Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 91963 MKP C07c 87/24 C07c 87/32 C07d 51/70 Int. C1.2 C07C 87/24 C07C 87/45 C07D 295/02 D2YTELNIA Uriedu Polenfn*. p r l Twórca wynalazku: — ~~ Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy AG, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych 9-(3-amino-l-propenylo)-9,10- -dwuwodoro-9,10-etanoantracenów Przedmiotem wynalaizku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 9-i(3-amkio-l-propenylo)-9,10-dwuwo- doro-9,10-etanoantracenów o ogólnym wzorze 1, w którym grupa —NR^ oznacza grupe metyloami¬ nowa, dwumatyioaminowa, cyklopropyloaminowa, N'-metylopiperazynowa lub N'-(f3-hydroksyetylo)- ^iperazynowa, oraz ich soli.[Podwójne wiazanie rodnika 1-propenylowego moze wystepowac korzystnie w konfiguracji-Z.Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne, zwlaszcza dzialanie psychotropowe, na przyklad dzialanie przeciwdepresyjne. I tak wykazuja one znakomite dzialanie aintagonistyczne wobec rezerpiny, co mozna wykazac w próbach na zwierzetach, na przyklad w próbie oddzialywa¬ nia leku (drug interaction test) na s,zczurach przy dootrzewnowej dawce 20—50 m,g/kg lub w próbie szpary powieik ma sizicizuirach przy dicotrzewiniciwej dawce 15—50 mg/kg. Nowe zwiazki moga zatem znalezc zastosowanie jako srodki psychotropowe, a zwlaszcza przeciwdepresyjne. Moga one byc takze stosowane jako dodatki do pasz, dla zwie¬ rzat, poniewaz powoduja lepsze wykorzystanie po¬ karmu i przybór wagowy tych zwierzat. Nowe zwiazki moga takze sluzyc jako produkty posred¬ nie do wytwarzania innych cennych przede wszy¬ stkim farmakologicznie czynnych zwiazków. Na przyklad mozna wytwarzac znane z opisu paten¬ towego Stanów Zjedn. Ameryki nr 33 992 019 — (aminopropylo)-9,10-'dwuwodoro-9,10-etanoantrace- 2 ny, uwadarniajac katalitycznie w nowych zwiaz¬ kach alifatyczne Wiazanie podwójne.Zwlaszcza nalezy wyróznic 9-(3-metyloamino- -(Z)-l-:propeinylo-9,10-dwujwoido[ro-9,10-e!tainoiainitira- oen o wzorze 2, który w próbie ainitagoniizimu wo¬ bec retzeorpiny przy dawce 30 mg/kg dactaewinowo i w próbie szpary powiek na szczurach przy dawce mig/kg dootrzewnowe wykazuje wyrazne dzia¬ lanie.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym grupa —NR4R2 ma wyzej podane znaczenie a podwójne wiazanie w rodniku prope- nylowym ewentualnie wystepuje z konfiguracji-Z, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym grupa —^NR1R2 ma wyzej po¬ dane zinaczenie a podwójne wiazanie w rodniku akryloilowym ewentualnie wystepuje w konfigu¬ racji-Z, poddaje sie redukcji, korzystnie w srodo¬ wisku rozpuszczalnika w temperaturze wrzenia. , Redukcje te prowadzi sie w znany sposób, np. za pomoca reduktora amidu, takiego jak wodo¬ rek litowo-iglinowy, w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak czterowodorofuran.W zaleznosci od warunków prowadzenia sposobu i substratów otrzymuje sie produkty koncowe w wolnej postaci lub ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, obijetych sposobem we¬ dlug wynalazku. Sole addycyjne z kwasami, wy¬ wodzace sie z tych nowych zwiazkaw, mozna w znany sposób przeksztalcac w wolne zwiazki, na 9196391963 pnzyklad za pomoca srodków zasadowych takich jak alkalia lulb jonity. Nadto otrzymane wolne zwiazki moga tworzyc z nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi kwasami. W celu wytworzenia soli ad¬ dycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie 5 kwasy, które nadaja sie do tworzenia farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli. Do takich kwasów zalicza sie na przyklad kwas chlorowcowedorowy, kwasy siarkowe, fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatycz- 10 ne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe,' takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, ma¬ leinowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, feny- 15 looctowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antra- v nilowy, p-hydpofcsybtiwagBBwy, salicylowy, p-ami- nosaiiicylowy, einbonówyTroetanosulfonowy, etano- sulfonowy, hydroksyetii?Milfonowy, etylenosulfo- nowy, chUorowcobanz^lftttlfonowy, toluenosulfo- 20 nowy, naftalenosulfonowy lub suifanilowy, nadto metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.Te lufo inne sole nowych zwiazków, takie jak na przyklad pikryniany, mozna tez wykorzystac do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, po- 25 legajacego na tym, ze wolne zasady przeprowa¬ dza sie w sole, te zas oddziela sie, a z tych soli uwalnia sie z powrotem zasady. Wobec scislych zaleznosci miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli, zarówno uprzednio jak 30 i w dalszej czesci opisu nalezy pod pojeciem wolnych zwiazków rozumiec ewentualnie tez od¬ powiednio ich sole.Zaleznie od dolbomu siuibstiraltów i sposobu poste¬ powania moga nowe zwiazki, jezeli zawieraja one 35 przynajmniej jeden asymetryczny atom wegla, wystepowac w postaci racematów lub enancjo- merów.Otrzymane racematy mozna rozdzielac w znany sposób, na przyklad na drodze przekrystalizowania 40 z optycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorganizmów lub na drodze reakcji z optycz¬ nie czynnym kwasem tworzacym sole ze zwiaz¬ kiem racemicznym i rozszczepianiu tak otrzyma¬ nych soli, na przyklad na podstawie róznic w ich 45 rozpuszczalnosci, na diastereoizomery, a nastepnie uwolnienia antypodów optycznych na drodze dzia¬ lania odpowiednimi srodkami. Powszechnie stoso¬ wanymi sa zwlaszcza kwasy optycznie czynne ta¬ kie, jak odmiany D i L kwasu winowego, dwu- 50 -o-toluilowdnoiwego, jablkowego, migdalowego^ kam- forosulfonowego lub chinowego. Korzystnie wyod¬ rebnia sie enancjomer aktywniejszy.W celu przeprowadzenia reakcji w sposobie we¬ dlug wynalazku stosuje sie korzystnie takie sub- 55 straty, które prowadza do otrzymania przyklado¬ wo omówionych we wstepie opisu lub szczególnie wyrózniajacych sie produktów koncowych.Niektóre substraty sa znane a nowe substraty mozna wytwarzac sposobami nowymi lub analo- 60 gowymi.Nowe zwiazki o wzorze 1 mozna na przyklad stosowac w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja te zwiazki w postaci wolnej lub ewentualnie w postaci ich soli, zwlaszcza soli do- 05 puszczalnych farmakologicznie, w mieszaninie ze stalymi lulb cieklymi organicznymi lub nieorgani¬ cznymi, odpowiednimi do podawania dojelitowego lub pozajelitowego nosnikami farmaceutycznymi.W celu sporzadzenia takich preparatów mozna stosowac takie substancje, które nie reaguja z no¬ wymi zwiazkami, a zalicza sie do nich na przy¬ klad woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylowy, stearynian maignezu, talk, oleje ro¬ slinne, alkohole benzylowe, guma, glikole propy- lenowe, wazeliny lub inne znane nosniki farma¬ ceutyczne.Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków lub w cieklej postaci jako roztwory (na przyklad jako eliksiry lub syTopy), zawiesin^ lub emulsje. Sa one ewentualnie wyjalafwiane i/lufo zawieraja substancje pomocnicze, tafcie *jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emul¬ gujace, wspólrozpuszczalniki, sole do zmiany cis¬ nienia osmotycznego lub substancje buforowe. Mo¬ ga one zawierac tez i inne cenne substancje far¬ makologicznie czynne. Preparaty farmaceutyczne sporzadza sie w znany sposób.Nowe zwiazki mozna stosowac takze w wetery¬ narii, na przyklad w jednej z wyzej omówionych postaci albo w postaci pasz lub dodatku do pasz.Stosuje sie wówczas na przyklad znane rozrze- dzalniki i rozcienczalniki lub pasze.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. Temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 10 g metyloamidu kwasu 3h[9- -{9,10-dwuwodoro-9,10-eitanoantrainyiLo)]-akrylowe- go rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego czterowo- dorofuranu i mieszajac wkrapla do zawiesiny 4 g wodorku litowoglinowego w 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie w ciagu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnaca zwrotna. Chlodzac w lodzie dodaje sie 4 ml wody^ po czym 4 ml 15% lugu SDdow<3go i ponownie 12 ml wody. Skladniki nie¬ organiczne oddziela sie a przesacz odparowuje sie do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego i wobec 2 g wegla aktywnego saczy klarownie. Po zadaniu przesaczu lugiem sodowym w nadmiarze i po eks¬ trakcji chlorkiem metylenu otrzymuje sie 9-(3-me- tyloaminoHl-propenylo)-9,10-dwuwodoro-0,10-eta- noantracen o wzorze 5 w postaci zielonkawego oleju, który szybko krystalizuje.Krystaliczna mase rozpuszcza sie w 50 ml ace¬ tonu a do roztworu wprowadza sie bezwodny chlorowodór az do odczynu kwasnego. Wytracony krystaliczny chlorowodorek odsacza sie i przekry- stalizowuje z etanolu. Czysty, bezbarwny chloro¬ wodorek wykazuje temperature topnienia 243— 244^.Przyklad II. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie nastepujace zwiazki: a) 9-(3^cyklopropyloamino-l^propenylo)-9,10-dwu- wodoro-9,10-eitanoantracen o temperaturze topnie¬ nia 110—m^C,01968 D) 9-i[3H(IN'-imetylopiperazyno)-lipropenylo]-9,10- -dwuiwJodoTO-0,l€-€tanoantracen o temperaturze topnienia 139^141X3, c) dwuchlorowodorek 9-{3n[N,H(B-ihydroksyetylo)- -piiperazyno]Ml^ropenylo}-9,10-dwuwodoro-9y10- -etanoantracen o temperaturze topnienia 245— 247 oraz d) 9-(3Hmeityllo)airnino- wodoiro-940-ertlanoHanitr?acen o tempearaitiurizie topnie- ndia 79^80°C, oraz e) chlorowodorek 9-<3-dwumetyloamino-l-prope- nylo)-9,il0-dlwiuwodoro-9,10-etanoantracenu o tem¬ peraturze topnienia 233-^235°C PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL