DE3240908A1 - Cyclische iminderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Cyclische iminderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittelInfo
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P 1 646
Patentansprüche und Beschreibung zur Patentanmeldung
EGYT GYOGYSZERVEGYliSZETI GYAB
Budapest, Ungarn
betreffend
Cyclische Iminderivate, Verfahren
zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue cyclische Iminderivate,
einschließlich ihrer optisch aktiven Isomere, Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze, ein Verfahren
zur Herstellung derselben sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit kardiovaskulärer
Wirkung.
In der Statistik der Todesursachen stehen die kardiovaskulären Erkrankungen auf dem ersten Platz. In aller
Welt werden daher große Anstrengungen zur Herstellung und Entwicklung von neuen Verbindungen mit günstigen kardiovaskulären
Wirkungen gemacht.
Das Ghinidin und dessen Derivate werden auch heutzutage
zur Behandlung der Herzrhythmusstörungen verbreitet verwendet (Br. Heart J. 38 [1976], 381). Diese Produkte
werden in erster Reihe im Falle von Arrhythmie, Herzvorhof flimmern, Herzvorhofflattern und paroxismaler Tachykardie
eingesetzt. Es muß Jedoch mit toxischen Nebenwirkungen
gerechnet werden. Oft treten individuelle Überempfindlichkeit, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Brechreiz und
schwere asthmatische Symptome auf. Auf Grund dieser Tatsachen besteht ein starkes Bedürfnis zur Schaffung von
neuen Verbindungen mit kardiovaskulärer V/irksamkeit, die
einen günstigen therapeutischen Index haben und von den obigen unerwünschten Nebenwirkungen frei sind.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische, insbesondere kardiovaskuläre, 7/irkungen
aufweisende neue cyclische Iminderivate ohne toxische Nebenwirkungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben
und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
- 13 -
Das Obige wurde übepraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind cyclische Iminderivate
der allgemeinen Formel
und
für eine Carbonylgruppe oder einen Hydroxymethylenrest steht,
ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe bedeutet,
ein Wasserstoffatom oder einen Al-Isylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkylreste mit
1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Aminogruppen beziehungsweise Nitrogruppen stehen,
1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Aminogruppen beziehungsweise Nitrogruppen stehen,
η . 6 oder 7 ist und
m O oder 1 bedeutet,
sowie ihre optisch aktiven Isomere, Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
Der beziehungsweise die Alkylr'est(e) , für den beziehungsweise die R, Xx. und/oder X~ stehen kann beziehungsweise
können, kann beziehungsweise können geradkettig"oder verzweigt
sein. Beispiele für diese Alkylreste sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und n-Butylreste. Auch der
beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für den beziehungsweise die R, Xx. und/oder X~ stehen kann beziehungsweise können,
kann beziehungsweise können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für diese Alkoxyreste sind Methoxy-, Ä'thoxy-,
n-Propoxy-, Isopropoxy- und n-Butoxyreste. Der Ausdruck "Halogen" umfaßt Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise die R, Xx,
und/oder X« stehen kann beziehungsweise können, ein solcher
beziehungsweise.solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en).
Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e)
, für den beziehungsweise die Xx. und/oder X2
stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise
sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e) , für das beziehungsweise die Xx, und/oder Xp
stehen kann beziehungsweise können, Chlor und/oder Brom
ist beziehungsweise sind.
- 15 -
Sine besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, bei welGhen X^ und Xp Alkylreste mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, Kohlenstoffatomen bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind die Alkylreste, für die
X^ und X2 stehen können, Methylreste und befinden sich in
den 2- und 6-Stellungen des Benzolririges, an welchem sie
hängen.
Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind diejenigen, bei welchen A für einen Hydroxymethylenrest steht.
Eine noch weitere besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgeiaäßen
Verbindungen sind diejenigen, bei welchen m
1 ist.
Besonders bevorzugt bedeutet R 'fasserstoff oder einen
Methylrest, vor allem das erstere.
Im Falle, daß nur eines von X^ und X2 von Wasserstoff
verschieden ist, ist dieses vorzugsweise in der ^-Stellung des Benzolringes, an welchem es hängt.
Im Falle, daß X1 und X2 beide Halogenatome bedeuten,
befinden sich diese bevorzugt in den 2- und 3-Stellungen des Benzolringes, an welchem sie hängen«
Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen
sind 1-[2f,6l-Di-(methyl)-phenoxy]-3-[hexamethylenimino]-
-propan-2-ol, 1-[2',6'-Di-(methyl)-phenoxy]-3-[heptamethylenimino]-propan-2-ol
und 1-[2' l6l-Di-(methyl)'-anilino]-3-[hexamethylenimino]-propan-2-ol
sowie ihre optisch aktiven Isomere, Gäureaddition3salze und quaternären
Amiao niumsal ze.
- 16 -
Die Salze beziehungsweise quaternären Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
I sind zweckmäßig solche mit therapeutisch brauchbaren Säuren beziehungsweise Quaternisierungsmitteln. Die
Salze können solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure , Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure,
oder organischen Säuren, wie Sulfonsäuren, zum Beispiel Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder
Carbonsäuren, zum Beispiel Milchsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Maleinsäure oder Nicotinsäure, sein.
Dabei sind die Hydrochloride besonders bevorzugt.·.
Die quaternären Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen cyclischen Imine der allgemeinen Formel I können vor allem
solche mit Alky!halogeniden, wie Alkyljodiden, beispielsweise
Methojodide oder Äthojodide, sein.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter V/eise
a) zur Herstellung derjenigen cyclischen Iminderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine
Carbony!gruppe steht, B eine Iminogruppe bedeutet
und m 0 ist, Anilide der allgemeinen Formel
H H
-C-C-Z
II I
O R
BAD ORIGINAL
worin R, X1 und X2 wie oben festgelegt sind und
Z ein[e] austretende[s] Atom beziehungsweise Gruppe bedeutet, mit cyclischen Iminen der allgemeinen
Formel ■
H - H
worin η wie oben festgelegt ist, umgesetzt werden
b) zur Herstellung derjenigen cyclischen Iminderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen A. für einen
Hydroxymethylenrest steht, B ein Sauerstoffatom
bedeutet und m 1 ist,
D^) 1-(Phenoxy)-2,3-(epoxy)-propane der allgemeinen
Formel
O ~ C - C — CH0 IV
H2 V/
worin X^ und X2 wie oben festgelegt sind,
mit cyclischen Iminen der allgemeinen Formel III umgesetzt werden oder
1-(Phenoxy)^2-(hydroxy)-propaüderivate der
allgemeinen Formel
- 18 -
-18-
O-C-C-C-Z V,
H2 I H2
OH
worin X- und Xp wie oben festgelegt sind
und Z ein[e] austretende[s] Atom "beziehungsweise Gruppe bedeutet, mit cyclischen
Iminen der allgemeinen Formel III umgesetzt werden " oder
b,,) Phenole der allgemeinen Formel
^ OH VI
worin X- und X2 wie oben festgelegt sind,
mit 1-(Imino)-2-(hydroxy)-propanderivaten der allgemeinen Formel
-C-C-C-Z VII , H2 J H2
OH
worin η wie oben festgelegt ist und Z ein[e] ausbretende[s] Atom beziehungsweise
Gruppe bedeutet, umgesetzt werden
oder
- 19 -
BAD ORIGINAL
zur Herstellung derjenigen cyclischen Iminderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen A für einen Hydroxymethylenrest steht, B eine Iminogruppe bedeutet
und m 1 ist,
c^) 1-(anilino)-2-(hydroxy)-propanderivate der
allgemeinen Formel
H H ■
H2 I H,
N-C-G-G-Z ■ VIII ■ ■ OH
worin X^ und X2 wie oben festgelegt sind
und Z ein[e] austretendefs] Atom beziehungsweise Gruppe bedeutet, mit cyclischen !minen
der allgemeinen Formel III umgesetzt v/erden oder
Aniline der allgemeinen Formel
IX
worin X. und X2 wie· oben festgelegt sind
mit 1-(Imino)-2-(hydroxy)-propanderiraten
der allgemeinen Formel YII umgesetzt werden,
v/orauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls in den
erhaltenen cyclischen Iminderivaten der allgemeinen Formel I ein Atom, eine Gruppe beziehungs-
- 20 -
BAD ORIGINAL
weise ein Rest beziehungsweise Atome, Gruppen beziehungsweise Reste, für das,
den beziehungsweise die X^ und/oder Xp
steht beziehungsweise stehen, in eine[n]
(andere[n]) Rest beziehungsweise Gruppe beziehungsweise (andere) Reste beziehungsweise
Gruppen, für den beziehungsweise die X^. und/oder X^ stehen kann beziehungsweise
können, überführt wird beziehungsweise werden und/oder gegebenenfalls die erhaltenen
cyclischen Iminderivate der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze
beziehungsweise mit Quaternxsierungsmitteln in quaternäre Ammoniumsalze überführt werden
oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der cyclischen Iminderivate
der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel
I und/oder in andere Säureadditionssalze oder in quaternäre Ammoniumsalze überführt
werden und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen cyclischen Iminderivate
der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise quaternären Ammoniumderivaten
in die entsprechenden optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung
der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.
Analog der Variante a) des erfindun^sgemäßen Verfahrens
können die übrigen erfindungsgemäßen cyclischen Iminderivate der allgemeinen Formel I, bei v/elchen A für eine Carbonylgruppe
steht, nämlich diejenigen, bei welchen B ein Sauerstoffatom bedeutet und m O oder 1 ist oder B
- 21 -
eine Imino gruppe darstellt und m 1 ist, durch. Umsetzen
f von Phenylestern beziehungsweise -äthern beziehungsweise i
Anilinoacety!derivaten der allgemeinen Formeln
Ha
beziehungsweise H : H
— C — C - G - Z
Hb "_,
worin R, X,. , Xp und m wie oben festgelegt sind und Z
ein[e] austretende[s] Atom beziehungsweise Gruppe bedeutet, mit cyclischen Iminen der allgemeinen Formel III hergestellt
werden.
Analog der Varianten b^) , b^) und b, sowie c^)" und
Cp) des erfindungsgemäßen Verfahrens können die übrigen
erfindungsgemäßen cyclischen Iminderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen A für einen Hydroxymethylenrest
steht, nämlich diejenigen, bei welchen m 0 ist, durch Umsetzen
von (Phenoxy)-äthyienoxyden der allgemeinen Formel
- 22 -
O - C
,GH,
IYa
worin X. und Xp wie oben festgelegt sind, mit cyclischen
Iminen der allgemeinen Formel III beziehungsweise durch Umsetzen von 1-(Phenoxy)-1-(hydroxy)-äthanderivaten der
allgemeinen Formel
C-C-Z
H2 OH
Va ,
worin Xx. und X2 wie oben festgelegt sind und Z ein[e] austretende[s]
Atom beziehungsweise Gruppe bedeutet, mit cyclischen Iminen der allgemeinen Formel III beziehungsweise
durch Umsetzen von Phenolen der allgemeinen Formel VI mit 1-(Imino)-1-(hydroxy)-äthanderivaten der allgemeinen Formel
(chJ) n-c-c-z
V\ 4Vn / H
VIIa ,
OH
worin η wie-oben festgelegt ist und Z ein[e] austretende[s]
Atom beziehungsweise Gruppe bedeutet, beziehungsweise durch Umsetzen von 1-(Anilino)-1-(hydroxy)-äthanderivaten
der allgemeinen Formel
HH
worin X^ und X~ wie oben festgelegt sind und Z ein[e] austretende[s]
Atom beziehungsweise Gruppe bedeutets mit cyclischen
Iminen der allgemeinen Formel III beziehungsweise durch Umsetzen von Anilinen der allgemeinen Formel IX mit
1-(Imino)-1-(hydroxy)-äthanderivaten der allgemeinen Formel
VIIa hergestellt werden.
Auch die nachstehend gebrachten Bevorzugungen bezüglich
der entsprechenden Varianten gelten sinngemäß für die vorstehenden Umsetzungen.
Für die Umsetzung der Anilide der allgemeinen Formel II
mit den cyclischen Iminen der allgemeinen Formel III der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden als
Anilide der allgemeinen Formel II vorzugsweise solche, bei welchen das austretende Atom, für welches Z stehen kann,
ein Halogenatom, beispielsweise Chlor- oder Bromatom, ins—
"besondere Chloratom, ist, verwendet. Weitere Beispiele für Anilide der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsstoffe
verwendet werden können, sind solche, bei welchen Z für eine Kohlenwasserstoffsulfοnyloxygruppe, wie Alkylsulfonyloxygruppe,
insbesondere Methylsulfonyloxygruppe [Mesyloxygruppe]j
oder eine Arylsulfonyloxygruppe, insbesondere Benzolsulf
onyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- [p-Tosyloxy-] oder
p-Brombenzolsulfonyloxygruppe steht. Diese Umsetzung v/ird
vorteilhaft in 1 oder mehr protonischen [protischen] und/oder apolaren-sprotonischen [apolaren-aprotischen]
Lösungsmittel(n), insbesondere 1 oder mehr aliphatischen Alkohol(en), wie Methanol, Äthanol und/oder Isopropanol,
Dimethylformamid und/oder Dimethylacetamid durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Es kann vorteilhaft bei Temperaturen von
O bis 1600C, insbesondere I
misches, gearbeitet werden,
misches, gearbeitet werden,
0 bis 160 C, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsge-
Die Umsetzung der 1-(Phenoxy).-2,3-(epoxy)-propane der
allgemeinen Formel IV mit den cyclischen Iminen der allgemeinen Formel III der Variante b.) des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird zweckmäßig in 1 oder mehr organischen Lösungsmittel(n),
insbesondere aliphatischen Alkohol(en), wie Methanol, Äthanol und/oder Isopropanol, aromatischen Kohlenwasserstoff
(en) , wie Benzol, Toluol und/oder Xylol, Dimethylformamid und/oder Dimethylacetamid durchgeführt,
sie kann aber auch ohne inertes Lösungsmittel in einem Überschuß des cyclischen Imines der allgemeinen Formel III
durchgeführt werden. Sie wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei 60 bis 16O°C, und zwar am besten
beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Bei Anwendung eines Überschusses des cyclischen Imines der allgemeinen
Formel III wird besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 140 bis 1500C gearbeitet.
- 25 -
BAD ORIGINAL
Für die Umsetzung der 1-(Phenoxy)-2-(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen Formel V mit den cyclischen
Iminen der allgemeinen Formel III der Variante bp) des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden als 1-(Phenoxy)-2- -(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen Formel V vorzugsweise
solche, bei welchen das austretende Atom, für welches Z stehen kann, ein Halogenatom, beispielsweise Chlor- oder
Bromatom, insbesondere Chloratom, ist, verwendet. Weitere Beispiele für 1-(Phenoxy)-2-(hydroxy)-propanderivate der
allgemeinen Formel V, die' als Ausgangsstoffe verv/endet werden können, sind solche, bei welchen Z für eine Kohlenwasserst
offsulf onyloxygruppe, wie Alkylsülfonyloxygruppe, insbesondere
Methylsulfonyloxygruppe [Mesyitoxygruppe], oder eine
Arylsulfonyloxygruppe, insbesondere Benzolsulfonyloxy-,
p-Toluolsulfonyloxy- [p-Tosyloxy-] oder p-Brombenzolsulfonyloxygruppe
steht. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in 1 oder mehr inerten Lösungsmittel(n), inabesondere aliphatischen
Alkohol(en) und/oder aromatischen Kohlenwasserstoff (en), bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise von
60 bis 1600C, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches,
durchgeführt. Es kann aber auch ein Überschuß des als Ausgangsstoff verwendeten cyclischen Imines der allgemeinen
Formel III als Reaktionsmedium dienen.
Für die Umsetzung der Phenole der allgemeinen Formel VI
mit den 1-(Imino)-2-(hydroxy)-propanderivaten der allgemeinen
Formel VTI der Variante b^) des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden als 1-( Imino)-2-(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen Formel VII vorzugsweise solche, bei welchen das
austretende Atom, für welches Z stehen kann, ein Halogenatom, beispielsweise Chlor- oder Bromatom, insbesondere
Chloratom, ist, verwendet. Weitere Beispiele für 1-(Imino)-
-2-(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen Formel VII, die als Ausgangsstoffe verv/endet werden können, sind sol-
ehe, bei welchen"Z für eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe,
wie Alkylsulfonyloxygruppe, insbesondere Methylsulfonyloxygruppe [Mesyloxygruppe], oder eine Arylsulfοnyloxygruppe,
insbesondere Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulf onyloxy- [p-Tosyloxy-] oder p-Brombenzolsulfonyloxygruppe
steht. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in 1 oder mehr inerten Lösungsmittel(n), insbesondere
aliphatischen Alkohol(en) und/oder aromatischen Kohlenwasserstoffe
en) , vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, durchgeführt.
Für die Umsetzung der 1-(Anilino)-2-(hydroxy)-propanderivate
der allgemeinen Formel Till mit den cyclischen
Iminen der allgemeinen Formel III beziehungsweise der
Aniline der allgemeinen Formel IX mit den 1-(Imino)-2- -(hydroxy)-propanderivaten der allgemeinen Formel VII der
Varianten Cx.) beziehungsweise c~) des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden als 1-(Anilino)-2-(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise als
1-(Imino)-2-(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen Formel VII vorzugsweise solche, bei welchen das austretende
Atom, für welches Z stehen kann, ein Halogenatom, beispielsweise Chlor- oder Bromatom, insbesondere Chloratonij
ist, verwendet. Weitere Beispiele für 1-(Anilino)-2- -(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen Formel VTII beziehungsweise
für 1-(Imino)-2-(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen Formel VII, die als Ausgangsstoffe verwendet
werden können, sind solche, bei welchen Z für eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe, wie Alkylsulfonylgruppe,
insbesondere Methylsulfonyloxygruppe [Mesyloxygruppe],
oder eine Arylsulfonyloxygruppe, insbesondere Benzolsulfonyloxy-,
p-Toluolsulfonyloxy- [p-Tosyloxy-] oder p-Brombenzolsulfonyloxygruppe
steht. Diese Umsetzungen werden vorteilhaft in 1 oder mehr Lösungsmittel(n), insbesondere
- 27 -
1 oder mehr aliphatischen Alkohol(en), aromatischen Kohlenwasserstoff
(en), Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid
und/oder DimethyIacetamid, durchgeführt. Es kann aber,
auch ein Überschuß des als Ausgangsstoff eingesetzten cyclischen Imines der allgemeinen Formel III beziehungsweise
Anilines der allgemeinen Formel IX als Reaktionsmedium dienen. Die Umsetzungen werden vorteilhaft bei erhöhter
Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen, von 100 bis 1600C, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorgenommen.
Vorteilhaft kann beziehungsweise können als Überführen
einer Gruppe beziehungsweise von Gruppen, für die X-1
und/oder X2 steht beziehungsweise stehen, in eine (andere)
Gruppe beziehungsweise (andere) Gruppen, für die X^
und/oder X2 stehen kann beziehungsweise können, in den erhaltenen
cyclischen Iminderivaten der allgemeinen Formel I 1 oder 2 2Titrogruppe(n), vorzugsweise durch katalytisch^
Reduktion beziehungsweise katalytisches Hydrieren, beispielsweise mit Hilfe von Palladium, Platin oder Raney-
-Nickel, in 1 oder 2 Aminogruppe(n) überführt werden.
Das gegebenenfalls erfolgende Überführen der erfindungsgemäßen cyclischen Iminderivate der allgemeinen Formel
I in Säureadditionssalze kann zum Beispiel durch. Umsetzen der ersteren mit moläquivalenten Mengen der passenden
Säuren in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die Saureadditionssalze der cyclischen Iminderivate
der allgemeinen Formel I können aber auch in der Weise hergestellt werden, daß aus anderen Saureadditionssalzen
die cyclischen Iminderivatbasen der allgemeinen Formel I
- 28 -
BAD ORIGINAL
durch Umsetzen mit starken Basen, _wie Alkalimetallhydroxyden,
freigesetzt und danach mit passenden Säuren umgesetzt werden.
Das gegebenenfalls erfolgende Überführen der erfindungsgemäßen
cyclischen Imine der allgemeinen "Formel I in quaternäre Ammoniumsalze kann in an sich bekannter
Weise durch Umsetzen der ersteren mit üblichen Quater-nisierungsmitteln,
wie Alky!halogeniden, beispielsweise Methyljodid oder ÄthylJodid, in Lösungsmitteln durchgeführt
werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Anilide der allgemeinen Formel II sind zum
Teil bekannt (niederländische Patentschrift 96 283; französische Patentschrift 2 04-3 4-69) · Die anderen können
nach allgemein bekannten Verfahren (J. Med. Chem. 22
[1979], 1 171) hergestellt v/orden sein.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren cyclischen Imine der allgemeinen Formel III
sind bekannte Handelsprodukte.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendbaren 1-(Phenoxy)-2,3-(epoxy)-propane der allgemeinen Formel IV sind zum Teil bekannt (zum Beispiel aus
Zsurn. Obscsej Himii 27 [1975], 1 223 bis 1 226) oder können
nach bekannten Verfahren (japanische Patentschrift 52 105 157) hergestellt worden sein.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendbaren 1-(Phenoxy)-2-(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen Formel V sind bekannt (J. Chem. Soc. 1954-,
1 571 bis 1 577) oder können nach den an der angegebenen Schrifttumsstolle beschriebenen Verfahren hergestellt worden
sein.
- 29 -
BAD ORIGINAL
- 29 - .
_Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendbaren Phenole der allgemeinen Formel YI und Aniline
der allgemeinen Formel IX sind bekannte Handelsprodukte.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendbaren 1-(Imino)-2-(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen
Formel VII können durch Umsetzen der cyclischen Imine der allgemeinen Formel III mit Epichlorhydrin hergestellt
worden sein.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendbaren 1-(Anilino)-2-(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen Formel VIII sind zum Teil bekannt oder können
nach bekannten Verfahren hergestellt worden sein (J. led. Chem. 10 [1967] (2), 285).
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II, V, VII und VTII, "bei welchen Z eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe
bedeutet, können aus den entsprechenden Halogeniden durch Umsetzen mit den entsprechenden Alkyl- beziehungsweise
Arylsulfony!halogeniden hergestellt worden sein.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder
mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise V/irkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit 1
oder mehr üblichen festen und/oder flüssigen inerten pharmazeutischen Trägerstoff(en), Füllstoff(en), Verdünnungsmitteln) und/oder anderen Hilfsstoff(en), enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische-, insbesondere
kardiovaskuläre, ganz besonders antiarrhythmische, Wirkungen.
- 30 -
• · * · ft
- 30 -
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
cyclischen Iminderivate wurde durch die folgenden Versuche nachgewiesen.
Die Versuche zur Ermittlung der antiarrhythmischen Wirkung wurden an Katzen mit Gewichten von 2,2 bis 5,5 kg
unter Chloralose/Urethan-Narkose (50/30 mg/kg intravenös)
durch Verfolgen der Änderung der zum Hervorrufen des Fibrillationsflatterns von Herzvorhof und Herzkammer beziehungsweise
-Ventrikel notwendigen Mindeststromstärke (der sogenannten Pibrillationsschwelle) durchgeführt. Die
Versuche wurden nach den Verfahrensweisen von Szekeres und Mitarbeitern durchgeführt (Szekeres, Mehes und Papp:
Brit. J. Pharmacol. T? [1961]» 167); Szekeres und Papp:
Experimental cardiac arrhythmias and antiarrthythmic
drugs. Akademiai Kiado, Budapest (1971); Szekeres und
Papp: Experimental cardiac arrhythmias, Hdb. exp. Pharmacol. XVI/3 [1975], 131)· -Der therapeutische Index in
Bezug auf die antiarrhythmische Wirkung wurde auf Grund
des Quotienten 50""^e errechnet. Als LD^-Wert wurde
EDcQ-Wert p
die ein 50%-iges Verenden der Ratten herbeiführende Dosis
zugrundegelegt. Der LD,-Q-'vVart wurde an männlichen
Wistar-Ratten mit Gewichten von 180 bis 220 g nach der
Verfahrensweise von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol,
exp. Ther. 95 [W9] ♦ 4-9) bestimmt. Als ED^-Wert
wurde die an Katzen eine 50%-ige Erhöhung der Fibrillationsschwelle
hervorrufende Dosis zugrundegelegt. Bei den Versuchen diente als Vergleichssubstanz das.anerkannt
gut wirksame Chinidin gleicher Wirkungsrichtung.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
- 31 -
_ 31 _
■Peil A
| Verbindung | 6 | Bezeichnung | Herzvorhof | ßelative Wirk sam keit *) |
Therapeutiscl litravenöser LDcQ-^Vert |
ier Index P er or al er LD ,-q-W er t |
| Bei spiel I 1,'r. |
7 | 1-[2' ,o'-Di-Cmethy^-phenoxyj-S- -[hexamethylenimino] -propan-2~ol |
7,14 | Intravenöser ED^Q-V/ert | Intravenöser S Dc0-Wert | |
| ι | Va^gMdas- ■ substanz |
1-[2',6·-Di-(methyI)-phenoxy]-3~ -[hep tarnet hy lenimino]~propan-2-ol |
12,50 | 13,3 | 189 | |
| 1-[2',6'-Di-(methyl)-anilino]-3- -[hexamethylenimino]-propan-2~ol |
8,54 | 23,9 | 1 964 | |||
| Chinidin | 1,00 | 20,7 | 439 | |||
| 13,4 | 280 |
• O ft *
O CO O OO
- 52 Tabelle I Teil B
Verbindung
Be ispiel (
Be ispiel (
Bezeichnung
Herzkammer
Relative Wirksam keit *)
Therapeutischer Index Intravenöser
Intravenöser
Peroraler LD,-0-V/ert
Intravenöser EDc0 -Wert
1-[2' ,6'-3i-(inethyl)-phenoxy]-3-
«-[hexamethylenimino ] -propan-2-ol
8,04
110
1-[2',6'-Di-(methyl)-phenoxy]-3- -[heptamethylenimino] -propan-2-ol
2,80
229
1-[2·,6'-Di-(methyl)-anilino]-5-
-[hexamethylenimino]-propan-2-ol
7,85
209
VsrgpLeidas—
substanz
substanz
Chinidin
■ 1,00
') Aus der nach der Fibrillationsschwellenverfahrensweise bestimmten antiarrhytmischen
Wirksamkeit (intravenöser EDcQ-Wert in mg/kg) errechnete relative Wirksamkeit an
narkotisierten Katzen.
GO NJ J^
O CO O OO
Aus der obigen Tabelle I geht hervor, daß die antiarrhytmische
Wirkung der erfindungsgemäßen cyclischen Iminderivate die der Vergleichssubstanz Chinidin sowohl
am Herzvorhof als auch an der Herzkammer wesentlich übertrifft. Der therapeutische Index in Bezug auf die am Herzvorhof
gemessene antiarrhytmische Wirksamkeit (das heißt die supraventrikuläre Wirksamkeit) war im Falle des erfindungsgemäßen 1-[2'i6l-Di-(methyl)-phenoxy3-3-[heptamethylenimino]-propan-2-oles
(Beispiel 6) am günstigsten, und zwar etwa K ,8-mal (mit dem intravenösen LDcn-Wert) beziehungsweise
etwa 7-fflal (mit dem peroralen LDo-.-Wert) so
groß wie die entsprechenden therapeutischen Indices von
Chinidin; ferner waren die therapeutischen Indices in Bezug
auf die am Herzvorhof gemessene antiarrhytmische Wirksamkeit im Falle des erfindungsgemäßen 1-[2',6f-Di-(methyl)-
-anilino]-3~[iiexamethylenimino]-propan-2-oles (Beispiel 7)
nahezu 1,6-mal (sowohl mit dem intravenösen als auch mit dem peroralen ID^0-Wert) so groß wie bei der Vergleichssubstanz Chinidin und im Falle des erfindungsgemäßen
1-[2',6l-Di-(methyl)-phenoxy]-3-[hexamethylenimino]-propan-2-oles
(Beispiel 5) ^it <iem intravenösen LB^q-Wert etwa
gleich groß wie bei der letzteren. Die therapeutischen Indices in Bezug auf die antiarrhytmische Wirksamkeit an der
Herzkammer waren bei allen 3 aufgeführten erfindungsgemäßen
Verbindungen und der Vergleichssubstanz Chinidin geringer als am Herzvorhof. Dabei waren jedoch die therapeutischen
Indices mit dem peroralen LD^Q-Wert bei den erfindungsgemäßen
1-[2',6l-Di-(methyl)-phenoxy]-3-[heptamethylenimino]-
-propan-2-ol (Beispiel 6) nahezu 1,6-mal und 1-[2',6'-Di-
-(methyl)-anilino]-3-[hexamethylenimino]-propan-2-ol (Beispiel 7) über 1 ,Λ-mal so groß wie bei der Vergleichssubstanz
Chinidin und die therapeutischen Indices mit dem intravenösen LDc-Q-Z/ert bei den erfindungsgemäßen 1-[2',O1-
-Di-(methyl)-anilino-3-[hexamethylenimino]-propän-2-ol (Beispiel 7) über 1,4-mal und 1-[2't6f-Di-(methyl)-phenoxy]-
-3-[hexamethylenimine]-propan-2-oi (Beispiel 5) über
- 34 1,1-mal so groß wie bei der Vergleichssubstanz Chinidin.
Der antiarrhytmischen Wirkung entsprechend verringern die erfindungsgemäßen cyclischen Iminderivate an isolierten
Kaninchenherzpräparaten gemäß herzelektrophysiologi-.sehen
Verfahrensweisen (Papp und Szekeres: In. Antoni und Effert (Eds): Herzrhythmusstörungen, Schattauer Verlag,
Stuttgart-New York, 1973, Seite 34) die spontane Frequenz
im rechten Herzvorhof, erhöhen die elektrische Reizschwelle und verlängern den effektiven Refraktärzeitraum und die
Zeitdauer der Reizleitung. Die entsprechenden Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II als Prozente der Grundwerte
angegeben.
| rbindung Bezeichnung |
Kcnzentea— tion der Verbindung in mg/1 |
- 35 - Tabelle : |
EI | Effektiver tärzeii i linken Herzvorbof |
«Reirak- fcraum m Fapillär- |
Elektr: Reizscl '. ■ lirioen Herzrorbof |
!.sehe lwelle Lm Pa pillar— muskel |
Λ » » 1 | |
| 1-[2',6'-Di-(methyI)-phe noxy ]~3-[hexamethylenimi- no]-propan-2-ol |
0,2 | +10 ± 3 | muskel | +24 ± 9 | +46 ± 18 | III) » > t ϊ |
|||
| Ve Bei spiel Nr. |
1-[2',6'-Di-(methyl)-phe- noxy]-3-[heptamethylen- imino]-propan-2-o1 |
0,2 | Spontane Frequenz ■ im rechten iferzvoÄof |
Zeitdauer der Reiz leitung im linken Herzvorhcf |
+ 3 ■ ± 2 | +9± 5 | +19 ± 8 | + 9 ί 4 | • ' * • · 9 t' » t * * |
| 5 | 1-[2' ,6'-Di-(methyl)-aiii- lin<3-;3~[hexamethylenimi~ no]-propan-2-o1 |
0,5 | -4 ± 2 | +38 ί 10 | +11 ± 2 | +4 ± 2 | +25 ± 5 | +29 ί 4 | » * » • * · CO K) |
| 6 j I |
Chinidin | 5 | -7+1 | +15 ± 3 | +32 ± 7 | +10 t 2 | +120 ±12 ■ |
+56 ί 6 |
O
co O OO |
| T | -9± 1 | +28 ± 8 | +55 ± 9 | -. 36 - | |||||
| 7er- gleichs- substgnz |
-12 t 1 | +90 ± 8 | |||||||
Die erfindungsgemäßen cyclischen Iminderivate setzten
in intravenösen Dosen von 0,5 bis 2 mg/kg an mit dem Natriumsalz
von 5-Äthyl-5-[T-(methyl)-butyl]-barbitursäure
[Pentobarbitalnatrium} <Nembutal>
(35 ^gAg intravenös) narkotisierten Hunden den arteriellen Blutdruck mäßig
herab. Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1-[2',6'-Di-
-(methyl)-phenoxy]-3-[hexamethylenimino]-propan-2-ol (Beispiel
5) und 1-[2',6*-Di-(methyl)-phenoxy]-3-[heptameühylenimino]-propan-2-ol
(Beispiel 6) verringerte! die Koronarresistenz, verbesserten die SauerstoffVersorgung des Herzmuskels
und erhöhtai die Blutdurchströmung der Arteria f emoralis. Die erfindungsgemäße Verbindung 1-[2',6'-Di- ■
-(methyl)-phenoxy]-3-[hexamethylenimino]-propan-2-ol (Beispiel 5) erhöhte auch die Blutdurchströmung der Arteria
carotis.
Die erfindungsgemäße Verbindung 1-[2',6'-Di-(methyl)-
-phenoxy]-3"-[heptamethylenimino]-propan-2-ol (Beispiel 6) hat auch starke lokalanästhetische Eigenschaften. Am Aktionspotential
des Nervus ischiadicus von Fröschen gemessen
(Verfahrensweise nach Papp und Vaughan Williams: Brit. J. Pharmacol. _37 [1969], 380) war die lokalanästhetische
Wirksamkeit dieser Verbindung 2,7-mal so groß wie die von
N-Diäthylaminoacety1-2,6-xylidin [Lidocain].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in. Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können nach an sich
bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie bereitet worden sein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können vorteilhaft in Form von peroral beziehungsweise parenteral
zu verabreichenden festen Zubereitungsformen, zum Beispiel Tabletten, Dragees oder Kapseln oder flüssigen Zubereitungsformen,
zum Beispiel Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
■ ■ - 37 -
b ORIGINAL
32A09Q8
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpraparate können
als Träger zum Beispiel V/asser, Polyalkylenglykole,
Stärke, r,Iagnesiumstearat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat,
Kreide und/oder Talk enthalten. Als übliche Hilfsstoffe
können sie zum Beispiel Netzmittel, Emulgiermittel, Suspendiermittel, Salze zur "Veränderung des osmotischen
Druckes und Puffer enthalten. Auch können sie gegebenenfalls weitere pharmazeutisch wirksame Substanzen enthalten.
Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von zahlreichen Faktoren, wie der Wirksamkeit des
Wirkstoffes, der Verabreichungsform und dem Zustand und
den Bedürfnissen des Patienten, ab. Vorteilhafte tägliche
Dosen an Menschen sind im allgemeinen 10 bis -200 mg intravenös beziehungsweise 100 bis 6·000 mg peroral.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Ein Genisch von 49,4 g (0,25 IiDl) Chloracetyl-2,6-xylidin
Il
und 170 ml Äthanol wird zum Sieden erhitzt.-· 71 »7 g (0,63
Mol) Heptamethylenimin werden innerhalb von etwa 2 Stunden unter Rühren tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt 4 danach auf 5-10 C
abgekühlt und mit Natriumhydroxyd auf einen pH Wert von 9 eingestellt. Das ausgeschiedene weiße Produkt wird filtriert
und mit Wasser gewaschen. Es werden 61,5 S der im -Titel
genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 69,8 1 F.: 86-87°G
ti
(aus Äthanol) .
- 38 -
Die so erhaltene Base wird in Äther gelöst und. das
Hydrochlorid wird durch Zugabe vm 20% ChloiwassacsinfT enthalten-
dem Äthanol gefällt. Das schneeweiße pulverförmige Hydro
•chlorid schmilzt bei 167-169 0C.
Analyse: C17H25N2O . HGl (Mol.Gew. 310,8?)
berechnet: 0:65,68; H:8,76} N: 9,01; Cl: 11,40
gefunden: C: 65,71; H:8,74; N: 8,97; Cl: 11,42
- NMR (CDCl3): 1,5-1,8 (m 10, -CH2-ZCK3Z^ -CE2);
2,15 (s.6, CH3), 3,35 (sz 4, -CH2-N-CH2),
4,38 (s 2, C-CHp-N)
ü d
6,9 (s 3, ArH), 9,85 und 10,4 (sz NH)
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man anstatt Heptamethylenimin Hexamethylenimin verwendet.
Es werden 60,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 92,3 #. F.: 90-91 0C (aus Petrolather).
Das aus der Base hergestellte Hydrochlorid schmilzt 'bei I79-I8O 0C.
Analyse: C16H24N2O . HCl (Mol. Gew.": 296,64)
berechnet: C: 64,74; H: 8,49; N: 9,44; Cl: 11,94; gefunden: C: 64,80; H: 8,20; N: 9,46; Cl: 12,01.
1H - NMR (CDCl3): 1,63 (sz s, 8, -CU2-ZCE3Z^-CH2) , "
2,17 (s 6, CH3), 3,35 (sz ξ 4, -CH2-N-CH2),
4,35 is 2, -C-CHpN), 6,93 (s 3, ArH),
Ii ^
ο ·
10,3 (s 1, NH).
- 39 -
-39-Beispiel 5
Herstellung von Heptamethylenimino-propionyl^e-ixylidin
21,71 g (0,1 Mol) Ghlorpropiony1-2,6-xylidin werden in,
150 ml Äthylenglykolmonomethyläther [Methylcellosolve] gelöst.
Der Lösung werden unter Rückfluß 28,3 g (0,25 Mol) Heptamethylenimin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird
6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und danach eine Nacht
bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen nadeiförmigen Kristalle werden filtriert. Es werden 24-,3 g
der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 84,3%. F.: 132-133°C. .
Das Hydrochlorid schmilzt bei 227-230 0C.
Analyse: C18H28N2O . HOl (Mol. Gew. 324,9)
berechnet: G: 66,54; H: 9,00; H: 8,62; Cl: 10,9;
gefunden: C: 66,?4; H: 9,05;. H: 8,51; CIt 10,85
%-NMR (CDCl3): 1,82 (d 3, CH5-CH2), 1,6-2,0 (m 10,
-CH2- (CH2) 5-CH2),
; 2,18 (s 6, CH5). 3.6 (sz s 4, -CH2-N-CH2).
5,15 (m 1, -CH-CH5), 6,9 Os 3, ArH),
9,9, 10,4 (sz a, -NH, -N+H).
Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied,
daß man anstatt Heptamethylenimin Hexamethylenimin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer
Ausbeute von 93 % erhalten. F.: 101-102 0C (nachKristalli-
If'
" sierung aus- einem Gemisch von Wasser und Äthanol im Volumverhältnis
von 20 : 80).
40 -
Das Hydrochloric! schmilzt bei 208-210 0C.
Analyse C17H36N2O . HCl (Mol.Gew. 310,9)
berechnet: C: 65,68; H: 8,76; N: 9,10; Cl: 11,41;
gefunden: C: 65,93; H: 8,82; N: 8,97; Cl: 11,30. 1H-NMR(CDCl3): 1,88 (d 3, CH,-CH-), 1,66-2,0 (m 8,
-CH2-
2,23 (s 6, CH5)., 3,65 (sz s 4, -CH2-N-CH2),
5,15 (m 1, -CH-CH3), 6,97 Cs 3, ArH), 10,3, 10,8 (sz s, NH, -NH)
-[ hexamethylenimine "I-propan-2-ol
Ein Gemisch von 21,2 g (0,12 Mol) 1-[2' ,6f-Di-(meity:Q-phenoxy]-2,3-[epoxy]
-propan und 14,88 g (0,15 Mol) Hexamethylenimin
wird 3,5 Stunden lang auf 140-145 0C erhitzt. Nach dem Abklingen der Reaktion wird aus der erhaltenen braunen Lösung
das überschüssige Hexamethylenimin abdestilliert. Das zu-5 rückgebliebene braune öl wird in 5OO ml eiskaltes Wasser
gegossen, wobei das Produkt sich verfestigt. Es werden
29.4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. .Ausbeute :
88.5 #· F.: 40-42 0C (aus einem Gemisch von Wasser und
Äthanol im Volumverhältnis von 20 : 80).
Das aus der Base gebildete Hydrochlorid schmilzt bei 132-134 0C.
Analyse: C17H27NO2 . HCl (Mol.Gew. 313,88)
berechnet: C: 65,05; H: 8,99; N: 4,46; Cl: 11,30; gefunden: C: 65,33; H: 9,12; N: 4,42; Cl: 11,19.
1H-NMR (CDCl3): 1,7-2,0 (m 8, -C
2) ^CH2) ;.
2,2 (s 6, CH3), 3,3-3,6 (m 6, -CH2-N
3,8 (d 2, -CH2-O), 4,5 (m 1, -CH-),
5,5 (sz s 1, OH), 6,9 (s 3, ArH).
- 41 -
-f heptame thyleninri.no ~l-propan-2-ol
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man anstatt Hexamethylenimin eine äquivalente Menge
Heptamethylenimin verwendet. Ausbeute: 91 %. Das Hydro-Chlorid schmilzt bei 138-140 0C.
Heptamethylenimin verwendet. Ausbeute: 91 %. Das Hydro-Chlorid schmilzt bei 138-140 0C.
| Analyse | : C | ,93; | H: | • | HCl | (Mol. | Gew. | 327 | ,9) | ,. | ,81; |
| berechnet: C: | 65 | ,87; | H: | 9, | 22; | N: 4, | 27; | Cl: | 10 | ,80. | |
| gefunden: C: | 65 | 5-2,2 | <m | 9, | 55;. | N: 4, | 25; | Cl: | 10 | ||
| H-NMR(CDGl5) : | 1, | 10 | H2-(CH | 2) 5- | CH2) | ||||||
2,15 (s 6, CHj), 3,0-3,6 (m 6, -CH2-W-3,55
(d 2, -CH2-O), 4,5 (ml, -CH-),
5,5 (sz s 1, OH), 6,65 (s 3, ArH).
-[hexameth,7leniminol-propan-2-ol
Ein Gemisch von 21,37 S (0,1 Mol)1-(2',ö'-CXylidino)-
-3-chlor-propan-2-ol und 19,83 g (0,2 Mol) HescametfcylaiMnwird eine
-3-chlor-propan-2-ol und 19,83 g (0,2 Mol) HescametfcylaiMnwird eine
Stunde lang auf 140 0C erwärmt. Die so erhaltene Lösung
II
wird mit 40 ml Äthylacetat verdünnt und das ausgeschiedene
Hexamethylenimin-hydrochlorid wird abfiltriert. Aus dem
Piltrat wird das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbin dung mit 50 ml 15% Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol
Piltrat wird das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbin dung mit 50 ml 15% Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol
gefällt. Es werden 24,6 g des Hydrochlorids erhalten. Aus
beute 70,5 ^. F.: 221-223 °C (aus Äthanol).
Analyse C^H28N2O. . 2 HCl (Mol.Gew. 349,36)
.berechnet: C: 58,45; H: 8,66; N: 8,02; Cl: 20,3Oi
gefunden: C: 58,24; H: 8369; N: 7,93» -"-Cl: 20,26.
%-NMR (CDCl3): 1,5-1,85 (m 8, -CH2-(CHg)^-CH2),
2,5 (s 6, CH5), 2,8-3,7 Cm 8, -CH2) ,
4,65 (s 1, OH) , 4,45-4,.85 (m 1, -CH-) ,
6,9 (s 3 ArH). '
- 42 -
BAD ORIGINÄR
- 42 -
methylenimino-propan-2-ol
Ein Gemisch von 29,25 g (0,15 Mol) l-(p-Nitro-
-phenoxy)-2,5-epoxypropan und 19,8 g {0,2 Mol) Hexamethylenimin
wird 3,5 Stunden lang auf 140-145 0C erwärmt. Das überschüssige
Hexamethylenimin wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand (41,0 g) verfestigt sich in
Form von gelben Kristallen. Ausbeute: 93 #. F.: 65-65 0C
ti
(aus Athylacetat).
Analyse: C^H^gO^ (M0I.Gew. 294,36)
berechnet: C: 61,21; H: 7,52; N: 9,52;
gefunden: C: 61,37; H: 7,69; N: 9,4-5-
1H-NMR (CDCl5): 1,6 (s 8, -(GH2)^-) , 2,65 (m 6, -CH2-N-CH2-)
4,0 (d 3, -CH2-O, -CH-OH), 3,55 (d 1, OH),
6,85 (d 2, ArH), 8,0 (d 2, ArH).
Herstellung von l-(p-Amino-phenoxy)-5-hexamethylenimino-propan-2-oj-
Die im Titel genannte Verbindung wird durch katalytische Hydrierung (Palladium/Kohle) des nach Beispiel 8
hergestellten l-(p-Nitro-phenoxy') -3-hexamethylenimino-propan-
-2-ols erhalten. Ausbeute: 91 %·
(CDCl5): 1,55 O 8, -CH2-[CH2J4-CH2-), 2,6 (m 6,
-CH2-N-CH2-), 3,8 (s 3, -CH2-OCH-O), 3,5
(s 3, NH,"0H),6,3, 6,43, 6,48,,6,65
(AB qa, 4 ArH). Das Hydrochlorid schmilzt bei 224-2260C.
- 43 -
BAD ORIGINAL
Herab-? I I'm::; von 1- [2 ' ,5'-Di-( chlor) -phenoxy i-g- .TK- Thy L'?tiim Lno-propnn-2-ol
Ein. Gemisch von 21,9 S (0,1 Mol) 1-[2',3'-Di-(chlQr)-
-phenox;/]-2,5-[ epoxy]-propan und 19,8 g (0,2MoI) Hexamethylenimin
wird 5 Stunden lang auf 140-145 0C erwärmt. Das überssbüssige
Hexamethylenimin 7/ird entfernt. Das zurückgebliebene
Öl (-31,0 g, 97,5 /^) wird in 50 ml Aceton gelöst -und 10 ml
jyiethyljodid werden zugegeben. 3s werden 25,3 S d-es
Hethojodids der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute 55 #. Der Schmelzpunkt des kristallinen Produktes
beträgt 170-172 °C (aus Äthanol).
. ' - Analyse C16H2^Cl2JITO2 (Mol. Gew: 460,2)
berechnet: C: 41,76; H: 5,26; Cl: 15,41; J: 27,58; Di: 3,02;
gefunden: C: 41,32; H: 5,33; Cl: 15,32; J: 27,42; M: 3,05-
4H-NMR (DHSO-dg): lr5-2,0 (m 8, ^OH2-(GH2)^-CH2) , j,l (s 3,
CH3), 3,25-3,55 (m 6, -CH2-N-CH2), ■
*,0 (d 2,-CH2-), 4,35 (m 1, CH), 5,65
(d 1, OH), 7,0-Cs 3, ArH).
Zusammenfassung
BAD ORIGINAL
Claims (21)
- PatentansprücheΗ·)/ Cyclische Iminderivate der allgemeinen Formel-C-worxnund für eine Carbonylgruppe oder einen Hydroxymethylenrest steht,ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe bedeutet,ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt,unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkylreste mit
1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyreste mit 1 bis 4· Kohlenstoffatom(en), Aminogruppen beziehungsweise Nitrogruppen stehen,--Τη 6 oder 7 ist und m 0 oder 1 bedeutet,sowie ihre optisch aktiven Isomere, Säureadditions- ' salze und quaternären Ammoniumsalze.. - 2.) Iminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e) , für den beziehungsweise die R, X, und/oder X2 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
- 55.) Iminderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für den beziehungsweise die Xx. und/oder X2 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind«
- 4.) Iminderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e), für das beziehungsweise die Xx. und/oder X2 stehen kann beziehungsweise können, Chlor und/oder Brom ist beziehungsweise sind.
- 5·) Iminderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste, für die X^ und X2 stehen können, Methylreste sind und sich in den 2- und 6-Stellungen des Benzolringes, an welchem sie hängen, befinden.
- 6.) 1-[2*,6'-Di-(methyl)-phenoxy]-3-[hexamethylenimino]- -propan-2-ol sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.BAD ORIGINAL
- 7·> 1-[2·,6'-Di-(methyl)-phenoxy]-3-[heptamethylenimino]- -propan-2-ol sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
- 8.) 1-[2·,6'-Di-(methyl)-anilino]-3-[hexamethylenimino]- -propan-2-ol sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
- 9.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) zur Herstellung derjenigen cyclischen Iminderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Carbonylgruppe steht, B eine Iminogruppe bedeutet und m O ist, Anilide der allgemeinen FormelH H-C-C-Z O RII ,worin R, X^ und X2 wie in den Ansprüchen 1 bis festgelegt sind und Z ein[e] austretende^] Atom beziehungsweise Gruppe bedeutet, mit cyclischen !minen der allgemeinen FormelH-NIIIworin η wie im Anspruch 1 festgelegt ist, umsetzt oderb) zur Herstellung derjenigen cyclischen Iminderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen A für einen Hydroxymethylenrest steht, B ein Sauerstoffatom bedeutet und m 1 ist,b^j) 1-(Phenoxy)-2,3-(epoxy)-propane der allgemeinen FormelX2 O-C-C .CH2 IV ,worin X^ und Xp wie in den Ansprüchen 1 bis 5 festgelegt sind, mit cyclischen Iminen der allgemeinen Formel III umsetzt oder1-(Phenoxy)-2-(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen FormelC-C-C-Z HoOHworin X^ und X2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 festgelegt sind und Z ein[e] austretende[s] Atom "beziehungsweise Gruppe bedeutet, mit cyclischen Iminen der allgemeinen Formel III umsetzt oderPhenole der allgemeinen FormelOHworin X^ und Xp wie in den Ansprüchen 1 bis 5 festgelegt sind, mit 1-(lmino)- -2-(hydroxy)-propanderiraten der allgemeinen FormelN-C-O-C-Zworin η wie im Anspruch Ί festgelegt ist und Z ein[e] austretende[s] Atom beziehungsweise Gruppe bedeutet, umsetzt oderc) zur Herstellung derjenigen cyclischen Iminderivate der allgemeinen Formel I, bei wel-■ ■ - 7 -chen A für einen-Hydroxymethylenrest steht, B eine Iminogruppe bedeutet und m 1 ist,c^) 1-(Anilino)-2-(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen FormelH H ·-C-C-C-Z VIII , OHworin X^ und X~ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 festgelegt sind und Z ein[e] austretendefs] Atom beziehungsweise Gruppe bedeutet, mit cyclischen Iminen der allgemeinen Formel III umsetzt oderCo) Aniline der allgemeinen FormelIXworin X^, und X2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 festgelegt sind, mit. 1-(Imino)- -2~(hydroxy)-propanderivaten der allgemeinen Formel VII umsetzt,woraufman in an sich bekannter Weise gegeberenfalls in den erhaltenen cyclischen Iminderivaten der allgemeinen Formel I ein Atom, eine Gruppe beziehungsweise einen Rest beziehungsweise Atome, Gruppen beziehungsweise Reste, für das, den beziehungsweise die X^ und/oder X2 steht beziehungsweise stehen, in eine[n] andere[n] Rest, beziehungsweise Gruppe beziehungsweise (andere) Reste beziehungsweise Gruppen, für den beziehungsweise die X^ und/oder X2 stehen kann be- · ziehungsweise können, überführt und/oder gegebenenfalls die erhaltenen cyclischen Iminderivate der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze beziehungsweise mit Quaternisierungsmitteln in quaternäre Ammoniumsalze überführt oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der cyclischen Iminderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze oder in quaternäre Ammoniumsalze überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen räcemischen cyclischen Iminderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise quaternären Ammoniumderivaten in die entsprechenden optisch aktiven Antipoden beziehungs-. weise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.
- 10.) Verfahren nach Anspruch 9 a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Anilide der allgemeinen Formel II solche, bei welchen das austretende Atom, für welches Z stehen kann, ein Halogenatom, insbesondere
Chloratom, ist, verwendet. - 11.) Verfahren nach Anspruch 9 a) oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Anilide der allgemeinen Formel II mit den cyclischen Iminen der allgemeinen Formel III in 1 oder mehr protonischen und/oder apolaren-aprotonischen Lösungsmittel(n), insbesondere 1 oder mehr aliphatischen AlkoholCen^ Dimethylformamid und/oder Dimethylacetamid, durchführt.
- 12.) Verfahren nach Anspruch 9a), 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Anilide der allgemeinen Formel II mit den cyclischen Iminen der allgemeinen Formel III beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.
- 13.) Verfahren nach Anspruch 9 b^), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der 1-(Phenoxy)-2,3-(epoxy)-propane der allgemeinen Formel IV mit den cyclischen Iminen der allgemeinen Formel III in 1 oder mehr organischen Lösungsmittel(n), insbesondere aliphatischen Alkohol(en), aromatischen Kohlenwasserstoff(en), Dimethylformamid und/oder Dimethylacetamid oder ohne inertes Lösungsmittel in einem Überschuß des cyclischen Imines der allgemeinen Formel III durchführt.
- 14-.) Verfahren nach Anspruch 9 bj oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der 1-(Phenoxy)- -2,3-(epoxy)-propane der allgemeinen Formel IV mit den cyclischen Iminen der allgemeinen Formel III bei erhöhter Temperatur, insbesondere 60 bis 1600C durchführt.
- 15.) Verfahren nach Anspruch 9 0) dadurch gekennzeichnet, daß man als 1-(Phenoxy)-2-(hydroxy)-prqpanderivate der allgemeinen Formel V" solche, bei welchen
das austretende Atom, für welches Z stehen kann, ein Halogenatom, insbesondere Chloratom, ist, verwendet. - 16.) Verfahren nach Anspruch 9 b~) oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der 1-(Phenoxy)- -2-(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen Formel V mit den cyclischen Iminen der allgemeinen Formel III in 1 oder mehr inerten Lösungsmittel n) bei Temperaturen von 60 bis 16O°O durchführt.
- 17·) Verfahren nach Anspruch 9 b,) oder 9 c2) , dadurch gekennzeichnet, daß man als 1-(Imino)-2-(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen Formel VII solche, bei welchen das austretende Atom, für welches Z stehen
kann, ein Halogenatom, insbesondere Chloratom, ist, verwendet. - 18.) Verfahren nach Anspruch 9 C^), 9 Cp) oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der
1-(Anilino)-2-(hydroxy)-propanderivate der allgemeinen Formel VIII mit den cyclischen Iminen der allgemeinen Formel III beziehungsweise der Aniline der
allgemeinen Formel IX mit den 1-(Imino)-2-(hydroxy)- -propanderivaten der allgemeinen Formel VII in
1 oder mehr Lösungsmittel(n), insbesondere 1 oder
mehr aliphatischen Alkohol(en), aromatischen Kohlenwasserstoff (en), Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und/oder Dimethylacetamid, vorzugsweise bei
Temperaturen von 100 bis 16O0C3 durchführt.- 11 -BAD ORIGINAL» a. — w W · - 19·) Verfahren nach Anspruch 9 c^) oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als 1-(Anilino)-2-(hydroxy)- -propanderivate der allgemeinen Formel VIII solche, bei welchen das austretende Atom, für welches Z stehen kann, ein Halogenatom, insbesondere Chloratom, ist, verwendet.
- 20.) Verfahren nach Anspruch 9 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als Überführen einer Gruppe beziehungsweise von Gruppen, für die X. und/oder X^ steht beziehungsweise stehen, in eine (andere) Gruppe beziehungsweise (andere) Gruppen, für die Z^ und/oder X~ stehen kann beziehungsweise können, in den erhaltenen cyclischen Iminderivaten der allgemeinen Formell 1 oder 2 Nitrogruppe(n) , vorzugsweise durch katalytische Reduktion beziehungsweise katalytisches Hydrieren, in 1 oder 2 Aminogruppe(n) überführt.
- 21.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 8 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen festen und/oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoff(en), Füllstoff(en), Verdünnungsmittel(n) und/oder anderen Hilfsstoff(en).Beschreibung
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