DD206992A5 - Verfahren zur herstellung neuer cyclischer imin-derivate - Google Patents

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DD206992A5
DD206992A5 DD82244611A DD24461182A DD206992A5 DD 206992 A5 DD206992 A5 DD 206992A5 DD 82244611 A DD82244611 A DD 82244611A DD 24461182 A DD24461182 A DD 24461182A DD 206992 A5 DD206992 A5 DD 206992A5
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Jozsef Rakoczi
Edit Berenyi
Bela Fekete
Laszlo Szekeres
Gyula Papp
Eva Keszthelyi
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Abstract

Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Imin-Derivate der Formel I (worin A eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeutet; B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt; R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt; X1 und X2 unabhaengig voneinander je ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy,- Amino- oder Nitrogruppe bedeuten; n= 6 oder 7 und m = 0 oder 1 ist) und pharmazeutisch geeigneter Saeureadditionssalze und quaternaerer Salze davon. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antiaarrhythmische Eigenschaften. Formel I

Description

Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Imin-Derivate
Anwendungsgebiet der Srfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Imin-Derivate der allgemeinen Formel I (worin A eine Carbonyl- oder Hydrorsymethylengruppe bedeutet} B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt; R eiXL Wasserstoffatom oder sine niedere Alkylgruppe
darstellt; X1 und X- unabhängig voneinander 5е ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-,
Amino- oder Uitrogruppe bedeuten; η = 6 oder T und m я 0 oder 1 ist) und Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen können in optisch aktiven Isomeren vorliegen.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl usw.). Unter dem Ausdruck "niederes Alkoxy" sind geradkettige oder verzweigte 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alk o;cy gruppen zu verstehen (z.B. Hethoxy, Äthosy, n-Propoxy, Isoproposy, n-Butoxy usw.). Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt die Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome.
Eine vorteilhafte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen jene Derivate dar, in denen Z^ und X2 niedere Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, bedeuten. X1 und X2 bedeuten insbesonders vorteilhaft Methylgruppen in den Stellungen 6 und 7.
In einer anderen vorteilhaften Untergruppe der "Verbindungen der allgemeinen Formel X steht A für eine Hydroxyme thy1engruppe.
In einer vorteilhaften Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I steht m für 1.
R bedeutet vorteilhaft Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff.
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen besonders günstige Eigenschaften: 1-C2,6-Dimethyl-pheno3y)-3-hexamethylenimino-propanol-2; 1 -(2,6-Dimethyl-phenosy) -3-heptamethylenijn::bio-propanol-2; 1 -Hexamethyleniinino-3-( 2,6-dimethyl-anilino) -propanol-2 \. und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze und quaternäre Salze der obigen Verbindungen.
Sie Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure,
Salpetersäure usw.), pharmazeutisch geeigneten Sulfonsäuren (z.B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.) oder pharmazeutisch geeigneten Carbonsäuren (z.B. Milchsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Maleinsäure, nikotinsäure usw.) gebildete Salze sein. Von den pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen haben sich die Hydrochloride als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit pharmazeutisch geeigneten Quaternär isierungsmittein gebildete Salze sein (z.B. Methojodide, !"thyljodide, usw.).
Charakteristik der bekannten technischen lösungen:,
In der Statistik der Todesursachen stehen die cardiovascularen Erkrankungen auf dem ersten Platz. In аГіег Welt werden große Anstrengungen zur Herstellung und Entwicklung von neuen Verbindungen mit günstigen cardiovaskularen Wirkungen gemacht»
Das Chinidin und dessen Derivate werden auch heutzutage zur Behandlung der Herzrhythmusstörungen verbreitet verwendet /~3r. Heart. J. ^8, 381 (197627. Diese Produkte werden in erster Reihe im Jalle von Arrhythmie, Yorhofflimmern, Vorhofflattern und paroxismale Tachycardie eingesetzt. Ss muß jedoch, mit toxischen Nebenwirkungen gerechnet werden. Individuelle überempfindlichkeit, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Brechreiz und schwere asthmatische Symptome treten oft auf. Auf Grund der Obenangeführten besteht ein wichtiges Bedürfnis zur Entwicklung von neuen Verbindungen mit cardiovascularer Aktivität, die einen günstigen therapeutischen Index haben und von den obigen unerwünschten !Nebenwirkungen frei sind.
- 4 Ziel der Brfindung:
Ziel der Erfindung war die Herstellung von neuen Verbindungen, die frei von den obigen unerwünschten Nebenwirkungen sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I v/erden erfindungsgemäß hergestellt, in dem man
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen A eine Carbonylgruppe und B eine Iminogruppe bedeutet und m = 0 ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel II (worin H, X1 und X2 die obige Bedeutung haben und Z eine austretende Sruppe ist) mit einem cyclischen Imin der allgemeinen Formel III umsetzt (worin η die obige Bedeutung hat); oder
b) zur Herstellung топ Verbindungen der allgemeinen Formel I, in. welchen A eine Hydroxymethylengruppe und B ein Sauerstoffatom bedeuten und m = 1 ist,
b.|) eine Verbindung der allgemeinen Formel ГѴ (worin X1 und X2 die obige Bedeutung haben) mit einem cyclischen Imin der allgemeinen Formel III umsetzt; oder
b )e±ae Verbindung der allgemeinen Formel 7 (worin S1 und Xn die obige Bedeutung haben und Z eine austretende Gruppe ist) mit einem cyclischen Imin der allgemeinen Formel III umsetzt; oder
b,) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI (worin X1 und Xj die obige Bedeutung haben) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII umsetzt (worin η die obige Bedeutung hat und Z eine austretende Gruppe ist); oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen A eine Hydrosymethylengruppe und B eine Iminogruppe bedeuten und m = 1 ist,
01) eine Verbindung der allgemeinen Formel Till (worin X1 und Z2 die obige Bedeutung haben und Z eine austretende Gruppe ist) mit einem cyclischen Imin der allgemeinen Formel III umsetzt; oder
02) ein Amin der allgemeinen Formel IX (worin X1 und X die obige Bedeutung haben) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel TII umsetzt;
und erwünschtenfalls in einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I eine X1 oder Xg Qruppe in eine andere X1 bzw. %2 Gruppe umwandelt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen lOrmel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt.
Uach der Methode a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin A eine Carbonylgruppe und B eine Iminogruppe bedeuten und m = 0 ist, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III hergestellt. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II steht Z für eine geeignete austretende Gruppe, Z kann vorteilhaft ein Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom, insbesondere Chlor) oder eine Sulfonylozygruppe (z.B. eine Alkylsulfonyloxygruppe, vorteilhaft Mesyloxy; oder eine Arylsulfooylosygruppe, vorteilhaft Benzolsulfonylozy, p-Tosylozy oder p-Brom-benzol-sulfonyloxy) bedeu-ten. Die umsetzung kann vorteilhaft in einem protischen oder apolaren-protischen lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaitionsmedium können vorteilhaft aliphatische Alkohole (wie Methanol, Ithaaol, Isopropanol usw.), Dimethylformamid, Dimethylacetamid usw. dienen. Sie Reaktionstemperatur kann innerhalb breiter Gruppen variiert werden. Man kann vorteilhaft zwischen 0 0C und 160 0C insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten.
-S-
iTach der Methode Ъ) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Pormel I hergestellt, in welchen A eine Hydroxymethylengruppe und B ein Sauerstoffatom bedeutet und m = 1 ist. Dieses Verfahren kann nach drei Ausführungsformen durchgeführt werden,
Uach der Methode b.,) werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit cyclischen Imlnen der allgemeinen Pormel III umgesetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können vorteilhaft aliphatisch^ Alkohole (wie Methanol, Xthanol, Isopropanol), aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benaol, toluol, Xylol), Dimethylformamid, Dimethylacetamid usw. eingesetzt werden. Als Reaktionsmedium kann jedoch auch ein Überschuß des als Ausgangsstoff verwendeten Imins der allgemeinen Formel III dienen. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei 60-160 0C und zwar beim Siedepunkt 'des Reaktionsgemisches durchgeführt. Bei der Anwendung eines. Überschusses des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel III wird vorteilhaft bei einer temperatur zwischen HO 0C und 150 0G gearbeitet.
Uach der Verfahrensvariante b^) werden Verbindungen der allgemeinen Formeln V und III umgesetzt. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel V stellt Z eine austretende Gruppe dar. Als vorteilhafte Bedeutungen für 2 kommen die bei den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II aufgezählten austretenden Gruppen in Betracht. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel (z.B. aliphatische Alkohole, -aromatische Kohlenwasserstoffe usw.') durchgeführt. Kan kann vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 60-160 0C, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten. 3in Überschuß des als Ausgangsstoff verwendeten cyclischen Imins kann auch als Reaktionsmedium dienen.
Nach de-r Verfahrensvariante bj) werden Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und YII umgesetzt. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel TII stellt Z eine geeignete austretende Gruppe dar. Als vorteilhafte Bedeutungen für Z kommen die bei den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel XI aufgezählten austretenden Gruppen in Betracht.
Bie Tlasetmmg каші <rorteilh.aft in einem Lösungsmittel (wie aliphatische Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe usw.), zweckmäßig bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
JTaoh der Methode c) des erfindungsgemäßen Terf ahrens werden Terbindungen der allgemeinen Pormel I hergestellt, in welchen A eine Hydroxymethylengruppe und B eine Iminogruppe bedeuten und m = 1. Diese Reaktion kann nach zwei Ausfünrungsformen, und zwar durch Umsetzung der Terbindungen der allgemeinen Formeln VIII und III und umsetzung der Terbindungen der allgemeinen Formeln IJ und VII durchgeführt werden. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formeln Till und TII steht, Z für eine geeignete austretende Gruppe. Als vorteilhafte Bedeutungen für Z kommen die bei den Ausgangsstoffen 4er allgemeinen Formel II aufgezählten austretenden Sruppen in Betracht. Die obigen Umsetzungen können in lösungsmitteln durchgeführt werden. Zu diesem Zweck, können vorteilhaft aliphatisohe Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid. Dimethylacetamid oder Dimethylsulfosyd verwendet werden. Ein Oberschuß des als Ausgangsstoff eingesetzten cyclischen Imins der allgemeinen Pormel III bzw. Amins der allgemeinen Formel TX kann auch als Reaktionsmedium dienen. Die Umsetzung Jcann vorteilhaft bei erhöhter Temperatur - vorteilhaft bei 100-160 0C, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches - durchgeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I kann eine Σ- oder 2~ Gruppe in eine andere X* bzw. Σ~ Gruppe umgewandelt werden. Diese Reaktionen können nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Sine Uitrogruppe kann z.B. durch katalytisch^ Hydrierung (Palladium, Platin, Haney-Uickel) in eine Aminogruppe überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden in ihre pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann z.B. durch Umsetzung einer Base der allgemeinen Formel I mit einer moläquivalenten Kenge der entsprechenden Saure in einem lösungsmittel durchgeführt werden. Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalse der Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch so hergestellt werden, daß man aus einem pharmazeutisch ungeeigneten Säureadditionssalz die Sase der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer starken Base (z.B. Alkalimetallhydroxide usv/.) freisetzt und danach mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure umsetzt.
Die pharmazeutisch geeigneten quaternären-Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls nach an sich bekannter Weise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem geeigneten Quaternär!- sierungsmittel (wie Kethyljodid, Ithyljodid usw.) in einem lösungsmittel hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind zum Seil bekannt (niederländische Patentschrift irr. 96.283; französische Patentschrift Hr. 2.043.469). Andere Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach allgemein bebannten Hethoden £~3. Eed. ehem. 22, 1171 (197927 her gestellt werden.
Die cyclischen Imine der allgemeinen Formel III sind bekannte Handelsprodukte.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel ГѴ sind zum Teil bekannt /"z.B. Zsurn, ObscsejJ Himii £7, 1223-6 (197517 oder können nach bekannten Verfahren (japanische Patentschrift Hr. 52 105 137) hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V sind bekannt (J. Ohem. Soo. 1954. 1571-7) oder können nach den in der zitierten Literaturgtelle beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln VI und IX sind bekannte Handelsprodukte.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel TII können, durch umsetzung der cyclischen Imine der allgemeinen Formel III mit Epichlorhydrin hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Till sind zum Seil ЪеіахссЛ odex ktmm nach fretomrrtsa Verfahren hergestellt werden /"J. Med. Chem. W (2), 285 (196717.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II, V, YlI und VITI, in welchen Z eine Sulfonylozygruppe bedeutet, können aus den entsprechenden Halogeniden durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiarrhythmische Wirkungen» Die Wirksamkeit der erfindungsgemaß hergestellten neuen Verbindungen kann .durch die folgenden Testversuche nachgewiesen werden.
Der Versuch wird an Katzen (Gewicht 2,2-3,5 kg) unter Chloraloseurethannarkose (50/30 mg/kg i.V.) durch Verfolgung der änderung der zum Hervorrufen der Fibrillationsflitter von Herzvorhof und Herzventrikel notwendigen minimalen Stromstärke durchgeführt (die sogenannten Fibrillatlonsschwelle). Der Versuch wird nach den·Methoden von Szekeres und Mitarbeitern durchgeführt /Szeke-res, Meb.es und Tapp: Brit, J. Pharmacol. V7_, 167, (1961); Szekeres und Papp: Experimental cardiac arrhythias and antiarrhythmic drugs. Akademiai Kiado, Budapest (1971)( Szeksres und Papp: Experimental cardiac arrhythmias, Hdb. exp. Pharmacol. XVI/3, 131 (197527. Der auf die antiarrhythmische Wirkung bezogene therapeutische Index wird auf Grund des Quotienten LDco/SD-o gerechnet. IHc0 ist die eine 50 gige Verendung der Ratten verursachende Dose. SD^0 ist die, eine 50 jSige Erhöhung der Fibrilaationsschwelle hervorrufende Dose an Katzen.. Овг IDj0 Wert wird an männlichen Wistar-Hatten (Gewicht 180-220 g\ nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon bestimmt /ß. Pharmacol, егр. Ther. 2Z, 49 (194917.
Die eriialteneii Ergebnisse sind in eier nacnstenenden Tabelle I zusammengefaßt:
Tabelle I
Testvorbin- Vorhof Ventrikel
dung
Beispiel Hr. Relative Therapeutischer Index ц„іа+іѵя Thsr-nnButi4r-hf>v Тпгівт
«ι_+-ΐτΐ·-ί+Μ+ τη /Ът\ τη /έτι κθ j-tj υ j. ve xnerapeuxj-scner ihqbx
AJCtlVXtat UJnn/Ы)сл Id)^n/IbU^n ДѴ+-І ii-i 4-й+ TTl /"RT) Τ.ΤΊ /FTl
(i.v.Xi.v.) (p.o.)Ci.v.) (llv.)(!.».) (P:o.)
5 7,14 13,5 189 8,04 7,7 110
6 12,50 23,9 1964 2,80 2,8 229-
7 8,54 20,7 439 7,85 9,9 209
Chinidin 1,00 13,4 280 1,00 6,9 145
Aus der durch Fibrillationeachwelletechnik bestimmten antiarrhythmischen Aktivität (ED1-Q mg/kg i.v.) errechnete relative Aktivität an narkotisierten Katzen.
3s geht aus den obigen Ergebnissen hervor, daß die antiarrhythmische Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen dieselbe des bekannten Chinidins sowohl am Torhof als an Ventrikel wesentlich übertrifft. Der auf die ±m yorhof gemessene antiarrhythmische Aktivität (d.h. die supraventrikuläre Aktivität) bezogene Index ist im 3?alle der Verbindung nach Beispiel 6 am günstigsten und ist etwa 1,8-mal (i.v. Toxizität) bzw. etwa 7-mal (p.o. !Toxizität) größer als der entsprechende Index von Chinidin. Die auf die antiarrhythmische Aktivität bezogenen therapeutischen Indexe sind am Ventrikel bei allen drei Verbindungen geringer als am Vorhof. 3s ist jedoch bemerkenswert, daß der Quotient p.o. ЫЦд/i.v. EDc0 bei der Verbindung nach Beispiel 6 beinahe 1,6-mal und der Quotient i.v. IjDjq/і.ѵ. BDj0 bei der Verbindung nach Beispiel 7 etwa 1,4-mal größer ist als bei Ohinidin.
Der antiarrnythmisehen Wirkung entsprechend verringern die Verbindungen nach den Beispielen 5, S und 7 an isolierten Kaninchenherzpräparaten gemäß herzelektrophysiologischen Hethoden (Papp und Szekeres: In. Antoni und Effert (Eds): Herzrhythmusstb'rungen, Schattauer Verlag, Stuttgart-I5ew York, 1973. Seite 34) die spontane Frequenz im rechten Vorhof, sie erhöhen die elektrischen Heizsehwelle, verlängern die effektive Refrfaktärzeit und die Zeitdauer der Reizleitung. Die entsprechenden Ergebnisse sind in der labeile II als Prozent der Grundwerte angegeben.
Tabelle II
Testverbin- Konzentra- Spontane Zeitdauer Effektive Refraktär- Elektrische Reia-
clung tion !Frequenz der Reiz- periode schwelle
(Beispiel (mg/1) " leitung linker Vorhof Papillär- Іілкег Vorhof Papillär-
Ur.) rechter linker inuskel muskel
Vnvhnf TTnT-hnf
5 0,2
6 0,2
7 0,5
Chinidin 5
-4 + 2 +38 + 10 +1.9 + 3 +9 + 5 +24 + 9 +46 + 18
-7 + 1 +15 +3 +3+2 +4+2 +19 +8 +9+4
-9 + 1 +28 +8 +11+2 +10+ 2 +25 +5 +29+4
-12+ 1 +90+8 +32 + γ +55+ 9 +120+12 +56 + 6 ^
Die erfindungsgeniäß hergestellten Verbindungen setzen an mit Hsmbutal (35 mg/kg i.V.) narkotisierten Hunden in i.V. Dosen von 0,5-2 mgAg den arteriellen Blutdruck mäßig. Die Verbindungen nach den Beispielen 5 und 6 verringern die Koronarrestenz, verbessern die Ozygeni si er ung des Hersmuskels, erhöhen die BlutüberstrBmung im Arteria femoralis. Die Verbindung nach Beispiel 5 erhöht auch die Blutüberströmung im Arteria carotis.
Die Verbindung nach Beispiel 6 hesitzt auch starke lokal anästhetische Eigenschaften. Am iktionspotential vom Hervus ischiadicus an Erosch gemessen /"Hethode: Papp und Vaughan Klliams: Brit. J. Pharmacol. j7, 380 (1969i7ist die lokalanästhetische Aktivität dieser Verbindung 2,7-mal größer als dieselbe von bidooain.
Pharmazeutische Präparate können als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssala oder quatemäres Salz davon und geeignete, inerte, feste oder flüssige !Träger enthalten. Die Präparate können in fester (z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln usw.) oder flüssiger Form (z.S. Lösungen, Suspensionen oder Smzlsionen) vorliegen. Als Träger können Wasser, Polyalkylenglykole, Stärke, Magnesiumstearat, Kaliumcarbonat, Hagnesiumcarbonat, Kreide, Talk usw. eingesetzt werden. Sie Präparate können auch, übliche Hilfsstoffe (z.B. Hetz-, linulgier-, Suspendierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer nsw. > und gegebenenfalls weitere pharnazeutis dl wirksame Substanzen enthalten. Die Präparate können in zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Form hergestellt werden.
Die Herstellung äer pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten üblichen Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Die tägliche Dosis hängt von zahlreichen Faktoren (Aktivität des Wirkstoffes, Verabreichungsform, Zustand und Bedürfnisse des Patienten usw.) ab. Als orientierendes Dosisintervall können die Werte zwischen 10-200 mg (i.v.) bzw. 100-6000 mg (p.o.) (tägliche Dosen, an »lenschen) angegeben werden.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen su entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1 Herstellung von Heptamethyle^^^o-aceto-xylidin
Ein Gemisch von 49,4 g (0,25 Mol) Chloracetoxylidin und 1700 ml Äthanol wurde zum Sieden erhitzt. 71,7 g (0,63 Hol) Heptamethylenimin wurden innerhalb von etwa 2 Stunden unter Rühren tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisoh wurde 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt, danach auf 5-10 0C abgekühlt und mit Uatriumhydroxid auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Das ausgeschiedene weiße Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wurden 61,5 g der im litel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 89,8 %, F.: 86-87 0C (als Äthanol).
Die so erhaltene Base wird in A'ther gelöst und das Hydrochlorid wird durch Zugabe von 20 % Salzsäure enthaltenden Äthanol ausgefällt. Das schneeweiße pulverförmige Hydrochlorid schmilzt bei 1S7-169 °0.
Analyse: O17Hg6M2O _ Hcl (Hol#Qew- 310.a7) berechnet: C: 65,68; H: 8,76; H: 9,01; Cl:- 11,40 gefunden: 0: 65,71; H: 8,74; H: 8,97; Cl: 11,42
1H- BKS (ODOl3): 1,5-1,8 Cm 10, -CHg-ZCHg/g-CH^ ,
2,15 (β.6, CH3), 3,35 (sz 4, -OH0-II-OH2), 4,38 (з 2, 0-OE2-H)
6,9 (а 3, ifH>, 9,85 und 10,4 (sz HH)
Beispiel 2 Herstellung von Hexanethylenimino-aceto-xylldin
!lan verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man anstatt Heptamethylenimin das Hexamethylenimin verwendet. Ss wurden 60,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 92,3 %· 'S··- 90-91 0O (aus Petroläther).
Das aus der Base hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 179-180 0C.
Analyse: O16H24S2O . HOl (EoI. Gew.: 296,84)
berechnet: 0: 64,74; H: 8,49; If: 9,44;. Cl: 11,94; gefunden: C: 64,80; H: 8,20; N: 9,46; Cl: 12,01.
1H - HHR (ODCl3): 1,63 (sz s, 8, -CHg-ZOHg/^-CHg),
2,17 (s 6, CH3), 3,35 (sz's 4,-CH2-II-CE2), 4,33 (s 2, -0-0E2S), 6,93 (a 3, ArH),
0 10,3 (s 1, EH).
Beispiel 3 Herstellung von Heptamethylen^rcri^o—propion-xylidin
21,71 g (0,1 JIoI) Ohlorpropionoxylidin wurden in 150 ml "ethylcellosolv gelöst. Zur Lösung wurden unter HückfluB 28,3 g (0,25 Mol) Heptamethylenimin tropfenweise gegeben.
Das Seaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und danach, eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen nadeiförmigen Kristalle wurden abfiltriert. Es wurden 24,3 S der im Titel genannten Terbindung erhalten. Auebeute 84,3 % F.: 132-133 0O.
Das Hydroehlorid schmilzt Ъеі 227-230 0O.
Analyse: O18H28IT2O . HOl (Hol. Gew. 324,9) berechnet: C: 66,54; H: 9,00; H: 8,62; 01: 10,9; gefunden: C: 66,74; H: 9,05; H: 8,51; 01: 10,85 1H-HME (ODCl3): 1,82 (d 3, OH3-CH2), 1,6-2,0 (m 10,
-OH2-(CHj)5-CE2),
2,18 (s 6, OH3) . 3.6 (sz s 4, -CH2-IJ-CH2). 5,15 (m 1, -CH-CH3), 6,? (s 3, ArH), 9,9, 10,4 (sz a, -HH, -U+H).
Beispiel 4 Herstellung von Hexamethylenimino-Tjropioii-Aylidin
Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem unterschied, daß man anstatt Heptamethylenimin das Hexamethylenimin verwendet. Die im Titel genannte Terbindung wurde mit einer Ausbeute von 93 % erhalten, г.: 101-102 0C (nach Kristallisierung von 20-80 ToI.-Й).
HOl (Mol.Gew. 310,9)
berechnet: C: 65,68; H: 8,76; Si 9,10; 01: 11,41 gefunden: C: 65,93; H: 8,82; Ж: 8,97; Cl: 11,30. Ij1-HFaE(CDCl3): 1,88 (d 3, CH3-CH-), 1,66-2,0 (m 8, (H))
2^2 2,23 (s 6, CH3), 3,65 (sz s 4, -CH2-H-CH2), 5,15 (m 1, -OH-CH3), 6,97 (s 3, ArH), 10,3, 10,8 (sz s, HH, -HH)
- 18 Beispiel 5 Herstellung von 1 -^,б-Рі
imino-propanol-2
Ein Qemiseh von 21,2 g (0,12 Mol) 2,6-Dimethylphenoxy- -epoxy-propan und 14,88 g (0,15 Hol) Hexamethylenimin wurde 3,5 Stunden lang bei 140-145 0C erhitzt, Hach Abklingen der Reaktion wurde aus der erhaltenen braunen Lösung das überschüssige Hexamethylenimin abdestilliert. Das zurückgebliebene braune Öl wurde in 500 ml eiskaltem Wasser gegossen, wobei das Produkt sich verfestigte. Es wurden 29,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 88,5 %. E.: 40-42 0O (aus einem Wasser-Üthanol Gemisch mit einem Volumenverhältnis von 20-80 Vol.-%).
Das aus der Base gebildete Hydrochlorid schmilzt bei
132-134 0O.
Analyse: O17H27UO2. HCl (Mol.Gew. 313,88)
berechnet: C: 65,05; H: 8,99; H: 4,46; Cl: 11,30; gefunden: C: 65,33; H: 9,12; ΪΓ: 4,42; Cl: 11,19.
1H-HEH (023Cl3): 1,7-2,0 (m 8, -CHg-(CHg)4-CH2);
2,2 (s 6, CH3), 3,3-3,6 (m 6,,-CH2-S-CH2-), 3,8 (d 2, -OH2-O), 4,5 (m 1, -CH-), 5,5 (sz s 1, OH), 6,9 (s 3, ArH).
Beispiel 6
Herstellung von 1 -(2,6-DimethYl—phenoxy)-l-heptamethylenimino-propanol-2
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man anstatt Hexamethylenimin eine Äquivalente Menge des Heptamethylenimins verwendet. Ausbeute: 91 %. Das Hydro-
Analyse: O18H28HO2 . HOl CMoI.Sew. 327,9)
berechnet: 0: 65,93; H: 9,22; IT: 4,27; Cl: 10,81; gefunden: 0: 65,87; H: 9,55; S: 4,25; Cl: 10,80.
1H-UMR(CDCl,): 1,5-2,2 (m 10, -CHg-CCHj^-CHg),
2,15 (s 6, OH3), 3,0-3,6 (m S,;-CJ2-H 3,55 (d 2, -CH2-O), 4,5 Cm 1, -CH-), 5,5 (sz a 1, ОН), 6,65 (s 3, ArH).
Beispiel 7
Herstellung von t-Hezeinethylell'i'T""i'no-3-(2.6-dimethyl- -anilino)-propanol-2
Ein Gemisch, von 21,37 g (0,1 Hol) і-З panol-2 und 19,83 g (0,2 Mol) Hexamethylenimin words eine Stunde lang bei 140 C erwärmt. Die so erhaltene Lösung wurde mit 40 mL Äthylacetat verdünnt und das ausgeschiedene Hexamethylenimin-hydrochlorld. abfiltriert. Aus dem 511-trat wurde das Hydrochlorid der im litel genannten Verbindung mit 50 ml, 15 % Salzsäure enthaltendem Ethanol ausgefällt. Es wurden 24,6 g des Hydrochlorids erhalten. Ausbeute 89,2 %. F.: 221-223 0C (aus Äthanol).
Analyse:C17H28H2O . 2 . HCl (Hol .Gew. 349,36)
berechnet:' C: 58,45; H: 8,66; Έ: 8,02; Cl: 20,30; gefunden.: C: 58,24; H: 8,69; It: 7,93; Cl: 20,26.
1E-TBJH (CDOl3): 1,5-1,85 (m 8, -CH2-(CH2J4-CH2,
2,5 (s 6, CH3), 2,8-3,7 Cm 8, -CH2), 4,65 (s 1, OH), 4,45-4,85 (m 1, -CH-), 6,9 (s 3 ArH). '
Beispiel 8
Herstellung von 1-(p-sritro-phenozy)-3-b-exameth.yleniJnino- -TOTOpanol-2
Hin Gemisch von 29,25 g (0,15 Hol) i-(p-IIitro-phenoxy)-
-2,3-epoxypropan und 19,8 g (0,2 Mol)Hexamethylenimin wurde 3,5 Stunden lang bei 140-145 0C erwärmt. Das überschüssige Hexamethylenimin wurde unter vermindertem Druck at>destilliert. Der Rückstand (41,0 g) verfestigte sich in Form von gelben Kristallen. Ausbeute: 93 % I1.: 63-65 0C (aus Äthylacetat).
Analyse: C1J-H22H2O. (Hol.Gew. 294,35)
berechnet: C: 61,81; H: 7,52; H: 9,52; gefunden: C: 61,37; H: 7,69; H: 9,45.
1H-HEE (CDCl3): 1,6 (s 8, -(CHg)4-), 2,65 (m 6, -CH2-H-CH2), 4,0 (d 3, -CH2-O, -CH-OH), 3,55 (d 1, OH), 6,85 (d 2, ArH), 8,0 (d 2, ArH).
Beispiel 9
Herstellung von 1-(p-Amino-phenoxy)-3-hexaaeth.ylen:Lnilno- -propanol-2
Die im Titel genannte Verbindung wurde durch katalytisch^ Hydrierung (Palladium/Kohle) des nach Beispiel 8 hergestellten l-(p-iTitro-phenoxy)-3-hesamethylenijnino-propan- -2-ols erhalten. Ausbeute: 91 %. 1H-HME (CDCl3): 1,55 (m 8, -CH2-(CH2)4-CH2, 2,6 (m 6,
-CH2-II-CH2-),
3,8 (s 3, -CH2-OOH-O), 3,5 (s 3, HH, OH), 6,3, 6,43, 6,43, 6,65 (AB qa, 4 ArH).
Das Hydrochlorid schmilzt bei 224-226 0C. Beispiel 10
Herstellung тоа 1-С2, З-Рісдіог-рпепохуО-З-ішхатеѣЬуіепітідо- -propanol-2
Ein Semisch von 21,9 g (0,1 EoI) 1-(2,3-Dicb.lor-ph.enoxy)-2,3-epoxypropan und 19,8 g (0,2 Hol) Hexamethylenimin wurde 5 Stunden lang bei 140-14-5 0C erwärmt. Das überschüssige
Imin wurde entfernt. Das zurückgebliebene Öl (31,0 g, 97,5 Я) wurde in 50 ml Aceton gelöst und mit 10 ml liethyljodid versetzt. Ss wurden 25,3 g des Metho^'odids der im !Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 55 %· ^er Schmelzpunkt des kristallinen Produktes beträgt 170-172 0C (aus Äthanol).
Analyse: σ.ίΗρ,σΐ,ΠίΟ,, (Hol. Gew: 460,2)
berechnet: Ct 41,76; H: 5,26; Cl: 15,41; I: 27,58; II:
gefunden: C: 41,82; H: 5,33; Cl: 15,32; I: 27,42;
H: 3,05.
1H-MER (DKSO-dg): 1,5-2,0 (m 8, -CI^-tCH^-CHg), 3,1
(s 3, OH3), 3,25-3,55 (m 6, -CHg-If-CH2), 4,0 (d 2, -CH2-), 4,35 (m 1, CH), 5,65 (d 1, OH), 7,O4(s 3, ArH).

Claims (13)

  1. Erf indungsanspruch:
    A eine Carbonyl- oder Eydrozymethylengruppe bedeutet,-B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt;
    E ein Wasserstoffatom oder eine niedereAlkylgruppe darstellt;
    T^ und S2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom» Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Amino- oder Hitrogruppe bedeuten;
    я я 6 oder 7 und m = 0 oder 1 ist)
    und Säureadditionssalaen und quateraären Salzen davon,
    gekeimsei ohne t dadurch, daß man entweder
    a) aur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen A eine Carboxylgruppe und B eine Iminogruppe bedeuten und m C ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel II (worin R, X^ und X2 die obige Bedeutung haben und Z eine austretende Gruppe ist) mit einem cyclischen Imin der allgemeinen Formel III umsetzt (worin η die obige Bedeutung hat); oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen A eine Hydrosymethylengruppe und B ein Sauerstoffatom bedeuten und m = 1 ist, entweder
    b,j) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV (worin X. und Xj die obige Bedeutung haben) mit einem cyclischen Imin der allgemeinen Formel III umsetzt; oder
    b«) eine Verbindimg der allgemeinen Formel V (worin X1 und X2 die obige Bedeutung haben und Z eine austretende Gruppe ist) mit einem cyclischen Irnin. der allgemeinen Formel III umsetzt; oder
    b-,) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    (worin X- und X2 die obige Bedeutung haben) mil; einer Verbindung der allgemeinen Formel VII umsetzt (worin η die obige Bedeutimg hat und Z eine austretende Gruppe ist); oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen A eine Eydrosymethylengruppe und B eine Iminogruppe bedeuten und m = 1 ist, entweder
    C1) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII (worin X- und X2 &i-e obige Bedeutung haben und Z eine austretende Gruppe ist) mit einem cyclischen Imin der allgemeinen Formel III umsetzt; oder
    C2) ein Amin der allgemeinen Formel IX (worin X^ und X2 &le obige Bedeutung haben) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII umsetzt; und erwünsentenfalls in einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I eine X- oder X2 Gruppe in eine andere X- bzw. X2 Gruppe umwandelt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach. Punkt 1 (Variante a), gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher Z ein Halogenatom, insbesondere Chloratom ist,
    3r Verfahren nach Ptmfrt 1 (Variante a) und Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem aprotischen oder apolaren-protischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem aliphatischen Alkohol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid durchgeführt wird.
    4· Verfahren nach. Punkt 3* gekennzeichnet dadurch., daß man die Umsetzung Ъѳіга Siedepunkt des He a!itioa.3£e£ii scb.es durchführt.
  3. 5. Verfahren nach. Punkt 1 (Variante b^), gekennzeichnet dadurch} daß man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorteilhaft in einem aliphatischen Alkohol, aromatischen Kohlenwasserstoff, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid durchführt.
  4. 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man die umsetzung bei erhöhter temperatur, vorteil-
  5. 7. Terfahren nach Punkt 1 (Variante b^), gekennzeichnet; dadurch, daß die Umsetzung ohne inertes böstmgsmittel, in einem tJberschuß des cyclischen Imina der allgemeinen Formel XII durchgeführt wird.
  6. 8. Verfahren nach Punkt 1 (Variante bp)> gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel V verwendet» in vfeichen Z ein Halogenatom, insbesondere ein Ghloraton bedeutet,
    9· Verfahren nach Punkt 1 (Variante b2) oder 8, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einen inerten Lösungsmittel,, bei einer Temperatur zwischen SO 0C
    tO. Verfahren nach Punkt 1 (Variante lO» gekennseicimsdadurch, daß man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel VII verwendet, in r/elchen Z ein Halogenatoa, insbesondere ein Chlorston ist.
  7. 11. Verfahren nach Punkt 1 (Variante c^ oder C2), gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in eines Lo-
    sungsmittel, vorteilhaft in einem aliphatischen Alkohol aromatischen Kohlenwasserstoff, Dimethylsulf oxyd oder Dinethy!acetamid, bei einer Temperatur zwischen 100 0C und 160 0O durchführt.
  8. 12. Verfahren nach Punkt 1 (Variante c.), gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII verwendet, in welcher Z ein Halogenatom, vorteilhaft ein Chloratom bedeutet.
  9. 13. Verfahren nach Punkt 1 (Variante C2), gekennzeichnet dadurch, daß man ala Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel VII verwendet in welcher Z ein Halogenatom, vorteilhaft ein Chloratom bedeutet.
  10. 14. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I eine Hitrogruppe durch katalytische Reduktion in eine iminogruppe umwandelt.
  11. 15. Verfahren nach Punkt 1, zur Herstellung von 1 -(2,6- -Bimethyl -phenoxy )-3-hexamethylenimino-propanol~2 und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quatemären Salzen davon, gekennzeichnet dadurch, daß man die geeigneten Ausgangsstoffe verwendet.
  12. 16. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 1-(2,6- -Dimethyl-phenoxy)-3-heptamethylenimino-propanol-2 und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalaen und quaternären Salzen davon, gekennzeichnet dadurch, daß man die geeigneten Ausgangsstoffe verwendet.
  13. 17. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 1-Hesamethylenim±no-3~(2,6-dimethyl-anilino)propanol-2 und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Salzen davon, gekennzeichnet dadurch, daß □an die geeigneten Ausgangsstoffe verwendet.
    Hierzu 2 Blatt Formeln
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