PL84347B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych racemicznych lub optycznie czyn¬ nych pochodnych piperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ar i Arx oznaczaja takie same lub róz¬ ne rodniki aromatyczne o dwóch skondensowanych pierscieniach, z których dalszy pierscien nie pola¬ czony bezposrednio z reszta czasteczki stanowi pierscien izocykliczny lub heterocykliczny, nasy¬ cony lub aromatyczny, zwlaszcza kazdy z pod¬ stawników Ar i Ar! oznacza rodnik 3,4-metyleno- dwuoksylowy, hydrindenylowy, tetrahydronaftylo- wy, naftylowy, 1,4-benzodioksanylowy lub chro- manylowy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie sie przez reakcje racemicznych lub optycznie czyn¬ nych zwiazków o wzorze ogólnym Q-N(CH2CH2X)2, w którym Q oznacza grupe o wzorze 2, przy czym Ar ma wyzej podane znaczenie, lub rodnik Ar2 o wyzej podanym znaczeniu, a X oznacza latwo odszczepialna anionowo reszte, taka jak atom chlorowca lub grupa alkilo- lub aryloisulfonylo- ksylowa, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym Q1-NH2, w którym Qt moze miec znaczenie takie jak Q lecz kazdorazowo rózne od Q.Reakcje prowadzi sie skutecznie w obecnosci srodka wiazacego kwas w podwyzszonej tempera¬ turze.Zwiazki wyjsciowe sa czesciowo znane. Te, któ¬ re nie sa znane mozna latwo wytwarzac metodami chemicznymi opisanymi w podrecznikach np.Hcuben-Weyl'a, wydanie 1 i 2.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku bis- -((3-chlorowcoetylo)-aminy wytwarza sie przez reakcji odpowiedniej aminy Q-NH2 (przy czym Q ma wyzej podane znaczenie) z tlenkiem etylenu wzglednie z chlorowcoetanolem i utworzonej bis- -(p-hydroksyetylo)-aminy z SOCl2 wzglednie PC15.Zwiazki wyjsciowe o wzorze C^-NH^ otrzymuje io sie, np. metoda opisana w niemieckim opisie pa¬ tentowym nr 1 212 973.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 w ugrupowaniu —CH(CHti)— zawieraja asymetryczny atom wegla, dlatego tez wystepuja zarówno w postaci racema- tów jak i w postaci optycznie czynnych enancjo- merów. Wytwarzanie optycznie czynnych zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze albo jako zwia¬ zek wyjsciowy stosuje sie juz zawierajacy ugru¬ powanie —CH(CH3)— substrat optycznie czynny, albo wytworzone wedlug wynalazku racemiczne produkty przeksztalca sie za pomoca optycznie czynnych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo-D-winowy lub kwas D-3-bromokam- forosulfonowy-8, w diastereomeryczne sole, a te rozdziela sie nastepnie droga stracania frakcyjne¬ go lub droga frakcjonowanej krystalizacji.Substancje wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna znanym sposobem, np. droga reakcji z odpowiednimi kwasami, przeksztalcac w ich do- puszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwa- 84 347o %J ' ' ... . ... sami. Jako odpowiednie kwasy stosuje sie kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfono- wy, bursztynowy lub winowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich dopuszczal¬ ne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami 5 wykazuja cenne wlasnosci terapeutyczne, zwlasz¬ cza wlasnosci tlumiace wobec osrodkowego ukladu nerwowego, przy bardzo nieznacznej toksycznosci, i stad tez moga byc stosowane jako srodki lago¬ dzace stany napiec nerwowych oraz uspokajajace 10 dla ludzi. Wlasnosci adrenolityczne predystynuja te zwiazki do stosowania jako srodki obnizajace cisnienie krwi i oskrzelo-rozkurczowe. Ponadto - nalezy dodac, ze zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwzapaleniowe i przeciwhistaminowe. Sub- 15 stancje te w porównaniu z podobnymi, podanymi w wylozeniowym opisie patentowym RFN nr 1189535 znanymi zwiazkami, wykazuja znacznie silniejsze dzialanie tlumiace na osrodkowy uklad nerwowy. 20 Do szczególnie cennych zaliczaja sie takie zwiaz¬ ki, w których podstawnik Ar stanowi nasycony pierscien zawierajacy atom tlenu, taki jak rodnik metylenodwuoksyfenylowy, 1,4-benzodioksanylowy lub chromanylowy, a {podstawnik Ar! stanowi 25 rodnik aromatyczny lub homocykliczny, taki jak a-naftylowy, ft-naftylowy lub P-hydrindenylowy.Wsród tych cennych zwiazków wyrózniaja sie: Nn[l- (3,4-metylenodwuksyfenylo)-propylo-(2)] -N'- -(a-naftylo) - piperazyna, N - [1 -( 3,4-metylenodwu- 30 oksyfenylo)-propylo-(2)] - N'-(P-naftylo)-piperazyna, N - [l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-propylo-(2)]-N'- - (P-hydrindenylo)-piperazyna, N-[l(l,4-benzodioksa- nylo-6)-propylo-(2)]-N/-(&-inaftylo)-piperazyna, N- -[l-(chromanylo-6)-propylo-(2)]-N/-(a-naftylo)-pipe- razyna oraz ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami.Sporzadzanie z substancji wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku preparatów farmaceutycz¬ nych, takich jak rozitwory, emulsje, tabletki dra- 4D zetki lub inne postacie o przedluzonym dzialaniu prowadzi sie znanymi sposobami, stosujac jako dodatki znane farmaceutyczne srodki pomocnicze, nosnikowe, rozkruszajace, wiazace, powlokowe, poslizgowe, smakowe, slodzace i srodki umozliwia- 45 jace przedluzone dzialanie preparatu lub pomocni¬ cze rozpuszczalniki.Tabletki sporzadza sie np. droga zmieszania sub¬ stancji czynnej ze znanymi substancjami pomocni¬ czymi, np. z obojetnymi rozcienczalnikami, takimi 50 jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub laktoza, ze srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, ze srodkami wiazacymi, takimi jak skrobia lub zelatyna, ze srodkami poslizgowymi, takimi jak stearynian f5 magnezu lub talk, i/lub ze srodkami umozliwiaja¬ cymi przedluzone dzialanie preparatu, takimi jak karboksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, octa- noftalan celulozy lub polioctan winylu. Tabletki moga byc kilkuwarstwowe. 63 Drazetki sporzadza sie droga nalozona na rdzen drazetki, wytworzony analogicznie jak tabletka, powloki zawierajacej znane srodki, np. kolidon lub szelak, gume arabska, italk, dwutlenek wegla lub cukier. W celu umozliwienia dluzszego prze- 65 4 chowywania preparatu lub unikniecia kolizji mie¬ dzy skladnikami rdzen drazetki moze sie skladac z kilku warstw. Podobnie powloka drazetki w ce¬ lu umozliwienia przedluzonego dzialania moze sie skladac z kilku warstw, przy czym jako pomocni¬ cze moga byc stosowane substancje podane przy omawianiu tabletek.Przy sporzadzaniu miekkich kapsulek zelatyno¬ wych lub podobnych kapsulek zamknietych, sub¬ stancje czynna miesza sie np. z olejem roslinnym.Twarde kapsulki zelatynowe zawieraja natomiast np. granulat mieszaniny substancji czynnej i sta¬ lych sproszkowanych nosników, takich jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, np, skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna, oraz pochodne celulozy lub zelatyna.Eliksiry zawierajace substancje czynna lub mie¬ szanine substancji czynnych ponadto zawieraja srodki slodzace, takie jak sacharyna, cyklamian, gliceryna lub cukier, oraz srodki smakowe, np. substancje aromatyzujace, takie jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponadto moga one zawie¬ rac pomocnicze substancje tworzace zawiesine lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karbo- ksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, takie jak pro¬ dukty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlen¬ kiem etylenu, oraz srodki ochronne, takie jak p-hydroksybenzoesan.Roztwory do wstrzykiwan sporzadza sie zna¬ nym sposobem, dodajac np. srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesany, lub stabilizujace, takie jak kornpleksany (to jest zwiazki organiczne tworzace z jonami metali zwiazki zespolone), i na¬ stepnie otrzymanymi roztworami napelnia sie bu¬ teleczki do wstrzykiwan lub ampulki. Roztwory te zawieraja ewentualnie srodki stabilizujace i/lub buforowe.Czopki sporzadza sie np. droga zmieszania sub¬ stancji czynnej ze znanymi nosnikami, takimi jak tluszcze naturalne lub poliglikol etylenowy, lub jego pochodne. Ponadto mozna tez sporzadzic do- odbytnicze kapsulki zelatynowe zawierajace sub¬ stancje czynna zmieszana z olejm roslinnym lub parafinowym.Podany nizej przyklad wyjasnia blizej wynala¬ zek.Przyklad. Chlorowodorek N-[l-(3,4-metyleno- dwuoksyfenylo)-propylo-(2)] - N'-(|3-naftylo)-pipera¬ zyny. a) 8,5 g chlorowodorku l-[3,4-metylenodwuoksy- fenylo-(2)] - [bis-(P-chloroetylo) - amino]-propanu o temperaturze topnienia 177°C, 3,6 g P-naftyloami- ny i 10,3 g weglanu potasowego w 50' ml eteru jednometylowego glikolu etylenowego, mieszajac równoczesnie ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Po za¬ konczeniu tej reakcji dodaje sie okolo 100 ml wo¬ dy i zakwasza stezonym kwasem solnym do od¬ czynu o pH = 5. Calosc miesza sie w ciagu okolo 1 godziny, przy czym wytraca sie N-[l-(3,4-mety- le perazyna w postaci chlorowodorku, b) W podobny sposób .6,8 g bis-(P-chloroetylo)- -P-naftyloaminy lacznie z 4,5 g l-(3,4-metyleno-84 347 dwuoksyfenylo)-izopropyloaminy i 8 g weglanu po¬ tasowego poddaje sie reakcji w 50 ml eteru jed- nometylowego glikolu etylenowego. Otrzymuje sie równiez jednochlorowodorek N - [l-(3,4-metyleno- dwuoksyfenylo)-propylo-(2)] - N'-(P-naftylo)-pipera- zyny, o temperaturze topnienia 210—212°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: chlorowodorek N-[l-(hydrindenylo-5)-propylo-(2)]- -N/-(a-naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnie¬ nia 300—304°C, chlorowodorek N- [l-(p-5,6,7,8-tetrahydronaftylo)- -propylo-(2)]-N'-(a-naftylo)-piperazyny, o tempera¬ turze topnienia 306—309°C, chlorowodorek N-[l-(a-naftylo)-propylo-(2)]-N'-(a- -naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 325—327°C, chlorowodorek N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -propylo-(2)]-N'-((3-5,6,7,8-tetrahydronaftylo)-pipera- zyny, o temperaturze topnienia 251—253°C, chlorowodorek N- [l-(chromanylo-(6)-propylo-(2)] - -N'-(a-naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnie¬ nia 324—325°C, chlorowodorek N-[l-(l,4-benzodioksanylo-6)-propy- lo-(2)]-N'-([3-naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 239—241°C, chlorowodorek N - [l-(f3-naftylo)-propylo-(2)] - N'- -(a-naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 290—291°C, chlorowodorek N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -propylo-(2)] - N'- (P-hydrindenylo) - piperazyny, o temperaturze topnienia 266—268°C, chlorowodorek N-[l-(l,4-benzodioksanylo-6)-propy- lo-(2)]-N'-(a-naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 320—324°C, chlorowodorek N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- 6 -propylo-(2)]-N'-(a-naftylo)-piperazyny, o tempera¬ turze topnienia 288—292°C. PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 5 Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperazyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ar i Arx oznaczaja takie same lub rózne rodniki aromatyczne o dwóch io skondensowanych pierscieniach, z których dalszy pierscien nie polaczony bezposrednio z reszta cza¬ steczki stanowi pierscien izocykliczny lub hetero¬ cykliczny, nasycony lub aromatyczny, zwlaszcza kazdy z podstawników Ar i Ar! oznacza rodnik 15 3,4-metylenodwuksylowy, hydrindenylowy, tetrahy- dronaftylowy, naftylowy, 1,4-benzodioksanylowy lub chromanylowy, znamienny tym, ze racemiczny lub optycznie aktywny zwiazek o wzorze ogólnym Q-N(CH2CH2X)2, w którym Q oznacza grupe o 20 wzorze 2, w którym Ar ma wyzej podane znacze¬ nia, lub rodnik Arx o znaczeniu podanym wyzej, a X oznacza latwo odszczepialna anionowo reszte, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym Q1-NH2, przy czym Q1 ma znaczenie takie 25 jak Q lecz kazdorazowo musi byc róznym od Q i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie przez reakcje z odpowiednim kwa¬ sem w jego fizjologicznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem i ewentualnie w celu wytworze- 30 nia optycznie czynnych zwiazków o wzorze 1 ra¬ cemiczny zwiazek rozdziela sie za pomoca zwykle stosowanych optycznie czynnych kwasów pomoc¬ niczych na jego optymalne antypody, które ewen¬ tualnie przeprowadza w ich fizjologicznie dopusz- 35 czalne sole addycyjne z kwasami.84 347 Ar - Cl-L- N-Ar 1 Wzór 1 Ar-ChU- CH - I CHo Wzór LZG Zakl. Nr 3 w Pab. Zam. 1078-76, n. 105 + 20 egz. Cena 10 zl PL PL PL