PL84348B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ar i Arx oznaczaja takie same lub rózne rodniki aromatyczne o dwóch skondensowanych pierscieniach, z których dalszy pierscien nie pola¬ czony bezposrednio z reszta czasteczki stanowi pierscien izocykliczny lub heterocykliczny, nasyco¬ ny lub aromatyczny, zwlaszcza kazdy z podstawni¬ ków Ar i Arx oznacza rodnik 3,4-metylenodwuoksy- fenylowy, hydrindenylowy, tetrahydronaftylowy, naftylowy, 1,4-benzodioksanylowy lub chromanylo- wy oraz ich fizjolgicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez alkilowanie racemicznej lub optycznie czyn¬ nej dwukrotnie II-rzedowej dwuaminy o wzorze ogólnym 2, w którym Ar i Arx maja wyzej poda¬ ne znaczenie, za pomoca zwiazku o wzorze ogól¬ nym X-CH2-CH2-X, przy czym X oznacza latwo odszczepialna anionowo reszte taka jak atom chlo¬ rowca lub grupa alkilo- lub arylosulfonyloksylowa, zwlaszcza za pomoca dwuchlorowcoetanu w szcze¬ gólnosci dwubromoetanu.Sposób prowadzi sie skutecznie w obecnosci srod¬ ka wiazacego kwas, w podwyzszonej temperaturze.Zwiazki wyjsciowe sa czesciowo znane. Dotych¬ czas nie znane zwiazki mozna otrzymac latwo zna¬ nymi z podreczników chemicznych metodami, np. opisana w Houben-WeyTu, wydanie 1 i 2.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, wy¬ twarza sie, np. metoda opisana w opisie patento¬ wym RFN nr 1 212 973, podczas gdy zwiazki o wzo¬ rze X-CH2-CH2-X mozna otrzymac czesciowo przez estryfikacje odpowiednich glikoli, czesciowo przez przemieszczenie chlorowca w odpowiednim alkenie lub podstawienie wodoru chlorowca w odpowied¬ nim alkanie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 w ugrupowaniu -CH(CH3)- zawieraja asymetryczny atom wegla, dlatego tez wystepuja zarówno w postaci racema- tów jak i w postaci optycznie czynnych enancjo- merów. Wytwarzanie optycznie czynnych zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze albo jako zwia¬ zek wyjsciowy stosuje sie juz zawierajacy ugru¬ powanie -CH(CH3)- substrat optycznie czynny, al¬ bo wytworzone wedlug wynalazku racemiczne pro¬ dukty przeksztalca sie za pomoca optycznie czyn¬ nych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwu- benzoilo-D-winowy lub kwas D-3-bromokamforo- sulfonowy-8, w diastereomeryczne sole, a te roz¬ dziela sie nastepnie droga stracenia frakcyjnego lub droga frakcjonowanej krystalizacji.Substancje wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna znanym sposobem, np. droga reakcji z odpowiednimi kwasami, przeksztalcac w ich do¬ puszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwa¬ sami. Jako odpowiednie kwasy stosuje sie kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfono- wy, bursztynowy lub winowy. 84 34884 348 3 Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich dopuszczal¬ ne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami wy¬ kazuja cenne wlasnosci terapeutyczne, zwlaszcza tlumiace wobec osrodkowego ukladu nerwowego, przy bardzo nieznacznej toksycznosci, i stad tez moga byc stosowane jako srodki lagodzace stany napiec nerwowych oraz uspokajajace dla ludzi.Wlasnosci adrenolityczne predystynuja te zwiazki do stosowania jako srodki obnizajace cisnienie krwi i oskrzelo-rozkurczowe.Ponadto nalezy dodac, ze zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwzapaleniowe i przeciwhistamino* we. Substancje te w porównaniu z podobnymi, po¬ danymi w wylozeniowym opisie patentowym RFN nr 1 189 535 znanymi zwiazkami, wykazuja znacz¬ nie silniejsze dzialanie tlumiace na osrodkowy u- klad nerwowy.Do szczególnie cennych zaliczaja sie takie zwiaz¬ ki, w których podstawnik Ar stanowi nasycony pierscien zawierajacy atom tlenu, taki j-ak rodnik metylenodwuoksyfenylowy, 1,4-benzodioksanyIowy lub chromanylowy, a podstawnik Arx stanowi rod¬ nik aromatyczny lub homocykliczny, taki jak a-na- ftylowy, p-naftylowy lub P-hydrindenylowy. Wsród tych cennych zwiazków wyrózniaja sie: N-[l-(3,4- dwuoksyfenylo)-propylo-(2) ]-N'-(a-naftylo)-pipera¬ zyna, ^-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-propylo-(2)J -N'(fr-naftylo)-piperazyna, N-[l-(3,4-metylenodwuo- ksyfenylo)-propylo(2)]- N' -(P-hydrindenylo)-pipe- razyna, N- [l-(l,4-benzQdioksanylo-0)-propylo-(2)] - N'-(P-naftylo)-piperazyna, N-![l-(chrornajiylo-6)-pro- pylo-(2)]-N'-(a-naftylo)-piperazyna oraz ich dopu¬ szczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwa¬ sami.Sporzadzanie z substancji wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku preparatów farmaceutycz¬ nych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki lub in¬ ne postacie o przedluzonym dzialaniu prowadzi sie znanymi sposobami, stosujac jako dodatki znane farmaceutyczne srodki pomocnicze, nosnikowe, roz- kruszajace, wiazace, powlokowe, poslizgowe, sma¬ kowe, slodzace i srodki umozliwiajace przedluzone dzialanie preparatu lub pomocnicze rozpuszczalniki.Tabletki sporzadza sie np. droga zmieszania sub¬ stancji czynnej ze znanymi substancjami pomocni¬ czymi, np. z obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub laktoza, ze srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia ku¬ kurydziana lub kwas alginowy, ze srodkami wia¬ zacymi, takimi jak skrobia lub zelatyna, ze srod¬ kami poslizgowymi, takimi jak stearynian magne¬ zu lub talk, i/lub ze srodkami umozliwiajacymi przedluzenie dzialania preparatu, takimi jak kar- boksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, octano- ftalan celulozy lub polioctan winylu. Tabletki mo¬ ga byc kilkuwarstwowe.Drazetki sporzadza sie droga nalozenia na rdzen drazetki, wytworzony analogicznie jak tabletka, powloki zawierajacej znane srodki, np. kolidon lub szelak, gume arabska, talk, dwutlenek wegla lub cukier. W celu umozliwienia dluzszego przechowy¬ wania preparatu lub unikniecia kolizji miedzy skladnikami rdzen drazetki moze sie skladac z kil¬ ku warstw.Podobnie powloka drazetki w celu umozliwienia 4 przedluzonego dzialania moze sie skladac z kilku warstw, przy czym jako pomocnicze moga byc sto¬ sowane substancje podane przy omawianiu table¬ tek.Przy sporzadzaniu miekkich kapsulek zelatyno¬ wych lub podobnych kapsulek zamknietych, sub¬ stancje czynna miesza sie np. z olejem roslinnym.Twarde kapsulki zelatynowe zawieraja natomiast np. granulat mieszaniny substancji czynnej i sta- io lych sproszkowanych nosników, takich jak lakto¬ za, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, np. skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna, oraz pochodne celulozy lub zelatyna.Eliksiry zawierajace substancje czynna lub mie- szanine substancji czynnych ponadto zawieraja srodki slodzace, takie jak sacharyna, cyklamian lub cukier, oraz srodki smakowe, np. substancje aro¬ matyzujace, takie jak wanilina lub ekstrakt poma¬ ranczowy. Ponadto moga one zawierac pomocnicze substancje tworzace zawiesine lub srodki zagesz¬ czajace, .takie jak sól sodowa karboksymetylocelu- lozy, srodki zwilzajace, takie jak produkty konden¬ sacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu, oraz srodki ochronne, takie jak p-hydroksybenzoe- san- Roztwory do wstrzykiwan sporzadza sie znanym sposobem, dodajac np. srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesany, lub stabilizujace, takie jak kompleksony (to jest zwiazki organiczne two- rzace z jonami metali zwiazki zespolone), i na¬ stepnie otrzymanymi roztworami napelnia sie bu¬ teleczki do wstrzykiwan lub ampulki. Roztwory te zawieraja ewentualnie srodki stabilizujace i/lub buforowe.Czopki sporzadza sie np. droga zmieszania sub¬ stancji czynnej ze znanymi nosnikami, takimi jak tluszcze naturalne lub poliglikol etylenowy, lub jego pochodne. Ponadto mozna tez sporzadzic do- odbytnieze kapsulki zelatynowe zawierajace sub¬ stancje czynna zmieszana z olejem roslinnym lub parafinowym.Podany nizej przyklad wyjasnia blizej wynalazek.Przyklad, a) Chlorowodorek N-(a-naftylo)-N'- - [3,4-metylenodwuoksyfenylo-piropylo-(2)] -etyleno- 45 dwuaminy. 17,8 g (0,1 mola) 3,4-metylenodwuoksy- fenyloacetonu i 18,6 g (0,1 mola) a-naftyloetyleno- dwuaminy rozpuszcza sie w 200 ml alkoholu i w obecnosci dodatku katalizatora palladowego na nosniku weglowym uwodornia sie w temperaturze 50 70°C pod cisnieniem az do ustania pochlaniania wodoru. Nastepnie katalizator odsacza sie i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik. Do otrzymanej pozostalosci dodaje sie wodny roztwór kwasu solnego. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut, odsacza i placek fil- 55 tracyjny przemywa starannie woda i chlorofor¬ mem. Produkt przekryistalizowuje sie z wodnego roztworu metanolu, otrzymujac monochlorowodo- rek N-(a-naftylo)-N,-[3,4-metylenodwuoksyfenylo- propylo-(2)]-etylenodwuaminy o temperaturze top- 60 nienia 220—221°C. b) Chlorowodorek N- [l-(3,4-metylenodwuoksyfe- nylo)-propylo-(2)]-N, (0,05 mola) chlorowodorku N-(a-naftylo)-N'-[3,4-me- tylenodwuksyfenylo-propylo-(2)] -etylenodwuaminy 65 lacznie z 10 g 1,2-dwubromoetanu i 20 g potazu w84 348 150 ml butanolu ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Na¬ stepnie dodaje sie wodny roztwór kwasu solnego i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Placek fil¬ tracyjny przemywa sie woda i chloroformem i przekrystalizowuje z metanolu. Otrzymuje sie chlo¬ rowodorek N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-pro- pylo-(2)]-N'-(a-naftylo)-piperazyny o temperaturze topnienia 288—292°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: chlorowodorek N-[l-(hydrindenylo-5)-propylo-(2)]- -N'-(a-maftylo)-piperazyny, o temperaturze topnie¬ nia 300—304°C, chlorowodorek N-[l-(|3-5,6,7,8,-tetrahydronaftylo)- -propylo-(2)]-N'-(a-naftylo)-piperazyny, o tempera¬ turze topnienia 306—309°C, chlorowodorek N- [l-(a-naftylo)-propylo-(2)] -N'-(a- -naftylo)- piperazyny, o temperaturze topnienia 325—327°C, chlorowodorek N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -propylo-(2)]-N' - (|3-5,6,7,8-tetrahydronaftylo)-piper- razyny, o temperaturze topnienia 251—253°C, chlorowodorek N-[l-{chromanylo-(6)-propylo-(2)] - -N'-(a-naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnie¬ nia 324—325°C, chlorowodorek N-[l-(l,4-benzodioksanylo-6)-propy- lo(2)]-N'-(£-naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 239—241°C, chlorowodorek N-i[l-(P-naftylo)-propylo-(2)] -N'-(a- -naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 290—291 °C, chlorowodorek N- [1 -(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -propylo-(2)]N'-(P-hydrindenylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 2!66—268°C, chlorowodorek N- [1-(1,4-benzodiotosanylo- 6)-propy- lo-^l-N^-a-inaftylo^piperazyny, o temperaturze topnienia 320—324°C, / i 6 chlorowodorek N- [1 -(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -propylo(2)]-N'-(a-naftylo)-piperazyny, o tempera¬ turze topnienia 210^212°C. PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperyzyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ar i Aa^ oznaczaja takie same lub rózne rodniki aromatyczne o dwóch skondensowanych pierscieniach z których dalszy pierscien nie polaczoiny bezposrednio z reszta cza¬ steczki stanowi pierscien izocykliczny lub hetero¬ cykliczny, nasycony lub aromatyczny, zwlaszcza kazdy z podstawników Ar i Arj oznacza rodnik 3,4- -metylenodwuoksylowy, hydrindenylowy, tetrahy- dronaftylowy, naftylowy, 1,4-benzodioksanylowy lub chromanylowy, znamienny tym, ze racemiczna lub optycznie czynna dwukrotnie II-rzedowa ami¬ ne o wzorze ogólnym 2, w którym Ar i Ar^ maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie za pomoca zwiazku o wzorze ogólnym X-CH2-CH2-X, w któ¬ rym X oznacza latwo odszczepialna anionowo re¬ szte, taka jak atom chlorowca lub grupa alkilo- lub aryloisulfonyloksylowa, zwlaszcza za pomoca dwuchlorowcoetanu, w szczególnosci dwubromoeta- nu i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 e- wentualnie przeprowadza sie w jego fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami przez reak¬ cje z odpowiednim kwasem i ewentualnie w celu wytworzenia optycznie czynnych zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 zwiazek racemiczny rozszczepia sie za pomoca zwykle stosowanych optycznie czynnych kwasów pomocniczych na jego optyczne antypody i tak otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowa¬ dza w ich fizjologicznie dopuszczalne sole oddycyj- nez kwasami. 10 15 20 25 3084 348 Ar - N—Ar 1 Wzór 1 Ar-CH2-CH-NH-CH2-CH2-NH-Ar1 CH3 Wzór 2 LZG Zakl. Nr 3 w Pab. Zam. 1079-7H Cena 10 zl 10o L2() egz. PL PL PL PL