PL98966B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-fenoksy-2-hydroksy-3-aminopropanu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l-fenoksy-2-hydroksy-3-amino- propanu o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, zawierajaca do 7 atomów wegla, grupe arylo-nizszoalkilowa, zawierajaca do 12 ato¬ mów wegla, której czesc arylowa oznacza zwlasz¬ cza reszte fenylowa ewentualnie jedno- lub wie- lopodstawiona nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, zawierajaca do 7 atomów wegla kazda, chlorowcem lub grupa trójfluorometylowa, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkokenyloksylowa lub nizsza grupe alkailowa zawierajaca do 7 atomów wegla kazda, chlorowiec lub grupe trójfluorometylowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, zawierajaca do 7 atomów wegla, R3 oznacza nizsza grupe alkile- nowa, zawierajaca do 3 atomów wegla oraz ich soli.Nowe zwiazki posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne. Blokuja one sercowe p-receptory, €0 wykazano u narkotyzowanego kota za pomoca okreslenia zdolnosci tych zwiazków, podanych do¬ zylnie w dawkach po 0,02 — 2 mg/kg, w dzialania znoszacym tachykardie (czestoskurcz), wywolana dozylna dawka 0,5 ug/kg siarczanu d/l izoprotere- nolu, nastepnie zwiazki te blokuja naczyniowe P-receptory co wykazano u narkotyzowanego kota przez okreslenie antagonizmu w rozszerzeniu na¬ czyn wywolanego dozylna dawka 0,5 fig/kg siar- 2 czanu d/l izoproterenolu, znoszonego dozyzlna daw¬ ka 3-mg/kg lub wieksza. Blokuja 0-receptory jak wykazano in vitro na izolowanych sercach swinek morskich przy okresleniu tachykardii wywolanej siarczanem d/l izoproterenolu w ilosci 0,005 fig/ml a znoszonej przez nowe zwiazki w stezeniach 0,02 — 2fig/ml. || Nowe zwiazki zatem moga byc stosowane jako kardioselektywne substancje przeciwdzialajace sty¬ mulacji adrenergicznych |3-receptorów, odpowiednio do stosowania przy arytmiach i w chorobie Angina Pectoris. Produkty wyjsciowe nie dzialaja kardio- selektywnie. Tak wiec sposobem wedlug wynalazku otrzymano nowe zwiazki o nieoczekiwanie korzyst¬ nych wlasnosciach. Nowe zwiazki moga równiez byc zastosowane jako cenne pólprodukty do otrzy¬ mywania innych potrzebnych zwiazków, zwlaszcza aktywnych farmakologicznie.Na uwage zasluguja aminy o wzorze 1, w któ¬ rym R jest korzystnie grupa izopropylowa, R2 ozna¬ cza grupe metylowa, R3 oznacza grupe 1,2-etyleno- wa. Korzystnym zwiazkiem jest zwlaszcza l-[4-/2- -metylotioetoksy/-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropylo- aminopropan.Dane dotyczace wlasnosci zwiazków o wzorze 1 przedstawione sa w nastepujacej tablicy.Wedlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R2-Z2, w których to wzorach R, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane zna* 98 96698 966 Tablica OR3SR, —OCHj-^CHf-S— CH8 —OCH2—CH2—S—CH8 —OClE^Cfi,-^S—CH8 —OCH2—CH2—S—CH8 —OCH2—CH2^CH2—S—CH3 —OCH2—CH*—S—CH8 —OCHACH,—S—CH3 —OCHi—CH2 CH2-CH8 —OCH2—CH8—SS—C(CH3)8 Ri H H 3—Cl 2—CH8 H 2-allil H H H R —CH(CH3)2 III-rfc.-butyl —CH(CH8)2 —CH(CH8)2 —CH(Cti3)2 —CH(CH8)2 l-fenylo-3-metylo-3-pro- pyl —CH(CH8)2 —CH(CH3)2 Zahamowanie czesto- 1 skurczu wywolanego przez izoproterenol na wyizolowanych sercach swinek morskich ED50 w (xg/ml 0,14 0,4 0,23 0,18 0,19 0*27 ~3,0 0,13 0,23 czenie, jedna z reszt Zi i Z2 oznacza grupe mer- kaptanowa, a druga stanowi reaktywna, zestryfi- kowana grupe hydroksylowa.Tak wiec, albo zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji ze* zwiazkiem o wzorze R2Z, albo zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze R2-SH, przy czym R, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza reaktywna, zestry- fikowana grupe hydroksylowa.Reakcje te prowadzi sie w znany sposób. W przy¬ padku jesli substratem jest reaktywny ester, reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasadowego srodka kondensacji i/lub z nadmiarem aminy. Od¬ powiednimi zasadowymi srodkami kondensacji sa na przyklad wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, weglany metali alkalicznych, takie jak weglan potasowy i alkoholany, takie jak etylen sodowy, etylen po¬ tasowy i Illrzed.-butylen potasowy.Zdolna do reakcji, zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa jest zwlaszcza grupa hydroksylowa zestry¬ fikowana silnym kwasem nieorganicznym lub orga¬ nicznym, przede wszystkim kwasem chlorowcowo- dorowym, jak chlorowodorowym, bromowodorowym lub jodowodorowym, nastepnie siarkowym lub sil¬ nym organicznym aromatycznym kwasem sulfono¬ wym jak na przyklad kwas benzenosulofonowy, 4-bromobenzenosulfonowy lub 4-toluenosulfonowy, Tak wiec Z oznacza zwlaszcza chlor, brom lub jod W zaleznosci od warunków prowadzenia reakcj: otrzymuje sie produkty koncowe w postaci wolnej lub równiez w postaci objetej wynalazkiem — soli addycyjnych z kwasami.Tak wiec mozna otrzymac na przyklad zasado¬ we, obojetne lub mieszane sole ewentualnie takze ich pól-, jedno-, póltora- lub wielowodziany. Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami mozna przeprowadzac, w znany sposób w wolne zwiazki, na przyklad za pomoca zasadowych zwiazków, ta¬ kich jak alkalia lub wymieniacze jonowe. Z dru¬ giej strony mozna z otrzymanych wolnych zasad tworzyc sole z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami. Do otrzymywania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza taki* kwasy, które 40 45 50 55 60 65 sa odpowiednie do tworzenia soli majacych zasto¬ sowanie w lecznictwie. Takimi kwksami sa: kwasy chlorowcowodorowe, siarkowe, fosforowe, azotowe, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub hetero¬ cykliczne, karboksylowe lub sulfonowe jak mrów¬ kowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbi¬ nowy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub pirogro- nowy, benzoesowy, p-amino-benzoesowy, antranilo- wy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub embo- nowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksy- sulfonowy, etylenosulfonowy, hydroksyetanosulfo- nowy, chlorowcobenzonosulfonowy, toluenosulfono- wy, naftalenosulfonowy lub sulfonilowy.Te lub inne sole nowych zwiazków jak na przy¬ klad pikryniany moga sluzyc takze do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przy czym przepro¬ wadza sie wolna zasade w sól, wydziela ja i z soli przeprowadza z powrotem w wolna zasade.Dzieki malym róznicom miedzy nowymi zwiaz¬ kami w postaci wolnej i w postaci soli rozumie sie zarówno w uprzednich wywodach jak i ponizej, pod nazwa wolne zwiazki ewentualnie takze odpo¬ wiednie ich sole.Nowe zwiazki mozna otrzymac w zaleznosci od wyboru produktów wyjsciowych i sposobu poste¬ powania jako optyczne antypody racematy lub po¬ niewaz posiadaja co najmniej dwa asymetryczne atotriy wegla, takze w postaci mieszaniny izomerów (mieszaniny racematów).Otrzymane mieszaniny izomerów (racematów) mozna na podstawie róznic fizyko-chemicznych rozdzielic na dwa stereoizomery (diastereoizomery) czyste racematy, na przyklad metoda chromato¬ grafii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.Otrzymane racematy mozna rozdzielic znanymi metodami na przyklad przez krystalizacje z optycz¬ nie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca drobno¬ ustroju lub przez reakcje z optycznie czynnym kwasem tworzacym sole ze zwiazkami racemicz- nymi i rozdzielenie tak otrzymanych soli, na przy¬ klad na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereoizomery, z których moga byc wydzielone antypody przez dzialanie odpowiednim srodkiem.98 Stosuje sie zwlaszcza kwasy optycznie czynne, jak na przyklad D- i L- postaci kwasu winowego, dwu-o-toluilowinowego, jablkowego, migdalowego, komforosulfonowego lub chinowego. Korzystnie izo¬ luje sie aktywnie obie antypody.Celowo stosuje sie przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalazku takich produktów wyjsciowych, które prowadza do przylaczenia wybranej grupy w produkcie koncowym, a szczególnie do opisanych lub wyróznionych produktów koncowych.Pewne produkty wyjsciowe sa znane. Nowe pro¬ dukty wyjsciowe mozna otrzymac znanymi meto¬ dami, miedzy innymi w sposób opisany w przy¬ kladach.Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze na przyklad w postaci preparatów leczniczych, które zawieraja je jako takie lub w postaci ich soli w mieszannie z na przyklad nosni¬ kami odpowiednimi do stosowania dojelitowego lub pozajelitowego, organicznymi lub nieorganicznymi, stalymi lub cieklymi. Do wytwarzania ich stosuje sie takie substancje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami jak na przyklad wode, zelatyne, cukier mleczny, skrobie stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, benzyloalkohole, gume arabska, polialki- lenoglikole, wazeline, cholesteryne lub inne znane w lecznictwie nosniki.Preparaty farmaceutyczne mozna wytwarzac na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, masci, kremów lub w postaci cieklej jako roztwory (na przyklad jako eliksir lub syrop), za¬ wiesin lub emulsji. Ewentualnie poddaje sie je sterylizacji i wzglednie lub zawieraja one srodki pomocnicze jak konserwujace, stabilizujace, zwil¬ zajace lub emulgujace, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lub bufory. Moga one zawierac równiez inne cenne terapeutycznie srodki. Zwyklymi me¬ todami mozna równiez otrzymac preparaty, które moga znalezc zastosowanie w weterynarii.Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.P r z y k l a d I. 4,5 g l-/4-hydroksyfenoksy/2-hy- droksy-3-izopropyloaminopropanu rozpuszczonego w 70 ml acetonu, zadaje sie 3,0 g weglanu potasu i 5,7 g 1,2-dwubromoetanu i ogrzewa mieszajac, pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna przesacza sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie surowy l-[4-/2-bromoetoksy/-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopro- pyloaminopropanu, który zadaje sie 4,7 g merka- ptanu metylowego i 6,0 g etylami sodowego w 70 ml absolutnego etanolu, w temperaturze 0 — 5°C i po¬ zostawia w temperaturze pokojowej w ciagu 20 go¬ dzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, zadaje 50 ml 2n wodorotlenku sodowego i ekstrahuje 300 ml octanu etylu. Faze organiczna suszy sie i odparowuje, po czym pozostaly olej neutralizuje sie 2n kwasem solnym. Po odparowaniu pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z butanonu i otrzymuje sie l[4-/2-metylo- tiotoksy/-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloamino- propan w postaci chlorowodorku o temperaturze 102 —103°C.Przyklad II. Do roztworu 0,8 g wodorotlen¬ ku sodu w 50 ml bezwodnego etanolu, wprowadza sie w temperaturze 0° suchy siarkowodór az do przyrostu masy 0,35 g. Otrzymany roztwór wodoro- 966 6 siarczku sodu nadaje sie roztworem, otrzymanym wedlug przykladu I, surowego l-{4-/2-bromo-etok- sy/fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloamino-propanu w 60 ml dwumetaloformamidu i odstawia na 24 go- » dziny w zamknietej kolbie w temperaturze 40° C.Nastepnie ogrzejwa sie mieszanine reakcyjnaw cia¬ gu godziny na wrzacej lazni wodnej i oziebia do 0 — 5°C i w tej temperaturze wprowadza sie roz¬ twór 6,0 g etylanu sodu w 70 ml bezwodnego alko- holu i wreszcie roztwór 1,9 g bromku metylu w ml dwumetyloformamidu, nastepnie odstawia mieszanine reakcyjna w zamknietej kolbie na godzin w temperaturze pokojowej. Po przerobie¬ niu mieszaniny jak opisano w przykladzie I otrzy- muje sie chlorowodorek l-[n-/metylotioetoksy/-fe- noksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan o tem¬ peraturze topnienia 102—103°C. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- noksy-2-hydroksy-3-aminopropanu o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa zawiera¬ jaca do 7 atomów wegla, grupe arylonizszoalkilowa 25 zawierajaca do 12 atomów wegla, której czesc ary- lowa oznacza zwlaszcza reste fenylowa ewentualnie jedno lub wielopodstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa zawierajaca do 7 ato¬ mów wegla kazda, chlorowcem lub grupa trójfluo- w romeiylowa, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkenyloksylowa lub nizsza grupe alkanoilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, chlorowiec lub grupe trójfluorometylowa, 85 R2 oznacza nizzsza grupe alkilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, R3 oznacza nizsza grupe alkileno- wa zawierajaca do 3 atomów wegla oraz ich soli, znamienity tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R2-Z2, w których to wzorach R, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, jedna z reszt Zi i Z2 oznacza grupe mer- kaptanowa a druga stanowi reaktywna zestryfiko- wana grupe hydroksylowa i ewentualnie otrzymane w postaci mieszaniny izomerów zwiazków o wzo¬ rze 1 rozdziela sie na czysto izomery, i/lub otrzy¬ mane racematy rozdziela sie na antypody optyczne i/lub otrzymane wolne zasady przeprowadza sie w ich sole lub otrzymane sole przeprowadza sie w wolne zasady.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki, w których re¬ aktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa sta¬ nowi grupa hydroksylowa zestryfikowana kwasem chlorowcowodorowym, kwasem siarkowym lub kwasem sulfonowym. 55
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redakcje prowadzi sie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego i/lub przy nadmiarze aminy.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 60 jako zasadowy srodek kondensujacy stosuje sie alkoholan metalu alkalicznego lub weglan metalu alkalicznego.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 stosuje sie w po- 65 staci sali.9S966 R< OH RrS~Ri-0-O-0-CHrCH-CH2-NH-R Wzór 1 i OH Z-RrO-^-O-CHi-CH-CHz-NH-R HS-RrO-^-0- Wzór 2 P« OH CHz-CH-CHrNH-R h/zór 3 Z~Rs-0 R< ^¦0-CHr OH CH-CHt-NH-R Wzór 4 W.Z.Graf. Z-d 2, zam. 1207/78/G, A4, 95 Cena 45 zl PL