CN102603543B - 一种盐酸美西律的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸美西律的生产方法，包括以下步骤：以2，6-二甲基苯酚为原料，在催化量的三乙胺作用下，与环氧丙烷反应羟丙基化得1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇，用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯进行磺酰化，三乙胺作缚酸剂，得1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯，再用氨取代生成1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙胺，与盐酸成盐得盐酸美西律。本工艺反应操作简单、原料易得、中间产物无需纯化、后处理容易、产率高、对环境友好，得到的产品纯度可达99.5％以上，得率在45％以上。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种盐酸美西律的生产方法。
背景技术
盐酸美西律，英文名：Mexiletine Hydrochloride，俗称慢心律，化学名：1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐(CAS No：5370-01-4)，分子式：C11H17NO·HCl，分子量：215.72，结构式如下：
盐酸美西律是一种钠通道阻滞剂类的抗心律失常药物，临床上主要用于急、慢性室性心律失常和对利多卡因治疗无效的室性心律失常。它是由德国Boehringer Ingelheim制药有限公司开发上市，1968年Boehringer Ingelheim制药有限公司获得本品化合物的专利权。1976年，盐酸美西律普通片剂和胶囊剂在德国上市，其后又依次在英国、法国、意大利、日本、美国和中国等国家上市应用。
现行生产盐酸美西律的方法，以2，6-二甲基苯酚为原料，经与环氧丙烷反应羟丙基化、重铬酸钠氧化；再与盐酸羟胺缩合；Raney-Ni催化氢化还原；与氯化氢成盐制得盐酸美西律，总收率35.3％。
上述工艺在实际生产中存在着较多不足。首先是生产中使用了剧毒致癌物重铬酸钠，重铬酸钠中的铬为正六价，剧毒且有致癌性，在国家安全生产监督管理局、国家煤矿安全监察局公告2003年第1号颁布的《危险化学品名录(2002版)》中，重铬酸钠被列为51520号危险货物。在国家安全生产监督管理局、公安部、国家环境保护总局、卫生部、国家质量监督检验检疫局、铁道部、交通部、中国民用航空总局公告2003年第2号颁布的《剧毒化学品目录(2002年版)》中，重铬酸钠被列为27号剧毒化学品；其次是生产工艺存在安全隐患，用Raney-Ni催化于10Kg/cm2压力下氢化，由于Raney-Ni极易燃，给工业生产带来安全隐患。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种反应操作简单、原料易得、中间产物无需纯化、后处理容易、产率高、对环境友好的盐酸美西律的生产方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现：以2，6-二甲基苯酚为原料，在催化量的三乙胺作用下，与环氧丙烷反应羟丙基化得1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇，用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯进行磺酰化，三乙胺作缚酸剂，得1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯，再用氨取代生成1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙胺，与盐酸成盐得盐酸美西律。
一种盐酸美西律的生产方法，包括下列步骤：
第一步：将质量比为1∶(0.47～0.72)∶(0.04～0.08)的2，6-二甲基苯酚、环氧丙烷与三乙胺混合，溶解于相当于2，6-二甲基苯酚质量体积比(Kg/L)2～5倍的醇溶剂a中，将上述混合液于60～100℃下加热反应2～6小时，然后减压蒸馏分出醇，三乙胺以及产物1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇；
第二步：当磺酰化试剂为甲磺酸氯时，先将甲磺酸氯与上述1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇混合，溶解于相当于1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比(Kg/L)为3～5倍的有机溶剂b中，冷却至0℃，在0～35℃下，再滴加三乙胺；或者先将三乙胺与上述1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇混合，溶解于相当于1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比(Kg/L)为3～5倍的有机溶剂b中，冷却至0℃，在0～35℃下，再滴加甲磺酸氯；所述1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇、甲磺酸氯与三乙胺的质量比为1∶(0.63～0.95)∶(0.56～0.84)，滴加完毕后，继续搅拌30～60分钟，过滤，有机溶剂b洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液得到有机相，再用水洗涤有机相，干燥，蒸除溶剂得无色透明液体1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯；
当磺酰化试剂为对甲苯磺酸氯时，先将对甲苯磺酸氯与上述1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇混合，溶解于相当于1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比(Kg/L)为3～5倍的有机溶剂b中，冷却至0℃，在0～35℃下，再滴加三乙胺；或者先将三乙胺与上述1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇混合，溶解于相当于1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比(Kg/L)为3～5倍的有机溶剂b中，冷却至0℃，在0～35℃下，再分批加入对甲苯磺酸氯；所述1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇、对甲苯磺酰氯与三乙胺的质量比为1∶(1.06～1.59)∶(0.56～0.84)，滴加完毕后，继续搅拌30～60分钟，过滤，有机溶剂b洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液得到有机相，再用水洗涤有机相，干燥，蒸除溶剂得白色针状晶体1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯；
第三步：将上述1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯与液氨混合，所述1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯与液氨的质量比为1∶(0.33～1)或1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯与液氨的质量比为1∶(0.25～0.77)；溶于相当于1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯质量体积比(Kg/L)为2～5倍的溶剂c中，于密闭反应釜中80～120℃反应8～10小时，反应结束后，蒸出溶剂c，剩余物溶于相当于1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯质量体积比(Kg/L)为3～5倍的溶剂d，用与1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯质量体积比(Kg/L)为1∶(3.8～5.8)的碱溶液洗涤，有机层干燥，通过氯化氢气体或滴加浓盐酸，蒸去溶剂d，得白色固体即盐酸美西律粗品；
第四步：结晶工艺，将上述盐酸美西律粗品加热溶于其质量体积比(Kg/L)为1∶(1～3)的醇溶剂e中，加入活性碳脱色，加入与醇溶剂e体积比为1∶(5～10)的无水有机溶剂f，析出白色结晶，过滤，用无水有机溶剂f洗涤，干燥，得盐酸美西律。
为了更好地实现本发明，所述第一步中，醇溶剂a为甲醇、乙醇或异丙醇等。
所述第二步中，有机溶剂b为甲苯或二氯甲烷，当有机溶剂b为甲苯时，采用干燥方法为甲苯共沸带出水分；当有机溶剂b为二氯甲烷时，采用干燥方法为用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。
所述第三步中，溶剂c为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或质量浓度为40％氨水等。
所述第三步中，有机溶剂d为甲苯、乙酸乙酯或乙醚，当有机溶剂d为甲苯时，采用干燥方法为甲苯共沸带出水分；当有机溶剂d为乙酸乙酯或乙醚，采用干燥方法为无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。
所述第三步中，碱溶液为质量浓度为4～12％氢氧化钠、5.6～16.8％氢氧化钾或40％氨水。
所述第四步中，醇溶剂e为甲醇或乙醇；所述有机溶剂f为乙醚或乙酸乙酯；所述干燥方法为甲苯共沸带出水分或采用无水硫酸钠、无水硫酸镁干燥。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点及有益效果：
1.采用简单的生产工艺生产出纯度高的盐酸美西律，纯度可达到99.5％以上；
2.避免了使用高污染的重铬酸钠，工艺生产对环境友好，同时提高了药品的质量；
3.工艺路线更为简便，生产成本较现有工艺低，可创造显著的经济价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明盐酸美西律的合成路线如下：
实施例1
步骤1∶称取2，6-二甲基苯酚1.22Kg，环氧丙烷580g及三乙胺70g，溶于2.5L甲醇中，于5L的反应器中加热到60℃反应，搅拌6小时，反应结束。于40℃减压蒸除溶剂甲醇和三乙胺，升高温度收集压力为2mmHg，110～112℃的馏分，得无色透明液体即为1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇1.66Kg，产率为92.2％。
核磁共振数据：1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.02(d，2H，J＝7.2Hz)，6.92-6.95(m，1H)，4.18-4.27(m，1H)，3.72-3.75(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，2.63(d，1H，J＝3.2Hz)，2.29(s，6H)，1.27(d，3H，J＝6.4Hz)。
步骤2：1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇1.66Kg与甲磺酰氯1.06Kg溶于5L干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，在0℃下，向体系中滴加三乙胺1.02Kg，滴加完毕后，继续搅拌30分钟，有大量白色固体析出，过滤，先用二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液得到有机相，有机相再用2L水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥，再减压蒸干溶剂得无色透明液体即为1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯2.26Kg，产率为95.0％。
核磁共振数据：1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.02(d，2H，J＝7.2Hz)，6.93-6.97(m，1H)，5.08-5.16(m，1H)，3.89-3.94(m，1H)，3.77-3.81(m，1H)，3.08-3.14(m，3H)，2.31(d，6H，J＝18.00Hz)，1.41(m，3H)。
步骤3：将1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯2.26Kg溶于质量浓度为40％的氨水10L，加热到100℃反应8小时，待反应结束，冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物用甲苯8.2L溶解，并用质量浓度为4％的氢氧化钠溶液8.8L洗涤，分去水相，保留有机相，经甲苯共沸带出水分干燥，向其中加入2L水溶液，然后滴加浓盐酸(质量浓度为36～38％)887mL，滴加速度保持水相温度为40～50℃，分出有机相，水相减压蒸干，所得白色固体为盐酸美西律粗品1.22Kg，产率为64.6％。
步骤4：盐酸美西律粗品1.22Kg于1.25L乙醇加热溶解，加入50g活性碳，回流30分钟，过滤。冷却，向滤液中滴加无水乙醚12L，析出大量白色晶体，保持5℃，3小时。过滤，用无水乙醚洗涤，经甲苯共沸带出水分干燥得盐酸美西律976g，回收率为80％。
所得盐酸美西律表征参数如下：
ESI-MS：[M+H]+＝180.1
1H-NMR(MeOD，400MHz)：δ(ppm)＝7.02(d，2H，J＝7.6Hz)，6.94(m，1H，)，4.85(m，7H)，3.81-3.91(m，2H)，3.73(m，1H，J＝4.00Hz)，2.29(s，6H)，1.44(d，3H，J＝6.80Hz)
UV：序号峰/谷波长(nm)Abs
峰 261.40 0.4625
所得盐酸美西律性能如下：
溶解性：易溶于水、甲醇、乙醇，不溶于乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷熔点：201～203℃
分子式：C11H18ClNO
分子量：215.72。
实施例2
步骤1：称取2，6-二甲基苯酚1.22Kg，环氧丙烷726g及三乙胺100g，溶于2.5L甲醇中，于5L的反应器中加热到80℃反应，搅拌3小时，反应结束。于40℃减压蒸除溶剂甲醇和三乙胺，升高温度收集压力为2mmHg，110～112℃的馏分，得无色透明液体即为1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇1.72Kg，产率为95.6％。
步骤2：1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇1.72Kg与甲磺酰氯1.26Kg溶于6L干燥的甲苯中，冰水浴冷却至0℃，在35℃下，向体系中滴加三乙胺1.11Kg，滴加完毕后，继续搅拌45分钟，有大量白色固体析出，过滤，先用甲苯洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液得到有机相，有机相再用2L水洗涤2次，经甲苯共沸带出水分干燥，再减压蒸干溶剂得无色透明液体即为1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯2.31Kg，产率为93.7％。
步骤3：将1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯2.31Kg溶于6L甲醇中，压入高压反应釜中，通入1.52Kg液氨。加热到120℃反应8小时，待反应结束，冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物用乙醚8.2L溶解，并用质量浓度为8％的氢氧化钠溶液8.8L洗涤，分去水相。保留有机相，经无水硫酸钠干燥，向其中加入2L水溶液。然后滴加浓盐酸(质量浓度为36～38％)905mL，滴加速度保持水相温度为40～50℃，分出有机相。水相减压蒸干，所得白色固体为盐酸美西律粗品1.39Kg，产率为72.0％。
步骤4：盐酸美西律粗品1.39Kg于3.5L乙醇加热溶解，加入50g活性碳，回流30分钟，过滤。冷却，向滤液中滴加无水乙醚17.5L，析出大量白色晶体，保持5℃，3小时。过滤，用无水乙醚洗涤，经无水硫酸钠干燥，得盐酸美西律1.15g，回收率为82.7％。
所得盐酸美西律表征参数如下：
ESI-MS：[M+H]+＝180.1
1H-NMR(MeOD，400MHz)：δ(ppm)＝7.02(d，2H，J＝7.6Hz)，6.94(m，1H，)，4.85(m，7H)，3.81-3.91(m，2H)，3.73(m，1H，J＝4.00Hz)，2.29(s，6H)，1.44(d，3H，J＝6.80Hz)
UV：序号峰/谷波长(nm)Abs
峰 261.40 0.4625
所得盐酸美西律性能如下：
溶解性：易溶于水、甲醇、乙醇，不溶于乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷熔点：201～203℃
分子式：C11H18ClNO
分子量：215.72。
实施例3
步骤1：称取1.22Kg 2，6-二甲基苯酚，878g环氧丙烷及三乙胺73.2g，溶于2.5L乙醇中，于5L的反应器中加热到100℃反应，搅拌2小时，反应结束。于40℃减压蒸除溶剂乙醇和三乙胺，升高温度收集压力为2mmHg，110～112℃的馏分，得无色透明液体即为1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇1.58Kg，产率为87.8％。
步骤2：1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇1.58Kg与甲磺酰氯1.50Kg溶于6L干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，在5℃下，向体系中滴加三乙胺1.33Kg，滴加完毕后，继续搅拌60分钟，有大量白色固体析出，过滤，先用二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液得到有机相，有机相再用2L水洗涤2次，经无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂得无色透明液体即为1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯2.20Kg，产率为97.2％。
步骤3：将1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯2.20Kg溶于11L乙醇中，压入高压反应釜中，通入726g液氨。加热到80℃反应10小时，待反应结束，冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物用乙醚6.5L溶解，并用质量浓度为12％的氢氧化钠溶液12.8L洗涤，分去水相。有机层无水硫酸镁干燥，通入干燥的氯化氢气体，析出白色固体，经无水硫酸镁干燥，所得白色固体为盐酸美西律粗品1.25Kg，产率为68.0％。
步骤4：盐酸美西律粗品1.25Kg于3.75L甲醇加热溶解，加入50g活性碳，回流30分钟，过滤。冷却，向滤液中滴加无水乙酸乙酯30L，析出大量白色晶体，保持5℃，3小时。过滤，用无水乙酸乙酯洗涤，经无水硫酸镁干燥，得盐酸美西律1.05Kg，回收率为84.0％。
所得盐酸美西律表征参数如下：
ESI-MS：[M+H]+＝180.1
1H-NMR(MeOD，400MHz)：δ(ppm)＝7.02(d，2H，J＝7.6Hz)，6.94(m，1H，)，4.85(m，7H)，3.81-3.91(m，2H)，3.73(m，1H，J＝4.00Hz)，2.29(s，6H)，1.44(d，3H，J＝6.80Hz)
UV：序号峰/谷波长(nm)Abs
峰 261.40 0.4625
所得盐酸美西律性能如下：
溶解性：易溶于水、甲醇、乙醇，不溶于乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷熔点：201～203℃
分子式：C11H18ClNO
分子量：215.72。
实施例4
步骤1：称取1.22Kg 2，6-二甲基苯酚，574g环氧丙烷及三乙胺48.8g，溶于4.2L异丙醇中，于10L的反应器中加热到80℃反应，搅拌3小时，反应结束。于50℃减压蒸除溶剂异丙醇和三乙胺，升高温度收集压力为2mmHg，110～112℃的馏分，得无色透明液体即为1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇1.70Kg，产率为94.4％。
步骤2：1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇1.70Kg与三乙胺952g溶于8.5L干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷却0℃，在0℃下，向体系中滴加甲磺酰氯1.07Kg，，滴加完毕后，有大量白色固体析出，继续搅拌40分钟，有大量白色固体析出，过滤，先用二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液得到有机相，有机相再用2L水洗涤2次，有机相经无色硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂得无色透明液体即为1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯2.24Kg，产率为92.0％。
步骤3：将1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯2.24Kg溶于8.8L异丙醇中，压入高压反应釜中，通入1.5Kg液氨。加热到120℃反应9小时，待反应结束，冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯10L溶解，并用质量浓度为5.6％氢氧化钾溶液10.8L洗涤，分去水相。有机层经无水硫酸镁干燥，通入干燥的氯化氢气体，析出白色固体，经无水硫酸镁干燥，所得白色固体为盐酸美西律粗品1.60Kg，产率为85.5％。
步骤4：盐酸美西律粗品1.60Kg于2.5L甲醇加热溶解，加入50g活性碳，回流30分钟，过滤。冷却，向滤液中滴加无水乙酸乙酯25L，析出大量白色晶体，保持5℃，3小时。过滤，用无水乙酸乙酯洗涤，经无水硫酸镁干燥，得盐酸美西律1.26Kg，回收率为78.8％。
所得盐酸美西律表征参数如下：
ESI-MS：[M+H]+＝180.1
1H-NMR(MeOD，400MHz)：δ(ppm)＝7.02(d，2H，J＝7.6Hz)，6.94(m，1H，)，4.85(m，7H)，3.81-3.91(m，2H)，3.73(m，1H，J＝4.00Hz)，2.29(s，6H)，1.44(d，3H，J＝6.80Hz)
UV：序号峰/谷波长(nm)Abs
峰 261.40 0.4625
所得盐酸美西律性能如下：
溶解性：易溶于水、甲醇、乙醇，不溶于乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷熔点：201～203℃
分子式：C11H18ClNO
分子量：215.72。
实施例5
步骤1：称取1.22Kg 2，6-二甲基苯酚，732g环氧丙烷及三乙胺97.6g，溶于6.1L甲醇中，于10L的反应器中加热到60℃反应，搅拌5小时，反应结束。于30℃减压蒸除溶剂甲醇和三乙胺，升高温度收集压力为2mmHg，110～112℃的馏分，得无色透明液体即为1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇1.75Kg，产率为97.2％。
步骤2：1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇1.75Kg与三乙胺1.47Kg溶于8.5L干燥的甲苯中，冰水浴冷却至0℃，在35℃下，向体系中滴加甲磺酰氯1.66Kg，滴加完毕后，有大量白色固体析出，继续搅拌50分钟，有大量白色固体析出，过滤，先用甲苯洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液得到有机相，有机相再用2L水洗涤2次，经甲苯共沸带出水分干燥，减压蒸干溶剂得无色透明液体即为1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯2.34Kg，产率为93.3％。
步骤3：将1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯2.34Kg溶于5L四氢呋喃中，压入高压反应釜中，通入2.34Kg液氨。加热到80℃反应10小时，待反应结束，冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯11.7L溶解，并用质量浓度为16.8％的氢氧化钾溶液13.5L洗涤，分去水相。有机层经无水硫酸镁干燥，通入干燥的氯化氢气体，析出白色固体，经无水硫酸镁干燥，所得白色固体为盐酸美西律粗品1.72Kg，产率为88.0％。
步骤4：盐酸美西律粗品1.72Kg于3L甲醇加热溶解，加入80g活性碳，回流30分钟，过滤。冷却，向滤液中滴加无水乙酸乙酯18L，析出大量白色晶体，保持5℃，3小时。过滤，用无水乙酸乙酯洗涤，经无水硫酸镁干燥，得盐酸美西律1.41Kg，回收率为82.0％。
所得盐酸美西律表征参数如下：
ESI-MS：[M+H]+＝180.1
1H-NMR(MeOD，400MHz)：δ(ppm)＝7.02(d，2H，J＝7.6Hz)，6.94(m，1H，)，4.85(m，7H)，3.81-3.91(m，2H)，3.73(m，1H，J＝4.00Hz)，2.29(s，6H)，1.44(d，3H，J＝6.80Hz)
UV：序号峰/谷波长(nm)Abs
峰 261.40 0.4625
所得盐酸美西律性能如下：
溶解性：易溶于水、甲醇、乙醇，不溶于乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷熔点：201～203℃
分子式：C11H18ClNO
分子量：215.72。
实施例6
步骤1：称取1.22Kg 2，6-二甲基苯酚，718g环氧丙烷及三乙胺96.6g，溶于5.9L甲醇中，于10L的反应器中加热到60℃反应，搅拌5小时，反应结束。于30℃减压蒸除溶剂甲醇和三乙胺，升高温度收集压力为2mmHg，110～112℃的馏分，得无色透明液体即为1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇1.69Kg，产率为93.9％。
步骤2：1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇1.69Kg与三乙胺1.49Kg溶于8.5L干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，在10℃下，向体系中分批次加入对甲苯磺酰氯1.35Kg，45分钟加完，完毕后，有大量白色固体析出，继续搅拌50分钟，有大量白色固体析出，过滤，先用甲苯洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液得到有机相，有机相再用2L水洗涤2次，经甲苯共沸带出水分干燥，减压蒸干溶剂得白色针状晶体即为1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯2.69Kg，产率为85.9％。
步骤3：将1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯2.69Kg溶于5L四氢呋喃中，压入高压反应釜中，通入2.34Kg液氨。加热到100℃反应10小时，待反应结束，冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯14L溶解，并用质量浓度为40％的氨水13.5L洗涤，分去水相。有机层经无水硫酸镁干燥，通入干燥的氯化氢气体，析出白色固体，无水硫酸镁干燥，所得白色固体为盐酸美西律粗品1.12Kg，产率为61.8％。
步骤4：盐酸美西律粗品1.12Kg于2.5L甲醇加热溶解，加入56g活性碳，回流30分钟，过滤。冷却，向滤液中滴加无水乙酸乙酯16.8L，析出大量白色晶体，保持5℃，3小时。过滤，用无水乙酸乙酯洗涤，无水硫酸镁干燥，得盐酸美西律0.91Kg，回收率为81.3％。
所得盐酸美西律表征参数如下：
ESI-MS：[M+H]+＝180.1
1H-NMR(MeOD，400MHz)：δ(ppm)＝7.02(d，2H，J＝7.6Hz)，6.94(m，1H，)，4.85(m，7H)，3.81-3.91(m，2H)，3.73(m，1H，J＝4.00Hz)，2.29(s，6H)，1.44(d，3H，J＝6.80Hz)
UV：序号峰/谷波长(nm)Abs
峰 261.40 0.4625
所得盐酸美西律性能如下：
溶解性：易溶于水、甲醇、乙醇，不溶于乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷熔点：201～203℃
分子式：C11H18ClNO
分子量：215.72。
实施例7
步骤1：称取1.22Kg 2，6-二甲基苯酚，800g环氧丙烷及三乙胺100.6g，溶于5.8L甲醇中，于10L的反应器中加热到60℃反应，搅拌4小时，反应结束。于30℃减压蒸除溶剂甲醇和三乙胺，升高温度收集压力为2mmHg，110～112℃的馏分，得无色透明液体即为1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇1.70Kg，产率为94.3％。
步骤2：1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇1.70Kg与三乙胺1.30Kg溶于8.2L干燥的甲苯中，冰水浴冷却至0℃，在0℃下，向体系中滴加甲磺酰氯1.60Kg，滴加完毕后，有大量白色固体析出，继续搅拌50分钟，有大量白色固体析出，过滤，先用甲苯洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液得到有机相，有机相再用2L水洗涤2次，经甲苯共沸带出水分干燥，减压蒸干溶剂得无色透明液体即为1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯2.24Kg，产率为89.1％。
步骤3：将1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯2.24Kg溶于5L四氢呋喃中，压入高压反应釜中，通入3.0Kg液氨。加热到100℃反应9小时，待反应结束，冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯12.5L溶解，并用质量浓度为11.6％的氢氧化钾溶液15L洗涤，分去水相。有机层经无水硫酸镁干燥，通入干燥的氯化氢气体，析出白色固体，经无水硫酸镁干燥，所得白色固体为盐酸美西律粗品1.60Kg，产率为85.5％。
步骤4：盐酸美西律粗品1.60Kg于3L乙醇加热溶解，加入60g活性碳，回流30分钟，过滤。冷却，向滤液中滴加无水乙酸乙酯16.8L，析出大量白色晶体，保持5℃，3小时。过滤，用无水乙酸乙酯洗涤，经无水硫酸镁干燥，得盐酸美西律1.32Kg，回收率为82.5％。
所得盐酸美西律表征参数如下：
ESI-MS：[M+H]+＝180.1
1H-NMR(MeOD，400MHz)：δ(ppm)＝7.02(d，2H，J＝7.6Hz)，6.94(m，1H，)，4.85(m，7H)，3.81-3.91(m，2H)，3.73(m，1H，J＝4.00Hz)，2.29(s，6H)，1.44(d，3H，J＝6.80Hz)
UV：序号峰/谷波长(nm)Abs
峰 261.40 0.4625
所得盐酸美西律性能如下：
溶解性：易溶于水、甲醇、乙醇，不溶于乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷
熔点：201～203℃
分子式：C11H18ClNO
分子量：215.72。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于包括下列步骤：
第一步：将质量比为1：（0.47~0.72）：（0.04~0.08）的2,6-二甲基苯酚、环氧丙烷与三乙胺混合，溶解于相当于2,6-二甲基苯酚质量体积比（Kg/L）2~5倍的醇溶剂a中，将上述混合液于60~100℃下加热反应2~6小时，然后减压蒸馏分出醇，三乙胺以及产物1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇；
第二步：当磺酰化试剂为甲磺酸氯时，先将甲磺酸氯与上述1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇混合，溶解于相当于1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比（Kg/L）为3~5倍的有机溶剂b中，冷却至0℃，在0~35℃下，再滴加三乙胺；或者先将三乙胺与上述1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇混合，溶解于相当于1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比（Kg/L）为3~5倍的有机溶剂b中，冷却至0℃，在0~35℃下，再滴加甲磺酸氯；所述1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇、甲磺酸氯与三乙胺的质量比为1：（0.63~0.95）：（0.56~0.84），滴加完毕后，继续搅拌30~60分钟，过滤，有机溶剂b洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液得到有机相，再用水洗涤有机相，干燥，蒸除溶剂得无色透明液体1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯；
当磺酰化试剂为对甲苯磺酸氯时，先将对甲苯磺酸氯与上述1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇混合，溶解于相当于1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比（Kg/L）为3~5倍的有机溶剂b中，冷却至0℃，在0~35℃下，再滴加三乙胺；或者先将三乙胺与上述1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇混合，溶解于相当于1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比（Kg/L）为3~5倍的有机溶剂b中，冷却至0℃，在0~35℃下，再分批加入对甲苯磺酸氯；所述1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇、对甲苯磺酰氯与三乙胺的质量比为1：（1.06~1.59）：（0.56~0.84），滴加完毕后，继续搅拌30~60分钟，过滤，有机溶剂b洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液得到有机相，再用水洗涤有机相，干燥，蒸除溶剂得白色针状晶体1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯；
第三步：将上述1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯与液氨混合，所述1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯与液氨的质量比为1：（0.33~1）或1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯与液氨的质量比为1：（0.25~0.77）；溶于相当于1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯质量体积比（Kg/L）为2~5倍的溶剂c中，于密闭反应釜中80~120℃反应8~10小时，反应结束后，蒸出溶剂c，剩余物溶于相当于1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯质量体积比（Kg/L）为3~5倍的溶剂d，用与1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯质量体积比（Kg/L）为1：（3.8~5.8）的碱溶液洗涤，有机层干燥，通过氯化氢气体或滴加浓盐酸，蒸去溶剂d，得白色固体即盐酸美西律粗品；
第四步：结晶工艺，将上述盐酸美西律粗品加热溶于其质量体积比（Kg/L）为1：（1~3）的醇溶剂e中，加入活性碳脱色，加入与醇溶剂e体积比为1：（5~10）的无水有机溶剂f，析出白色结晶，过滤，用无水有机溶剂f洗涤，干燥，得盐酸美西律。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第一步中，醇溶剂a为甲醇、乙醇或异丙醇。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第二步中，有机溶剂b为甲苯或二氯甲烷，当有机溶剂b为甲苯时，采用干燥方法为甲苯共沸带出水分；当有机溶剂b为二氯甲烷时，采用干燥方法为用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第三步中，溶剂c为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或质量浓度为40%氨水。
5.根据权利要求1所述的一种制备盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第三步中，有机溶剂d为甲苯、乙酸乙酯或乙醚，当有机溶剂d为甲苯时，采用干燥方法为甲苯共沸带出水分；当有机溶剂d为乙酸乙酯或乙醚，采用干燥方法为无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。
6.根据权利要求1、4或5所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第三步中，碱溶液为质量浓度为4~12%氢氧化钠、5.6~16.8%氢氧化钾或40%氨水。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第四步中，醇溶剂e为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1或7所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第四步中，有机溶剂f为乙醚或乙酸乙酯。
9.根据权利要求8所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第四步中，干燥方法为甲苯共沸带出水分或无水硫酸钠、无水硫酸镁干燥。
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