PL97349B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-fenoksy-2-hydroksy-3-aminopropanu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1-fenoksy-2-hydroksy-3- -aminopropanu o wzorze 1, w którym A oznacza reszte o wzorze —CH/CH/—CH2—NH—R, albo re¬ szte o wzorze 2 i w którym R oznacza nizsza gru- 5 pe alkilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, gru¬ pe arylonizszoalkilowa zawierajaca do 12 atomów wegla, której czesc arylowa oznacza zwlaszcza re¬ szte fenyIowa ewentualnie jedno- lub wielopod- stawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa 10 alkoksylowa zawierajaca do 7 atomów wegla kaz¬ da chlorowcem lub grupa trójfluorometylowa, Ri oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza gru¬ pe alkenyloksylowa lub nizsza grupe alkanoilowa 1B zawierajaca do 7 atomów wegla kazda, chlorowiec lub grupe trójfluorometylowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, R3 oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla, a X oznacza dwuwartosciowa 20 reszte aldehydu lub ketonu albo grupe karbonylo- wa, oraz ich soli.Nowe zwiazki posiadaja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. Blokuja one sercowe ^-receptory, co wykazano u narkotyzowanego kota za pomoca o- 25 kreslenia zdolnosci tych zwiazków, podanych do¬ zylnie w dawkach po 0,02—2 mg/kg w dzialaniu znoszacym tachykardie /czestoskurcz/, wywolana dozylna dawka 0,5 ^ug/kg siarczanu d/l izoprote¬ renolu, nastepnie zwiazki te blokuja naczyniowe « (3-receptory, co wykazano u narkotyzowanego kota przez okreslenie antagonizmu w rozszerzeniu na¬ czyn wywolanego dozylna dawka 0,5 jug/kg siar¬ czanu d/l izoproterenolu, znoszanego dozylna daw¬ ka 3 mg/kg lub wieksza. Blokuja sercowe P-recep^ tory jak wykazano in vitro na izolowanych ser¬ cach swinek morskich przy okresleniu tachykardii wywolanej siarczanem d/l izoproterenolu w ilosci 0,006 n-g/ml a znoszonej przez nowe zwiazki w stezeniach 0,02—2 ng/ml. Dalsze dane dotyczace wlasciwosci zwiazków o wzorze ogólnym 3 przed¬ stawione sa w nastepujacej tablicy.Nowe zwiazki zatem moga (byc stosowane jako kardioselektywne substancje przeciwdzialajace sty¬ mulacji adrenergicznych p-receptorów, odpowied* nie do stosowania przy arytmiach i w chorobie Angina Pectoris. Moga równiez byc zastosowane jako cenne pólprodukty do otrzymywania innych potrzebnych zwiazków zwlaszcza aktywnych far¬ makologicznie.Szczególnie wyrózniaja sie aminy o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 1-metylo-2-fenyloetyIowa lub przede wszystkim grupe IH-rzed.-butylowa albo izopropylowa. R2 oznacza grupe metylowa; Rs oznacza zwlaszcza grupe 1,2-etylenowa, korzy¬ stny jest zwlaszcza l-[4-/2-metylotioetoksy/-£eno- ksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan, jak rów¬ niez zwiazki wymienione w przykladach.Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 otrzy¬ muje sie w taki sposób, ze zwiazek o wzorze 5, 97 34997 349 Tablica *2 —OCH2—CH*—S^CH8 —00^2—0^-^3—CH8 —OCH*—CHg—CHi—S—CH8 l ^OCH,—CHj-^S—CH8 —OCH,—CHj-hS—CH^—CH8 -OCHr-CIfa ' 1 —OCH-^CH^-ah-CHs t 1 CH R —CH/CH8/2 tert-Butyl -CH/CH8/2 wzór 4 ^CH/CH,/2 -CH/CH8/2 -CH/CH8/2 —i Zahamowanie czesto- [ skurczu wywolanego | przez izoproterenol na wyizolowanych sercach 1 swinek morskich 1 ED 50 w (Lg/ml 0,14 0,4 : 0,19 ~3,0 0,13 0,23 o.iv w którym A i Rt maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Rf — S — Rt — Z, w którym Z oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa, a R, oraz R8 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje, te prze¬ prowadza sie w zwykly sposób, np. w obecnosci srodka wiazacego kwas, zwlaszcza srodka konden- sujacego, który moze tworzyc sól ze zwiazkiem o wzorze 5, takiego jak alkoholan metalu alkalicz¬ nego lub weglan metalu alkalicznego. Reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa stanowi zwlaszcza grupa hydroksylowa zestryfikowana mocnym nieorganicznym lub organicznym kwasem, przede wszystkim kwasem chlorowcowodorowym, takim jak kwas solny, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, poza tym kwasem siarko¬ wym lub mocnym organicznym kwasem sulfono¬ wym, takim jak mocny aromatyczny kwas sulfo¬ nowy, na przyklad kwas benzenosulfonowy, kwas 4-bromobenzenosulfonowy lub kwas 4-toluenosul- fonowy. Tak wiec Z oznacza zwlaszcza chlor, brom lub jod, W zaleznosci od warunków prowadzenia reakcji otrzymuje sie produkty koncowe w postaci wol¬ nej lub równiez w postaci objetej wynalazkiem — soli addycyjnych z kwasami.Tak wiec mozna otrzymywac na przyklad za¬ sadowe, obojetne lub mieszane sole ewentualnie takze ich pól-jedno, póltora lub wielowodziany.Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami moz¬ na przeprowadzic w znany sposób w wolne zwiaz¬ ki na przyklad za pomoca zasadowych zwiazków takich jak alkalia lub wymieniacze jonowe. Z drugiej strony mozna z otrzymanych wolnych za¬ sad tworzyc sole z organicznymi lub nieorganicz¬ nymi kwasami. Do otrzymywania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takze kwasy, które sa odpowiednie do tworzenia soli majacych zasto¬ sowanie w lecznictwie. Takimi kwasami sa: kwasy chlorowcowodorowe, siarkowe, fosforowe, azoto¬ we, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub he¬ terocykliczne karboksylowe lub sulfonowe jak mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, gli- fcolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, lub 55 60 65 pirogronowy, p-aminobenzoesowy, benzoesowy, antranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub embonowy, metanosulfonowy, hydroksyetano- sulfonowy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosul- fonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy lub sulfanilowy.Te lub inne sole nowych zwiazków jak na przy¬ klad pik^yniany moga sluzyc takze do oczyszcza¬ nia otrzymanych wolnych zasad, przy czym prze¬ prowadza sie wolna zasade w sól, wydziela ja i z soli przeprowadza z powrotem w wolna zasade* Dzieki malym róznicom miedzy nowymi zwiaz¬ kami w postaci wolnej i w postaci soli rozumie sie zarówno w uprzednich wywodach jak i ponizej, pod nazwa wolne zwiazki ewentualnie takze od¬ powiednie ich sole.Nowe zwiazki mozna otrzymac w zaleznosci od wyboru produktów wyjsciowych i sposobu poste¬ powania jako optyczne antypody, racematy lub poniewaz .posiadaja co najmniej dwa asymetrycz¬ ne atomy wegla, takze w postaci mieszaniny izo¬ merów /mieszaniny racematów/.Otrzymane mieszaniny izomerów /racematów/ mozna na podstawie róznic fizyko-chemicznych rozdzielic na dwa stereoizomery /diastereoizomery/ czyste racematy, na przyklad metoda chromato¬ grafii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.Otrzymane racematy mozna rozdzielic znanymi metodami na przyklad przez krystalizacje z op¬ tycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca drob¬ noustroju luib przez reakcje z optycznie czynnym kwasem tworzacym sole ze zwiazkami racemicz- nymi i rozdzielenie tak otrzymanych soli na przy¬ klad na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereoizomery, z których moga byc wydzielone antypody przez dzialanie odpowiednim srodkiem.Stosuje sie zwlaszcza kwasy optycznie czynne jak na przyklad D- i L- postaci kwasu winowego, Dwu-o-toluilowinowego, jablkowego, migdalowego, kamforosulfonowego lub chinowego. Korzystnie izoluje sie aktywne obie antypody.Celowo stosuje sie przy przeprowadzaniu spo¬ sobu wedlug wynalazku takie produkty wyjscio¬ we, które prowadza do przylaczenia wybranej gru¬ py w produkcie koncowym, a szczególnie do opi-97 34* lanych lub wyróznionych produktów koncowych.Produkty wyjsciowe sa znane, lub w przypadku gdy sa nowe, mozna je otrzymac znanymi metoda¬ mi, -'¦:'* - Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze na przyklad w postaci prepara¬ tów leczniczych, które zawieraja je jako takie lub w postaci ich soli w mieszaninie z na przyklad nosnikami odpowiednimi do stosowania dojelito- wego lub pozajelitowego, organicznymi lub nieor¬ ganicznymi, stalymi, lub oieklymi. Do wytwarzania ich stosuje sie takie substancje, które niereaguja z nowymi zwiazkami* jak na przyklad woda, ze¬ latyna, cukier mleczny, skrobia, stearynian magne¬ zu, talk, oleje roslinne, benzyloalkohole, guma arabska, polialkilenoglikole, wazelina, cholestery- na lub inne znane w lecznictwie nosniki.Preparaty farmaceutyczne mozna wytwarzac na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, masci, kremów lub w postaci cieklej jako roztwory /na przyklad jako eliksir lub syrop/ zawiesin lub emulsji. Ewentualnie poddaje sie, je sterylizacji i wzglednie lub zawieraja one srodki pomocnicze jak konserwujace, stabilizujace lub emulgujace* sole zmieniajace cisnienie osmotycz- ne lub bufory^ Moga one zawierac równiez inne cenne terapeutycznie srodki. Zwyklymi metodami mofcna równiez otrzymac preparaty, które* moga znalezc zastosowanie w weterynarii.Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 4,7 & 3-izopropylo-5-/4-hydro- ksyfenoksy/-metylo-oksazolidyny rozpuszcza sie w 70 ml acetonu, 3 g weglanu potasu i 2,2 g chlorku 2-metylOtio-etyIowego ogrzewa sie w ciagu 20 go¬ dzin, mieszajac pod chlodnica zwrotna. Po doda¬ niu nastepnego 1,5 g weglanu potasu i 1,1 g chlor¬ ku 2-metyIotio-etylowego, mieszanine reakcyjna o- grzewa sie w ciagu dalszych 20—24 godzin. Na¬ stepnie saczy sie i przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymany olej przenosi sie do 100 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje porcja¬ mi po 10 ml stezonego lugu sodowego. Faze ete¬ rowa suszy sie, przesacza, odparowuje i pozosta¬ losc po odparowaniu destyluje w temperaturze 140—fl50°C/0,03 tora. Otrzymuje sie 3-izopropylo- -5^4-/2-metylotioetoksy/-fenoksymetylo]-oksazoli- dyne w postaci zóltawego oleju.Przyklad II. 4,5 g l-/4-hydroksyfenoksy/- -2-hydroksy-«3-izopropyloamino-propan poddaje sie reakcji analogicznie jak w przykladzie I z 3,3 g chlorku 2-metylotioetylu i przerabia mieszanine reakcyjna. Otrzymuje sie l-[4-/2-metylotioetoksy/- -fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan, którego chlorowodorek topi sie w temperaturze 102—(103° /z butanonu/.Przyklad III. 22 g l-/4-hydroksyfenoksy/-2- -hydroksy-3-III-rz.-butylo-amino-propan, 13 g we¬ glanu potasu i 11 g chlorku 2-metylotioetylu o- grzewa sie w 350 ml acetonu w ciagu 16 godzin jxxi chlodnica zwrotna podczas mieszania. Po 24 wzglednie 48 godzinach dodaje sie ponownie po 13 g weglanu potasu i 1.1 g chlorku metylotioety- lowego i dalej ogrzewa. Po calkowitym czasie re¬ akcji wynoszacym 60—70 godzin zawiesine prze¬ sacza sie, przesacz odparowuje, a pozostalosc roz- t puszcza w 300 ml eteru. Roztwór eterowy prze¬ mywa sie najpierw 3 krotnie porcjami po 10 ml stezonego lugu sodowego, a nastepnie porcjami po 75 ml 2n kwasu solnego, dwukrotnie ekstrahuje. 6 Polaczone kwasne ekstrakty, alkalizuje sie stezo¬ nym wodorotlenkiem sodu /do pH okolo 10/ i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru.Po oddestylowaniu eteru otrzymuje sie surowy l-(4-/2-metylotioetoksy/-fenoksy}^2-hydroksy-3- tQ -IIIrz.Hbutyloamino-propan.P r z y k l a d IV. 22fi g l-/4-hydroksyfenoksy/-2- -hydióksy^-izopiopylo-amiiw-pro^an, 18,7 g chlor¬ ku 2-IHrz.-butylotio-etylu i 17 g weglanu potasu w 200 ml acetonu miesza sie w ciagu 10 godzin is pod chlodnica zwrotna. Po czym ponownie dodaje sie takie same ilosci weglanu potasu 1 chórku 2-IfIrz.Hbutylotio-etylu i ogrzewa w ciagu nastep¬ nych 24 godzin. Postepujac jak w przykladzie I otrzymuje sie l-(4-/2-IIIrz.jbutylotioetoksy/-te- noksy]-2-h.ydroksy-3-izopropyloamino-propanu w postaci oleju, który destyluje w temperaturze 150— —160°/0,01 tora dodajac obojetny fumaren o tem¬ peraturze topnienia 1®7—128° /z acetonu/.Przyklad V. Z 22,5 g l-/4-hydroksyfenoksy/- tf -2-hydroksy-3-izopropyloamiho-propan i 40 g we¬ glanu potasu i 37 g chlorku 2-etyiotio-etylu o- trzytnuje sie analogicznie jak w przykladzie IV i-{4-/2-etylotioetoksy/-fenoksy}-2-hydroksy-3-izo- propylo-amino-propan w postaci oleju, który de- styluje sie w temperaturze 150—135o/0,02 tora. Je¬ go chlorowodorek topi sie w temperaturze 88—88° /z mieszaniny izopropenol-eter/.Przyklad VI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie IV otrzymuje sie z 22,5 g l-/4-hydroksyfe- noksy/-2-hydroksy-3-izopropyloamino-propanu, 25 g siarczku 2-chlorópropylo/-metylu i 28 g weglanu potasu 1H[4-/l-metylo-2-metylotio-etoksy/-fenoksy]- -2-hydroksy-3-izopropyloamino-propan w postaci oleju, który destyluje w temperaturze 150—155°/ 40 /0,02 tora. Jego obojetny fumaran topi w tempera¬ turze 113° /z mieszaniny izopropanol-eter/.Przyklad VII. 22 g l-/4-hydroksyfenoksy/- -2-hydroksy-3-[1-metylo-3-fenylo-propylo/aimino]- -propanu, 8,5 g siarczku 2-chloroetylo-metylu i 11 g weglanu potasu ogrzewa sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia.Po dodaniu róznych ilosci siarczku 2-chloroetyJo- -metylu i weglanu potasu, ogrzewa sie mieszani¬ ne reakcyjna w ciagu nastepnych 18 godzin. Po przesaczeniu i odparowaniu przesaczu pod próznia otrzymuje sie olej, który chromatografuje sie na 600 g zelu krzemionkowego. Po elucji benzenem zawierajacym 5% metanolu, nastepnie benzenem zawierajacym 20f/« metanolu, otrzymuje sie w o- statniej frakcji czysty l-[4-/2-metylotioetoksy/Hfe- noksy]-2-hydroksy-3-[/3'-fenylo-l'-metylopropylo/- -amino]-propan, którego chlorowodorek topi sie w temperaturze 154—a56°/od 148° zwegla sie/ /z mie¬ szaniny metanol-aceton/.Przyklad VIII. Analogicznie jak w przyWa¬ dzie I z 5-{4-hydroksyfenoksy/-metylo]-3-izopropy- looksazolidinonu-/2/ otrzymanego przez dobenzylo- wanie 5-[/4-benzylo-oksy-fenoksy/-metylo]-3-izo- propylo-oksazolidinonu-/2-/ za pomoca katalizato- B5 ra pallad—wegiel—wodór i chlorku 2-metylotio-97 349 7 etylu otrzymuje sie 5-{i[4-/2-metylotioetoksy/-fe- noksy]-metylo}-3-izopropylooksazolidynu-/2/ o tem¬ peraturze topnienia 77—78° /z mieszaniny octan etylu/eter naftowy/. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- noksy-2-hydroksy-3-aminopropanu o wzorze 1, w którym A oznacza reszte o wzorze —CH/OH/— —CH2—NH^R albo reszte o wzorze 2, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, grupe arylo — nizsza alkilowa za¬ wierajaca do 12 atomów wegla, której czesc ary- lowa oznacza zwlaszcza reszte fenylowa ewentual¬ nie jedno- lub wielopodstawiona nizsza grupa al¬ kilowa lub nizsza grupa alkoksylowa zawierajaca do 7 atomów wegla kazda, chlorowcem lub grupa trójfluorometylowa, Rj oznacza wodór, nizsza gru¬ pe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, nizsza gru¬ pe alkoksylowa, nizsza grupe alkenyloksylowa lub nizsza grupe alkanoilowa zawierajaca do 7 atomów wegla kazda, chlorowiec lub grupe trójfluorome¬ tylowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa zawiera¬ jaca do 7 atomów wegla, Rs oznacza nizsza grupe alkilenowa zawierajaca do 3 atomów wegla, a X oznacza dwuwartosciowa reszte aldehydu lub keto¬ nu albo grupe karbonylowa, oraz ich soli, zna- 8 mienny tym, ze zwiazek o Wzorze 5, w którym A i Rj maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R2—S—R,—Z, w którym Z oznacza reaktywna, zestryfikowana gru- 5 pe hydroksylowa, a R2 oraz R* maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie zwiazki o wzorze 1, otrzyj mane w postaci mieszaniny izomerów, rozdziela sie na czyste izomery, i/lub otrzymane racematy rozdziela sie na antypody optyczne, i/lub otrzy- 10 mane wolne zasady o wzorze 1 przeksztalca - sie w ich sole, lub otrzymane sole przeksztalca sie w wolne zasady.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze R2—S— 15 —Rs—Z„ w którym reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa stanowi grupar hydroksylowa, zestryfikowana kwasem chlorowcowodorowym, kwasem siarkowym lub kwasem sulfonowym.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 reakcje prowadzi sie w obecnosci zasadowego srod¬ ka kondensujacego i/lub przy nadmiarze aminy.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako zasadowy srodek kondensujacy stosuje sie alkoholan metalu alkalicznego lub weglan metalu alkalicznego.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek wyjsciowy o wzorze 5 stosuje sie w po¬ staci soli97 349 R< R2-S-R3-0--0-CH2-A c3 Wzór i -CH—CH2 O N-R Wzok2 OH -R2-47^0-CH2-CH-CHo-NH-R Wzór 3 "CH ~~ CH2 CH2 Ch3 YizorA HO ^^0-CH2-A mór 5 PL