DK146886B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede o-propylerede oximer eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede o-propylerede oximer eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK146886B
DK146886B DK575077AA DK575077A DK146886B DK 146886 B DK146886 B DK 146886B DK 575077A A DK575077A A DK 575077AA DK 575077 A DK575077 A DK 575077A DK 146886 B DK146886 B DK 146886B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compounds
addition salts
acid addition
group
Prior art date
Application number
DK575077AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK575077A (da
DK146886C (da
Inventor
Ulrich Gebert
Ernold Granzer
Heinz-Guenter Greve
Werner Thorwart
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK575077A publication Critical patent/DK575077A/da
Publication of DK146886B publication Critical patent/DK146886B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK146886C publication Critical patent/DK146886C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i 146886
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte basisk substituerede O-propylerede oximer eller syreadditionssalte deraf med udmærket cholesterol- og triglyceridsænkende virkning.
5 Fra DE-offentliggørelsesskrift nr.2.326.462 er det kendt, at visse hydroxy- og acetoxyphthalaldehydsyre-O-(substituerede) -oximer har analgetisk virkning. Fra DE-offentliggørelsesskrift nr.2.039.232 kendes endvidere visse benzalde-hyd-O-amino-alkyl-oximer med analgetisk virkning. Fra DE-10 offentliggørelsesskrift nr.2.605.377 kendes desuden O-amino-oximer med β-blokerende virkning.
Det har nu vist sig, at man ved indføring af en 4-phenyl-piperazin- eller 4-phenylpiperidingruppe i sidekæden af O-propylerede oximer opnår forbindelser med helt andre far-15 makologiske virkninger, nemlig med cholesterol- og triglyceridsænkende virkning.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles basisk substituerede O-propylerede oximer med den almene formel r4 R1-C=N-0-CHo-CH-CHo-N/ ^X-<f (i) 12 2 i3 2
R2 R3 T
20 eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendartmelig ved, at man A) omsætter carbonylforbindelser med formlen R1^^ (V) £ eller deres reaktionsdygtige derivater med eventuelt i phenyl-25 gruppen substituerede hydroxylaminderivater med formlen h2n-o—ch2 -ch-ch2 -N^ ^ (VI) R3 R5 eller syreadditionssalte deraf, eller 146886 2 B) omsætter oximforbindelser med formlen R1-C=N-OM (VII) i’ 1) med basisk substituerede propylforbindelser med formlen R4 Y-CH0-CH-CH,,-N/" ^X-S^ (VIII) i*· ^ ir 5 eller syreadditionssalte deraf, eller 2) med propylderivater med formlen Z-CH0-CH-CH0-Y (IX) 2 i 2 R3' til forbindelserne med formlen R1-C=N-0-CHo-CH-CH„-Y (X) I 2 | 2 2 3'
R R
10 og derefter omsætter disse med aminer med formlen
Htl (XI) Ύ eller C) acylerer forbindelser med formlen R4 R1-C=N-0-CH„-CH-CHo-N^ XX-<^ K (11) L 2 I 2 R OH ^5 15 med et acyleringsmiddel, der indeholder en nicotinoylgruppe, og enten isolerer de ifølge A) til C) fremstillede forbindelser ned formlen (I) i form af de frie baser eller med syrer overfører dem i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte, idet R"1 i de ovenfor anførte formler betyder 20 a) en en- eller tokernet arylgruppe med højst 10 C-atomer, der kan være indtil tre gange substitueret med alkyl, halogenalky1, alkoxy eller dialkylamino med hver indtil 3 1-46886 4 C-atomer i alkyIdelen eller med halogen, phenyl, carb-oxyl, cyano, nitro eller hydroxyl, hver for sig eller i kombination, eller b) en eventuelt med en benzenring anelleret 5- eller 6-5 leddet heteroaromatisk gruppe, der efter frit valg indeholder et nitrogen-, oxygen- eller svovlatom, 2 R er hydrogen eller en alkylgruppe med højst 3 C-atomer, 3 31 4 R og R er hydrogen, hydroxy eller nicotinoyloxy, R og c R er ens eller forskellige og hver betyder hydrogen, alkyl 10 med højst 3 C-atomer, halogenalkyl med højst 3 C-atomer, halogen eller en nitrogruppe, X er nitrogen eller en methin-gruppe, Y og Z hver betyder halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller en reaktiv sulfonsyreestergruppe, eller 3 1 Y sammen med R og de to C-atomer, hvortil de er bundet, 15 danner en oxiranring, og M betyder hydrogen eller et alkali- eller jordalkalimetalatom.
Foretrukne er sådanne forbindelser med formlen I, hvori R^ betyder en eventuelt med halogen substitueret phenylgrup-4 5 pe, R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen 20 eller halogen eller en methylgruppe og X nitrogen.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I har værdifulde farmakologiske, fremfor alt hypolipid-æmiske egenskaber i forbindelse med urinsyre- og blodsukkersænkende virkning samt god forligelighed og egner sig 25 derfor i særlig grad til behandling af hyperlipidæmi.
Acyleringen af en forbindelse med formlen (I') til indføring af nicotinoylgruppen kan ske med nicotinsyre under tilstedeværelse af kondensationsmidler, såsom carbodiimider, eller især med dens reaktionsdygtige funktionelle deriva-30 ter, såsom syrehalogenider, -anhydrider eller reaktive estere.
146886 4
Som carbonylforbindelser med fonalen (V) kan eksempelvis anvendes aldehyder, såsom benzaldehyd og forskellige substituerede derivater, såsom 4-methyl-, 4-phenyl-, 4-fluor-, 2- eller 4-chlor-, 3-trifluormethyl-, 4-methoxy-, 4-dimethyl-5 amino-, 4-cyano-, 3-nitro-, 4-hydroxy-3-methoxy-, 4-hydroxy- 3- carboxy-benzaldehyd, 1- og 2-naphthaldehyd samt det hete-roaromatiske 2-thiophen-, 2-, 3- eller 4-pyridin-, 3-chroman-og 3-indol-aldehyd. Egnede ketoner er bl.a. acetophenon, 4- chloracetophenon.
10
Alle disse carbonylforbindelser kan ikke blot anvendes per se, men også i form af deres reaktionsdygtige derivater, såsom halv- eller helacetaler, -mercaptaler, -aminaler eller -acylaler, til reaktionen. Også aldiminer, oximer med form-15 len (VII), hydrazoner, semicarbazoner, thiosemicarbazoner, cyanhydriner eller hydrogensulfitadditionsforbindelser er under Visse omstændigheder egnede som udgangsstoffer.
Foretrukne forbindelser med formlen (VI) er de basisk substituerede, fra litteraturen kendte eller ved fra 20 litteraturen kendte fremgangsmåder let fremstillelige 0-propyl-hydroxylaminer og de i DE offentliggørelsesskrift nr.
26 51 083 beskrevne O-(2-hydroxypropyl)-hydroxylaminer, som i 3-stillingen i propylgruppen eksempelvis bærer en 4-phenyl-, 4-(2,6-dimethylphenyl)-, 4-(2-chlorphenyl)- eller 4-(3-tri-25 fluormethylphenyl)-1-piperazino- eller -1-piperidingruppe.
De til fremgangsmåde B nødvendige oximforbindelser med formlen (VII) er i og for sig kendte eller kan uden vanskeligheder fremstilles efter fra litteraturen kendte fremgangsmåder ved omsætning af aldehyder eller ketoner med formlen (V) 30 med hydroxylamin og eventuelt efterfølgende saltdannelse.
146886 5
Som udgangsstoffer med formlen (VIII) anvendes fortrinsvis de i 4-stilling analogt med forbindelserne (VI) arylerede 1~(3-halogenpropyl)1-(3-halogen-2-hydroxypropyl)- og l-(2,3-epoxypropyl)-piperaziner henholdsvis -piperidiner.
5 Til omdannelsen af oximforbindelserne (VII) til sådanne mel- 3' lemprodukter med formlen (X), hvori R og Y sammen med de to C-atomer, hvortil de er bundet, danner en oxiranring, anvendes epoxider med formlen (IX), såsom epibromhydrin, 2,3-epoxypropyl-benzensulfonat, -p-toluensulfonat, -methan-10 sulfonat og især epichlorhydrin, og endvidere 1,3- dihalogen-2-propanoler, såsom 1,3-dichlor-, 1,3-dibrom- og l-brom-3-chlor-2-propanol.
3«
Mellemprodukter (X), hvori R betyder hydrogen, kan fremstilles under foretrukket anvendelse af 3-halogenpropyl-15 sulfonater eller 1,3-dihalogenpropaner med formlen (IX), især af l-brom-3-chlorpropan.
På tale som aminer med formlen (XI) kommer bl.a. 4-phenyl-, 4-(2- eller 3-methylphenyl)-, 4-(2,6--eller 3,4-dimethyl-phenyl)-, 4-(2-, 3- eller 4-chlorphenyl)-, 4-(3-trifluor-20 methylphenyl)- og 4-(2-nitrophenyl)-piperaziner henholdsvis -piperidiner.
\
Omsætningerne gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningseller fordelingsmiddel.
Ved fremgangsmåde A arbejder man fortrinsvis med ækvimolære 25 mængder af reaktionsdeltagerne i vandig-alkoholisk opløsning, men også andre overfor reaktionskomponenterne inaktive opløsningsmidler, såsom pyridin, dimethylformamid og alkoholer (f.eks. methanol, ethanol, de forskellige propanoler eller butanoler) eller blandinger af disse opløsningsmidler, 30 kan anvendes som reaktionsmedium. Hydroxylaminderivaterne 146886 6 med formlen (VI) anvendes med fordel i form af deres syreadditionssalte, såsom hydrochloriderne, hydrobromiderne eller sulfaterne. I dette tilfælde anbefales det til reaktionsblandingen at sætte et syrebindende middel, eksempelvis 5 alkali- eller jordalkalimetalhydroxider eller -carbonater eller også en organisk base, såsom triethylamin, i mindst støkiometrisk mængde. Kondensationsreaktionen kan gennemføres ved temperaturer på mellem 0°C og opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis mellem 50 og 100°C og især mellem 50 10 og 80°C, idet reaktionstiden kan strække sig over få minutter til nogle timer.
Alkyleringen af oximforbindelserne (VII) med forbindelserne med formlen (VIII) eller (IX) ifølge fremgangsmåde B kan f.eks. ske i vandfrie alkoholer, carbonhydrider, andre apro-15 tiske opløsningsmidler eller også et overskud af det anvendte alkyleringsmiddel, idet man ved omsætning af frie oximer arbejder under tilstedeværelse af et basisk middel, såsom et alkali- eller jordalkalimetalhydroxid, -carbonat, -hydrid eller -alkoholat,eller en organisk base (f.eks. triethyl-20 amin, pyridin, picolin eller quinolin). Som alkoholer kan bl.a. anvendes methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, de forskellige butanoler, f.eks. isobutylalkohol, og som carbonhydrider hexan, cyclohexan, benzen, toluen eller xylen. Andre egnede aprotiske opløsningsmidler er eksempelvis dimethyl-25 formamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, tetramethyl-urinstof, hexamethylphosphorsyretrisamid og dimethylsulfoxid. Reaktionstemperaturerne ligger i almindelighed alt efter fremgangsmåden på mellem 0°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt; hensigtsmæssigt ligger de dog over 20°C.
30 Fortrinsvis arbejdes der i alkoholiske medier mellem 50 og 100°C og i aprotiske opløsningsmidler ved 80-120°C, f.eks. omkring 100°C. Reaktionstiderne ligger i reglen mellem 1 og 10 timer.
Omsætningen af mellemprodukterne (X), hvori Y er halogen el-35 ler en reaktiv sulfonsyreestergruppe, med aminerne med 146886 7 formlen (XI) gennemføres hensigtsmæssigt under de samme betingelser som i første trin. Aminolysen af O-(2,3-epoxy-propyl)-oximerne (formel (X) , hvori R og Y sammen betyder oxygen) med aminerne (XI) sker derimod fortrinsvis ved 1 5 til 5 timers opvarmning i højerekogende alkoholer, såsom n-propanol, 2-propanol, n-butanol eller isobutylalkohol, uden tilsætning af andre baser, idet reaktionsdeltagerne fortrinsvis anvendes i ækvimolære mængder.
Til overføring af de som baser opnåede forbindelser med 10 formlen (I) til fysiologisk acceptable syreadditionssalte egner sig eksempelvis hydrogenhalogenider, især saltsyre, svovl-, phosphor-, eddike-, mælke-, malein-, fumar-, oxal-, vin-, citron-, glucon-, p-toluensulfon-, methansulfon- og cyclohexylamidosulfonsyre.
15 De omhandlede forbindelse med formlen.(I) kan ifølge den kendte oximisomeri optræde i den stereoisomere E- og/eller 3 Z-form. Desuden har de, når R er en fri eller acyleret hydroxylgruppe, yderligere et chiralitetscentrum og kan altså foreligge i den optisk aktive D- og/eller L-form.
20 Opfindelsen angår fremstilling af såvel de rene stereoisomere og enantiomere forbindelser som blandinger deraf.
Til fremstilling af de rene antipoder kan man enten ved omsætningerne ifølge fremgangsmåde A og B gå ud fra de enantiomere udgangsforbindelser med formlen (VI) henholdsvis 25 (VIII) og (IX) eller også opspalte de ifølge en af de to fremgangsmåder opnåede racemater ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af de med en optisk aktiv syre dannede diastereomere syreadditionssalte, i de enantiomere.
30 Oximerne med formlen (I) og deres fyiologisk acceptable salte skal ifølge deres farmakologiske egenskaber finde anvendelse som lægemidler til mennesker og dyr, især som sådanne til behandling af hyperlipoproteinæmier og arterio- 146886 8 sclerose, idet man indgiver dem enten alene eller blandet med egnede bærestoffer. Deres dosering kan til mennesker f.eks. udgøre 1 til 1000, fortrinsvis 1 til 200, især 2 til 80, mg pr. dag og til dyr (rotter) 0,03 til 100, fortrins-5 vis 0,1 til 10, mg/kg/dag. Sædvanligvis anvendes det virksomme stof med en tilsætning af almindelige fortyndings-og/eller strækkemidler. Men også indgiften af mikrokapsler uden en sådan tilsætning er mulig. Forbindelserne kan applikeres oralt og parenteralt. Egnede faste eller flydende ga-10 leniske tilberedninger er eksempelvis granulater, pulvere, tabletter, kapsler, sirupper, emulsioner, suspensioner, dråber eller injicerbare opløsninger samt præparater med protaheret frigivelse af det virksomme stof. Som hyppigt anvendte bærestoffer skal f.eks. nævnes magnesiumcarbonat, 15 forskellige sukkerarter, stivelse, cellulosederivater, gelatine, animalske og vegetabilske olier, polyethylenglycoler og opløsningsmidler.
En særlig anvendelse for de omhandlede forbindelser med formlen (I) samt deres salte ligger i kombination med andre virk-20 somme stoffer, såsom hjerte-kredsløbsmidler, antidiabetika og antiurikopatika.
Da man i dag i almindelighed er af den opfattelse, at foruden hyperurikæmi og diabetes fremfor alt forhøjede serumlipid-værdier er betydningsfulde risikofaktorer for opståen af 25 arteriosclerotiske sygdomme, og det ikke alene i kransåreområdet, tiltager interessen for forbindelser med multifunktionel indgriben i det forstyrrede lipid-, blodsukker- og urinsyrestofskifte stadig.
O-Alkyloximerne med formlen (I) formår ved yderst ringe akut 30 toksicitet at nedsætte lipidspejlet i serum. I denne sammenhæng må deres samtidige blodsukker- og urinsyresænkende virkning bedømmes som særligt gunstig.
146886 9
Farmakologisk undersøgelse og resultater.
Den hypolipidæmiske aktivitet undersøgtes ved standardprøven på hanrotter med normalt serumlipidindhold, idet clofibrat (2-(p-chlorphenoxy)-isosmørsyreethylester) 5 tjente som sammenligningsstof. Forsøget strakte sig over 8 dage. Applikationen skete en gang daglig oralt med mave-sonde i doser på 10, 3, 1 henholdsvis 0,3 mg/kg. I reglen udtoges blod før og efter behandlingen, og i serumet bestemtes koncentrationen af cholesterol ved metoden ifølge 10 K.Lauber og R.Richterich (Klin.Wochenschrift 40 (1962) 1252) og koncentrationen af triglycerider ved metoden ifølge M.Eggstein og F.H.Kreutz (loc. cit. £4 (1966) 262, 267). De af disse måledata beregnede værdier for sænkningen af serum-lipidindholdet er sammenfattet i tabel 1.
15 Tabel 1: Hypolipidæmisk virkning
Forbin- Procentuel ændring ved standardprøven efter 8 orale delse applikationer af mg/kg/dag •Ft-3 eksem- 10_2_ , Serum- Serum- Serum- Serum- Serum- Serum- p choleste- trigly- chole- trigly- chole- triglyce- _rol_cerid sterol cerid sterol rid_ 20 2 -43/-43 -35/-35 -35/-32 -19/-16 4 -69/-73 -27/-15 5 -58/-50 -48/-43 -34/-28 -24/-16 6 -47/-36 -24/-18 -37/-24 -35/-22 12 -35/-23 -38/-37 -42/-23 -39/-31 25 25 -62/-73 -27/-16 27 -62/-51 -39/-38 -20/-12 -30/-22*5 30 -64/-67 -24/-29 40 -67/-66 -55/-39
Clofibrat uvirksomt uvirksomt 30 id ned 1 mg/kg/dag værdierne før skråstregen i de ovenstående kolonner betyder den procentuelle ændring af slutværdien (værdi efter behandlingen) , beregnet på begyndelsesværdien (udgangsværdien før behandling) for præparatgruppen, idet begyndelsesværdien ίο 146886 sættes = 100%; værdierne efter skråstregen gengiver den procentuelle ændring af slutværdien for den behandlede gruppe, beregnet på slutværdien (= 100%) af en sideløbende placebogruppe .
5 Yderligere resultater er sammenfattet i tabel 1A.
Tabel 1A: Hypolipidæmisk virkning
Forbin- Dosis i mg/kg/dag Virkning på delse fra per os serum- serumeksempel cholesterol triglycerid 10 3 10 -58/-52 -17/-9 18 10 -29/-35 -23/-11 35 10 -44/-39 -9/-12 23 10 -70/-65 -20/-35 31 100 -50/-47 15 33 10 -70/-69 -17/-44 34 100 -43/-12 30 -19/-3 -15/-18 42 30 -60/-64 -34/-26 43 i,o -58/-60 -7/-33 20 0,3 -24/-35 /-25 0,1 -14/-16 /-5 17 100 -52/-47 -42/-37 10 -31/-24 -31/-25 11 100 -25/-13 -55/-31 25 10 -11/-5 -29/-27 22 30 -72/-76 1 -26/-21 -37/-30 0,3 -14/-17 15 10 -43/-38 -41/-31 30 29 10 -42/-50 -25/-8
Clofibrat 100 -22/-13 -30/-30 30 -5/-8 -4/-7
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
146886 11
Eksempel !♦ O- [3-(4-Phenylpiperidino)-2-hydroxypropyl]-benzaldoxim-hydro-chlorid.
Til en opløsning af 5,75 g (0,25 gramatom) natrium i 250 ml 5 vandfrit ethanol sætter man 30,3 g (0,25 mol) benzaldoxim, omrører i 30 minutter ved stuetemperatur og fjerner alkoholen under formindsket tryk. Det tørrede natriumoximat sættes i løbet af 30 minutter under omrøring ved 80°C portionsvis til 156 ml (2 mol) epichlorhydrin og holdes i yderligere 5 timer 10 på denne temperatur. Efter afkøling frafiltreres det udfældede natriumchlorid, og det overskydende epichlorhydrin af-destilleres under formindsket tryk. Ved fraktioneret destillation under formindsket tryk af den olieagtige remanens får man 29,2 g (65,9% af det teoretiske) 0-(2,3-epoxypropyl)-15 benzaldoxim med kp. 121-124°C/0,3 mm Hg.
17,7 g (0,1 mol) af dette oxim og 16,1 g (0,1 mol) 4-phenyl-piperidin opvarmes i 100 ml 2-propanol i 6 timer under tilbagesvaling. Efter tilsætning af en ækvivalent mængde ethano-lisk saltsyre udfælder det rå hydrochlorid, som omkrystalli-20 seres fra ethanol under tilsætning af diethylether ved kogepunktet indtil uklarhed.
Udbytte: 30,4 g (81% af det teoretiske); smp. 161-163°C; C21H27C^N2°2 374,9) .
Analyse: Beregnet: C 67,28%, H 7,26%, Cl 9,46%, N 7,47% 25 Fundet: C 67,21%, H 7,34%, Cl 9,41%, N 7,19%.
Eksempel 2.
O-[3-(4-Phenylpiperazino)-2-nicotinoyloxy)-propyl]-benz-aldoxim-hydrochlorid.
En opløsning af 16,5 g (0,04 mol) O-[3-(4-phenylpiperazino)-30 2-hydroxypropyl]-benzaldoxim-dihydrochlorid og 6,6 g (0,04 mol) nicotinsyrechlorid-hydrochlorid opvarmes i 200 ml vandfrit pyridin i 8 timer under omrøring til 60°C. Derefter ind- 148886 12 dampes reaktionsblandingen under reduceret tryk; den olie-agtige remanens optages i ethylacetat og gøres sur med 0,04 mol ethanolisk saltsyre, hvorved monohydrochloridet udfælder som et krystallinsk bundfald. Dette omkrystalliseres fra 5 ethanol under tilsætning af diethylether ved kogepunktet indtil uklarhed.
Udbytte: 14,2 g (74,0% af det teoretiske); smp.179-181°C; ('26^29<"^N4°3 481,0) .
Analyse: Beregnet: C 64,93%, H 6,08%, Cl 7,37%, N 11,65% 10 Fundet: C 64,79%, H 6,15%, Cl 7,41%, N 11,61%.
Eksempel 3.
0-[3-(4-Phenylpiperazino)-2-hydroxypropyl]-4-tolylaldoxim-dihydrochlorid.
Til en opløsning af 2,3 g (0,1 gramatom) metallisk natrium 15 i 250 ml vandfrit ethanol sætter man ved stuetemperatur 13,5 g (0,1 mol) 4-tolylaldoxim, omrører i 30 minutter og tilsætter derefter 25,5 g (0,1 mol) 1-(4-phenylpiperazino)-2-hydroxy-3-chlorpropan. Efter 5 timers opvarmning under tilbagesvaling inddamper man reaktionsblandingen under reduceret 20 tryk, optager remanensen i 250 ml chloroform og ékstraherer flere gange med vand. Den organiske fase efterlader efter tørring over natriumsulfat og inddampning under formindsket tryk en olieagtig råbase, som til overføring til dihydrochloridet opløses i ethylacetat, hvorefter der tilsættes 0,2 mol 25 ethanolisk saltsyre. Gentagen omkrystallisation fra ethanol giver 25,8 g (60,6% af det teoretiske) af ovenstående forbindelse med"smp. 194-195°C (sønderdeling).
C21H29C12N3°2 426f4) ·
Analyse: Beregnet: C 59,15%, H 6,85%, Cl 16,62%, N 9,85% 30 Fundet: C 59,20%, H 7,02%, Cl 16,65%, N 9,55%.
13 U6886
Eksempel 4.
O-[3-{4-(2-Chlorphenyl)-piperazino}-propyl]-4-chlorbenzald-oxim-hydrochlorid.
Til en opløsning af 1,4 g (0,06 gramatom) metallisk natrium 5 i 150 ml vandfrit ethanol sætter man ved stuetemperatur 8,6 g (0,06 mol) 4-chlorbenzaldoxim, omrører i 30 minutter og tilsætter derefter 16,4 g (0,06 mol) 1-[4-(2-chlorphenyl)-piperazino] -3-chlorpropan. Efter 8 timers opvarmning under tilbagesvaling inddamper man reaktionsblandingen under reduceret 10 tryk, optager remanensen i vand og ekstraherer flere gange med chloroform. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes på ny til tørhed. Den i ethylacetat opløste olieagtige remanens overføres med ethanolisk saltsyre til hydrochloridet, som man omkrystalliserer gentagne gange fra 15 ethanol under tilsætning af diethylether.
Udbytte: 16,4 g (63,8% af det teoretiske); smp. 212-213°C; C20H24CI3N3O (molvægt 428,8).
Analyse: Beregnet: C 56,02%, H 5,64%, Cl 24,80%, N 9,79%
Fundet: C 56,16%, H 5,87%, Cl 24,89%, N 9,82%.
20 Eksempel 5.
O-[3- {4-(2-Chlorphenyl)-piperazino}-2-hydroxypropyl]-4-chlorbenzaldoxim-hydrochlorid.
14,1 g (0,1 mol) 4-chlorbenzaldehyd opløses i 300 ml ethanol.
33 Efter tilsætning af 35,9 g (0,1 mol) O-[3-{4-(2-chlorphenyl)-piperazino}-2-hydroxypropyl]-hydroxylamin-dihydrochlorid i 90 ml vand tildryppes under omrøring en opløsning af 10,6 g (0,1 mol) natriumcarbonat i 60 ml vand. Derefter omrører man i 30 minutter ved stuetemperatur og 1 time ved 60-70°C, af-destillerer alkoholen under formindsket tryk, sætter ethylacetat til remanensen og fjerner natriumchloridet ved gentagen vaskning med vand. Den organiske fase efterlader efter tørring over natriumsulfat og inddampning under formindsket tryk 100% råbase, som til omdannelse af hydrochloridet op-35 løses i ethylacetat, hvorefter der tilsættes 0,1 mol ethanolisk 146886 14 saltsyre. Man suger det udfældede produkt fra, vasker efter med ether og omkrystalliserer eventuelt fra ethanol under tilsætning af ether ved kogepunktet indtil uklarhed.
Udbytte: 35,7 g (80,3% af det teoretiske); smp. 167-168°C; 5 C20H24C13N3°2 (molvægt 444,8) .
Analyse: Beregnet: C 54,01%, H 45,44%, Cl 23,91%, N 9,45% Fundet: C 54,07%, H 45,56%, Cl 23,71%, N 9,37%.
Den ovenstående forbindelse kan også fremstilles over 0-(2,3-epoxypropyl)-4-chlorbenzaldoximet som mellemtrin som 10 følger:
Man sætter 17,9 g (0,1 mol) 4-chlorbenzaldoxim til en opløsning af 2,3 g (0,1 gramatom) metallisk natrium i 200 ml vandfrit ethanol, omrører i 30 minutter ved stuetemperatur og fjerner alkoholen under reduceret tryk. Det tørrede 15 natriumsalt sættes i løbet af 15 minutter under omrøring ved 80°C portionsvis til 78 ml (1 mol) epichlorhydrin og holdes i yderligere 5 timer på denne temperatur. Efter frafiltrering af det udfældede natriumchlorid og fjernelse af det overskydende epichlorhydrin under reduceret tryk optager man den 20 olieagtige remanens i methylenchlorid. Flere ganges ekstraktion med vand, tørring af den organiske fase over natriumsulfat, inddampning under reduceret tryk og omkrystallisation af den tilbageblevne olie fra ethanol giver 12,5 g (59% af det teoretiske) 0-(2,3-epoxypropyl)-4-chlorbenzald-25 oxim med smp. 69-70°C.
C10H10ClNO2 (molv*9t 211'7)·
Analyse: Beregnet: C 56,75%, H 4,76%, Cl 16,75%, N 6,62%
Fundet: C 56,51%, H 4,58%, Cl 16,26%, N 6,70%.
10,6 g (0,05 mol) af epoxidet opvarmes med 9,8 g (0,05 mol) 30 1-(2-chlorphenyl)-piperazin i 50 ml 2-propanol i 4 timer un der tilbagesvaling. Efter afkøling og tilsætning af en ækvi- 146886 15 valent mængde ethanolisk saltsyre udkrystalliserer 0—[3—{4— (2-chlorphenyl)-piperaz ino}-2-hydroxypropy1]-4-chlorbenz-aldoxim-hydrochlorid langsomt.
Udbytte: 20 g (90% af det teoretiske); smp. 168-169°C.
5 Formlerne for de ifølge eksemplerne 1 til 5 opnåede forbindelser fremgår af den følgende tabel 2. De deri yderligere opførte forbindelser er fremstillet analogt med fremgangsmådevarianterne A, B eller C.
146886 16 ί·*—» +) tr> X β β ·η β Η ςΐ4 m η ιηα)Γοσ> *tf Η 'tf α) ιο οο σ> Ό η νο oo co ΐ" 4->υ Η ι—I Η Μ CM Η r—1 Η Η μο i i ι α> ι ι ι ι ι 0) ,-ι σ\ -tf 03 cm Γ" tn ο η g νο r- σι g η to oo oo r~~ C0 ι-1 i—1 r—1 ©. CN r—1 rH ι—I i—1 tn +J I Q> OMS rI i—I i—I i—l i—l <—1 H i—1
tntuoo O U O O O O O
HiHtn® ta s ta ta ta ta ta
CM CM CM
I to M
g Cn al <D
UfitJ fq O Μ M rijHpq fq CQ (Ώ
>—^ i-4 (0 0(d H
H fc &> g <D
»tf ld in ca « ca tatataaffitdta® XX , ι 'ί1 η η ta ta I ά tstataoutaou
u J II II
χ/ CN CM CM ro
X
/ \ x tasssssass \ υ V / ? 2 0=0
I I
CM A, a i j/\ ι ι i ι i U ro O Γ Λ O I o O ° ° i pi ta || ta ta ta ia w ® p v « 0 o s
II
/\ PHtaataaiatatqta H ' CM Pi Pi
I I I I I I I I
vVvvVVvv
I I I
Cn r—I ι—I
·· ta o o CM o ι—I · 0) I k Λ g β tt) <1) HCMcn'tfinvor^oo to H X <D H 0» 146886 17 +ι sj 3 cn cn t'' H m w m r··- ji, m ιο <y> m oo ^ vd <ϋ U Η HH Η Η Η Η Η +> ο ι ιι ι ι 1 Λ Λ Η Γ'» CO Μ3 Ο Ο ’νΓ ο m α) m ΙΟ m 00 'tf ^ «3 g Η ΗΗΗΗΗΗΗ a μ ι 0) ο μ S Η ΗΗ Η Η Η Η Η cn Φ ο ο υ ο υ υ u α υ η η to a a a a a a a a i ι tn g Cn 0) αΐβΐ a a a a a m a c M (d «id htng
1 1 L
mm ^ a a w
m U O U
a ι ι i ^ a a a a a vo iii il m m m ι ι i cs m a a a a hinnoa uuuuuuiao
I I I I I I I I
mcvimcNm^mm x ssæssiasa i I 1 1 1 « I ·
m OOOOOOOO
a aaaaaaaa °a aaaaaaaa H“ ΑΛΑΛΑΛΛ i I l lll i >=< v v V V V V V \_y 1 g
<D cnoHCNm^m^D
UH · HHHHHHH
μ o) n H ft G
146886 18 μ — εί ϋ 3 ·η „
ØJ CM H rH ΙΟ σι Γ'' VDCO
dj U ό σ>0) οιη co σ\ co
4JO 1—I Η ^ CM γ—1 ι—4 *—I 1—I
rH I I U II I II
dj ο ο ο) 'f f' m w r·* g vo οϊ Ό o m co σι co
m i—4 1-4 G CM 1-4 H rH H
•S
CO
+) ~ i s
OM Η Η HHH i-HrH
rafl) u U O U U OU
HHffi s s e s s b
CM m CM
I 10 S tud) II βΌ < << << rt| msq Μ to °ιΰ ft tn g co
S
in O
« s s 1 w s b s io μ* I co l s h e s h e s s u au 1 1 1
CM CM CM
x s 55 e 5s 3 e s
I I I I I I I
co O O OOOOO
tf S E ESSES
Nffl B B SES EB
ty λ λλ Λ ΛΛ o (λ.- v v yv n-f V u 1 1 3 H ft o o /\ a
CO CO CO ' CO
E BSE O U U U
M
g G
O) r-' co σ\ o H cm co
40 i—4 rH Η t-4 CM CM CM CM
X O) W ft 146886 19
•P
Μ
C
Η
η, r^o ro ο in in CM
mn i^in «31 σι in r·* Γ'· H
4J O Η H HH Η Η H CN
H II II I III
m vo σi cm t'' ^rno
•g ‘Tf σ> ^ Γ~ Γ"~ H
CO HH HH Η Η H CM
+>
I (D
0 n tn Q) , , i _i
HH Η H HH H Η Η H
u o uu u u y u mm a a a aaa
tN
1 ui g bu) _ (upjto mm m>< a m m <
H (d »nJ
fe tn S ( , cn cn a a
in U O
a a a ai a a a i lo vo
I I
^ I ro I II ro ai aa na h η h b * uu u uuu ii i iii
fsj O) CM «31 ^ CM
ixj a a a a a aaa
II I i I I I
tn O O O O o O O
ai a a a a a aaa %s a a a a a aaa Λ rt« ΰγ\ a ΰ\Α A sy\ Sk Λ y vy νγ v v y Λ
ΰ ΰ ΰ KJ
I Μ g β CO -ςτιη to c~~ oo σι o Η
0) H CM CM CN CM CM CM Η M
^ ω fe Λ 20 146886 -P — -ri x & 21 c c c
3 Η H
di vohoo ro o Hr-'tn Φ o <D H o o <1> Η ^
+) CM Ό CM CM CM Cl ij CM H
h i pi i i i σι Μ i i 0) intuvo η σι HOJvoo
g 0¾ h o σ\ Ό H
CO CM 3 CM CM rH G CM rH
Sl «1
(0 U
4J w I <ΰ
OW HH Η Η HHH
μ <d o o o o υοα
HH XX X X XXX
CM CM CM CM CO CM
t I tø £ tJill) <U G Ό m ri! <<ri! M G »3 X θ' g
X- X X X X X X
ri· I
X XX COSXXX
X
u
CO
x x x x x x x x
II I I III
CO OOOOOOO
x x x x x x x x
MX XX X X XXX
* 1 ! Λ / Λ 'χ Λ Λ Ål! L·/ I 1 >-( s I I I t/v \P \ / 8 V V o"V i 8
I I X
o o
X X
I P
e c dl cm co m vo r~ co raH co co co co co co co Λί <D X Oi _ ^_I_____ 146886 21 +) d H V£> 3 CM oo CO 2 2
(¼ vo σι r- 7 V
$ ΐ v V i « Η i Λ «η ® ®
Φ σι r- M H
S i—I H H
cn i ffl u o 0 μ η η h y y to fl) U U U 5 ®
HH MM M
CN
1 w € Oi (D rf\ (!) β ·ϋ ffl w c ”* i-l rO oro Cm Cn g %3 M ffl M * * 1 1 h HH Π
^ O O « V
ffl i · w Λ
CS ΓΊ M
X 3 S S 13 g m O O Mg g M MM O ° °
I I
ro ro ^ S ffi W jr* ^ cr; u u K m
H“ ΛΛ λ Q
v V U
H - ,
U H
u I n* S β Q) σ o H cm ro (OH n ^ ^ 5
XQI
H 0.

Claims (5)

146886
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af basisk substituerede O-propylerede oximer med den almene formel R4 R1-C=N-0-CHo-CH-CHo-N^ XX-<^ K. (I) L 2 I, 2 M=/ R R K R5 eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, 5 kendetegnet ved, at man A) omsætter carbonylforbindelser med formlen R1 - C = 0 (V) i* eller deres reaktionsdygtige derivater med eventuelt i phenyl-gruppen substituerede hydroxylaminderivater med formlen _ _. R4
10 H0N-0-CHo-CH-CHo-N X-<^ (VI) i3 T eller syreadditionssalte deraf, eller B) omsætter oximforbindelser med formlen R1 - C = N - OM (VII) i* 1. med basisk substituerede propylforbindelser med formlen 15 y-ch2-ch-ch2-n^ NX-</ (VIII) h' ^ ^7 ΈΓ eller syreadditionssalte deraf, eller 2. med propylderivater med formlen 146886 Z - CEL - CH - CE0 ~ Y (IX)
2 I 2 R3' til forbindelserne med formlen R1 - C = N - 0 - CH0 - CH - CH„ - Y (X) 1 2,2 2 13' R R og derefter omsætter disse med aminer med formlen >V v—vr4
5 HN X-<^ (XI) w Sf rd eller C) acylerer forbindelser med formlen R1-C=N-0-CH--CH-CH0-ν’ ΝΧ-<^\ (I') I 2 I 2 'w-/ R OH ' R5 med et acyleringsmiddel, der indeholder en nicotinoylgruppe, 10 og enten isolerer de ifølge A) til C) fremstillede forbindelser med formlen (I) i form af de frie baser eller med syrer overfører dem i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte, idet R"*· i de ovenfor anførte formler betyder a) en en- eller tokernet arylgruppe med højst 10 C-atomer, 15 der kan være indtil tre gange substitueret med alkyl, halogenalkyl, alkoxy eller dialkylamino med hver indtil 4 C-atomer i alkyldelen eller med halogen, phenyl, carb-oxyl, cyano, nitro eller hydroxyl, hver for sig eller i kombination, eller 20 b) en eventuelt med en benzenring anelleret 5- eller 6-leddet heteroaromatisk gruppe, der efter frit valg indeholder et nitrogen-, oxygen- eller svovlatom, 2 3 R er hydrogen eller en alkylgruppe med højst 3 C-atomer, R 3 · 4 5 og R er hydrogen, hydroxy eller nicotinoyloxy, R og R 25 er ens eller forskellige og hver betyder hydrogen, alkyl med højst 3 C-atomer, halogenalkyl med højst 3 C-atomer, halogen eller en nitrogruppe, X er nitrogen eller en methingruppe,
DK575077A 1976-12-24 1977-12-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede o-propylerede oximer eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf DK146886C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2658762 1976-12-24
DE19762658762 DE2658762A1 (de) 1976-12-24 1976-12-24 Neue o-alkylierte oxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK575077A DK575077A (da) 1978-06-25
DK146886B true DK146886B (da) 1984-01-30
DK146886C DK146886C (da) 1984-07-09

Family

ID=5996577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK575077A DK146886C (da) 1976-12-24 1977-12-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede o-propylerede oximer eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4358450A (da)
JP (2) JPS6044307B2 (da)
AT (1) AT359069B (da)
AU (1) AU514855B2 (da)
BE (1) BE862302A (da)
CA (1) CA1105019A (da)
CH (2) CH639654A5 (da)
DE (1) DE2658762A1 (da)
DK (1) DK146886C (da)
ES (3) ES465203A1 (da)
FI (1) FI773902A (da)
FR (1) FR2375224A1 (da)
GB (1) GB1542793A (da)
GR (1) GR71598B (da)
IT (1) IT1088927B (da)
NL (1) NL7714057A (da)
SE (1) SE433493B (da)
ZA (1) ZA777584B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2651083A1 (de) * 1976-11-09 1978-05-18 Hoechst Ag Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
US5214054A (en) * 1988-05-18 1993-05-25 Novo Nordisk A/S Azacyclic carboxylic acid derivatives and their preparation and use
US5229404A (en) * 1988-05-18 1993-07-20 Novo Nordisk A/S Azacyclic carboxylic acid derivatives and their preparation and use
JP2765876B2 (ja) * 1988-10-24 1998-06-18 科研製薬株式会社 ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
US5665756A (en) * 1994-08-03 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders
US6089056A (en) * 1997-06-25 2000-07-18 Mitsui Kinzoku Kogyo Kabushiki Kaisha Structure for mounting a metallic pin into a resin part

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3060177A (en) * 1957-11-11 1962-10-23 Ciba Geigy Corp O-(aminoalkyl)oxime derivatives of heterocyclic aldehydes and ketones
GB842968A (en) * 1957-11-11 1960-08-04 Ciba Ltd New o-aminoalkyl oximes
US3692835A (en) * 1967-04-05 1972-09-19 Jan Van Dijk Pharmacologically active amino-ethyl oximes
GB1192995A (en) * 1967-04-12 1970-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Formimino Ethers
FR2187311B1 (da) * 1972-06-02 1975-06-20 Bouchara Emile
DE2235597A1 (de) * 1972-07-20 1974-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh 1-eckige klammer auf 3-(5,6,7,8tetrahydronaphth-1-yl-oxy) -propyl eckige klammer zu -piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4000274A (en) * 1972-12-23 1976-12-28 Boehringer Ingelheim Gmbh Pharmaceutical compositions containing an n-aryl-n'-(phenyl-or-phenoxy-alkyl)-piperazine and method of use
GB1474316A (en) * 1975-02-12 1977-05-25 Seperic O-aminoalkyl oximes
US4083978A (en) * 1976-01-27 1978-04-11 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Oxime ethers

Also Published As

Publication number Publication date
FR2375224B1 (da) 1982-04-02
GR71598B (da) 1983-06-17
CA1105019A (en) 1981-07-14
NL7714057A (nl) 1978-06-27
ATA924577A (de) 1980-03-15
US4358450A (en) 1982-11-09
SE7714684L (sv) 1978-06-25
CH639654A5 (de) 1983-11-30
JPS5910661B2 (ja) 1984-03-10
JPS6044307B2 (ja) 1985-10-02
JPS54135774A (en) 1979-10-22
ZA777584B (en) 1978-11-29
AU514855B2 (en) 1981-03-05
AT359069B (de) 1980-10-27
FI773902A (fi) 1978-06-25
SE433493B (sv) 1984-05-28
ES468940A1 (es) 1978-12-16
ES465203A1 (es) 1978-09-16
AU3181477A (en) 1979-06-28
JPS53111076A (en) 1978-09-28
DK575077A (da) 1978-06-25
BE862302A (fr) 1978-06-23
DE2658762A1 (de) 1978-06-29
DK146886C (da) 1984-07-09
CH639649A5 (de) 1983-11-30
ES468939A1 (es) 1978-12-16
FR2375224A1 (fr) 1978-07-21
GB1542793A (en) 1979-03-28
IT1088927B (it) 1985-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4687777A (en) Thiazolidinedione derivatives, useful as antidiabetic agents
DK166725B1 (da) 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanoner, fremgangsmaader til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser
EP2155643B1 (en) Ire-1a inhibitors
Zask et al. Synthesis and antihyperglycemic activity of novel 5-(naphthalenylsulfonyl)-2, 4-thiazolidinediones
US4694005A (en) 5-phenyl-3H,6H-1,3,4-oxadiazine-2-ones in treatment of heart failure and hypertension
SE465220B (sv) Piperazinsubstituerade estrar och amider av dihydropyridindikarboxylsyror, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition
US4404384A (en) O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines
DK146886B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede o-propylerede oximer eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
Estevez et al. Pyridazines. XV. Synthesis of 6‐aryl‐5‐amino‐3 (2H)‐pyridazinones as potential platelet aggregation inhibitors
FR2493315A1 (fr) Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant
US4598077A (en) Amidine derivatives and cardiotonic compositions
WO2011100840A1 (en) Substituted 2-imidazolidones and analogs
US4328227A (en) Novel O-propyloximes
CH625802A5 (en) Process for the preparation of phenylpiperazine derivatives
US4738960A (en) 1,3,4-Thiadiazole derivatives and pharmaceutical preparations useful as inhibitors for histamine-H2 receptors
EP0281098A1 (en) Benzodioxole derivatives, compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of medicaments
JPS5852270A (ja) 置換された２−アミノ−３，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製法およびその薬としての用途
JPH0466579A (ja) チアゾリジン誘導体
JPS5916876A (ja) カルシウムに拮抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬
US4259509A (en) 2-Methyl-2-phenoxy-propionic acid derivatives, process for their preparation and therapeutical applications thereof
US4018778A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propane-2-ol and process for their production
EP0030835B1 (en) Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2h)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0252524A2 (en) Aryl- and aralkylamide- derivatives of Omega- (substituted-phenyloxy)-alkanoic acids as inhibitors of acyl-coa: cholesterol acyltransferase and pharmaceuticals containing them
US4650871A (en) Novel sulfamoylbenzoic acid derivatives, process for their preparation
NO152436B (no) Haarfargemiddel