FI77241C - Nya cykliska iminderivat, deras tillverkning och farmaceutiska kompositioner innehaollande dessa. - Google Patents

Nya cykliska iminderivat, deras tillverkning och farmaceutiska kompositioner innehaollande dessa. Download PDF

Info

Publication number
FI77241C
FI77241C FI823470A FI823470A FI77241C FI 77241 C FI77241 C FI 77241C FI 823470 A FI823470 A FI 823470A FI 823470 A FI823470 A FI 823470A FI 77241 C FI77241 C FI 77241C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
general formula
compound
group
color
preparation
Prior art date
Application number
FI823470A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI823470L (fi
FI823470A0 (fi
FI77241B (fi
Inventor
Jozsef Rakoczi
Edit Berenyi
Bela Fekete
Laszlo Szekeres
Gyula Papp
Eva Keszthelyi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of FI823470A0 publication Critical patent/FI823470A0/fi
Publication of FI823470L publication Critical patent/FI823470L/fi
Publication of FI77241B publication Critical patent/FI77241B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77241C publication Critical patent/FI77241C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

77241
UUDET SYKLISET IMUNIJOHDANNAISET, NIIDEN VALMISTUS TA NIITÄ SISÄLTÄVÄT FARMASEUTTISET SEOKSET
Tämä keksintö koskee uusia syklisiä imiinijohdannaisia ja niiden valmistusmenetelmää. Keksinnön avulla saadaan aikaan myös farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät mainittuja yhdisteitä.
Sydän- ja verisuonisairaudet johtavat nykyisin kuolinsyy-tilastoa. Tästä syystä kaikkialla maailmassa ponnistellaan sellaisten uusien aineiden löytämiseksi, jotka tehoavat näihin sairauksiin.
Patenttijulkaisut DE 2 151 587 ja DE 2 300 543 esittävät yhdisteitä, jotka ovat vaikutukseltaan antiarytmisiä, spasmolyyttisiä, verenpainetta alentavia ja antiparkinsonistis ia.
Sydämen rytmihäiriöiden hoidossa käytetään edelleen
kinidiiniä ja sen johdannaisia (Br. Heart. J. 2§» 381 J
(1976)). Ne ovat tehokkaita pääasiassa arytmian, eteis-lepatuksen, värinän ja kohtauksittaisen tiheälyöntisyyden hoidossa. Kuitenkin näillä yhdisteillä on toksisia f sivuvaikutuksia, sillä usein niiden yhteydessä saattaa esiintyä tuntoherkkyyden vähenemistä, näkövaikeuksia, päänsärkyä, pahoinvointia tai ankaria astmaattisia oireita.
Tämän keksinnön tarkoituksena on saada aikaan uusia ja voimakkaita aineita, joilla ei ole edellämainittuja sivuvaikutuksia.
Yhtenä tämän keksinnön kohteena ovat yleisen kaavan (I) ;;; mukaiset yhdisteet sekä mahdolliset optisesti aktiivit isomeerit tai isomeeriseokset, jotka haluttaessa voidaan erottaa yksittäisiksi isomeereiksi
Xx .—.
χ J? VB - <CH2)m - A - CH - N 0(¾ (I) 2 R ^/ 2 77241 jossa A on karbonyyli tai hydroksimetyleeni, B on happi tai imino, R on vety tai alempi alkyyli, kukin ryhmistä ja X2» jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voivat blla vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alkoksi, amino tai nitro, n on 6 tai 7 ja m on 0 tai 1, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat.
Tässä hakemuksessa ja vaatimuksissa käytetty termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuisia, tyydyttyneitä alifaattisia, 1-4 hiiliatomia sisältäviä hiilivetyryhmiä, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, isobu-tyyliä jne. Termi "alempi alkoksi" tarkoittaa suora- tai haaraketjuisia, 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyylieetteri-·;- ryhmiä, kuten metoksia, etoksia, n-propoksia, isopropoksia, n-butoksia jne. Termillä "halogeeni" tarkoitetaan mitä tahansa neljästä halogeeniatomista fluori, kloori, bromi tai jodi.
Tämän keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat sellaiset yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet, joissa X^ ja X2 tarkoittavat alempaa alkyylia, mielellään metyyli ryhmiä, jotka ovat asemissa 2 ja 6.
Myös sellaiset yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat edullisia, joissa A on hydroksimetyleeniryhmä.
Lisäksi ovat edullisia sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa m on 1 ja R on vety tai alkyyli, varsinkin metyyli.
Seuraavilla yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edustajilla on arvokkaimmat farmaseuttiset ominaisuudet: 3 77241 1-(2, 6-dimetyyli fenoksi)-3-heksametyleeni-iminopropanoli-2; 1-(2,6-dimetyylifenoksi)-3-heptametyleeni-iminopropanoli-2; 1-heksametyleeni-imino-3-(2,6-dimetyylianilino)-propanoli-2; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja kvaternaäriset suolat.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, bromivetyhapon, rikki-tai typpihapon kanssa tai farmaseuttisesti hyväksyttävien sulfonihappojen,'kuten bentseenisulfonihapon, p-tolueenisul-fonihapon jne. kanssa tai farmaseuttisesti hyväksyttävien karboksyylihappojen, kuten maito-, fumaari-, maleiini-, hydroksimeripjhka-, manteli- tai nikotiinihapon kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista ovat hydrokloridit merkityksellisimpiä.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kvaternääriset suolat voidaan muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävillä kvaternärisointiaineilla, kuten metyylijodidilla, etyyli-·.: jodidilla jne.
Vielä eräänä tämän keksinnön kohteena on yleisen kaavan (I) mukaisten syklisten imiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääris-ten suolojen valmistusmenetelmä, jolle on tunnusomaista se, että ] (a) yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa A on karbonyyli ryhmä, B on iminoryhmä ja m on 0, valmistamiseksi yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste - s - f z <">
λ2 0 R
4 77241 jossa R, Xi ja X2 ovat edellä määriteltyjä ja Z on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa HN^^(CH2)n (III) jossa n on edellä määritelty; tai (b) yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa A on hydrok-simetyleeniryhmä, B on happiatomi ja n on 1, valmistamiseksi, (b^ ) yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste
Vo - CH2 - CH - CH2 (IV) x2-^==/ nq/ jossa X^ ja X2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen syklisen imiinin kanssa, :* jossa n on edellä määritelty; tai (b2) ylei sen kaavan (V) mukainen yhdiste 0 - CH, - CH - CH, - Z (V) 5 77241 jossa X^ ja X2 ovat edellä määriteltyjä ja Z on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen syklisen imiinin kanssa, jossa n on edellä määritelty; tai (c) yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa A on hydrok-simetyleeniryhmä, B on iminoryhmä ja m on 1, valmistamiseksi (c1) yleisen kaavan (VIII) mukainen yhdiste HH - CH2 - CH - CHo - Z (VIII)
X2^=/ OH
jossa X^ ja X2 ovat edellä määriteltyjä ja Z on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen syklisen imiinin kanssa, jossa n on edellä määritelty.
77241
Keksinnön mukaisella menetelmällä (a) valmistetaan yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A on karbonyyliryhmä, B on iminoryhmä ja m on 0, saattamalla yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa. Yleisen kaavan (II) mukaisessa lähtöaineessa Z on poistuva ryhmä, mielellään halogeeniatomi (esim. kloori tai bromi, erityisesti kloori) tai sulfonyylioksi ryhmä (esim. alkyylisulfonyylioksi ryhmä, erityisesti mesyylioksi; tai aryylisulfonyylioksiryhmä, erityisesti bentsoyylisulfonyylioksi-, p-tosyylioksi- tai p-bromifenyylisulfonyylioksiryhmä). Reaktio on edullista suorittaa proottisessa tai apolaarisessa proottisessa liuot-timessa. Tähän tarkoitukseen on edullista käyttää alifaat-tisia alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, isopropanolia jne., dimetyyliformamidia, dimetyyliasetamidia jne. Reaktio-lämpötila voidaan valita laajalta alueelta, esim. väliltä 0-160 °C, ja erityisesti se voi olla liuottimen kiehumis-lämpötila.
Keksinnön mukaisen prosessin sisältämällä menetelmällä (b) valmistetaan yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A on hydroksimetyleeniryhmä, B on happiatomi ja m on 1. Tämä menetelmä voidaan viedä läpi kolmella eri tavalla:
Menetelmävaihtoehdon (b^) mukaisesti yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisten syklisten imiinien kanssa. Reaktio on edullista τ 77241 suorittaa liuottimessa. Liuottimena on edullista käyttää alifaattisia alkoholeja, kuten metanolia, etanolia tai isopropanolia, aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä, tai dimetyyliformamidia tai dime-tyyliasetamidia, mutta liuottimena voi myös toimia yleisen kaavan (III) mukaisen syklisen imiinin ylimäärä. Reaktio on edullista suorittaa korotetussa lämpötilassa, mielellään reaktioseoksen kiehumispisteessä. Syklisen imiinin ylimäärää käytettäessä reaktio suoritetaan 140-150 °C:ssa.
Menetelmävaihtoelidon (b2) mukaisesti yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa. Yleisessä kaavassa (V) on Z poistuva ryhmä. Edullisia poistuvia ryhmiä ovat sellaiset, jotka lueteltiin yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhteydessä. Reaktio on edullista suorittaa liuottimessa (esim. alifaattisessa alkoholissa tai aromaattisessa hiilivedyssä) korotetussa lämpötilassa (60-160 °c), erityisesti reaktioseoksen kiehumispisteessä. Syklisen imiinin ylimäärä voi myös toimia liuottimena.
Menetelmävaihtoehdon (b-^) mukaisesti yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa. Yleisen kaavan (VII) mukaisessa lähtöaineessa Z on poistuva ryhmä. Edullisia poistuvia ryhmiä ovat sellaiset, jotka lueteltiin yleisen kaavan (II) yhteydessä. Reaktio on edullista suorittaa liuottimessa (kuten alifaattisessa alkoholissa, aromaattisessa hiili-vedyssä jne.) korotetussa lämpötilassa.
Keksinnön mukaisen prosessin sisältämällä menetelmällä (c) valmistetaan yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A on hydroksimetyleeniryhmä, B on iminoryhmä ja m on 1. Tämä reaktio voidaan suorittaa kahdella tavalla, nimittäin saattamalla yleisen kaavan (VIII) mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa tai saattamal 8 77241 la yleisen kaavan (IX) mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa. Yleisissä kaavoissa (VII) ja (VIII) Z on poistuva ryhmä. Edullisia poistuvia ryhmiä ovat sellaiset, jotka lueteltiin yleisen kaavan (II) yhteydessä. Reaktiot on edullista suorittaa liuottimessa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää alifaattisia alkoholeja, aromaattisia hiilivetyjä, dimetyyliformamidia, dimetyylisul-foksidia tai dimetyyliasetamidia. Yleisen kaavan (III) mukaisen syklisen imiinin tai yleisen kaavan (IX) mukaisen amiinin ylimäärää voidaan myös käyttää liuottimena. Reaktio on edullista suorittaa korotetussa lämpötilassa, esim. välillä 100-160 °C, erityisesti reaktioseoksen kiehumispisteessä.
Haluttaessa voidaan näin saadun yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen sisältämät ryhmät X-| tai X2 muuntaa toisiksi ryhmiksi X^ tai X2· Nämä reaktiot voidaan suorittaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. nitroryhmä voidaan muuntaa aminoryhmäksi katalyyttisellä hydrauksella (palladium, - platina, Raney-nikkeli jne.).
·: Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa farma seuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Suolanmuodostus voidaan suorittaa esim. saattamalla yleisen kaavan (I) mukainen emäs reagoimaan ekvimolaarisen happomäärän kanssa liuottimessa. Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan myös valmistaa vapauttamalla yleisen kaavan (I) mukainen emäs farmaseuttisesti sopimattomasta happoadditiosuolasta voimakkaalla emäksellä (esim. alkali hydr oksi di) ja sen jälkeen saattamalla se rea-goimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät kvaternääriset suolat voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, nimittäin saattamalla yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan kvaternärisointi- 9 77241 aineen (esim. metyylijodidi, etyylijodidi jne.) kanssa liuot-t imessa.
Osa lähtöaineina käytetyistä yleisen kaavan (II) mukaisista yhdisteistä on ennestään tunnettuja johdannaisia (hollantilainen patenttijulkaisu n:o 96 285, ranskalainen patenttijulkaisu n:o 2 043 469) ja loput voidaan valmistaa yleisellä menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 22, 1171 (1979).
Yleisen kaavan (III) mukaiset sykliset imiinit ovat kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita.
Eräät yleisen kaavan (IV) mukaisista yhdisteistä ovat ennestään tunnettuja (Zsur, Obscsej, Himii 27, 1223-6 (1975)) ja loput johdannaisista voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu japanilaisessa patenttijulkaisussa n:o 52 105 157·
Yleisen kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnet-- - tuja ja ne voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc. 1954, 1571-7* Yleisten kaavojen (VI) ja (IX) mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita.
Yleisen kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (III) mukaiset sykliset imiinit reagoimaan epikloorihydriinin kanssa.
Osa yleisen kaavan (VIII) mukaisista yhdisteistä on ennestään tunnettuja ja niiden valmistusmenetelmät on julkaistu julkaisussa J. Med. Chem. K) (2) 285 (1967).
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin hyvät antiaryt-miset ominaisuudet, jotka testattiin keskimäärin 2,2-3,5 kg painavilla kissoilla. Eläimet nukutettiin kloraloosi-uretaa-nilla (50/30 mg/kg i.v.). Sitten eläimiin johdettiin voimak- 10 77241 kuudeltaan minimaalinen virta ventrikulaarisen ja aurikulaa-risen lepatus-värinän aikaansaamiseksi menetelmällä Szekeres et ai. (Szekeres, Mehes and Papp, Brit. J. Pharmacol* 17, 167 (1961); Szekeres and Papp, Experimental Cardiac Arrhyt-mias and Antiarrhytmic Drugs; Akademisi Kiado, Budapest, 1971; Szekeres and Papp, Experimental Cardia Arrhytmias,
Hdb. Exp. Pharmacol. XVI/3, 131 (1975))·
Terapeuttinen indeksi antiarytmisen aktiivisuuden suhteen lasketaan suhteena DD50/ED50» jossa LD50 on annoe, jonka saatuaan 30 $ eläimistä (rotat) kuolee, ja ED50 on annos, joka saa 50 £:lla rotista aikaan värinän aiheuttavan sähköisen kynnyksen kohoamisen. LD^Q-arvot määritetään koiras-puolisilla Vistar-rotilla, joiden paino on 180-220 g, käyttämällä Litchfieldin ja Wilcoxonin menetelmää (J. Pharmacol. Exp. Ther. 95, 49 (1949))·
Tulokset on esitetty taulukossa I.
11 77241 \ • •Η O > 03 ITS ·
AI Q H
G) W \ Ό ·· \
C O CO
h m o o σ> σ\ in Q rH oj o -c 4) \ > c \ · •H Ή 4-3 O > p irt > ** 3 Q -H t>p 4) M \ C*
Cu ·· \ \ cd O . bp
L LA > OO CT\ CTN E
0 4) O · · · · * „
rl J rl 0- CV COv VD O
1 ' i « C + 4) n _ C 3 H 3 ** rH 03 ra i—I rH 43 CD > Ό CD Ή 3 +J rH 4T O LO O 3 SZ +3 O OO OO O 03
^ · · · · «H
CO cd OO (M C— '—· >
•H
4-3 ^ *
• CO
H 5* .
O · *β O τ-t LO rH 43 · ϋ 03 Q \ 03 Xd j* .* ω \ ra -h
3 0)··· W H
rH OOW <J\ ON O ·Η:α5
3 C la o oo uo on oo EE
Cd rl Q · H ON 3T ΛΙ 4-3(-1 &H J Q r-l >3 ra C \ c, +> .
a> cd 4) 3
C \ -H C i—I
r-l 4-3 4) rH
4-3 O > c H -H
p ΙΛ cd 03 4-> 3 Q rH >3 o 4) U 3 C t-
O. · · \ 4-3 C
edo· ro o\ t^- 4U> >j e tl Ifl > · · · · 4) Ή <D q · oo m o on p«; xd ή
EHvJrH rH OJ CV rH 03C-P
e, \ Cd Ή 4-3 5 rH S- 4> C sd *>
•H C + e > -H
4) 4) 03 O ti 4-3 C 3 4) *d Η ,H 3 03 i—I Sd
rH 03 3 H E
rH rH 3 H
0) > CO O 4-3
4) rH -3" 0-3- O -H 03 O
4-3 rH rH IA IA O >03> Γ* 4_3 « · · · rH rH ti 3 X C— CV OO rH rl ^ Cd
CO Cd rH 4-3 I
iA CO cd «h m
•H Q
C 43 J
4) 43 · C 4) 03
HO rH 43 O
»C (H rH · 4) rH rH ti Q«
Xd C 4) Sd 03 43 rH 4) sd cd 43 03 H 4-3 8--3
« "H Ό -C
rt ^ rH 3 dj · Ό t· C CO X >
JS 4) rH O
X E IA LO C- « H- '"S rH
,2 77241
Esitetyistä tiedoista ilmenee, että tämän keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden antiarytminen aktiivisuus sekä kammion että eteisen kohdalla on parempi kuin ennestään tunnetun kinidiinin. Esimerkin 6 mukaisella yhdisteellä on edullisin terapeuttinen indeksi suhteessa supraventikulaa-riseen aktiivisuuteen, sillä se on noin 1,8 kertaa (i.v. toksisuus) ja 7 kertaa (per os. toksisuus) suurempi kuin kinidiinin indeksi vastaavasti. Kammion kohdalla kaikkien kolmen yhdisteen terapeuttiset indeksit ovat alemmat kuin eteisen kohdalla. Mainittakoon kuitenkin, että esimerkin 6 * mukaisen yhdisteen osamäärä per os. LD^q/I*V.ED50 on noin 1 ,6 kertaa ja esimerkin 7 mukaisen yhdisteen osamäärä i.v.LD^o/i.v.ED50 on noin 1,4 kertaa suurempi kuin kinidiinin vastaava osamäärä.
Esimerkkien 5, 6 ja 7 mukaiset yhdisteet testattiin sydän-elektrofysiologisilla menetelmillä mittaamalla eristetystä kaninsydänpreparaatista oikean kammion spontaani taajuus, sähköärsykekynnyksen kohoaminen, efektiivisen ärsytyksiä vastaanottamattoman vaiheen piteneminen sekä ärsykkeen-johtumisaika. Tulokset on esitetty taulukossa II prosentteina alkuperäisistä arvoista.
13 77241 oo I rH -=T ΙΟ >> ^ P CO +» -H -H +< to a >, _c ιο σ\ σ\ io C ή -=r γμ in
Oi —' iH + + + + t>> c
β '-N CM
>, β CTv OO LT\ rH
ϋ C 4)
:0 03 C -Η -H +1 -H
X M -H
,β Cd 03 cr\ in o
XÖ > P OJ H OJ CM
co qj + + + ή xd •η <υ
(O β I Lpv OJ OJ CTN
-¾ «tH >j ^ >, cd P ”« · +1 +i +· +1 •p > os cd >, >) i on -=r o in 03 C C -P rH in
Cj o '— I—· + + + + xd p cd
C S
4) <d C p
H P
> o ^ H C C OO OJ CM f- H Cd c a; , P cd 03 C -H-H+l+l X *3 03 Ί-»
0)03cd0) O 00 Ή OJ
ς_, Cd > p <—( *H OO
pcj > 03 + + + + cd
W X
Μ ·Η C cd
O 03 03 ^ O
X 0) p C rH OO OO
x x ε c o) co 3JS4303C -Η -H +1 I—I >> P W -H +1 β w x: cd 03 oo in oo
Cd Lt o > p OO rH OJ o ΕημΙ^'-'Ο) + + + cts
•H
c ^ ,
cd 03 C nj ιΗ I—I rH
<d 3 cd 03
P303C +I+I+I+I
C ο ϋ rl
0 cd H 0) -=3· f— CT\ OJ
a cd o p ή
CO p —'03 I I I I
03 >» >> >
03 rH
X \ oj c\i in ad bO ·* · ·> > e o o o m
H
1 I c
4) X P
P C. . *H
» 03 Ο Ό Ή S C Ή
Ό Ή G
JS 03 .H H
ΪΗ 03 X in \Ό l·- X
14 77241
Nembutaalilla nukutetuilla koirilla (35 mg/kg i.v.) yhdisteet 0,5-2 mg/kg i.v. annoksina annettuina alentavat aste-riaalista verenpainetta hieman. Esimerkkien 5 ja 6 mukaiset yhdisteet alentavat sepelvaltimovastusta, parantavat sydänlihaksen hapenottokykyä ja tehostavat veren virtausta reisi-valtimossa ja esimerkin 5 mukainen yhdiste tehostaa myös veren virtausta päänvaltimossa.
Lisäksi esimerkin 6 mukaisilla yhdisteillä on voimakas paikallispuudutusvaikutus, joka iskiashermoon kohdistuvan vaikutuksen suhteen testattuna on 2,7 kertaa suurempi kuin lidokaiinin vaikutus.
Vielä eräänä tämän keksinnön kohteena ovat farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät vaikuttavana aineena vähintään yhtä yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai kvaternää-ristä suolaa sekä sopivaa inerttiä, myrkkyvaikutuksetonta kiinteätä tai nestemäistä kantaja-ainetta. Keksinnön mukaiset seokset voidaan formuloida kiinteään (esim. tabletit, kapselit, päällystetyt pillerit) tai nestemäiseen (esim.
·· liuokset, suspensiot, emulsiot) muotoon.
Kantaja-aineiksi sopivat sellaiset, joita yleensä käytetään farmasiassa (esim. tärkkelys, magnesiumstearaatti, kalsium-karbonaatti, polyvinyylipyrrolidoni, gelatiini, talkki jne.). Seokset voivat sisältää myös sopivia lisäaineita (esim. emulgointi-, hajotus-, suspendointi- ja puskurointi-aineita jne.) sekä haluttaessa myös muita vaikuttavia ainei--.· ta. Nämä farmaseuttiset valmisteet voidaan antaa oraalises ti, rektaalisesti tai parenteraalisesti.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet tehdään farmasiassa yleisesti käytetyillä menetelmillä.
,5 77241
Ihmisille annettava vuorokausiannos on 10-200 mg i.v. ja 100-6000 mg per os.
Keksintöä selvennetään seuraavilla esimerkeillä: ESIMERKKI 1
Heptametyleeni-imino -asetoksylidiinin valmistus 49*4 g (0,25 mol) klooriasetoksylidiinia liuotetaan 170 ml:aan etanolia, liuos kuumennetaan kiehumispisteeseen ja siihen lisätään 2 tunnin kuluessa tipoittain 71,7 g (0,63 mol) heptametyleeni-imiiniä samalla sekoittaen. Reaktioseosta kiehutetaan 3 tuntia sekoittaen, sitten se jäähdytetään lämpötila-alueella 5-10 °C ja saostetaan natriumhydroksidilla (pH = 9). Erottunut valkoinen sakka suodatetaan erilleen ja pestään vedellä.
. Saanto: 61 ,5 g (09*8 #)
Kun uudelleenkiteytetään etanolista, saadaan tuote, jonka sulamispiste on 86-87 °C.
Näin saatu emäs liuotetaan eetteriin ja muunnetaan hydroklo-ridiksi etanolin avulla. Lumivalkoisen, jauhemaisen suolan ; sulamispiste on 167-169 °C.
Analyysi: C17H26N2O · HC1
Laskettu: 0^=65,68 H#=8,76 N^=9*81 01^=11,40 Löydetty: (#=65,71 H#=8,74 N#=8,97 Cl£=11,42 16 77241 1H-NMR (CDCI3): 1,5-1,8 /m 10, -CH2-/CH2/5-CH2/, 2,15 /'s 6, CH3/, 3,35 /s 4, -CH2-N-CH2/, 4,38 /s 2, C-CH2-N/, 6,9 /s 3, ArH/, 0 9,85 ja 10,4 /s NH/ ESIMERKKI 2
Heksametyleeni-imino-asetoksylidiinin valmistus
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti, mutta hepta-metyleeni-imiinin tilalla käytetään heksametyleeni-imiiniä. Tällä tavoin saadaan 60,0 g (92,3 $>) heksametyleeni-imino-asetoksylidiiniä. Uudelleenkiteyttämällä petrolieetteristä saadaan tuote, jonka sulamispiste on 90-91 °C.
!“ Näin saadun emäksen hydrokloridimuodon sulamispiste on 179-180 °C.
Analyysi: C16H24N2O ' HC1 Molekyylipaino 296,84
Laskettu: (#=64,74 H*=8,49 N#=9,44 Cl*=11,94 Löydetty: (#=64,80 H*=8,20 N*=9,46 Cl*=12,01 1H-NMR (CDCI3): 1,63 Ia s, 8, -CH2-/CH2/4-CH2/, 2,17 Ia 6, CH3/, 3,35 Ia,s 4, -CH2-N-CH2/, 4,33 Ia 2, -C-CH2-N/, 6,93 Ia 3, ArH/, 0 10,3 Ia 1, NH/ ESIMERKKI 3
Heptametyleeni-iminopropionoksylidiinin valmistus 21,17 g (0,1 mol) klooripropionoksylidiinia liuotetaan 150 ml:aan metyylisellosolvia. 28,3 g (0,25 mol) hepta- 17 77241 metyleeni-imiiniä lisätään liuokseen tipoittain samalla palautusjäähdyttäen. Reaktioseosta palautusjäähdytetään vielä 6 tuntia ja sen jälkeen annetaan seisoa yön yli. Erottuneet valkoiset, neulasmaiset kiteet suodatetaan erilleen.
Saanto: 24,3 g (84,3 *); sp. 132-133 °C.
Hydrokloridin sulamispiste on 227-230 °C
Analyysi: C18H28N2O * HC1 Molekyylipaino 324,9
Laskettu: (#=66,54 I#=9,00 N#=8,62 Cl#=10,9 Löydetty: (#=66,74 I#=9,05 1#=8,51 Cl^=10,85 1H-NMR (CDCI3): 1,82 /d 3, CH3-CH2/, 1,6-2,0 /m 10, : -CH2-/CH2/5-CH2/, 2,18 /s 6, CH3-O/, 3,6 /s s 4, -CH2-N-CH2-/, 5,15 /m 1, -CH-CH3/, 6,9 /s 3, ArH/, 9,9, 10,4 /s a, -NH, -N+H/ . \ ESIMERKKI 4
Heksametyleeni-imino-propionoksylidiinin valmistus
Valmistus tapahtuu esimerkin 3 mukaisesti, mutta hepta-metyleeni-imiinin tilalla käytetään heksametyleeni-imiiniä.
Saanto: 93 #
Veden ja etanolin seoksesta uudelleenkiteyttämällä saadaan emäs, jonka sulamispiste on 101-102 °C. Hydrokloridisuolan sulamispiste on 208-210 °C.
Analyysi: C17H26N2O · HC1 Molekyylipaino 310,9
Laskettu: (#=65,68 I#=8,76 N#=9,10 Cl$6=11,41 Löydetty: (#=65,93 I#=8,82 N^=8,97 Cl#=11,30 is 77241 1H-NMR (CDClj): 1,88 /d 3, CH3-CH-/, 1,66-2,0 /m 8, -CH2-/CH2/4-CH2-/, 2,23 /s 6, CH3/, 3,65 /s s 4, -CH2-N-CH2/, 5,15 /m 1, -CH-CH3/, 6,97 /s 3, ArH/, 10,3, 10,8 /3 s, NH, -NH/.
ESIMERKKI 5 1 -(2,6-dime tyyli fenoksi)-3-heksametyleeni-imino-propanoli-2:n valmistus
Seosta, jossa on 21,2 g (0,12 mol) 2,6-dimetyyliepoksipro-paania ja 14,88 g (0,15 mol) heksametyleeni-imiiniä, pidetään 3,5 tuntia 140-145 °C:ssa. Sitten näin saadusta ruskeasta liuoksesta tislataan pois ylimääräinen heksamety-leeni-imiini. Kun jäljelle jäänyt ruskea öljy kaadetaan 500 mitään jäävettä, haluttu tuote saostuu.
Saanto: 29,4 g (88,5 %)
Etanolin ja veden seoksesta uudelleenkiteyttäen saadaan tuote, jonka sulamispiste on 40-42 oc.
Näin saadun emäksen hykrokloridin sulamispiste on 132-134 oc.
Analyysi: C17H27NO2 ' HC1 Molekyylipaino: 313,88
Laskettu: C#=65,05 H*=8,99 N*=4,46 Cl#=11,30 ' Löydetty: C?6=65,33 H*=9,12 N$6=4,42 Cl^=11,19 1H-NMR (CDCI3): 1,7-2,0 /m 8, -CH2-/CH2/4-CH2/, 2,2 /s 6, CH3/, 3,3-3,6 /m 6, -CH2-y-CH2-/, 3,8 /d 2, -CH2-O/, 4,5 /m 1, -4h-/, 5,5 /s s 1, OH/, 6,9 /s 3, ArH/.
19 77241 ESIMERKKI 6 1-(2,6-dimetyyli fenoksi)-3-heptame tyleeni-imino-propanoli-2:n valmistus
Valmistus tapahtuu esimerkin 5 mukaisesti, mutta heksamety-leeni-imiinin tilalla käytetään heptametyleeni-imiiniä.
Saanto: 91 #
Hydrokloridin sulamispiste on 138-140 °C.
Analyysi: C18H2qN02 . HC1 Molekyylipaino: 327,9
Laskettu: (#=65,93 H£=9,22 N#=4,27 Cl£=10,81 Löydetty: G^=65,87 H*=9,55 NjM,25 Cl#=10,80 1H-NMR (CDCI3): 1,5-2,2 /m 10, -CH2-/CH2/5-CH2/, 2,15 */: /s 6, CH3/, 3,0-3,6 /m 6, -CH2-N-/, 3,55 /d 2, -CH2-0/, 4,5 m 1, -CH-/, 5,5 /s s 1 , OH/ 6,65 /a 3, ArH/.
ESIMERKKI 7 1-heksametyleeni-imino-3-(2,6-dimetyylianilino)-propanoli-2:n valmistus
Seosta, jossa on 21,37 g (0,1 mol) 1-ksylidino-3-kloori-propanolia ja 19,83 g (0,2 mol) heksametyleeni-imiiniä, pidetään 1 tunti 140 °C:ssa. Sitten saatu liuos laimennetaan 40 mlilla etyyliasetaattia ja erottunut heksametyleeni-imiinihydrokloridi suodatetaan pois. Hydrokloridi uutetaan myös suodoksesta käyttämällä 50 ml etyyliasetaattia, jossa on 1 5 i> kloorivetyä.
Saanto: 24,6 g (89,2 £) 20 7 7241
Etanolista uudelleenko.teyttäen saadaan tuote, jonka sulamispiste on 221-223 oq.
Analyysi: C^K^s^O . 2HC1 Molekyylipaino: 349,36
Laskettu: (#=58,45 H#=8,66 N*=8,02 Cl£=20,30 Löydetty: (#=58,24 H^=8,69 I#=7,93 Cl#=20,26 1H-NMR (CDCI3): 1,5-1,85 /m 4, -CH2-/CH2/4-CH2/, 2,5 /s 6, CH5/, 2,8-3,7 /m 8, -CH2-/, 4,65 /s 1, OH/, 4,45-4,85 /m 1, -CH-/, 6,9 /s 3 ArH/.
ESIMERKKI 8 1 -(p-nitrof enoksi )-3-heksametyleeni-imino -propanoli-2:n valmistus
Seosta, jossa on 29,25 g (0,15 mol) 1-(p-nitrofenoksi)-2,3-epoksipropaania ja 19,8 g (0,2 mol) heksametyleeni-imiiniä, pidetään 3,5 tuntia 140-145 °C:ssa. Sitten ylimääräinen heksametyleeni-imiini tislataan pois vakuumissa. Jäännös kiinteytyy muodostaen keltaisia kiteitä.
Saanto: 41 ,0 g (93 $>)
Etyyliasetaatista uudelleenkiteyttäen saadaan tuote, jonka sulamispiste on 63-65 °C.
Analyysi: Ci5H22N204 Molekyylipaino: 294,36
Laskettu: <#=61,21 H#=7,52 I#=9,52 Löydetty: (#=61,37 H*=7,69 N*=9,45 1H-NMR (CDCI3): 1,6 /s 8, -/CH2/4-/, 2,65 /m 6, -CH2-N/, 4,0 /d 3, -CH2-0, -CH-OH/, 3,55 /d 1, OH/, 6,85 /d 2, ArH/, 8,0 /d 2, ArH/.
2, 77241 ESIMERKKI 9 1-(p-aminof enoksi )-3-heksametyleeni-imino-propanoli-2: n valmistus
Haluttu yhdiste saadaan pelkistämällä esimerkin 8 mukainen tuote katalyyttisesti.
Saanto: 91 i> öljyä.
1H-NMR (CDC15): 1,55 /s 8, -CH2/f 2,6 /m 6, -CH2-N/, 3,8 /s 3, -CH2-O, CH-O/, 3,5 /s 3, NH, OH/, 6,3, 6,43, 6,48, 6,65 /AB qa, 4 ArH/.
Hydrokloridin sulamispiste on 224-226 °C.
ESIMERKKI 10 1 - (2,3-dikloor if enoksi)-3-hek same tyleeni-imi no-propanoli-2:n valmistus
Seosta, jossa on 21,9 g (0,1 mol) 1 -(2,3-dikloorifenoksi)- 2,3-epoksipropaania ja 19,8 g (0,2 mol) heksametyleeni-imiiniä, pidetään 5 tuntia 140-145 °C:ssa. Kun ylimääräinen imiini poistetaan, saadaan jäännökseksi 31,0 g (97,5 #) öljyä.
Tuote liuotetaan 50 ml:aan asetonia ja lisätään 10 ml metyylijodidia. Erottuneiden metyylijodidikiteiden paino on 25,3 g (55 $>). Etanolista uudelleenkiteyttäen saadaan tuote, jonka sulamispiste on 170-172 oc.
Analyysi: Ci6Η24012ΙΝ02 Molekyylipaino: 460,2
Laskettu: (#=41,76 H*=5,26 Cl*=15,41 1^=27,58 N#=3,0 Löydetty: <#=41,82 H#=5,33 C1J*=15,32 I*=27,42 N#=3,0 22 77241 1H-NMR (DMSO-dg): 1,5-2,0 /m 8, -CH2-/CH2/4-CH2/, 3,1 /s 3, CH3/, 3,25-3,55 /m 6, -CH2-N-CH2/f 4,0 /d 2, -CH2/, 4,35 /m 1, CH/, 5,65 /d 1, Oil/, 7,0 /a 3, ArH/.

Claims (7)

  1. 23 7 7 2 41
  2. 1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten syklisten imiinijohdannaisten, mahdollisten optisesti aktiivien isomeerien tai isomeeriseosten, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi v Λ]_ >-V f---^ £ Vb - (CH2)m - A - CH - N (CH2)r (I) 2"\=/ r jossa A on karbonyyli tai hydrokslmetyleenl, B on happi tai imino, R on vety tai alempi alkyyli, substituentit Xi ja X2, Jotka voivat olla samoja tai eri laisia, voivat olla vety, alempi alkyyli tai alkoksi, amino tai nitro, n on 6 tai 7 ja m on 0 tai 1, tunnettu siitä, että (a) yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A on karbonyyliryhmä, B on iminoryhmä Ja m on 0, yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste (H)
  3. 2. R Jossa R, Xi ja X2 ovat edellä määriteltyjä Ja Z on poistuva ryhmä, sopivasti halogeeni, edullisesti kloori, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen syklisen imiinin kanssa ^ HN^(CH2>h (III) 77241 jossa n on edellä määritelty; tai (b) yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A on hydroksimetyleeniryhmä, B on happiatomi Ja n on 1, (t>l) saatetaan yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste /^° " CH2 " CV/H? (IV) jossa Xj ja X2 ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen syklisen imiinin kanssa, Jossa n on edellä määritelty; tai (c) yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, Jossa A on hydroksimetyleeniryhmä, B on iminoryhmä Ja m on 1, (οχ) saatetaan yleisen kaavan (VIII) mukainen yhdiste 1'^_V NH - CH2 - CH - CH2 - Z (VIII) h OH jossa Xi Ja X2 ovat edellä määriteltyjä Ja Z on poistuva ryhmä, sopivasti halogeeni, edullisesti kloori, reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen syklisen imiinin kanssa, jossa i n on edellä määritelty; tai (02) yleisen kaavan (IX) mukainen amiini jossa Xi Ja X2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa, 25 7 7 2 41 (θζΓ^N - CH2 - CH - CH2 - Z (VII) OH Jossa n on edellä määritelty, Ja haluttaessa näin saadun yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen sisältämä ryhmä X] tai X2 muunnetaan toiseksi ryhmäksi Xj tai X2 Ja haluttaessa näin saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste - mahdollisesti saatu isomeeriseos, Joka voidaan haluttaessa erottaa yksittäisiksi isomeereiksi - muunnetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi suolaksi.
  4. 2. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolla voidaan valmistaa l-(2,6-dimetyylifenoksi)-3-heksametyleeni-iminopropa-noli-2 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-suoloja ja kvaternäärisiä suoloja käyttäen lähtöaineina 2.6- dimetyyliepoksipropaania ja heksametyleeniimiiniä, tunnettu siitä, että pidetään lähtöaineita 3,5 tuntia 1M0—1^5 °C:ssa.
  5. 3· Vaatimuksen 1 ja 2 mukainen menetelmä, jolla voidaan *1 valmistaa l-(2,6-dimetyylifenoksi)-3-heptametyleeni-iminopro panoli-2 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-suoloja ja kvaternäärisiä suoloja käyttämällä lähtöaineina 2.6- dimetyyliepoksipropaania ja heptametyleenlmiiniä, tunnettu siitä, että pidetään lähtöaineita 3,5 . - tuntia 140-145 °C:ssa.
  6. 4. Vaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, Jolla voidaan valmistaa l-heksametyleeni-imino-3-(2,6-dlmetyylianilino)-propano-li-2 Ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-loja ja kvaternäärisiä suoloja käyttämällä lähtöaineina l-ksylidlno-3-klooripropanolia Ja heksametyleeniimiiniä tunnettu siitä, että pidetään lähtöaineita 1 tunti 140 °C:ssa. 26 7 724 1
  7. 1. Förfarande för framställning av cykliska iminderivat med den generella formeln (I), dess eventuella optiska isomerer eller blandningar av dess optiska isomerer samt dess farmaceutiskt acceptabla syra-additionssalter eller kvaternäriska salter X2 - (CH2)m - A - CH - ___j:CH2)n (I) väri A är karbonyl eller hydroximetylen, B är syre eller imino, R är väte eller lägalkyl, Χχ och X2, som kan vara samma eller olika grupper, kan beteckna väte, lägalkyl eller l&galkoxi, amino eller nitro, n är 6 eller 7 och m är 0 eller 1, kännetecknat därav, att (a) för framställning av en förening med den generella formeln (I), väri A är en karbonylgrupp, B är en lmlnogrupp och m är 0, en förening med den generella formeln (II) h'f\m - c - ch - z an S k väri R, Xj och X2 är ovandefinierade och Z är en avgäende grupp, lämpligt halogen, fördelaktigt klor, reageras med en cyklisk imin med den generella formeln (III) HN^^(CH2)n (HI) 27 7 7 2 41 väri n är ovandefInierad; eller (b) för framställning av en förening med den generella formeln (I), väri A är en hydroximetylengrupp, B är en syre-atom och n är 1, (bi) en förening med den generella formeln (IV) X 1 1~Γ)>-0 - CHo - CH - CH2 (IV) x2-^w "V väri Xj och X2 är ovandefinierade, reageras med en cyklisk imin med den generella formeln (III), väri n är ovan-definierad; eller (ci) en förening med den generella formeln (VIII) 1'^~V NH - CH, - CH - CHo - Z (Vili) χ2Λ=/ 2 fo 2 väri Xi och X2 är ovandefinierade och Z är en avgäende grupp, lämpligt halogen, fördelaktigt klor, reageras med en cyklisk imin med den generella formeln (III), väri n är ovandefinierad; eller (02) en amin med den generella formeln (IX) NH2 (IX) väri Xi och X2 är ovandefinierade, reageras med en förening med den generella formeln (VII), (CH2)n N - CH2 - OI - CH2 - Z (VII) --- OH
FI823470A 1981-11-06 1982-10-12 Nya cykliska iminderivat, deras tillverkning och farmaceutiska kompositioner innehaollande dessa. FI77241C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU813308A HU183721B (en) 1981-11-06 1981-11-06 Process for producing new cyclic imine derivatives
HU330881 1981-11-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI823470A0 FI823470A0 (fi) 1982-10-12
FI823470L FI823470L (fi) 1983-05-07
FI77241B FI77241B (fi) 1988-10-31
FI77241C true FI77241C (fi) 1989-02-10

Family

ID=10963511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI823470A FI77241C (fi) 1981-11-06 1982-10-12 Nya cykliska iminderivat, deras tillverkning och farmaceutiska kompositioner innehaollande dessa.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4530923A (fi)
JP (1) JPS5885879A (fi)
AT (1) AT382371B (fi)
BE (1) BE894889A (fi)
CA (1) CA1197241A (fi)
CH (1) CH652399A5 (fi)
DD (1) DD206992A5 (fi)
DE (1) DE3240908A1 (fi)
DK (1) DK494282A (fi)
ES (1) ES8404328A1 (fi)
FI (1) FI77241C (fi)
FR (1) FR2516080B1 (fi)
GB (1) GB2111485B (fi)
HU (1) HU183721B (fi)
IT (1) IT1218328B (fi)
NL (1) NL8204275A (fi)
SE (1) SE8206230L (fi)
SU (1) SU1272986A3 (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8305724A1 (es) * 1982-07-14 1983-04-16 Medichem Sa Un procedimiento para la obtencion de la 2-(hexahidroazepin)-n-(2,6-dimetilfenil)acetamida.
WO2003018549A2 (en) * 2001-08-30 2003-03-06 Chemocentryx, Inc. Bicyclic compounds as inhibitors of chemokine binding to us28

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1552758A (fi) * 1963-07-01 1969-01-10
FR6571M (fi) * 1967-08-03 1968-12-23
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
BE790133A (fr) * 1971-10-16 1973-04-16 Basf Ag Nouveaux derives de la trimethylhydroquinone, leur preparation et leursutilisations therapeutiques
DE2300543A1 (de) * 1973-01-08 1974-07-11 Basf Ag 6700 Ludwigshafen Neue derivate des trimethylphenols und verfahren zu ihrer herstellung
JPS50106947A (fi) * 1974-02-06 1975-08-22
CS195321B2 (en) * 1975-12-23 1980-01-31 Ciba Geigy Ag Plant growth suppressing agents
US4191765A (en) * 1976-05-25 1980-03-04 Hoechst Aktiengesellschaft 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
DE2915250A1 (de) * 1979-04-14 1980-10-30 Basf Ag Salze von alpha -aminoacetaniliden
DE3004360A1 (de) * 1980-02-06 1981-09-24 Chem. pharmaz. Fabrik Dr. Hermann Thiemann GmbH, 4670 Lünen 1,3-dicarbonyl-2-hydroxy- und -alkoxy-5-(amino-acetamido)-benzolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CH652399A5 (de) 1985-11-15
GB2111485B (en) 1985-07-17
FI823470L (fi) 1983-05-07
BE894889A (fr) 1983-05-03
SE8206230L (sv) 1983-05-07
FR2516080A1 (fr) 1983-05-13
SE8206230D0 (sv) 1982-11-02
FI823470A0 (fi) 1982-10-12
ES517049A0 (es) 1984-05-01
CA1197241A (en) 1985-11-26
IT1218328B (it) 1990-04-12
US4530923A (en) 1985-07-23
DK494282A (da) 1983-05-07
HU183721B (en) 1984-05-28
FI77241B (fi) 1988-10-31
AT382371B (de) 1987-02-25
NL8204275A (nl) 1983-06-01
ES8404328A1 (es) 1984-05-01
FR2516080B1 (fr) 1985-11-22
ATA403982A (de) 1986-07-15
DD206992A5 (de) 1984-02-15
DE3240908A1 (de) 1983-05-19
SU1272986A3 (ru) 1986-11-23
IT8224085A0 (it) 1982-11-05
GB2111485A (en) 1983-07-06
JPS5885879A (ja) 1983-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI75810C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-aryl-piperazinalkanamider.
CA1248110A (en) Piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
CA1125751A (en) Substituted cyclic amines
Augstein et al. Some cardiovascular effects of a series of aryloxyalkylamines. I
FI77241C (fi) Nya cykliska iminderivat, deras tillverkning och farmaceutiska kompositioner innehaollande dessa.
Biel et al. Hypotensive Agents. I. Acetylenic Diamines
IL28589A (en) History of piperazine, their preparation and mixtures containing them
CA2541066C (fr) Derives d&#39;indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US3131218A (en) N-amino guanidine derivatives
US3972935A (en) Antiarrhythmic agents
US5149714A (en) Antidepressants
DK154070B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1-(omega-aminoalkoxy)benzenderivater
Misiti et al. Researches in the series of 1, 4-benzodioxane. XXIV. Synthesis and pharmacological properties of some 2-(1-aminoethyl)-1, 4-benzodioxanes
US3940441A (en) N,N&#39;-bisphenoxybenzyl-bridged-diamides
CA2166470C (en) Pharmacologically active enantiomers
DK169328B1 (da) Indolcarboxamidderivater, deres fremstilling samt farmaceutiske præparater med indhold deraf
US3836534A (en) 5-piperazino-6-hydroxy-5h-benzo-cycloheptenes
PL90714B1 (fi)
DK145225B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf
FR2572075A1 (fr) Nouveaux derives de la 4-dioxino-(4,5-c)-pyridine et leur procede de preparation
US4430332A (en) Ethers of 1-(2-propynyloxy)-2-amino-3-propanol
FI60201B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av 1-aryloxi-4-amino-2-butanoler med antiarytmisk aktivitet
US4008329A (en) Substituted cyclohexanes, pharmaceutical compositions containing them and method of treatment involving their use
US4670435A (en) 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptadiene derivatives in a method for treating cardiac arrhythmia
FI61876C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,a,6,10b-tetrahydrodibenso(a,e)cyklopropa(c)cyklohepten-6- onximderivat

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: E GY T GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR