PL84429B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ar i Ar! oznaczaja takie same lub rózne rodniki aromatyczne o dwóch skondensowanych pierscieniach, z których dalszy pierscien nie po¬ laczony bezposrednio z reszta czasteczki stanowi pierscien izocykliczny lub heterocykliczny, nasy¬ cony lub aromatyczny, zwlaszcza kazdy z pod¬ stawników Ar i Arx oznacza rodnik 3,4-metyleno- dwuoksyfenylowy, hydrindenylowy, tetrahydrona- ftylowy, naftylowy, 1,4-benzodioksanylowy lub chromanylowy oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami.

Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ar i Ar2 maja wyzej podane znaczenie i A oznacza grupe o wzorze —CO—CH2—, —CO— —CO— lub o wzorze —CH2—CO—, za pomoca wo¬ dorków metali, np. LiAlH4. Redukcje w tych wa¬ runkach mozna prowadzic oczywiscie tylko wte¬ dy, gdy stosowane jako substraty zwiazki o wzo¬ rze 2 nie zawieraja dodatkowych grup, dajacych sie zredukowac stosowanymi wodorkami metali.

Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa czesciowo znane. Te zas które nie sa znane mozna latwo wytwarzac zwykle stosowanymi metodami, opisa¬ nymi w podrecznikach chemicznych, jak Houben- -Weyl, wydanie 1 lub 2.

Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna wytworzyc, np. metoda opisana w J. med. Chem. tom 7 (1964) 20, str. 154^158.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 w ugrupowaniu —CH(CH)3— zawieraja asymetryczny atom wegla, dlatego tez wystepuja zarówno w postaci racema- tów jak i w postaci optycznie czynnych enancjo- merów. Wytwarzanie optycznie czynnych zwia¬ zków o wzorze 1 polega na tym, ze albo jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie juz zawierajacy ugrupowanie —CH(CH3)— isubstrat optycznie czyn¬ ny, albo wytworzone wedlug wynalazku race- miczne produkty przeksztalca sie za pomoca op¬ tycznie czynnych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo-D-winowy lub kwas D-3- -bromokamforosulfonowy-8, w diastereomeryczne sole, a te rozdziela sie nastepnie droga stracania frakcyjnego lub droga frakcjonowanej krystali¬ zacji.

Substancje wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna znanym sposobem, np. droga re¬ akcji z odpowiednimi kwasami, przeksztalcac w ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami. Jako odpowiednie kwasy stosuje sie kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metano- sulfonowy, bursztynowy lub winowy.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich dopusz¬ czalne farmakologicznie sole addycyjne z kwa¬ sami wykazuja cenne wlasnosci terapeutyczne, zwlaszcza wlasnosci tlumiace wobec osrodkowego 84 42984 42* ukladu nerwowego, przy bardzo nieznacznej tok¬ sycznosci, i stad tez moga byc stosowane jako srodki lagodzace stany napiec nerwowych oraz uspokajajace dla ludzi. Wlasnosci adrenolityczne predystynuja te zwiazki do stosowania jako srodki obnizajace cisnienie krwi i oskrzelo-rozkurczowe.

Ponadto nalezy dodac, ze zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwzapaleniowe i przeciwhistaminowe.

Substancje te w porównaniu & podobnymi, po¬ danymi w wylozeniowym opisie patentowym RFN nr 1189535 znanymi zwiazkami, wykazuja znacz¬ nie silniejsze dzialanie tlumiace na osrodkowy uklad nerwowy. Do szczególnie cennych zalicza¬ ja sie takie zwiazki, w których podstawnik Ar stanowi nasycony pierscien zawierajacy atom tle¬ nu, taki jak rodnik metylenodwuoksyfenylowy, 1,4-benzodioksanylowy lub chromanyIowy, a pod¬ stawnik Arx stanowi rodnik aromatyczny lub ho- mocykliczny, taki jak a-naftylowy, p-naftylowy lub (3-hydrindenylowy. Wsród tych cennych zwiaz¬ ków wyrózniaja sie: N-[l-(3,4-metylenodwuoksy- fenylo) - propylo-(2)]-N'-(a-naftylo) - piperazyna, N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo) - propylo(2)]-N'- -(|3-naftylo)-piperazyna, N-[l-(3,4 - metylenodwu- oksyfenylo)-propylo - (2)]-N'-(P-hydrindenylo)-pi- perazyna, N-[l-(l,4-b'enzodioksanylo - 6)-propylo- -(2)]-N'-(|3-naftylo)-piperazyna, N - [1-chromany- lo-6)-propylo(2)]-N'(a-naftylo)-piperazyna oraz ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami.

Sporzadzanie z substancji wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku preparatów farmaceutycz¬ nych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, dra¬ zetki lub inne postacie o przedluzonym dzialaniu prowadzi sie znanymi sposobami, stosujac jako dodatki znane farmaceutyczne srodki pomocnicze, nosnikowe, rozkruszajace, wiazace, powlokowe, poslizgowe, smakowe, slodzace i srodki umozliwia¬ jace przedluzone dzialanie preparatu lub pomoc¬ nicze rozpuszczalniki.

Tabletki sporzadza sie np. droga zmieszania sub¬ stancji czynnej ze znanymi substancjami pomoc¬ niczymi, np. z obojetnymi rozcienczalnikami, ta¬ kimi jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub lak¬ toza, ze srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, ze srod¬ kami wiazacymi, takimi jak skrobia lub zelaty¬ na, ze srodkasmi poslizgowymi, takimi jak steary¬ nian magnezu lub talk, ii/lub ze srodkami umozli¬ wiajacymi przedluzone dzialanie preparatu, taki¬ mi jak karboksypolimetylen, karboksymetylocelu- loza, octanoftalan celulozy lub polioctan winylu.

Tabletki moga byc kilkuwarstwowe.

Drazetki sporzadza sie droga nalozenia na rdzen drazetki, wytworzony analogicznie jak tabletka, powloki zawierajacej znane srodki, np. kolidon lub szelak, gume arabska, talk, dwutlenek wegla lub cukier. W celu umozliwienia dluzszego prze¬ chowywania preparatu lub unikniecia kolizji mie¬ dzy skladnkami rdzen drazetki moze sie skladac z kilku warstw. Podobnie powloka drazetki w celu umozliwienia przedluzonego dzialania moze sie skladac z kilku warstw, przy czym jako po¬ mocnicze moga byc stosowane substancje podane przy omawianiu tabletek.

Przy sporzadzaniu mieklfich kmpsulek zelaty¬ nowych lub podobnych kftpsuWc zamknietych, substancje czynna miesza sie flp, z olejem ros- ^ linnym. Twarde kapsulki zelatynowe zawieraja natomiast np. granulat mieszaniny substancji czynnej i stalych sproszkowanych nosników, ta¬ kich jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skro¬ bia, np. skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna, oraz pochodne eelttto&y lub zela- io tyna.

Eliksiry zawierajace substancje czynna lub mieszanine substancji czynnych ponadto zawiera¬ ja srodki slodzace, takie jak sacharyna, cykla- mian, gliceryna lub cukier, oraz srodki smakowe, np. substancje aromatyzujace, takfe jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponadto mogA one zawierac pomocnicze substancje tworzace zawie¬ sine lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodo¬ wa karboksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, ta¬ kie jak produkty kondensacji alkoholi tluszczo¬ wych z tlenkiem etylenu, oraz srodki ochronne, takie jak p-hydroksybenzoesan.

Roztwory do wstrzykiwan sporzadza sie zna¬ nym sposobem, dodajac np. srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesany, lub stabilizujace, takie jak kompleksony (to jest zwiazki organicz¬ ne tworzace z jonami metali zwiazki zespolone), i nastepnie otrzymanymi roztworami napelnia sie buteleczki do wstrzykiwan lub ampulki. Roztwo- ry te zawieraja ewentualnie srodki stabilizujace i/lub buforowe.

Czopki sporzadza sie np. droga zmieszania sub¬ stancji czynnej ze znanymi nosnikami, takimi jak tluszcze naturalne lub poliglikol etylenowy, lub jego pochodne. Ponadto mozna tez sporzadzic do- odbytnicze kapsulki zelatynowe zawierajace sub¬ stancje czynna zmieszana z olejem roslinnym lub parafinowym.

Przyklad. a) N-i[l-(3,4-metylenodwuoksyfe- 40 nylo-propylo - (2)]-N/-(a-naftylo) - piperazyno- dion-2,3. 3,4 - metylenodwuoksyfenyloaceton i a - naftylo- -etylenodwuamine rozpuszcza sie w stosunku mo¬ lowym w alkoholu i uwodornia wobec palladu na 45 weglu w temperaturze 70°C pod cisnieniem az do zakonczenia pobierania wodoru. Nastepnie kata¬ lizator odciaga sie i rozpuszczalnik oddestylowuje.

Do pozostalosci dodaje sie wodny roztwór kwasu so.lnego, miesza sie przez 30 minut, saczy i prze- 50 mywa dobrze woda i chloroformem, po czym przekrystalizowuje z wodnego roztworu metanolu.

Otrzymuje sie monochlorowodbrek N-(a-nafty- lo)-N'-[-3>4 - metylenodwuoksyfenylo - propylo- ^ -(2)]-etylenodwuaminy, o temperaturze topnienia .. 226—221 °C.

OD Tak otrzymany produkt zawiesza sie w wodzie i dodajac amoniak przeprowadza w zasade, która ekstrahuje sie chloroformem. 12,5 g tej zasady lacznie z 7 ml szczawianu 60 dwuetylowego ogrzewa sie najpierw w ciagu 30 minut w temperaturze 160°C a nastepnie w tem¬ peraturze 220°C. Alkohol uwalniajacy sie w re¬ akcji oddestylowuje sie w sposób ciagly. Do otrzy¬ manej pozostalosci dodaje sie rozcienczony kwas 65 solny, a nastepnie ekstrahuje chloroformem. War-84 429 stwe organiczna suszy sie nad Na2S04 i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie N-[l-(3,4-metyleno- dwuoksyfenylo) - propylo-(2)]-N'-(a-naftylo)-pipe- razynodion-2r3 o temperaturze topnienia 197— —201°C. b). Chlorowodorek N-{l-(3,4-metylenodwuoksy- fenylo) - propylo-(2)]N'-(a - naftylo)-piperazyny. 8,0 g (20 milimoli) N-i[l-(3,4-metylenodwuoksy- fenylo)-propylo - (2)]-N'-(a - naftylo)-piperazyno- dionu-2,3 rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego czterowodorofuranu i redukuje za pomoca 2 g wodorku litowoglinowego na drodze 10 godzinnego ogrzewania. Po zakonczeniu tej reakcji, najpierw dodaje sie powoli wode, a nastepnie rozcienczo¬ ny kwas solny do kwasnego odczynu roztworu.

Wytracony chlorowodorek Nj[l-(3,4-metylenodwu- .olksyfenylo)-propylo-<2)]-N/-(a - naftylo) - pipera¬ zyny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z metanolu. Produkt wykazuje temperature topnienia 288—292°C.

W analogiczny sposób wytwarza sie: chlorowodorek N-[l-(hydrindenylo-5-) - propylo- -(2)]-N'-(a-naftylo) - piperazyny, o temperaturze topnienia 300—304°C, chlorowodorek N-[l-(|3 - 5,6,7,8-tetrahydronaftylo)- -propylo-(2)] - N'- (a-naftylo)-piperazyny, o tem¬ peraturze topnienia 306—309°C, chlorowodorek N-{l-(a - naftylo)-propylo-(2)]-N'- -(a-naftylO')-piperazyny, o temperaturze topnienia 325—327°C, chlorowodorek N-[l-(3,4 - metylenodwuoksyfeny- lo) - propylo-(2)]-N'-(P - 5,6,7,8-tetrahydronaftylo)- -piperazyny, o temperaturze topnienia 251—253°C, chlorowodorek N-[l - (chromanylo - (6) - propylo- -(2)]-N'-(a-naftylo) - piperazyny, o temperaturze topnienia 324—325°C, chlorowodorek N-[l-(l,4-benzodioksanylo - 6)-pro- pylo - (2)]-N'-([3-naftylo)-piperazyny, o temperatu¬ rze topnienia 239—241°C, chlorowodorek N-[l-/?-naftylo) - propylo-(2)]-N'-(a- 6 -naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 290—291°C, chlorowodorek N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -propylo - (2)]-N/-(p-hydrindenylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 266—268°C, chlorowodorek N-i[l-(l,4-benzodidksanylo - 6)-pro- pylo - (2)]-N/-(a-naftylo)-piperazyny, o tempera¬ turze topnienia 320—324°C, chlorowodorek N-[l-(3,4 - metylenodwuoksyfeny- io lo)-propylo-(2)]-N/-(a-naftylo) - piperazyny, o tem¬ peraturze topnienia 210—212°C.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 15 Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperazyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ar i Ar! oznaczaja ta¬ kie same lub rózne rodniki aromatyczne o dwóch skondensowanych pierscieniach, z których dalszy 20 pierscien nie polaczony bezposrednio z reszta cza¬ steczki stanowi pierscien izocykliczny lub hetero¬ cykliczny, nasycony lub aromatyczny, zwlaszcza kazdy z podstawników Ar i Arx oznacza rodnik 3,4 - metylenodwuoksyfenylowy, hydrindenylowy, 25 tetrahydronaftylowy, naftylowy, 1,4-benzodioksa- nylowy lub chromanylowy, znamienny tym, ze racemiczny lub optycznie czynny zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Ar i Arx maja wyzej podane znaczenie i A oznacza grupe o wzorze 3a —CO—CH2—, —CO—CO— lub —CH2—CO—, re¬ dukuje sie wodorkiem metalu i otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie, przez reakcje z kwasem, w fizjologicznie dopu¬ szczalna sól addycyjna z kwasem i ewentualnie 35 dla otrzymania zwiazków optycznie czynnych o wzorze ogólnym 1 zwiazek racemiczny rozszczepia sie za pomoca zwykle stosowanych optycznie czyn¬ nych kwasów pomocniczych na optyczne antypo¬ dy i otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowa- 40 dza w ich sole addycyjne z kwasami.84 429 Ar-ChL-CH-N 2 I ChL N-Ar. 1 Wzór 1 /A\ Ar-CHL-CH-N N-Ar, 2 I \ / ] CHo CrU CrU Wzór LZG Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 1094-76, nakl. 105+20 egz. Cena 10 zl