PL84349B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych raeemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ar i Ar! oznaczaja takie same lub rózne rodniki aromatyczne o dwóch skondensowanych pierscieniach, z których dalszy pierscien nie po¬ laczony bezposrednio z reszta czasteczki stanowi pierscien izocykliczny lub heterocykliczny, nasyco¬ ny lub aromatyczny, zwlaszcza kazdy z podstaw¬ ników Ar i Ar! oznacza rodnik 3,4-metylenodwu- oksyfenylowy, hydrindenylowy, tetrahydronaftylo- wy, naftylowy, 1,4-benzodioksanylowy lub chro- manylowy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje racemicznego lub optycznie czynne¬ go zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym M oznacza rodnik Ar lub grupe o wzorze 3 i Mj oznacza rodnik Arl lub grupe o wzorze 3, przy czym jednak co najmniej jeden z symboli M i M1 musi oznaczac grupe o wzorze 3, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym X—(CH2)n—X, przy czym X oznacza latwo odszczepialna anionowo reszte taka jak atom chlorowca lub grupa alkilo- lub arylo- sulfonyloksylowa, zwlaszcza jednak atom chlo¬ rowca i n oznacza 1 lub 2.Reakcje prowadzi sie skutecznie w obecnosci srodka wiazacego kwas, na goraco.Zwiazki wyjsciowe sa czesciowo znane. Te, które nie sa znane mozna latwo wytwarzac za pomoca zwykle stosowanych metod, opisanych w podrecz¬ nikach takich jak Houben-Weyl, wydanie 1 i 2.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwa¬ rza sie, np. przez reakcje arylopiperazyny o wzo¬ rze 4 z elektrofilowym racemicznym lub optycznie czynnym zwiazkiem l-arylopropylu-(2), np. z chlor¬ kiem wzglednie bromkiem l-arylopropylu-(2) wzglednie z estrem kwasu alkilo- wzglednie ary- losulfonowego odpowiedniego l-arylopropanolu-2, w obecnosci srodka wiazacego kwas.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 w ugrupowaniu —CH(CH3)— zawieraja asymetryczny atom wegla, dlatego tez wystepuja zarówno w postaci racema- tów jak i w postaci optycznie czynnych enancjo- merów. Wytwarzanie optycznie czynnych zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze albo jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie juz zawierajacy ugrupowanie —CH(CH3)— substrat optycznie czyn¬ ny, albo wytworzone sposobem wedlug wynalazku racemiczne produkty przeksztalca sie za pomoca optycznie czynnych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo-D-winowy lub kwas D-3- -bromokamforosulfonowy-8, w diastereomeryczne sole, a te rozdziela sie nastepnie droga stracania frakcyjnego lub droga frakcjonowanej krystaliza¬ cji.Substancje wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna znanym sposobem, np. droga re¬ akcji z odpowiednimi kwasami, przeksztalcac w ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne 84 34984 349 3 z kwasami. Jako odpowiednie kwasy stosuje sie kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metano- sulfonowy, bursztynowy lub winowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich dopuszczal¬ ne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami wy¬ kazuja cenne wlasnosci terapeutyczne, zwlaszcza wlasnosci tlumiace wobec osrodkowego ukladu nerwowego, przy bardzo nieznacznej toksycznosci, i stad tez moga byc stosowane jako srodki lago¬ dzace stany napiec nerwowych oraz uspokajajace dla ludzi. Wlasnosci adrenolityczne predystynuja te zwiazki do stosowania jako srodki obnizajace cisnienie krwi i oskrzelo-rozkurczowe.Ponadto nalezy dodac, ze zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwzapaleniowe i przeciwhistamino- we. Substancje te w porównaniu z podobnymi, po¬ danymi w wylozeniowym opisie patentowym RFN nr 1189535 znanymi zwiazkami, wykazuja znacznie silniejsze dzialanie tlumiace na osrodkowy uklad nerwowy.Do szczególnie cennych zaliczaja sie takie zwiaz¬ ki, w których podstawnik Ar stanowi nasycony pierscien zawierajacy atom tlenu, taki jak rpdnik metylenodwuotasyfenylowy, 1,4-benzodioksanylowy lub chromanylowy, a podstawnik Ar1? stanowi rodnik aromatyczny lub homocykliczny, taki jak a-naftylowy, (3-naftylowy lub P-hydrindenylowy.Wsród tych cennych zwiazków wyrózniaja sie: N-[ 1-(3,4-metyleno-dwuoksyfenylo) -propylo- (2)] -N' - -(a-naftylo)-piperazyna, N - [l-(3,4-metylenodwu¬ oksyfenylo)-propylo-(2)] - N'-(|3-naftylo)-piperazyna, N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-propylo-(2)] - N'- -(P-hydrindenylo)-piperazyna, N - [l-(l,4-benzodio- ksanylo-6)-propylo - (2)] - N'-(f*-naftylo)-piperazyna, N-[l-(chromanylo-6)-propylo-(2)] -N'- (a-naftylo)-pi- perazyna oraz ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami.Sporzadzanie z substancji wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku preparatów farmaceutycz¬ nych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, dra¬ zetki lub inne postacie o przedluzonym dzialaniu prowadzi sie znanymi sposobami, stosujac jako dodatki znane farmaceutyczne srodki pomocnicze, nosnikowe, rozkruszajace, wiazace, powlokowe, po¬ slizgowe, smakowe, slodzace i srodki umozliwia¬ jace przedluzone dzialanie preparatu lub pomocni¬ cze rozpuszczalniki.Tabletki sporzadza sie np. droga zmieszania substancji czynnej ze znanymi substancjami po¬ mocniczymi, np. z obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub laktoza, ze srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, ze srod¬ kami wiazacymi, takimi jak skrobia lub zelatyna, ze srodkami poslizgowymi, takimi jak stearynian magnezu lub talk, i/lub ze srodkami umozliwiaja¬ cymi przedluzone dzialanie preparatu, takimi jak karboksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, octa- noftalan celulozy lub polioctan winylu. Tabletki moga byc kilkuwarstwowe.Drazetki sporzadza sie droga nalozenia na rdzen drazetki, wytworzony analogicznie jak tabletka, powloki zawierajacej znane srodki, np. kolidon lub szelak, gume arabska, talk, dwutlenek wegla lub cukier. W celu umozliwienia dluzszego prze- 4 chowywania preparatu lub unikniecia kolizji mie¬ dzy skladnikami rdzen drazetki moze sie skladac z kilku warstw. Podobnie powloka drazetki w ce¬ lu umozliwienia przedluzonego dzialania moze sie skladac z kilku warstw, przy czym jako pomocnicze moga byc stosowane substancje podane przy oma¬ wianiu tabletek.Przy sporzadzaniu miekkich kapsulek zelatyno¬ wych lub podobnych kapsulek zamknietych, sub¬ stancje czynna miesza sie np. z olejem roslinnym.Twarde kapsulki zelatynowe zawieraja natomiast np. granulat mieszaniny substancji czynnej i sta¬ lych sproszkowanych nosników, takich jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, np. skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna, oraz pochodne celulozy lub zelatyna.Eliksiry zawierajace substancje czynna lub mie¬ szanine substancji czynnych ponadto Zawieraja srodki slodzace, takie jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponadto moga one zawierac po¬ mocnicze substancje tworzace zawiesine lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karboksyme- tylocelulozy, srodki zwilzajace, takie jak produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem ety¬ lenu, oraz srodki ochronne, takie jak p-hydroksy- benzoesan.Roztwory do wstrzykiwan sporzadza sie znanym sposobem, dodajac np. srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesany, lub stabilizujace, takie jak kompleksony (to jest zwiazki organiczne two¬ rzace z jonami metali zwiazki zespolone), i na¬ stepnie otrzymanymi roztworami napelnia sie bu¬ teleczki do wstrzykiwan lub ampulki. Roztwory te zawieraja ewentualnie srodki stabilizujace i/lub buforowe.Czopki sporzadza sie np. droga zmieszania sub¬ stancji czynnej ze znanymi nosnikami, takimi jak tluszcze naturalne lub poliglikol etylowy, lub jego pochodne. Ponadto mozna tez sporzadzic doodbyt- nicze kapsulki zelatynowe zawierajace substancje czynna zmieszana z olejem roslinnym lub parafi¬ nowym.Podany nizej przyklad wyjasnia blizej wynala¬ zek.Przyklad. 7,9 g N-,[l-(3,4-dwuhydroksyfenylo)- -propylo-(2)]-N'-(a-naftyio)-piperazyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 4,15 g bromku etylenu w obecnosci 6,1 g K2C03 w 60 ml dwume- tyloformamidu. Po obróbce i zmieszaniu z woda otrzymuje sie chlorowodorek N-(l,4-benzodioksa- nylo-6)-propylo-(2)] - N'- (a-naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 239°C (z acetonitrylu).W analogiczny sposób wytwarza sie: chlorowodorek N - [1-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -propylo-(2)] - N'- (P-5,6,7,8-tetrahydronaftylo)-pipe- razyny, o temperaturze topnienia 2(51—253°C, chlorowodorek N - [l-CS^-metylenodwuoksyfenylo)- -propylo-(2)] - N'- (p-hydrindenylo) - piperazyny, o temperaturze topnienia 266—268°C, chlorowodorek N-[l-(l,4-benzodioksanylo-6)-propy- lo-(2)]-N/-(a-inaftylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 320^324°C, chlorowodorek N - [l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -propylo-(2)]-N'-(a-naftylo)-piperazyny, o tempera¬ turze topnienia 210—212°C, 33 40 45 50 55 6084 chlorowodorek N - [l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -propylo-(2)]-N'-(a-naftylo)-piperazyny, o tempera¬ turze topnienia 288—292°C. PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperazyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ar i Ar! oznaczaja takie same lub rózne rodniki aromatyczne o dwóch skondensowanych pierscieniach, z których dalszy pierscien nie polaczony bezposrednio z reszta cza¬ steczki stanowi pierscien izocykliczny lub hetero¬ cykliczny, nasycony lub aromatyczny, zwlaszcza kazdy z podstawników Ar i Ar: oznacza rodnik 3,4-metylenodwuoksyfenylowy, hydrindenylowy, te- trahydronaftylowy, naftylowy, 1,4-benzodioksany- lowy lub chromanylowy, znamienny tym, ze zwia- 349 6 zek o wzorze ogólnym 2, w którym M oznacza rod¬ nik Ar lub grupe o wzorze 3 i M1 oznacza rodnik At1 lub grupe o wzorze 3, przy czym co najmniej jeden z symboli M i M1 musi oznaczac grupe o 5 wzorze 3, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze X-(CH2)n-X, w którym X oznacza latwo od- szczepialna anionowo reszte taka jak atom chlorow¬ ca lub grupa alkilo- lub arylosulfonyloksylowa i n = l lub 2 i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewen- 10 tualnie przeprowadza sie przez reakcje z odpowied¬ nim kwasem w fizjologicznie dopuszczalna sól ad¬ dycyjna z kwasem i ewentualnie dla otrzymania optycznie czynnych zwiazków o wzorze 1, racemicz- ny zwiazek rozdziela sie za pomoca zwykle stoso- 15 wanych optycznie czynnych kwasów pomocniczych, na aptyczne antypody i tak otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopu¬ szczalne sole addycyjne z kwasami.84 349 Ar-CH0-CH-N 2 I ^ N -Ar M-CH.-CH-N L I V CH3 Wzór 1 N-M, Wzór 2 OH OH Wzór 3 HN N OH OH Wzór U LZG Zakl. Nr 3 w Pab. Zam. 1080-76, n. 1054 20 egz. Cena 10 zl PL PL PL PL