PL91965B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ar i Avt oznaczaja jednakowe lub rózne rodniki aromatyczne o dwóch skondensowanych 5 pierscieniach, z których dalszy pierscien nie pola¬ czony bezposrednio z reszta czasteczki stanowi pierscien izocykliczny lub heterocykliczny, nasyco¬ ny lub aromatyczny, zwlaszcza kazdy z podstaw¬ ników Ar i Arj oznacza rodnik 3,4-metylenodwu- 10 oksyfenylowy, hydrindenylowy, czterowodoronafty- lowy, naftylowy, 1,4-benzodioksanylowy lub chro- manylbwy, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa- 15 rza sie przez wprowadzenie do czasteczki zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Ar4 ma wyzej po¬ dane znaczenie, droga reakcji z 1-arylopropaino- nem-2 w obecnosci katalitycznie zaktywowanego wodoru, rodnika l-arylopropylowego-i(2), przy 20 czym czesc arylowa zwiazku bioracego udzial w reakcji, zbudowana jest jak we wzorze 1.Niektóre ze zwiazków stosowanych jako substra- ty w sposobie wedlug wynalazku sa znane. Te ze zwiazków stosowanych jako substraty, które do- L5 tychczais nie byly znane, wytwarza sie sposobami znanymi z powszechnie dostepnych podreczników chemicznych, np. sposobami omówionymi w Hand- buch von Hoube-Weyl wydanie 1 i 2.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie np. - 30 2 wedlug sposobów .podanych w J. Am. Chem. Soc. 76 (stroma 1853/1954) i w J. med. Chem. 8 (strona 332/1965) lub metoda podana w Org. Synth. Coli.Vol. IV (strona 573).Zwiazki o ogólnym wzorze 1 w ugrupowaniu —CH(CH3) — zawieraja asymetryczny atom wegla, dlatego tez wystepuja zarówno w postaci race- matów jaik i w postaci optycznie czynnych enan- cjomerów. Wytwarzanie optycznie czynnych zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze albo jako zwia¬ zek wyjsciowy stosuje sie juz zawierajacy ugru¬ powanie —CHJ(CH3)^- substrat optycznie czynny, albo wytworzone racemiczme produkty przeksztal¬ ca sie za pomoca optycznie czynnych kwasów po¬ mocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo-D-wiino- wy lub kwas D-3-bromokamforosulfonowy-8, w diaistereomeryczne sole, a te rozdziela sie nastep¬ nie droga stracania frakcyjnego lub droga frak¬ cjonowanej krystalizacji.Substancje wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna znanym sposobem, np. droga reakcji z odpowiednimi kwasami, przeksztalcac w ich do¬ puszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwa¬ sami. Jako odpowiednie kwasy stosuje sie kwas solny, bromówodorowy, siarkowy, metanosulfono- wy, bursztynowy lub wincwy.Zwiazki o oigólnym wzorze l lub ich dopuszczal¬ ne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci terapeutyczne, zwla¬ szcza wlasciwosci tlumiace wobec osrodkowego 9196591965 3 ukladu nerwowego, przy bardzo nieznacznej tok¬ sycznosci, i stad tez moga byc stosowane jako srodki lagodzace stany napiec nerwowych oraz uspokajajace dla ludzi. Wlasciwosci adrenolityczne predystynuja te zwiazki do stosowania jako srodkii obnizajace cisnienie krwi i oskrzelorozkurczowe.Ponadto nalezy dodac, ze zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwzapaleniowe i przeciwhistamino- we. Substancje te w porównaniu z podobnymi, po¬ danymi w wylozeniowyim opisie patentowym RFN nr 1180 535 znanymi zwiazkami, wykazuja znacz¬ nie silniejsze dzialanie tlumiace na osrodkowy uklad nerwowy. Do szczególnie cennych zaliczaja sie tafcie zwiazki, w których podstawnik Ar sta¬ nowi nasycony pierscien zawierajacy aitom tlenu, taki jak rodnik metylenodwuoksyfenylowy, 1,4- -benzodioksanylowy lub chromanylowy, a pod¬ stawnik Ali stanowi rodnik aromatyczny lub ho- mocykliczny, taki jak a-naftylowy, p-naftyiowy lub fJ-hydrindenylowy. Wsród tych cennych zwiaz¬ ków wyrózniaja sie: Nn[lH(3,4-metylenodwuokisyfe- nylo)Hpropylo-2]-N^cunaftylo)piperazyna, N-i[1h(3,4- ^metylenodwuoksyfenylo)npropylo-|(a)]^N,^(P-niaifty- lo)ipiperazyna, Nn[ln(3,4-metylenodwuoksyfeny(lo)- -pD0pylo-(2)-N'-((3-hydiriindeny]ja)-ipipeirazyinia, N-[l- -(M-berizcdaiotaanylc-6) ^ -piperazyna, N-[l-(chrómanylo^6)HpropyloH(2)]-N'- Hfl3-naftylo)-pfiperazyna oraz ich dopuszczalne far¬ makologicznie sole addycyjne z kwasami.Sporzadzanie z substancji wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku preparatów farmaceutycz¬ nych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, dra¬ zetki lub inne postacie o przedluzonym dzialaniu prowadzi sie znanymi sposobami, stosujac jako dodatki znane farmaceutycznie srodki pomocnicze, nosnikowe, rozkruszajace, wiazace, powlokowe, po¬ slizgowe, simakowe, slodzace i srodki umozliwia¬ jace przedluzone dzialanie preparatu lub pomoc¬ nicze rozpuszczalniki.Tabletki sporzadza sie np. droga zmieszania sub¬ stancji czynnej ze znanymi substancjami pomocni¬ czymi, np. z obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub laktoza, ze srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, ze srodkami wia¬ zacymi, takimi jak skrobia lub zelatyna, ze srod¬ kami poslizgowymi, takimi jak stearynian magnezu luib talk* iyiub ze. srodkami umozliwiajacymi prze¬ dluzone dzialanie.preparatu, takimi jak karboksy- polimetylen, karboksymetyloceluloza, octanortalan celulozy lub polioctan winylu. Tabletki moga byc kilkuwarstwowe.Drazetki sporzadza sie. droga nalozenia na rdzen drazetki, wytworzony analogicznie jak tabletka, powloki zawierajacej znane srodki, np. kolidon lub szelak, gume arabska, talk, dwutlenek wegla lub cukier. W celu umozliwienia dluzszego prze¬ chowywania preparatu lub unikniecia kolizji mie¬ dzy skladnikami rdzen 'drazetki moze sie skladac z kilku warstw/Podobnie powloka drazetki w celu umozliwienia przedluzonego dzialania moze sie skladac z kilku warstw, przy czym jako pomocni¬ cze moga byc stosowane substancje podane przy omawianiu tabletek.Przy sporzadzaniu miejkkich kapsulek zelatyno¬ wych lub podobnych kapsulek zamknietych, sub¬ stancje czynna miesza sie np. z olejem roslinnym.Twarde kapsulki zelatynowe zawieraja natomiast np. granulat mieszaniny substancji czynnej i sta- lych sproszkowanych nosników, takich jak laktoza, siaohiairoza, sorbit, miamniit, isikirobia, np. skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna^ oraz pochodne celulozy lub zelatyna. lEliksiry zawierajace substancje czynna lub mie- io szanine substancji czynnych ponadto zawieraja srodki slodzace, takie jak sacharyna, cyklamian, gliceryna lub cukier, oraz srodki smakowe, np. substancje aromatyzujace, takie jak wanilina lufo ekstrakt pomaranczowy. Ponadto moga one zawie- rac pomocnicze substancje tworzace zawiesine lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karfoo- ksyimetyiocelulozy, srodki zwilzajace, takie jak produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlen¬ kiem etylenu, oraz srodki ochronne, takie jak p-hydroksylbenzoesan.Roztwory do wstrzykiwan sporzadza sie znanym sposobem, dodajac np. srodki konserwujace, takie jiak p-hydiroksybenzoesainy, lub stabilizujace, takie jak kompleksony (to jest zwiazki organiczne two- rzace z jonami metali zwiazki zespolone), i na¬ stepnie otrzymanymi roztworami napelnia sie bu¬ teleczki do wstrzykiwan lub ampulki. Roztwory te zawieraja ewentualnie srodki stabilizujace i/lub buforowe.Czopki sporzajdza sie np. droga zmieszania sub¬ stancji czynnej ze znanymi nosnikami, takimi jak tluszcze maturalne lub poliglifcol etylenowy, lub jego pochodne. Ponadto mozna tez sporzadzic do- odbytnicze kapsulki zelatynowe zawierajace sub- stancje czynna zmieszana z olejem roslinnym lub parafinowym.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad, a) Chlorowodorek N-{1^3,4-mety- 40 lenodwuoksyfenylo)-propyloh(2)]-iN'-i(0Hnaftylo)-pi- perazyny. 17,8 g (0,1 mola) 3,4-metylenodioksyfenyloacetonu i 21,2 g (0,1 molia) p-nafitylopiperazyny w 250 ml etanolu, wobec dodatku niklu Raney'a, uwodarnia 45 sie w temperaturze 100°C pod cisnieniem 50 atmo¬ sfer nadcisnieniowych az do ustania wchlaniania wodoru. Po ochlodzeniu calosci, katalizator odsa¬ cza sie pod zmniejszonym cisnieniem i do alkoho¬ lowego roztworu dodaje sie stezony kwas solny do 50 odczynu lekko kwasnego. Wytracony chlorowodo¬ rek N-<[l-<3,4-metylenodwuo -N'- woda i alkoholem, po czym przefcrystalizowuje z metanolu. Temperatura topnienia 210—212°C. 55 Analogicznie jak w opisanym przykladzie otrzy¬ muje sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 z odpowiednim arylopropanonem-(2) w obecnosci katalitycznie aktywowanego wodoru, nastepujace zwiazki: 60 a) N- [1- loHpiperazyne. Temperatura topnienia chloro¬ wodorku 300^301°C, zasady: 90—ai°C, b) N-.[l-(P-(5,6,7^-cziterowodoronaftylo)iPT'opylo-(2)]- -NrH(a^naftylo)ipiperazyne. Temperatura topnie- 65 nia chlorowodorku 306^309°C,5 91965 6 c) N-.[l-(a-natftylo)-propylo-i(2)]-iN'-i(a-nafftylo)ipi- perazyne. Temperiaitura topnienia chlorowodor¬ ku 325^327°C, d) N^[lH(i3,4-ini^tyleinodwuoiksyfenylo)ipropylo-((2)]- -N/-(|3-i5,6,7,8-(czt€rowodoronaftyilo)-p!iperazyne.Temperatura topnienia chlorowodorku 251— 058°C, e) N-i[l-(chTomanyio-6)-propylo-i(2)]-N'-(a-naf(tylo)- -piperazyne. Temperatura topnienia chlorowo¬ dorku $24^326°C, f) N-][l-(( -l((3-nafitylo)ipiiperazyne. Temperatura topnienia chlorowodorku 239^-241°C, g) N-i[l-i(|3-nafltylo)-propylo-(2)]-tN'-(a-iniaiftylo)-pi¬ perazyne. Temperatura topnienia chlorowodorku 290—2&l°C, h) N-{l-((i3,4-metylenodwuoksyfenylo)-propylb-i(2)]- hN'-l(|3-hydrindenylo)-pliperazyne. Temperatura topnienia chlorowodorku 266-^268°C, i) N-i[141J44enzod!ioikBanylo)^propylo-<2)]-N,-J(a- -naftylo)-piperazyne. Temperatura topnienia chlorowodorku 320—324°C, k) N-{il-i(3,4-nietylenodwuoksyfenylo)ipropylo-<2)]- -tN/-t(a-naftylo)-piperazyne. Temperatura topnie¬ nia chlorowodorku 288^292°C, 1) N-i[l-\(3,4-metylenodwuoksyfanylo)-propylo-(2)]- -!N,-i((3-naftylo)Hpiperazyne. Temperatura topnie¬ nia chlorowodorku 210—212°C. PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperazyny o wzo- 5 me ogólnym 1, w którym Ar i ArA sa takie sanie lulb rózne i oznaczaja rodniki aromatyczne o dwóch skondensowanych pierscieniach, z których dalszy pierscien nie polaczony bezposrednio z re¬ szta czasteczki stanowi pierscien izocyklliczny lub 10 heterocykliczny nasycony lub aromatyczny, zwlasz¬ cza kazdy z podstawników Ar i ArA oznacza rod¬ nik 3,4-imetylenodwuoksyfenylowy, hydrindenylowy, czterowodoronaftylowy, naftylowy, l,4-/benzodioksa- nylowy lub chromanyIowy, znamienny tym, ,ze do 15 zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Art ma wyzej podane znaczenie, wprowadza sie przez reakcje z l-aryiopropanonem-i(2) w obecnosci ka¬ talitycznie aktywowanego wodoru, rodnik 1-arylo- propylowy-l(2), przy czym czesc arylowa zwiazku 20 bioracego udzial w reakcji jest zbudowana jak we wzorze 1 i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, o ile wystepuje w postaci racematu ewentualnie rozszczepia sie na optycznie czynne antypody za pomoca optycznie czynnych kwasów pomocniczych 25 i/iluib ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z odpowiednim kwa¬ sem. W91965 / \ Ar-CHo-CH-N N-An CH3 N ' WZÓR 1 r—\ H-N N-An \ / WZÓR 2 W.Z.Graf, Z-d Nir 2, aam. 831/77, A4, 110. Cena 10 zl PL PL PL