54 (d, 2H) oraz 7,01 (d, 2H) (grupa p-etyloaminofenylowa); 6,86-7,06 (m, 3H, grupa o-dimetylofenoksy).
Przykład 30
N-[4-[2-[N-propylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino]etylo]fenylo]metanosulfonamid
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 22, z wyjątkiem takim, że N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etylo]propyloaminę (EP 152,131) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując oleistą zasadę z wydajnością 25%.
1HMR (CDCI3, zasada): 0,88 (t, 3H, N-CH2-CH2-CH3); 1,52 (m, 2H, N-CH2-CH2-CH3); 2,27 (s, 6H, Ar-CH3); 2,60 (t, 2H, N-CH2-CH2-CH3); 2,70-2,90 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 2,95 (s, 3H, S-CH3); 2,99 (t, 2H, O-CH2-CH2-N); 3,85 (t, 2H, O-CH2-CH2-N); 6,85-7,05 (m, 3H, grupa 2,6-dimetylofenoksy); 7,16 (s, 4H, grupa p-metanosulfonamido-fenylowa).
Przykład 31
Chlorowodorek N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-izopropylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo]metanosulfonamidu
PL 190 788 B1
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 22, z wyjątkiem takim, że N-metylo-2-(2-izopropylofenoksy)-1-metyloetyloaminę (przykład 49) użyto jako materiał wyjściowy otrzymując oleistą zasadę z wydajnością 52%.
1HMR (CDCI3, zasada): 1,12-1,22 (m, 9H, CH-CH3 oraz Ar-CH-(CH3)2); 2,41 (s, 3H, N-CH3); 2,70-2,80 (m, 4H, N-CH2 CH2-Ar); 3,15-3,40 (m, 2H, CH2-CH-N oraz Ar-CH-(CH3)2); 3,81 (dd, J = 9,3 oraz 6,4 Hz, 1H) oraz 4,00 (dd, J = 9,3 oraz 5,4 Hz, 1H) (O-CH2-CH); 6,77 (dd, J = 8,0 oraz 1,0 Hz, 1H); 6,92 (td, J = 7,5 oraz 1,0 Hz, 1H); 7,10-7,25 (m, 6H) (Ar).
Otrzymano sól HCI z całkowitą wydajnością 38%; białe kryształy, t.t.: 86-89°C.
Otrzymywanie materiału wyjściowego
Przykład 32
Kwas 4-(metanosulfonamido)fenylooctowy
W roztworze zawierającym 5,44 g (53 mmol) węglanu sodowego w 36 ml wody, rozpuszczono 3,2 g (20 mmol) kwasu 4-aminofenylo-octowego, dodano 1,7 ml (2,48 g, 22 mmol) chlorku metanosulfonylu w jednej porcji i mieszaninę ogrzewano w 85°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu i zakwaszeniu mieszaniny reakcyjnej do pH 3 stężonym kwasem solnym, mieszaninę ochłodzono w lodówce przez noc, przesączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 2,7 g surowego produktu, który krystalizowano z 6 ml gorącej wody otrzymując 2,40 g tytułowej substancji w postaci beżowych laminarnych kryształów; wydajność: 53%, t.t: 145-147°C.
1HMR (DMSO-d6): 2,95 (s, 3H, S-CH3); 3,48 (s, 2H, Ar-CH2-CO); 7,10 (d, 2H) oraz 7,18 (d, 2H) (Ar); 9,65 (br, 1H, NH); 12,25 (br, 1H, COOOH).
Otrzymywanie związku o wzorze (V)
Przykład 33
1-(2,5-Dimetylofenoksy)-2-propanol
Do roztworu zawierającego 3,67 g (30 mmol) 2,5-dimetylofenolu w 16 ml 96% etanolu, dodano 2,61 g (45 mmol) tlenku propylenu i 0,44 g (3,2 mmol) węglanu potasowego, następnie utworzoną zawiesinę gotowano, mieszając, przez 6 godzin. Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej i przemyciu etanolem, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (otrzymany z wydajnością 100%) oczyszczano przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, jeśli konieczne. Wydajność bezbarwnej cieczy wynosiła 85%; temperatura wrzenia 104-107°C/0,26 kPa; Rf=0,1 (toluen).
Przykład 34 (R) -1-(2,6-Dimetylofenoksy)-2-propanol
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 33, z wyjątkiem takim, że 2,6-dimetylofenol i R(+) tlenek propylenu użyto jako materiał wyjściowy otrzymując surowy produkt z wydajnością 100%. Według analizy za pomocą chiralnej HPLC (kolumna Chiralcel OJ), produkt ten miał czystość chemiczną 74,4%, bez zawartości enancjomeru S.
Przykład 35 (S) -1-(2,6-Dimetylofenoksy)-2-propanol
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 33, z wyjątkiem takim, że 2,6-dimetylofenol i S(-) tlenek propylenu użyto jako materiał wyjściowy otrzymując surowy produkt z wydajnością 100%. Według analizy za pomocą chiralnej HPLC (kolumna Chiralcel OJ), produkt ten miał czystość chemiczną 78%, bez zawartości enancjomeru R.
Przykład 36
1-(2-lzopropylofenoksy)-2-propanol
Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 33, z wyjątkiem takim, że 2-izopropylofenol i tlenek propylenu użyto jako materiał wyjściowy otrzymując surowy produkt z wydajnością 100%; Rf=0,1 (toluen)
Otrzymywanie związku o wzorze (IV)
Sposób ogólny:
Do roztworu zawierającego 30 mmol związku o wzorze (V) w 10 ml pirydyny dodano w temperaturze pokojowej, mieszając, 7,63 g (40 mmol) chlorku p-toluenosulfonylu. Po 3 godzinnym mieszaniu mieszaninę reakcyjną wylano na 35 ml wody. Produkt ekstrahowano dwukrotnie po 40 ml octanu etylu, warstwę organiczną przemyto dwukrotnie po 25 ml 2N kwasu solnego, dwukrotnie po 20 ml wody, dwukrotnie po 20 ml 1N roztworu węglanu sodowego i na końcu trzykrotnie po 20 ml wody, i po odparowaniu rozpuszczalnika, jeśli konieczne, odparowaną pozostałość krystalizowano z mieszaniny heksanu i eteru diizopropylowego.
PL 190 788 B1
Stosując powyższą metodę, otrzymano następujące związki o wzorze (IV),
2 3 w którym R , R i R są zdefiniowane jak podano w tabeli 10, n i m oznaczają 0, a X oznacza grupę 4-toluenosulfonyloksylową.
Tab e l a 10
Przykład R1 R2 R3 Substancje wyjściowe Wydajność (%) t.t. (°C) Uwagi
37 2-CH3 5-CH3 CH3 1- (2,5-dimetylofenoksy)- 2- propanol (Przykład 33) 60 58-59
38 2-CH3 3-CH3 CH3 1-(2,3-dimetylofenoksy)- 2-propanol' 80 71-72
39 2-CH3 6-CH3 (R)-CHs (R)-1-(2,6-dimetylofenoksy)-2-propanol (Przykład 34) 64 78-80 aD20 = +33,8° (c = 1, metanol)
40 2-CH3 6-CH3 (S)-CH3 (S)-1-(2,6-dimetylofenoksy)-2-propanol (Przykład 35) 64 78-80 aD20 = -33,8° (c = 1 , metanol)
41 2-CH3 H CH3 1 -(2-metylofenoksy)-2-propanol 79 51-62 przewlekła
42 2-CH- (CH3)2 H CH3 1-(2-izopropylofenoksy)-2-propanol (Przykład 36) 29 36-37
a: S. Honma i wsp., Chem Pharm. Buli. 25, 1843-1850 (1977) b: FR 1,386,347
Otrzymywanie związków o wzorze (II)
Sposób ogólny:
Po poddaniu reakcji 30 mmol odpowiednio podstawionych związków o wzorze (IV) (gdzie X oznacza halogen lub grupę 4-toluenosulfonyloksylową) z 60 ml 33% etanolowej metyloaminy lub z podstawioną aminą w 100°C w zamkniętej rurze przez 5 godzin, mieszaninę reakcyjną odparowano. Otrzymany olej przeniesiono do 40 ml 2N wodnego kwasu solnego i przemyto 10 ml octanu etylu. Wartość pH warstwy wodnej doprowadzono do 10 przez dodanie 5N roztworu wodorotlenku sodowego, następnie mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie po 50 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie po 40 ml wody, wysuszono, przesączono, następnie roztwór odparowano. Otrzymany olej przekształcono w sól lub oczyszczano przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, lub użyto dalej w surowej postaci.
Następujące związki o wzorze (II), w którym R1, R2, R3 i R6 są zdefiniowane jak w tabeli 11, i n i m oznaczają 0, otrzymano według powyższego ogólnego sposobu.
Tabe l a 11
Przykład R1 R2 R3 R6 Substancje wyjściowe Wydajność % t.t. (°C)
1 2 3 4 5 6 7 8
43 2-CH3 H H CH bromek 2-(2-metylofenoksy)etylowy 87 zasada 177-178 sól HBr
44 2-CH3 3-CH3 CH3 CH3 [2-(2,3-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-4-toluenosulfonian (Przykład 38) 70 fumaran 146-149 fumaran
PL 190 788 B1
c.d. tabeli 11
1 2 3 4 5 6 7 8
45 2-CH3 5-CH3 CH3 CH [2-(2,5-dimetylofenoksy)-1- -metyloetylo]-4-toluenosulfonian (Przykład 37) 65 sól HCI 100-102 sól HCI
46b 2-CH3 6-CH3 (R)-CH3 CH3 (S)-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-4-toluenosulfonian (Przykład 40) 88 zasada 187-188* sól HBr
47b 2-CH3 6-CH3 (S)-CH3 CH3 (R)-[2-(2,6-dimetylo-fenoksy)-1-metylo-etylo]-4-toluenosulfonian (Przykład 39) 84 zasada 188-189** sól HBr
48 2-CH3 H CH3 CH3 [2-(2-metylofenoksy)-1 -metyloetylo]-4-toluenosulfonian (Przykład 41) 89 zasada 106-107 sól HBr
49 2-CH3- -(CH3)2 H CH3 CH3 [2-(2-izopropylofenoksy)-1-metyloetylo]-4-toluenosulfonian (Przykład 42) 96 zasada 81-83 sól HCI
a: Beilstein 6, 352; b: DE 2,524,363 *: 46; aD20 = -5,0° (c = 1, metanol; ** 47;aD20= + 4,0° (c =1, metanol).
Otrzymywanie związków o wzorze (III)
Przykład 50
N-[2-(2,3-Dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-metanosulfonamidofenylo)acetamid
Do roztworu zawierającego 0,80 g (3,5 mmol) kwasu 4-metanosulfonamidofenylooctowego (przykład 32) w 20 ml N,N-dimetyloformamidu (DMF) dodano 0,46 ml (0,42 g, 4,2 mmol) 4-metylomorfoliny, mieszaninę ochłodzono do -10°C i dodano 0,65 ml (0,70 g, 5 mmol) chloromrówczanu izobutylu. Po 10 minutach dodano roztwór zawierający 0,68 g (3,5 mmol) N-metylo-2-(2,3-dimetylofenoksy)-1-metyloetyloaminy (przykład 44) w 3 ml DMF ochłodzonej wstępnie do -10°C, po czym wartość pH mieszaniny doprowadzono do 8,5 przez dodanie trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -10°C przez 1 godzinę, a następnie w 0°C przez 1 godzinę. Następnie roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość zaalkalizowano przez dodanie wodnego roztworu amoniaku i podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę wodną przemyto dwukrotnie octanem etylu, połączone warstwy organiczne przemyto raz wodą, wysuszono siarczanem sodowym i odparowano. Tak otrzymano 1,13 g tytułowej substancji w postaci amorficznej substancji, którą użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 80%.
1HMR (CDCI3): 1,18-1,38 (m, 3H, C-CH3); 2,10-2,20 (m, 3H) oraz 2,25-2,35 (m, 3H) (Ar-CH3); 2,85-3,05 (m, 6H, N-CH3 oraz S-CH3); 3,72-4,05 (m, 4H, O-CH2-CH oraz CO-CH2-Ar); 4,45 (m) oraz 5,15 (m) (całkowity 1H, CH2-CH-N); 6,70 (dd, 1H); 6,83 (t, 1H) oraz 7,05 (dd, 1H) (grupa 2,6-dimetylofenoksy); 7,10-7,22 (m, 4H, grupa 4-metanosulfonamido-fenylowa); 7,50 (s, 1H, Ar-NH-S).
Przykład 51
N-[2-(2,5-Dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-metanosulfonamidofenylo)acetamid
Do roztworu zawierającego 0,52 g (2,7 mmol) N-metylo-2-(2,5-dimetylofenoksy)-1-metyloetyloaminę (przykład 45) w 15 ml tetrahydrofuranu dodano 0,63 g (2,7 mmol) kwasu 4-metanosulfonamidofenylooctowego (przykład 32) i 0,63 g (3,05 mmol) dicykloheksylokarbodiimidu, i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po przesączeniu mieszaniny przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano jasnożółtawą pozostałość o masie około 4,5 g, którą oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej, używając mieszaninę octanu etylu i heksanu jako eluenta. Otrzymano 0,76 g (70%) tytułowego związku w postaci amorficznego materiału.
1HMR (CDCI3): 1,18-1,36 (m, 3H, C-CH3); 2,10-2,18 (m, 3H) oraz 2,25-2,35 (m, 3H) (Ar-CH3); 2,84-3,04 (m, 6H, N-CH3 oraz S-CH3); 3,66 (s) oraz 3,80 (s) (całkowity 2H, CO-CH2-Ar); 3,85-4,05 (m, 2H, O-CH2-CH; 4,44 (m) oraz 5,10 (m) (całkowity 1H, CH2-CH-N); 6,56-6,62 (m, 1H); 6,62-6,74 (m, 1H) oraz 6,96-7,04 (m, 1H) (grupa 2,5-dimetylofenoksy); 7,05-7,20 (m, 4H, grupa p-metanosulfonamido-fenylowa); 7,50-7,80 (m, 1 H, Ar-NH-S).
PL 190 788 B1
Przykład 52
N-[2-(2-Chlorofenoksy)-1-metyloetylo]-N-metylo-2-(4-metanosulfonamido-fenylo)acetamid Tytułowy związek otrzymano jak opisano w przykładzie 50, z wyjątkiem takim, że N-metylo-2-(2-chlorofenoksy)-1-metyloetyloaminę (FR. Μ. 5,912) użyto jako materiał wyjściowy, otrzymując z wydajnością 68% związek w postaci amorficznego materiału.
1HMR (CDCI3): 1,25-1,40 (m, 3H, C-CH3); 2,90-3,00 (m) oraz 3,12 (s) (całkowity 6H, N-CH3 oraz
S -CH3); 3,70 (s) oraz 3,85-4,20 (m, całkowity 4H, O-CH2-CH oraz CO-CH2-Ar); 4,52 (m) oraz 5,08 (m) (całkowity 1H, CH2-CH-N); 6,85-7,40 (m, 8H, Ar); 7,45-7,60 (m, 1H, Ar-NH-S).

Claims (5)

1. Pochodne fenoksyalkiloaminy o wzorze l w którym
R1 i R2niezależnie od siebie oznaczają wodór, halogen lub grupę C1-C4alkilową;
R3, R4i R5niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę C1-C4alkilową;
R6 oznacza wodór, grupę C1-4alkilową lub benzylową;
R7 oznacza grupę nitrową lub grupę aminową ewentualnie monopodstawioną przez grupę stanowiącą C1-C4alkil, benzoil, C1-4alkilokarbonyl, C1-4alkilosulfonyl, C1-C4alkilokarbamoil lub C1-4alkilotiokarbamoil;
zarówno n i m oznaczają 0lub 1;
pod warunkiem, że R2jest różne od wodoru, gdy R1 oznacza wodór, jak również ich stereoizomery lub mieszaniny stereoizomerów, kwasowe sole addycyjne i hydraty.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej
N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo]metanosulfonamid, (S)-N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo]metanosulfonamid, (R)-N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo]metanosulfonamid,
N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2-metylofenoksy)etylo]amino]etylo]fenylo]metanosulfonamid,
N-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo]acetamid,
N-[4-[2-[N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo]metanosulfonamid,
1- metylo-3-[4-[2-[N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenylo]tiomocznik,
2- [4-aminofenylo]-N-metylo-N-[2-(2,6-dimetylofenoksy)-1-metyloetylo]etyloamina, oraz kwasowe sole addycyjne tych związków.
3. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki, środki rozcieńczające, nośniki i inne typowe dodatki, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera pochodną fenoksyalkiloaminy o wzorze I, jak określono w zastrz. 1, lub jej terapeutycznie dopuszczalną sól lub hydrat.
4. Pochodna fenoksyalkiloaminy o wzorze I, jak określono w zastrz. 1, do zastosowania jako lekarstwo.
5. Zastosowanie pochodnej fenoksyalkiloaminy o wzorze l, jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia arytmii serca.
PL341107A 1997-12-11 1998-12-10 Pochodne fenoksyalkiloaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie PL190788B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9702411A HUP9702411A2 (hu) 1997-12-11 1997-12-11 Fenoxi-alkil-amin-származékok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények
PCT/HU1998/000101 WO1999029655A1 (en) 1997-12-11 1998-12-10 Novel antiarrhythmic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341107A1 PL341107A1 (en) 2001-03-26
PL190788B1 true PL190788B1 (pl) 2006-01-31

Family

ID=89995855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341107A PL190788B1 (pl) 1997-12-11 1998-12-10 Pochodne fenoksyalkiloaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6265445B1 (pl)
EP (1) EP1037871B1 (pl)
JP (1) JP2001525388A (pl)
KR (1) KR100576905B1 (pl)
CN (1) CN1140498C (pl)
AT (1) ATE220058T1 (pl)
AU (1) AU738672B2 (pl)
BR (1) BR9814270A (pl)
CA (1) CA2313191A1 (pl)
DE (1) DE69806411T2 (pl)
DK (1) DK1037871T3 (pl)
ES (1) ES2179547T3 (pl)
HK (1) HK1033937A1 (pl)
HU (1) HUP9702411A2 (pl)
IL (1) IL136659A (pl)
NO (1) NO20002946L (pl)
NZ (1) NZ504982A (pl)
PL (1) PL190788B1 (pl)
PT (1) PT1037871E (pl)
RU (1) RU2193024C2 (pl)
SK (1) SK284284B6 (pl)
UA (1) UA61979C2 (pl)
WO (1) WO1999029655A1 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030119406A1 (en) 2001-12-20 2003-06-26 Abuto Francis Paul Targeted on-line stabilized absorbent structures
AU2002357560A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Sulfamidophenylalkylamines and their production and use
CN102603543B (zh) * 2012-04-09 2014-07-02 佛山普正医药科技有限公司 一种盐酸美西律的生产方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD146749A3 (de) * 1977-12-01 1981-03-04 Dieter Lehmann Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
JPH06107614A (ja) * 1992-09-26 1994-04-19 Arakusu:Kk アリールスルホン酸アミド類またはアリールカルボン酸アミド類及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
HK1033937A1 (en) 2001-10-05
UA61979C2 (en) 2003-12-15
HUP9702411A2 (hu) 2000-03-28
WO1999029655A1 (en) 1999-06-17
IL136659A0 (en) 2001-06-14
CA2313191A1 (en) 1999-06-17
AU738672B2 (en) 2001-09-20
PL341107A1 (en) 2001-03-26
EP1037871B1 (en) 2002-07-03
DE69806411T2 (de) 2003-03-20
AU1678999A (en) 1999-06-28
NZ504982A (en) 2002-07-26
CN1140498C (zh) 2004-03-03
RU2193024C2 (ru) 2002-11-20
US6265445B1 (en) 2001-07-24
JP2001525388A (ja) 2001-12-11
SK8792000A3 (en) 2001-02-12
DK1037871T3 (da) 2002-10-14
PT1037871E (pt) 2002-11-29
ATE220058T1 (de) 2002-07-15
NO20002946D0 (no) 2000-06-08
CN1284941A (zh) 2001-02-21
EP1037871A1 (en) 2000-09-27
DE69806411D1 (de) 2002-08-08
IL136659A (en) 2004-08-31
SK284284B6 (sk) 2005-01-03
KR20010032996A (ko) 2001-04-25
KR100576905B1 (ko) 2006-05-03
HU9702411D0 (en) 1998-03-02
ES2179547T3 (es) 2003-01-16
NO20002946L (no) 2000-08-07
BR9814270A (pt) 2001-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0178874B1 (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamines
US5981595A (en) Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
EP1414788A1 (en) Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
JPH07119193B2 (ja) 心血管系医薬としてのアルカノールアミン誘導体
US4895840A (en) N-(aryl-,aryloxy-,arylthio-arylsulfinyl-and arylsulfonyl-)alkyl-N,N&#39;-(or n&#39;n&#39;)alkylaminoalkyl ureas and cyanoguanidines
US5034411A (en) Novel 4-cyanophenyl derivatives with action against cardiac arrhythmia
EP0344577B1 (en) Butenoic or propenoic acid derivatives
US4558155A (en) N-(Aryloxyalkyl)-N&#39;-(aminoalkyl)thioureas
JPS62267250A (ja) 抗不整脈剤
EP0221958B1 (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL190788B1 (pl) Pochodne fenoksyalkiloaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie
JPS63255258A (ja) Ｎ−フェネチルアミノアルキル−ベンズアミド抗不整脈剤
US5310941A (en) Aminoethylthiophene derivatives
CZ20002112A3 (cs) Antiarytmické sloučeniny
IE53319B1 (en) N-(aryloxyalkyl)-n&#39;-(aminoalkyl)ureas
US4792559A (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoline substituted 5-aminopentanenitrile compounds and their use as calcium modulators
EP0132267B1 (en) Aromatic amines
MXPA00005768A (en) Novel antiarrhythmic compounds
JPH0357892B2 (pl)
PL113904B1 (en) Process for preparing novel derivatives of indolysine
KR960005793B1 (ko) 부정맥 치료제
EP0802900A1 (en) Antiarrhythmic (s)-enantiomers of methanesulfonamides

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101210