Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych 9-(3-amino-1-propenylo)-9,10-dwuwodoro-9,10- etanoantracenów o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R0, R0' i R0" oznaczaja nizsze rodniki alkilowe lub atomy wodoru, przy czym korzystnie co najwyzej jeden z tych symboli ma inne znaczenie niz atom wodoru, a R, oznacza atom wodoru, lub R, i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, grupy hydroksylowe, aminoalki- lowe, rodniki alkenylowe, niepodstawione lub jedno-, dwu- lub wielopodstawione nizszym rodnikiem alkilowym nizsze rodniki cykloalkilowe i/lub cykloalkenylowe, nie- podstawione lub jedno-, dwu- lub wielopodstawione niz¬ szym rodnikiem alkilowym nizsze rodniki cykloalkiloalki- lowe i/lub cykloalkenyloalkilowe, albo razem z atomem azotu tworza grupe 1-azacykloalkilowa lub 1-azacykloal- kenylowa, zawierajaca 4-8 czlonów w pierscieniu i ewen¬ tualnie podstawiona grupami fenylowymi, hydroksylowy¬ mi, keto i/lub aminowymi, albo grupe 1-azaoksacykloalki- lowa, 1-azatiacykloalkilowa lub 1-azaazacykloalkilowa, w której heteroatomy sa przedzielone co najmniej dwoma atomami wegla i która jest ewentualnie podstawiona gru¬ pami fenylowymi, hydroksylowymi, keto i/lub aminowy¬ mi, n i m oznaczaja liczby calkowite 1-4, przy czym korzystnie n i m jest co najwyzej równe 3, symbole RA niezaleznie od siebie oznaczaja atomywodoru, nizszegru¬ py alkilowe, alkoksylowe, alkenyloksylowe i/lub alkanoi- lowe, grupy trójfluorometylowe lub atomy chlorowca, RI0 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub alkenylowy, atom chlorowca lub wodoru, a Ae oznacza ewentualnie podsta¬ wiony w polozeniu -1 i/lub -2 nizsza grupa alkilowa lub niepodstawiony rodnik 1,2-etylenowy.Do nizszych rodni¬ ków alkilowych zaliczaja sie rodniki zawierajace co naj¬ wyzej 7 atomów wegla, a przede wszystkim 1—4 atomów wegla, takie jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy oraz proste i rozgalezione, zwiazane w do¬ wolnym polozeniu rodniki butylowe, pentylowe, heksylo- we i heptylowe.Nizszy rodnik hydroksyalkilowy stanowi na przyklad grupa 2-hydroksyetylowa lub 3-hydroksypropylowa.Do rodników alkenylowych zaliczaja sie rodniki o co najwyzej 7 atomach wegla, takie jak rodnik allilowy lub metyloallilowy.Nizszymi rodnikami cykloalkilowymi i cykloalkenylo- wymi sa takie rodniki, jak rodnik cyklopentylowy, cyklo- heksylowy, cyklopropylowy, cyklopentenylowy i cyklohe- ksenylowy.Chlorowiec oznacza fluor, brom, jod, a zwlaszcza chlor.Grupe alkoksylowa lub alkenylóksylowa stanowi korzyst¬ nie grupa metoksylowa, etoksylowa, alliloksylowa lubme- tylenodwuoksylowa. Grupami alkilotio sa zwlaszcza gru¬ py metylotio lub etylotio. Jako rodniki alkanoilowe nalezy przede wszystkim podac rodnik acetylowy, propionylowy i butyrylowy.Podstawienie w polozeniach 1-8 moze byc wielokrotne, korzystnie dwukrotne, a zwlaszcza jednokrotne. Korzyst¬ nymi polozeniami podstawnika RA sa polozenia: -3 aszcze¬ gólnie -2.Podstawnik -NR,R2 stanowi przede wszystkim nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminowa, taka jak grupa mo¬ no- lub dwupropyloaminowa, albo korzystnie grupa mo- 8896688 966 3 no- lub dwuetyloaminowa, a przede wszystkim grupa dwumetyloaminowa lub szczególnie grupa monometyloa- minowa, albo grupa N-metylo-N-etyloaminowa, grupecy- kloalkiloaminowa, taka jak grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, cyklopentyloaminowa, lub cyklohe- ksyloaminowa, albo ewentualnie podstawiona przyatomie wegla nizszym rodnikiem alkilowym i/lub zawierajaca w pierscieniu jedno wiazanie p-nienasycone grupe piroli- dynowa lub piperydynowa, albo ewentualnie podstawiona przy atomie wegla nizszym rodnikiem alkilowym grupe piperazynowa, nizsza N'-alkilopiperazynowa, takajak N'- metylopiperazynowa, lub nizsza N'-(hydroksyalkilo)-pi- perazynowa, taka jak N'-(|}-hydroksyetylo)-pipe- razynowa, tiomorfolinowa lub morfolinowa. Okreslenie „podstawiona przy atomie wegla nizszym rodnikiem alki¬ lowym" oznacza w tresci opisu, ze stosowny rodnik jest przy atomach wegla podstawiony nizszymi rodnikami al¬ kilowymi, takimi jak omówione wyzej, a zwlaszcza rodni¬ kami alkilowymi o 1-3 atomach wegla.Podwójne wiazanie rodnika 1-propenylowego moze wy¬ stepowac albo w konfiguracji E/Z, albo korzystnie w kon¬ figuracji Z.Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne, zwlaszcza dzialanie psychotropowe, na przyklad przeciwdepresyjne. I tak wykazuja one znakomite dziala¬ nie antagonistyczne wobec rezerpiny, co mozna wykazac w próbach na zwierzetach, na przyklad w próbie oddzialy¬ wania leku (drug interaction test) na szczurach przy doo¬ trzewnowej dawce 20-50 mg/kg lub w próbie szpary po¬ wiek na szczurach przy dootrzewnowej dawce 15-50 mg/ kg. Nowe zwiazki moga zatem znalezc zastosowanie jako srodki psychotropowe, a zwlaszcza przeciwdep/esyjne.Moga one byc takze stosowane jako dodatki do pasz dla zwierzat, poniewaz powoduja lepsze wykorzystar ie po¬ karmu i przybór wagowy tych zwierzat. Nowe zwiazki moga takze sluzyc jako produkty posrednie do wytwarza¬ nia innych cennych, przede wszystkim farmakologicznie czynnych zwiazków. I tak na przyklad mozna wytwarzac znane z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3399201 9- (aminopropylo) -9, 10- dwuwodoro- (9, 10-etanoantra- ceny, uwadarniajac katalitycznie w nowych zwiazkach alifatyczne wiazanie podwójne.Wyrózniajacymi sie sa zwiazki o wzorze 1, w którym ugrupowanie -NR,R2 oznacza grupe aminowa podstawiona przez rodniki alkilowe, grupy hydroksylowe, aminoalkilo- we lub alkenylowe, niepodstawione lub jedno-, dwu- lub wielopodstawione nizszym rodnikiem alkilowym nizsze rodniki cykloalkilowe i/lub cykloalkenylowe, niepodsta¬ wione lub jedno-, dwu- lub wielopodstawione nizszym rodnikiem alkilowym nizsze rodniki cykloalkiloalkilowe i/lub cykloalkenyloalkilowe, lub oznacza grupe 1-azacy- kloalkilowa lub 1-azacykloalkenylowa, zawierajaca 4-8 czlonów w pierscieniu iewentualniepodstawiona grupami hydroksylowymi, keto i/lub aminowymi, albo grupe 1-aza- oksacykloalkilowa, 1-azatiacykloalkilowa lub 1-azaaza- cykloalkilowa, w której heteroatomy sa przedzielone co najmniej dwoma atomami wegla i która jest ewentualnie podstawiona grupami hydroksylowymi, keto i/lub amino¬ wymi.Szczególnie cennymi sa zwiazki o wzorze 1, w którym ugrupowanie -NR,R2 oznacza nizszagrupe mono-lub dwu- alkiloaminowa, nizsza grupe hydroksyalkiloaminowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym przy atomie wegla grupe 1-azacykloalkilowa o 5-7 czlo¬ nach w pierscieniu lub grupe cykloalkiloaminowa o 3-7 4 czlonach w pierscieniu, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym przy atomie wegla grupe morfolino¬ wa, tiomorfolinowa, nizsza N'-alkilopiperazynowa lub ni¬ zsza N'-(hydroksyalkilo)-piperazynowa, RA oznaczanizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, grupy trójfluorometylo- we lubkorzystnie atomy chlorowca, takie jakatomy bromu lub zwlaszcza cfcloru, a Rl0 oznacza atom chlorowca, korzy¬ stnie atom chloru lub przede wszystkim atom wodoru.Wyróznic nalezy przede wszystkim zwiazki o wzorze 2, w którym R3 zajmuje korzystnie polozenie -2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, grupe trójfluoro- metylowa, atom bromu, a zwlaszczachloru i przede wszys¬ tkim wodoru, ugrupowanie -NR,R2 oznacza grupe amino¬ wa jednopodstawiona rodnikiem cykloalkilowym o 3-7 atomachwegla lub jedno-, lub dwupodstawionarodnikiem alkilowym o 1-6 atomach wegla, albooznacza ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym przy atomie wegla grupe pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, N'-metylopiperazynowa, N'-etylopiperazynowalubN'-(P- hydroksyetylo)-piperazynowa.O szczególnym znaczeniu sa te zwiazki o wzorze 2, w którym R3 zajmuje polozenie -2, a ugrupowanie NR,R, oznacza nizsza grupe jedno- lub dwualkiloaminowa, przy czym nizszy rodnik alkilowy zawiera 1-4 atomów wegla.Cenne sa zwlaszcza zwiazki o wzorze 3, w którym R4 oznacza grupe metoksylowa, grupe trójfluorometyIowa lub korzystnie atom chloru, a przede wszystkim wodoru, a ugrupowanie -NR,R2 oznacza grupe dwuetyloaminowa lub jednoetyloaminowa, a przede wszystkim dwumetyloa- minowa, a zwlaszcza jednometyloaminowa, przy czym szczególnie cennym zwiazkiem jest 9-(3-metyloamino-1- propenylo)-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracen, który w próbie oddzialywania leku (drug interaction test)na .! myszach w dawce 40 mg/kg wykazuje wyrazne dzialanie antagonistyczne wobec rezerpiny.Szczególnie wyrózniajacymi sie sa zwiazki o wzorze 1,2 i 3, w których RA, R0, Rn\ R0", R„ R2, Rl0, R3, R4t Aen immaja wyzej podane znaczenie, a wiazanie podwójne w rodniku propenylowym wystepuje w konfiguracji Z, a wsród nich 40 przede wszystkim 9-(3-dwumetyloamino-) Z(-l-prope- nylo)-9, 10-dwuwodoro-9,10-etanoantracen o wzorze 3a, a zwlaszcza 9-(3-metyloamino-)Z(-l-propenylo)-9,10- -dwuwodoro-9,10-etanoantracen o wzorze 3b, który w próbie antagonizmu wobec rezerpiny przy dawce 30 mg/kg 45 dootrzewnowo i w próbie szpary powiekna szczurach przy dawce 25 mg/kg dootrzewnowo wykazuje wyrazne dzia¬ lanie.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znacze- 50 nie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 4a poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4b, w których to wzorach symbole R0, R0\ R0", m, n, RA, R10, Ae i R2 maja wyzej podane znaczenie, jeden z rodników X{ i X2 oznacza ewentualnie reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksy- 55 Iowa, a drugi oznacza grupe -NH2 lub -NHRP przy czym R, ma wyzej podane znaczenie.Reaktywnie zestryfikowana grupa hydroksylowa jest przede wszystkim grupa hydroksylowa zestryfikowana mocnym kwasem organicznym lub nieorganicznym, takim 60 jak kwasy chlorowcowodorowe, na przyklad kwas solny, bromowodorowy lub jodowodorowy, albo kwasem siarko¬ wym w przypadku gdy X2 oznacza reaktywnie zestryfiko¬ wana grupe hydroksylowa, albo kwasem arylosulfono- wym, takim jak jedno-, dwu- lub wielopodstawiony niz- 65 szymi grupami alkilowymi lub alkoksylowymi, na przy-88 966 klad omówionymi wyzej, albo atomami chlorowca, na przyklad atomami chloru lub bromu, kwas benzenosulfo- nowy, stanowiacy na przyklad kwas p-toluenosulfonowy lub p-bromobenzenosulfonowy, albo nizszym kwasem al- kanosulfonowym, takim jak kwas metanosulfonowy. p-hydroksyalkiloaminy o wzorze ,1 mozna tez otrzymy¬ wac na przyklad na drodze reakcji zwiazków o wzorze 4, w którym X, oznacza grupe -NH2 lub -NHR,, z ewentualnie odpowiednio podstawionym tlenkiem etylenu.Reakcje prowadzi sie w znany sposób, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika i ewentualnie w obecnosci srodka kondensacyjnego, na przyklad zasadowego srodka kondensacyjnego, korzystnie w podwyzszonej temperatu¬ rze i ewentualnie w zamknietym naczyniu pod cisnieniem.Zasadowym srodkiem kondensacyjnym jest na przyklad wodorotlenek metalu alkalicznego lub weglan metalu al¬ kalicznego, na przyklad wodorotlenek sodowy lub weglan potasowy, albo trzeciorzedowa amina, na przyklad trójety- loamina lub pirydyna. Zamiast drugorzedowej aminy moz¬ na stosowac takze srodek ja uwalniajacy, na przyklad symetrycznie dwupodstawiony mocznik. W tym przypad¬ ku reakcje prowadzi sie celowo wobec ogrzewania i ewen¬ tualnie dodawania obojetnego rozcienczalnika, na przy¬ klad eteru dwufenylowego lub piasku.W otrzymanych zwiazkach mozna w zakresie definicji produktu koncowego wprowadzac, przeksztalcac lub od- szczepiac podstawniki.I tak na przyklad mozna otrzymane aminy drugorzedo- we przeksztalcac w trzeciorzedowe aminy, to znaczy w otrzymanych N-jednopodstawionych zwiazkach o wzo¬ rze 1 lub w N'-niepodstawionych grupach piperazynowyeh mozna wprowadzac podstawniki, takie jak omówione wyzej.W otrzymanych zwiazkach, które przy aromatycznych pierscieniach szkieletu antracenowego zawieraja pod¬ stawniki, mozna te podstawniki przeksztalcac lub od- szczepiac.W otrzymanych zwiazkach, zawierajacych grupy hydro¬ ksylowe lub merkapto, mozna te grupy eteryfikowac. Ete- ryfikacja ta zachodzi w znany sposób, na przyklad na drodze reakcji z reaktywnymi estrami alkonolu, korzystnie w obecnosci mocnej zasady.Wynalazek obejmuje takze te postaci wykonania sposo¬ bu, w których jako substrat stosuje sie zwiazek otrzymany jako produkt posredni w dowolnym etapie sposobu i prze¬ prowadza sie brakujace etapy sposobu albo sposób przery¬ wa sie na dowolnym etapie, albo substrat wytwarza sie w warunkach reakcji lub ewentualnie stosuje go w postaci soli i/lub racematu lub optycznie czynnych antypodów.Omówione reakcje przeprowadza sie w znany sposób w obecnosci lub nieobecnosci rozcienczalników, srodków kondensacyjnych i/lub srodków katalitycznych, w obnizo¬ nej, pokojowej lub podwyzszonej temperaturze, ewentual¬ nie w zamknietym naczyniu.W zaleznosci od warunków prowadzenia sposobu i sub- stratów otrzymuje sie produkty koncowe w wolnej postaci lub ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, objetych sposobem wedlug wynalazku. Sole addycyjne z kwasami, wywodzace sie z tych nowych zwiazków, moz¬ na w znany sposób przeksztalcac w wolne zwiazki, na przyklad za pomoca srodkówzasadowych, takich jak alka¬ lia lub jonity. Nadto otrzymane wolne zwiazki moga two¬ rzyc sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.W celu wytworzenia soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do tworzenia 6 farmakologicznie dopuszczalnych soli. Do takichlewasów zalicza sie na przyklad kwas chlorowocowodorowy, kwasy siarkowe, fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrów¬ kowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mle¬ kowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, malei¬ nowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antranilowy, p-hydro- io ksybenzoesowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, embono- wy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetano- sulfonowy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosulfono- wy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, lub sulfanilo- wy, nadto metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.Te lub inne sole nowychzwiazków, takie jak na przyklad pikryniany, mozna tez wykorzystac do oczyszczania otrzy¬ manych wolnych zasad, polegajacego na tym, ze wolne zasady przeprowadza sie w sole, te zas oddzielasie az tych soli uwalnia sie z powrotem zasady.Wobec scislych zalez- nosci miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w po¬ staci ich soli, zarówno uprzednio jak i w dalszej czesci opisu nalezy pod pojeciem wolnych zwiazków rozumiec ewentualnie tez odpowiednie sole.Zaleznie od doboru substratów i sposobu postepowania moga nowe zwiazki, jezeli zawieraja one przynajmniej jeden asymetryczny atom wegla, wystepowac w postaci racematów lub enancjomerów.Otrzymane racematy mozna rozdzielac w znany sposób, na przyklad na drodze przekrystalizowania z optycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorganizmów lub na drodze reakcji z optycznie czynnym kwasem two- , rzacym sole ze zwiazkiem racemicznym i rozszczepiania tak otrzymanych soli na przyklad na podstawie róznic w ich rozpuszczalnosci, na diastereoizomery, a nastepnie uwolnienia antypodów optycznych na drodze dzialania odpowiednimi srodkami. Powszechnie stosowanymi sa zwlaszcza kwasy optycznie czynne takie, jak odmiany D i L kwasu winowego, dwu-o-toluilowinowego, jablko¬ wego, migdalowego, kamforosulfonowego lub chinowego.Korzystnie wyodrebnia sie enancjomer aktywniejszy.W celu przeprowadzenia reakcji w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie takie substraty, które prowadza do otrzymania przykladowo omówionych we wstepie opisu lub szczególnie wyrózniajacych sie produk- 45 tów koncowych.Niektóre substraty sa zwiazkami nowymi a inne znany¬ mi. Nowe substraty mozna otrzymac sposobami nowymi lub analogicznymi do znanych. Otrzymywanie nowych substratów omówiono w opisie wynalazku. 50 Stosowane jako szczególnie dogodny substrat 9-/3-Xr /E/-1-propenylo/-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantraceny, w których X, oznacza reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa, mozna otrzymac, w sposób omówiony na¬ stepnie. 9-/3-hydroksy-/E/-l-propenylo/-9,10-dwu- 55 wodoro-9,10-etanoantracen, który przykladowo mozna otrzymac z odpowiedniego aldehydu na drodze redukcji na przyklad za pomoca borowodorku sodowego. Zabezpiecza sie na przyklad tworzac odpowiedni eter czterowodoropi- ranylowy, nastepnie wiazanie podwójne lancucha boczne- 60 go utlenia sie do odpowiedniej grupy epoksydowej a te na drodze reakcji zdwufenylolitem inastepnegometylowania jodkiem metylu przeprowadza sie w odpowiednia betaine, która mozna na drodze ogrzewania przeksztalcic w odpo¬ wiedni 9-/3-Xr/Z/-l-propenylo/-9,10-dwuwodoro-9,10- 65 etanoantracen, w którym X, oznacza grupe 2-czterowodo-7 88 966 8 ropiranyloksylowa. Alkoholowa grupe zabezpieczajaca usuwa sie nastepnie, a wolna grupe hydroksylowa prze¬ ksztalca sie w grupe reaktywnego estru, takiego jak meta- nosulfonian.Nowe zwiazki mozna na przyklad stosowac w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja te zwiazki w postaci wolnej lub ewentualnie w postaci ich soli, zwla¬ szcza soli dopuszczalnych farmakologicznie, w mieszani¬ nie ze stalymi lub cieklymi, organicznymi lub nieorganicz¬ nymi, odpowiednimi do podawania dojelitowego lub poza¬ jelitowego nosnikami farmaceutycznymi. W celu sporza¬ dzenia takich preparatów mozna stosowac takie substan¬ cje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, a zalicza sie do nich na przyklad woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylowy, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alko- . hole benzylowe, guma, glikole propylenowe, wazeliny lub inne znane nosniki farmaceutyczne. Preparaty farmaceu¬ tyczne moga wystepowac na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, lub w cieklej postaci jako roztwory (na przyklad jako eliksiry lub syropy), zawiesiny lub emulsje. Sa one ewentualnie wyjalawiane i/lub zawie¬ raja substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwuja¬ ce, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, wspólrozpu- . szczalniki, sole do zmiany cisnienia osmotycznego lub substancje buforowe. Moga one zawierac tez i inne cenne substancje farmakologicznie czynne. Preparaty farmaceu¬ tyczne sporzadza sie w znany sposób.Nowe zwiazki mozna stosowac takze w weterynarii, na przyklad w jednej z wyzej omówionych postaci albo w po¬ staci pasz lub dodatku do pasz. Stosuje sie wówczas na przyklad znane rozrzedzalniki i rozcenczalniki lut pasze.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób v/edlug wynalazku. Temperature w przykladach podano w sto¬ pniach Celsjusza.Przyklad I. 2,8g9-/3-chloro-l-propenylo/-9,10-dwu- wodoro-9,10-etanoantracen ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w temperaturze 100° w 10 g swiezo przedestylowanej N-metylopiperazyny. Nastepnie calosc odparowuje sie i w ciagu 2 godzin odgazowuje w temperaturze 100° w wa¬ runkach wysokiej prózni. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml kwasu metanosulfonowego, warstwe wodna dwukrotnie ekstrahuje sie toluenem, miesza w ciagu 10 minut w temperaturze 20° z 1 g wegla kostnego i przesacza przez warstwe ziemi okrzemkowej (Hyflo). Roztwór w kwasie metanosulfonowym silnie alkalizuje sie 3 n lu¬ giem sodowym i trzykrotnie ekstrahuje przy uzyciu za kazdym razem 300 ml chloroformu. Polaczone roztwory chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci toluenu i chromatografuje na 160 g tlenku glinu (o aktywnosci II, obojetny). Jako eluent stosuje sie 3 litry toluenu. Pierwsza frakcja daje 9-/3-/N'-metylo-piperazy- no/-1-propenylo/-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracen owzorze 5 i o temperaturze topnienia 139-141° (z heksanu).Dwuchlorowodorek wytwarza sie w znany sposób.Otrzymany produkt topi sie niejednolicie. Najwyzsza tem¬ peratura topienia wynosi 263-265°. Uzywanyjako substa¬ ncja wyjsciowa 9-/3-chloro-l-propenylo/-9,l0-dwuwodo¬ ro-9,10-etanoantracen moze byc otrzymany jak podano nizej. 2,6 g 9-/3-keto-l-propenylo/-9,10-dwuwodoro-9,10- etanoantracenu rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i podda¬ je reakcji z roztworem 0,5 g borowodorku sodu w 2 ml wody.Roztwór miesza siewciagu 2 godzinw temperaturze pokojowej. Nastepnie wylewa sie roztwórna 200 g lodu po czym trzykrotnie ekstrahuje sie faze wodna stosujac za kazdym razem 200 ml chloroformu. Polaczone roztwory chloroformu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z ukladu eter-heksan otrzymuje sie 9-/3-hydroksy-l-pro- penylo/-9,10-dwuwodoro-9,l0-etanoantracen w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 141-142°. 2,8 g 9-/3-hydroksy-1-propenylo/-9,10-dwuwodoro- 9,10-etanoantracen rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu, po czym dodaje sie porcjami 2,2 g pieciochlorku fosforu.Reakcja ma przebieg egzotermiczny a mieszanina reakcyj¬ na ogrzewa sie do temperatury 45-50°. Reagujaca miesza¬ nine w ciagu dalszych 2 godzin miesza sie w temperaturze °, po czym wylewa sie ja na 1 kg lodu. Warstwe wodna jeszcze dwukrotnie ekstrahuje sie porcjami po 150 ml chloroformu, polaczone roztwory chloroformowe suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc stanowi 9-/3-chloro-1-propenylo/-9,10-dwuwodoro-9,10-eta- noantracen, który bez dalszego czyszczenia moze byc pod- dany reakcji z N-metylopiperazyna.Przyklad II.W25mldwumetyloformamidurozpusz¬ cza sie 5,6 g 9-/3-chloro-l-propenylo/-9,10-dwuwodoro- 9,10-etanoantracenu ipoddaje reakcji z 13,0 gN-/(l-hydro- ksyetylo/-piperazyny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w temperaturze 100°. Nastepnie calosc odparowuje sie w temperaturze 120° pod wysoka próznia i odgazowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci toluenu i chromatografuje na 300 g tlenkuglinu (o aktyw¬ nosci II, obojetnym). Jako eluent stosuje sie poczatkowo 3 - litry toluenu, a nastepnie 3 litry mieszaniny toluenu i chlo¬ roformu (2:1). Frakcje eluowanetamieszanina daly czysty 9- 3-[N'-(p-hydroksyetylo)-piperazyno]-l-propenylo - 9,10-dwuwodoro-9,l0-etanoantracen o wzorze 6. Dwu¬ chlorowodorek otrzymany w znany sposób wykazuje nie- równomierna temperature topnienia. Najwyzsza tempera¬ tura topnienia wynosi 245-247°.Przyklad III. W temperaturze"pokojowej w ciagu 24 godzin pozostawia sie mieszanine 2,25 g (6,62 milimola) metanosulfonianu l-/3-hydroksy-/E/-l-propenylo/-9,10- 40 dwuwodoro-9,10-etanoantracen w 100 ml 10%-wego roz¬ tworu metyloaminy w benzenie. Nastepnie calosc rozcien¬ cza sie 100 ml eteru i wytrzasa najpierw z 25 ml 2 N roztwo¬ ru sody, a nastepnie trzykrotnie z porcjami po 50 ml wody.Organiczna warstwe suszy sie nad siarczanem sodowym 45 i odparowuje nad próznia wytworzona za pomocastrumie¬ niowej pompki wodnej. Pozostalosc stanowi l-/3-metyloa- mino-/Z/-1-propenylo/-9,10-dwuwodoro-9,10-etano- antracen o temperaturze topnienia 79-80°.W celu przeksztalcenia w chlorowodorek wolna zasade 50 rozpuszcza sie w 2 5 ml chlorku metylenuizakwaszawobec papierka Kongo eterowym roztworem chlorowodoru.Chlorowodorek l-/3-metyloamino-/Z/-l-propenylo/- 9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracenu wytraca sie ete¬ rem, odsacza i przekrystalizowuje z eterowego roztworu 55 chlorku metylenu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 205-207°.Substancje wyjsciowa to jest l-/3-hydroksy-/Z/-l-pro¬ penylo/-9,l0-dwuwodoro-10-etanoantracen otrzymuje sie w nizej podany sposób. 60 10,0 g (38,4 milimola) l-(3-akroleinylo)-9,10-dwuwo- doro-9,10-antracenu rozpuszcza sie w 250 ml metanolu i mieszajac w temperaturze 15-20° zadaje porcjami 0,8 g (21,1 milimola) borowodorku sodu. Po dodaniu calosci otrzymany klarowny jasnozólty roztwór pozostawia sie 65 w temperaturze pokojowej na okres 1 godziny. Nastepnie88 966 ¦. ¦ ¦ ' t calosc zateza sie pod próznia wytworzona za pomoca strumieniowej pompki wodnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml eteru i eterowy roztwór przemywa trzykrotnie porcjami po 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w temperaturze 40° pod próznia wytworzona zapomoca strumieniowej pompki wodnej. Pozostalosc sta¬ nowi surowy l-/3-hydroksy-/E/-l-propenylo/-9,10-dwu- wodoro-9,10-etanoantracen, który po przekrystalizowa¬ niu z mieszaniny eteru i heksanu wykazuje temperature topnienia 136,5-137,5°.W 100 ml chlorku metylenu rozpuszcza sie 5,2 g (20 milimoli) l-/3-hydroksy-/E/-l-propenylo/-9,10-dwu- wodoro-9,10-etanoantracenu, zadaje sie 4,4 g (21,7 mili- mola) 85% kwasu m-chloronadbenzoesowego i miesza w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 25 ml 2 n wodorotlenku sodowego, rozdziela warstwy, warstwe organiczna przemywa dwukrotnie po¬ rcjami po 25 ml wody do odczynuobojetnego. Po osuszeniu nad siarczanem sodu roztwórw chlorku metylenu odparo¬ wuje sie w temperaturze 40° pod próznia wytworzona za pomoca strumieniowej pompki wodnej. Pozostalosc stano¬ wi surowy l-(l,2-epoksy-3-hydroksypropylo)-9,10-dwu- wodoro-9,10-etanoantracen, który po przekrystalizowa- niu z eteru i heksanu wykazuje temperature topnienia 158-159°.W 250 ml absolutnego eteru rozpuszcza sie 7,6 g (27,3 milimola) l-(l,2-epoksy-3-hydroksypropylo)-9,10-dwu- wodoro-9,10-etanoantracen, zadaje 3,5 (42 milimple) dwu- wodoropiranu i 0,38 g (2 milimole) dwuwodzianu kwasu p-toluenosulfonowego, po czym calosc mieszasie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Nastepnie dodaje sie ml In roztwór wodoroweglanu sodowego, rozdziela warstwy, a roztwóreterowy pizemywadwukrotnie porcja¬ mi po 50 ml wody do odczynu obojetnego. Warstwe organi¬ czna suszy sie nadsiarczanemsodu, a nastepnie odparowu¬ je pod próznia wytworzona za pomoca strumieniowej po¬ mpki wodnej. Pozostalosc stanowi krystaliczny 1-[1,2- epoksy-3-(2-czterowodoropiranyloksy)-propylo]-9,10- dwuwodoro-9,10-etanoantracen, który po jednokrotnym przekrystalizowaniu z eteru i heksanu wykazuje tempera¬ ture topnienia 99-100°.W 60 ml absolutnego czterowodorofuranu rozpuszcza sie 3,5 g (9,7 milimola) [1,2-epoksy-3-(2-czterowodoropirany- loksy)-propylo]-9,10-dwuwodoro-etanoantraeenu i chlo¬ dzi na lazni wodnej z lodem do temperatury 0°. Mieszajac calosc w atmosferze azotu wkrapla sie roztwór 11 milimoli dwufenylofosforku litu otrzymanego z 2,42 g (11 milimoli) dwufenylo-chlorofosforku i 0,77 g (110 milimoli) litu.Otrzymany czerwony roztwór mieszaniny reakcyjnej mie¬ szajac ogrzewa sie nastepnie w temperaturze wrzenia azo¬ tu w ciagu 6 godzin, przy czym stopniowo odbarwia sie az do koloru jasnozóltego.Nastepnie calosc chlodzi sie na lazni z lodem do tempe¬ ratury 0-5° i wkrapla 2,13 g (15 milimola) jodku metylu, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 15 godzin, przy czym stopniowo po¬ wstaje bialy osad. Nastepnie mieszanine zateza sie pod próznia a pozostalosc zadaje 150 ml eteru i 50 ml wody.Warstwy rozdziela sie, warstwe eterowa przemywa jeszcze dwukrotnie porcjami po 50 ml H20, suszy nad Na2So< i odparowuje nadpróznia wytworzonaza pomocastrumie¬ niowej pompki wodnej. Pozostaloscstanowia4,0 g surowe¬ go l-[3-(2-czterowodoropiranyloksy-/Z/-l-propenylo]- 9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracenu w postaci bezbar¬ wnego gestego oleju, który jest jeszcze zanieczyszczony dwufenylometylofosfinotlenkiem. W celu oczyszczenia chromatografuje sie produkt surowy na 120 g zloza Alox Ii/h. Czysty l-[3-/2-czterowodoropiranyloksy-/Z/-prope- nylo]-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantraceneluujesieben- zenem w postaci bezbarwnego gestego oleju.W 100 ml metanolu rozpuszcza sie 2,7 g (7,8 milimola) 1-[3-/2-czterowodoropiranyloksy-/Z/-l-propenylo]-9,10- dwuwodoro-9,10-etanoantracenu i chlodzi na lazni z lo¬ dem do temperatury 0°. Nastepnie roztwór zadaje sie 5,7 g (30 milimole) dwuwodzianu kwasu p-tolueno-sulfono- wego i miesza w ciagu godziny w temperaturze 0°, po czym dodaje 2,6 g(31 milimole) wodoroweglanu sodowego i zate¬ za pod próznia. Pozostalosc rozprowadza sie w 150 ml etaru i przemywa trzykrotnie porcjami po 50 ml wody wody do odczynu obojetnego. Roztwór eterowy suszy sie nad Na2S04 i odparowuje pod próznia na lazni o tempera¬ turze 40°. Pozostalosc stanowi l-/3-hydroksy-/Z/-l-pro- penylo/-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracen w postaci bezbarwnego gestego oleju.W 50 ml absolutnego chlorku metylenu rozpuszcza sie 2,25 g (18,5 milimola) l-/3-hydroksy-/Z/-l-propenylo/- 9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracenu oraz 2,0 g (2,6 ml; ,5 milimola) etylodwuizopropyloaminy i chlodzido tem¬ peratury -15° na lazni z lodem i sola. Wykluczajac dostep wilgoci i mieszajac w temperaturze od -15° do -10° wkra¬ pla sie 1,14 g (0,75 ml; 10 milimoli) chlorkukwasu metano- sulfonowego. Nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawia sie wciagu 15 godzin w lodówcew temperaturze-5°. Potem calosc rozciencza sie 150 ml eteru i przemywa kolejno dwukrotnie porcjami po 30 ml lodowatego zimnego 1 n kwasem siarkowym, dwukrotnie porcjami po 30 ml 1 n roztworu wodoroweglanu sodowego i dwukrotnie po¬ rcjami po 50 ml wody. Warstwe-eterowa suszy sie nad Na2S04 i odparowuje pod próznia. Pozostalosc stanowi krystaliczny metanosulfonian l-(3-hydroksy(Z)-l-prope- nylo)-dwubenzo[b,e]-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantra- cenu, który po jednorazowym przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny chlorku metylenu i heksanu wykazuje tempera¬ ture topnienia 133-135°. 40 Przyklad IV. 28g9-/3-amino-l-propenylo/-9,10-dwu- wodoro-9,10-etanoantracenu rozpuszcza sie w 60 ml izo- propanolu i zadaje 20 gdrobno zmielonego potazu. Miesza¬ jac do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie powoli 17,1 gjodku metylu. Calosc poddaje sie reakcjiwciagu 2 godzin 45 w temperaturze 20° a nastepnie ogrzewa w ciagu godziny w temperaturze 50°. Sole nieorganiczne oddziela sie na drodze saczenia. Pozostalosc, otrzymana po zatezeniu przesaczu, rozpuszcza sie w chlorku metylenu i przemywa woda. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad bezwod- 50 nyn* siarczanem sodowym, przesacza i zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie a bezwodny chlorowodór wpro¬ wadza sie do roztworu az do slabo kwasnego odczynu (o wartosci pH=4-5), przy czym bezposrednio z roztworu wykrystalizowuje chlorowodorek 9-/3-metyloamino-l- 55 propenylo/-9,10-dwuwodoro-9,10-atanoantracenu o wzo¬ rze 7. Po odsaczeniu przekrystalizowuje sie substancje dwukrotnie z etanolu, otrzymujac bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 240-242°.Stosowany jako substrat 9-/3-amino-l-propenylo/- 60 9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracen mozna otrzymac w omówiony nizej sposób. g 9-/3-chloro-l-propenylo/-9,10-dwuwodoro-9,10- etanoantracenu rozpuszcza sie w 200 ml izopropanolu w stalowym autoklawie opojemnosci 0,5 litra, zadaje 20 ml 65 cieklego amoniaku i ogrzewa w ciagu 12godzinw tempera-88 966 11 12 turze 100°. Po ochlodzeniu do temperatury-20° zawartosc autoklawu wlewa sie do 1 litra 1 n kwasu solnego o tempe¬ raturze lodu. Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 100 ml toluenu, po czym za pomoca wegla aktywowanego saczy klarownie i alkalizuje 5 n lugiem sodowym. Po ekstrakcji chlorkiem metylenu otrzymuje sie 9-/3-amino-l-propenylo/-9,10-dwuwodoro-i),10-etano- antracen w postaci zóltego, lepkiego oleju, który bez do¬ datkowego oczyszczania mozna stosowac w reakcji mety- lowania. PL PL PL PL PL PL PL PL