JPS5885879A - 環状イミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な穣状イ電ン誘導体並びｋそれらＯ製造
方法に関する。さらに本発明は＃濃状イ？ン化合物を含
有する医薬組成物を提供する。

心ａｍ管の疾患は、今日死因に関し統計学上主要な地位
をしめ、ている、ζＯｋこれらの疾患に有効に作用する
新規な物質ｔＩＩ造する゛ために多大Ｏ努力が世界中で
なされている。

キニジン及びそれらの誘導体は、−まだ心臓の律動障害
を治療する為に使用されて−る（　Ｂｒ、Ｈ＠ａｒｔ　
Ｊ、　３８　％　３８１ページ（１９７１１’Ｆ））＠
それらは不整脈、心房性粗動細動及び発作性鋼脈の治療
に主として有効である。しかし′＆からそれらの誘導体
は毒性のあゐ副作用、すなわち感覚過敏ｔもたらすこと
鴬視カー馴痛、嘔気Ｏ障害【ともない、重大な喘息症状
がしばしば表われる。

本発明の目的は、上記副作用のない新規でかつ強力な物
質を提供することｋある。

本発ＷＡＫよれば、次の一般式（Ｉ）：（式中、ムはカ
ル−ニル又祉ヒトａ中シメチーン１＊わし、 ｍは酸素又はイ２）であり、 Ｒは水素又は低級アルキルを表わし、 Ｘ、およびＸ、は同一でも異っていてもよく、水素、ハ
ロゲノ、低級アルキルもしくはアルコ中シーア２ノーし
くはニトロであり、 鳳Ｆｉ６又は７であ′９、更に ｍは０又はｌである） で表わされる新規な環状イ２ン化合物およびその医薬と
して許容し得る酸付加塩が提供される。

本明細書中で用いられる語句「低級アルキル」は、たと
えばメチル、エチル、ａ−７’ロビル、イソプロピル、
イゾデチル勢の様な１〜４個の縦素原子を有する［鎖も
しくは分校の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。！！！
句「低級アルコキシ」は、たとえばメトキシ、エトキシ
、鳳−グロＩキシ、イソプロｌキシ、ｎ−ブトキシ等の
様なｌないし４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
鎖のアル中ルエーテル基を意味する。ｌＮ句［ハｍｌ：
／（７１子」は、たとえばフッ素、塩素、臭素４　Ｌｅ
＃ｉ四−素の様な、すべての４個の員素原子を表わす。

一般式（１）を有する新規な化合物Ｏ好會しいナデタラ
スにおいて、ｘ、及びＸ、は低級アルキル、好ましく社
メチル基、ＩＩ！＃に６位及びフ位にあるもＯを意味す
る。

一般式（１）Ｏこれらの化合物は、又好ましく、こむに
おいてＡＦｉヒドロキシメチ９ン基を表わす。

一般＜（１）の化合物のさらに好ましいサプタラスにお
いて、ｍが１であ夛、さらＫｌｌは水素又はアルキル特
にメチルであ為。

一般式（１）の化合物の次の代表的な一〇は、最も価値
ある薬理活性を有する： １−（Ｌ６−Ｎメチルフェノキシ）−３−へ片ナメ苧し
ンイ電ノーデロノ譬ノール−２， １−（２，６−４メチルフ、ノキシ）−３−へ！タメチ
レンイ電ノーグー／母ノール−２， １−へキサメチレンイミノ−３−（２，８−ｙメチルア
ニリノ）−グロノ譬ノール−２、 及びそれらの化合物の医薬として許容され得る酸付加塩
及び四級塩。

一般式（１）で表わされる化合物の酸付加塩は、医薬と
して許容し得る無懺塩（たとえｄ環化水素、臭化水素、
硫酸もしくは硝酸）Ｋより、又は医薬として許容し得る
スルホン酸（たとえばベンゼンスルホン酸、ジートルエ
ンスルホン酸尋）によ転又は医薬として許容し得るカル
ｌン酸（たとえば酪酸、フマール酸、マレイン酸、リン
が酸、マンデル酸、ニコチン酸）Ｋより形成できる。Ｆ
Ｍ薬として許容できる酸付加塩のうちで、塩酸塩が特に
重要である。

一般式（１）で炊わされる化合物の四級塩は、医薬とし
て許容出来る四級化剤（たとえは璽−化メチル、冒−化
エチル等）Ｋより形成出来る。

危お本発明の化合物は、光学的に活性な異性体の形で存
在し得る。

本発明の別の特徴によれば、前記一般式（１）で嵌わさ
れる環状イミノ誘導体並びＫそれらＯＷｉ薬として許容
し得る酸付加塩及び四級塩の製造方法が提供され、その
製造方法は− 以下余白 ａ）前記一般式（Ｉ）（式中、ムはカル−ニル基であり
、Ｂはイイノ基１１！わし、そして鵬は０である）で表
わされる化合物ｔＩＩ造するために１次の一般式（Ｉ）
； （式中、ａ、Ｘ、およびｘ２社先にで定義された意味で
あり％　Ｚは除六基である） で表わされる化合物を１次の一般式＠：（式中、論は先
にで定義された意味である）で表わされる褒状イイ／と
反応させるか；又はｂ）一般式（１）（式中、Ａはヒド
ロキシメチレン基であり、轟は酸素原子であり、墓は１
である）で表わされる化合物【製造する喪めに、 以下余白 ｂｌ）　　次の一般式（Ｆ／）　： （式中、ｘ、および４は先に定義された意味である）で
表わされる化合−を、先の一般式＠（式中、墓は先に定
義され九意味である）で表わされる環状イミンと反応さ
せるか；又は す、）　　次の一般式（ｙ）： （式中、ｘ、およびｘ２は先に定義された意味であシ、
２は除去基である） で表わされる化合物を先の一般式＠（式中、ｎは先に定
義された意味である）で表わされゐ８１状イミンと反応
させるか；又は す、）　　次の一般式（■）： （式中、ｘ、およびｘ１社先に定義された意味である）
で表わされる化合物管、次の一般式（■）：（式中、１
は先に定義され良意味であシ、２は除去基である）で表
わされる化合物と反応させるか；又拡 ・）　一般式中（式中、ムはヒ゛ドＷ中シメチレｙ基１
＊わし、Ｂはイ建）基１−＊わし、ｍ鉱１である）で表
わされる化合ＩＩＩＪを得るために、・、）　次の一般
式（璽）： （式中、ｘ、およびＸ、　Ｆ！先に定義された意味てあ
り、ＺＦｉ除去基である）で表わされる化金物を１一般
式＠（式中、勘は先に定義された意味である）で嵌わさ
れる穣状イイ／と反応させるか；又は以下余白 １１２）　　次の一般式（■）： （式中％　Ｘ、およびｘ２は先に定義された意味【有す
る）で表わされるアミンを、一般式（■）（式中、論は
先に定義された意味である）で表わされる化合物と反応
させ； 更に、所望により、このようにして得られた一般式（１
）で−わされる化合物の基Ｘ、または基ｘ２を別の基Ｘ
、または基ｘ２に費換し、更に、所望によシ１このよう
にして得られ九一般式（１）で表わされる化合物を医業
として許容し得る酸付加塩もしくは四級塩Ｋｍ換するこ
とｔ％黴とする。

本発明に係るプロセスにおける方法ＩＡ）Ｋよれば、一
般式（１）（式中Ａはカルがエル基を表わし、Ｂはイイ
ノ基【表わし、ＩＩＩは０である）で表わされる化合物
が一般式（１）で表わされる化合物と一般式（至）で表
わされる化合物とを反応させることによシ、得られる。

一般式Ｑｌ）で表わされる出発−質において、２は除去
基、好ましくはノ・ログ：／原子（たとえば塩素又は臭
素、Ｉｌ！ｉＫ塩素）又社スルホニルオルオキシ基、好
ましく唸ヘンゾイルスルホエルオキシ、ｐ−トシルオ中
シもしく線ジーツルモア凰ニルスルホニルオキシ基）を
表わす０反応線、好ましくはプロトン性もしくは非プロ
トン性情剤中で行なわれる。この目的に対し、脂肪族ア
ルコール（九とえばメタノール、エタノール、イノｆロ
ノ臂ノール等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
ドア建ド等が好壕しく使用されゐ０反応社、広範囲の温
度で、九とえば０℃＾１６０℃、好★しくは溶剤の沸点
下で朽声うことが出来る。

本発明のプロセスのＱｂ）Ｋよれ杜、一般式ｉ（式中１
，４社ヒ篩キシメチレン基で１、鵬轢酸素原子１＊わし
、ｍはｌである）で表わされる化合物が得られる。こ０
？口竜スは、三つの異なった方法で行なうことが出来る
： プロセスの変法す、）　Ｋよれば、一般式帖で表わされ
る化合物が、一般式（至）で表わされる横状イ（ンと反
応せられる０反応は、好ましくは嬢剤中で行なわれる。

脂肪族アル；−ル（たとえばメタノール、エタノール、
イソｆ−〕々ノール）、芳香族炭化水素（＊　と、ｔは
ベンゼン、Ｆルエン、キシレン）、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセドアずドが、溶剤として好ましく使用
され、しかし一般式（至）の過剰の環状イイン４又溶剤
として使用出来る０反応は、好ましくは高温度で特に反
応混合物の沸点で行・なわれる６反応を過剰の環状イオ
ン中で行なう場合、反応は１４０〜１５５Ｃで行なわれ
る。

プロセスの変法ｂ２）によれば、一般式（７）及び（至
）で表わされる化合物を反応させる。一般式（至）にお
いて、２は除去基を表わす、好ましい除去基として、一
般式（７）の化合物に関して掲は九除去基が使用される
０反応は、好ましく祉溶剤（たとえば脂肪族アルコール
又は芳香族炭化水素）中で、高温度（６０〜１６０Ｃ）
、％に反応混合物の沸点で好ましく行なわれる。過剰の
濃状イ７ンも又溶剤として使用出来ゐ。

本発明の変法す、）　Ｋシーて、一般式（至）で表わさ
れる化合物ｔ１一般式員で表わされる化合物と反応させ
る。出発物質の一般式■において、２社除去基を表わす
、好ましい除去基とし七は、式偵）の化合物に関して掲
げた除去基が適用されゐ０反応は、溶剤（たとえば脂肪
族アルコール、芳香族巌化水素勢）中で、高温度で好ま
しく行なわれる。

本発明に係るプロセスの変法＠）Ｋよれば、式（１）（
式中、ムはヒドロ午シメチレｙ基を表わし、Ｂ轄イ建）
基を表わし、ｍＦｉｌである）の化合物がが得られる。

この方法は二種の方法、すなわち式罎の化合物及び式（
至）の化合物を反応させること、又は式■の化合物及び
式（至）の化合物を反応させることにより適用出来る１
式（至）及び６１において、２祉除去基である。好まし
い、除去基として、式（２）の化合物で関連してのべた
除去基が使用される０反応は溶剤中で好ましく行なわれ
る。この目的に対し、脂肪族アルコール、芳香族゛炭化
水素、ジメチルホルムアイード、ジメチルスルオ命シト
又＃ｉジメチルアセドア（ドが使用出来る０式（至）で
表わされろ過剰の褒状イイン及び式（財）の過剰のアイ
ンも又溶剤として使用出来る０反応は好ましくは高温度
で、たとえば１００℃へ１６０℃、特に反応混合物の沸
点で行なわれる。

所望により、この様にして得られ要式（１）の化合物の
基Ｘ、又はＸ、は、他の基Ｘ、又はｘ２に変換出来る。

これら−の反応はそれ自身公知の方法により行なうこと
が出来、たとえばニトロ基は接触水素添加（パラジウム
、白金、ラネーニッケル勢）によりアイノ基に変換出来
る。

式（１）の化合物は、それ自身公知の方法で、医薬とし
て許容出来る酸付加塩に変換出来る。塩形成はたとえば
式（１）の塩基ｔ−溶溶剤中上モル量酸と反応させるこ
とにより行なう仁とが出来る０式（１）の化合物の医薬
として許容出来る酸付加塩は、又医薬として許容出来な
い酸付加塩から強塩基（たとえばアルカリ水酸化物）に
よシ式（１）の塩基を遊駆場せ次いでそれを医薬として
許容し得る酸と反応させることによって得られる。

式（１１の化合物の医薬として許容出来る四級塩は、公
知の方法、九とえば式（１）Ｏ化合物を遣蟲＆四級化剤
（九とえばｌ−化メチル、曹−化エチル勢）と溶剤中で
反応させることにより製造出来る。

出発物質として使用される式（２）ｏ４ヒ合物は、一部
公知の誘導体でＴｏシ（Ｐイツ轡許９６．２８３：フラ
ンス特許２，０４３．４６９　）、それらの他〇一部は
Ｊ　、Ｍ＠ｄ、　Ｃｈ＠ｍ−２２１１１７１ページ（１
９７９４）において記載される一般的な方法によ〕製造
出来る。

式（至）の環状イオンは商業的に入手出来る生成物であ
る。

弐〇のいくつかの化合物は公知でＴｏ３）（Ｚｓｍｒ。

０ｂｓｅｓｓＪ　Ｈｌｍｌｌ　２７１１２２３＝６４−
ジ（１９７！Ｓ年））、他の誘導体社、日本特許出願公
告会報５２７１０５．１３７ＫＮ示されている方法によ
り製造出来る。

弐ωの化合物は公知であり、そしてＪ　＊　ｅｋ＠鵬。

８＜１＠、１９５４．１５７１−７ペー１７に記載され
てい蚤 る方法に従りて製造出来る０式（ロ）及び（転）の化合
物は、商業的に入手出来る化合物である。

弐■の化合物は式（２）の環状イｉ７ｔエビクロロヒド
リンと反応させることＫよシ製造出来る・式−の化合物
は一部公知でＴｏ夛、それらの製造方法はＪ、Ｍ＠ｄ、
Ｃｂ＠■、１０！（２）２８５ページ（１９６７都）Ｋ
記載されている。

本発明の化合物は非常に好ましい抗不整脈作用を有し、
この作用社平均体重２．２〜３．５に＠のネコについて
調べられ良、動物社りロラロースーウレタン（５０／３
Ｑキ／に＃、ｉ、マ、）で麻酔し九、心象及び心房の原
纏維−粗１量それぞれ引き起こすのに必要な最少強度の
電流を、゛□スヴッヶレスらの方法（ＩＩｚ＠に＠ｒ＊
ｃｅＭ４に＊ｓＪｊびＰａｐｐ：　１ｌｒｌ＼ｔ、Ｊ。

Ｐｋａｒｍａ＠ｏ１．１７巻、１６７ページ（１９６１
年）；８ｓｓｋ＠ｒ・−及びＰａｐｐ：　Ｉｅｘｐ＠ｒ
ｉｍ＠ｍｔａｌ　ＣａｒｄｌａｅＡｒｒｈｙｔｈｍｌａ
ｓ及びＡｍｔｌａｒｒｂｙｔｂｍｌｅ　Ｄｒａｇｓ。

Ａｋａｄ＠ｍ１ｍ１　　Ｋｉａｄｅ、　　Ｂｕｄａｐ＊
ｓｔｓ　　１９７１年；８ｉ＠に＠ｒ＋ｅｓ及びＰａｐ
ｐ：　ＩＣｘｐ＠ｒ１ｍ＠ｍｔａｌ　ｅａｒｓｌｌａｅ
Ａｒｒｋｙｔｈｍ１ｍｓ＋　Ｈｄｂｅ　Ｅｚｐｅ　Ｐｈ
ａｒｍａ＠＋ｅｌ　、　ＸＶｆ７３−１３１ページ、（
１９７５年））にょ夛行った。

抗不整脈活性に関する治療指数ｔ　Ｌ　Ｄ　ｓ　ｏ／’
Ｅ　Ｄ　ｓ。

比に基づいて計算し良；ζζでＬＤ、。紘動物（ラット
）の５０−を死に散らしめる投与量であり、そしてＩＣ
Ｄ、。はうシトの細動に対する電機的閾値において５０
％上峰を引き起むす投−量である。

ＬＤ、、値はＬｉｔｅＭｌ＠ｌｄ及びＷｉｌｅ轄ｅｍ　
Ｏ方法（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ＊ｏ１．　Ｅｘｐ、　Ｔｈ
＠ｙ、　９５寺、４９ペ−ｐ（ｔｏ＋ｅ年）Ｋよ〕、体
重１８０−２２０１のオスのウィスタ一種ツッ）Ｋつい
て欄定した。

結果を第１１！に示す。

以下全白 上記の結果から明らかな様に、本発明の新規な化合物の
抗不整脈活性社、６寵及び心房の双方に関し公知Ｏ＋Ｓ
−ジンの活性よりもより優れて−る。

例６の化合物は、上室性活性Ｋ１１１する最も好ましい
治療指数を有している；それ拡キニジンＯそれよ〕も約
１．８倍（１，マ、毒性）及び７倍（経口毒性）それぞ
れ高ｉ、心房については、すべての三種の化合物の治療
指数社、心意に関するよシも低い、しかし以下の内容は
言及されるべきである：すなわち例６の化合物の指数Ｌ
Ｄ、。（経口）／ＥＤ、。

（静脈内）は約１．６倍で＃）夛、例７の化合物の指数
ＬＤ、、　（静脈内）　／　ＥＤｓ。（静脈内）はキニ
ジンのそれよりも約１．４倍高い。

例５．６及び７の化合物は、クサイの摘出６賦を用い良
心蔵生理学的方法による試験Ｏ結果右心室の突発性頻度
を減少させ、電気的刺激閾値を増加させ、有効不応期′
を砥長させさらに同時伝導時間をも増加させる。ヒれら
に＠すゐ結果拡もとのネンｌタール（３５Ｍｇ／ｋｔ＃
１．マ、）で麻酔したイヌに閤し、０・５〜２Ｍｇ／ｋ
ｙの静脈内投与量で化合物はアステリアル（ｍｅｔ＠ｒ
温ａｔ　）　ＪｋＪＥｔゎずかに減少させる０例５及び
６の化合物は、驚動脈抵抗性を減少させ、心筋の酸化を
歇畳し、太線動脈の血流を増加させ、さらに例５の化合
物は又頚動脈の血流をも増加させる。

加えて、例６の化合物紘強力な局所麻酔薬作用を有して
おり、これはガマの坐骨神経の活動電位について検査さ
れたが、リドカインのそれの２．７倍強力である。

本発明のさらに別の特徴によれば、活性成分として少な
くとも一種の一般式（１）で表わされる化合物、又嬬そ
の医薬として許容しうる酸付加塩もしくは四級塩、並び
に適当な不活性、非毒性の固体もしくは液体の単体を含
有する医薬組生物ｔＩＩ供する０本発明の組生物社、固
体（たとえば錠剤、カプセル剤、上衣丸網）又紘液体（
たとえば溶剤、虐濁剤、乳剤）の形態に製剤化出来る。

担体は、製薬において通常使用されている様なもの、た
とえば殿粉、ステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム、Ｉリビニルビロリドン、ゼラチン、メルク等の様な
ものである０組生物は又、適当な添加剤（たとえば乳化
剤、崩壊剤、沈殿防止剤、緩衝剤等）及び所望によシさ
らに活性物質をも含有出来る。これらの医薬組成物は経
口で、直腸にもしくは非経口的に投与出来る。

本発明に係る医薬製剤の製造は、製薬業界で一般に行な
われている方法で、行なわれる。

ヒトの場合におけ石臼用量は、１０へ２００１Ｉｇ（静
脈投与）及び１００〜６０００■（経口投与）である。

本発明を以下の例により非制限的に説明する。

例１ クロロアセトキシリシン４９．４　Ｎ　（０，２５モル
）をエタノール１７０１Ｌ／に溶解し得られた溶液を１
煮沸温度まで加熱し、次いでヘデタメチレンイはン７１
．７　Ｎ　（０，６３モル）を攪拌しながら２時間以内
で滴加する０反応混合物を攪拌下３時間煮沸し、次いで
５℃〜１０℃の温度に冷却し、さらに水酸化す）　ＩＪ
ウム（ＰＨ−９）で固化する０分離した無色沈殿物を濾
過し、次いで水で洗浄する。

収率：　６１．５　ｊｌ　（８９，８涜）エタノールで
再結晶し、生成物蝶８６〜８７℃の融点を有する。

かくして得られた塩基を、エーテルに溶解し、次いでエ
タノールを用いてその塩酸塩Ｋｍ換する・雪状の′白色
粉末様塩は融点１６７°〜１６９℃を有、　　・する。

原素分析：　Ｃ，、Ｈ２６Ｎ、Ｏ、ＨＣｊ理論値：　（
、’＄＝６５．６８　Ｈ％＝８．７６　Ｎ％−９，８１
Ｃｔチ＝１１．４０ 実験値：　Ｃ％＝６５．７１　［１−８，７４Ｎ１１！
８．９７Ｃ１Ｔｏ−１１，４２ ’Ｈ−）＠ＩＲ（ＣＤＣ／、、）　：　１．５−１．８
（ｍ　１０　、−ＣＨ，−（ＣＨ２）、−Ｃ町） ２．１５（ｍ６．電Ｈ，）、３．３５（ｓ４゜−Ｃｕｔ
　−Ｎ　−Ｃｕｔ　）　ｅ　４−３８　（１２ｅ　　　
１７ ９．８５及び１０．４（ｓ　　ＮＨ） 例２ 例１におけるヘキサメチレンイミンの変わりにヘキサメ
チレンイミンを用いる他は、例１に記載し友方法に従っ
て手順を行なう、この様にして、ヘキサメチレンイ建ノ
ーアセトキシリジン６０．０ｊ’（９２・３Ｉｓ）ｔ−
得る。石油エーテルから再結晶して、９０へ９１℃の融
点を有する生成物を得る。

この様にして得られた塩基から得られた塩酸塩は、融点
１７９〜１８０℃管有する。

原素分析：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２０．ＨＣｌ（分子量：２９
６．８４　） 理論値：　Ｃ％＝６４．７４　Ｈ％＝８．４９　Ｎ５−
９．４４ＣｔＳ＝１１．９４ 実験値：　Ｃ％＝６４．８０　Ｈ％−８，２０Ｎ％−９
，４６ＣＡ％＝１２．０１ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）　：　１．６３（ＩＩ　、
　８　、−ＣＨ２−（Ｃ）１２）４０ ＡｒＨ）　、　１０．３　（ｓ　１　、　Ｎｕ）例３ クロログロビオノキシリジン２１．１７ＪＩ（０，１！
ル）ｔ−、メチルセロソブル１５０１１７に溶解する。

ヘキサメチレンイミン２８．３　Ｉ！　（０，２５モル
）ｔ−１還流下溶液に滴加する６反応混合物ｔさらに６
時間還流させ、次いで一昼夜放置する０分離し九無色の
新秋結晶を濾別する・ 収率：　２４．８３．９　（８４，３チ）融点：１３２
へ１３３℃塩酸塩は２２７〜２３０℃の融点を有する。

原素分析：　Ｃ，８Ｈ２，Ｎ、０　、　ＨＣｔ（分子量
：　３２４．９）理論値：　ｃ％−５６，５４１［＝９
．００　ＮＳｍＢ、６２Ｃｔ＊＝１０．９ 実験値：　Ｃ％＝６６．７４　Ｈ嗟−９，０５ＮＩＩＧ
−８，５１Ｃ１−−１０，８５ １）１−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ、）：　１．８２（ｄ　３　
、ＣＨ，−Ｃｌ、）　＃１．６−２．０　（ｍ　１０　
、−ＣＨ，−（ＣＨ，）。

−ＣＨ２）、２．１８（−６、ＣＨ，−０）１３．６（
ｓ　　Ｉ　４１−ＣＩ２−Ｎ−ＣＨ２−）　、　５．１
５（ｍ　１、−εＨ−Ｃ）［、）。

６−６−９（＃ＡｒＨ）、９−９＊１Ｏ−４（ｓ　ａ＊
−’ＮＴＩ＋＋　ｐ＋Ｈ） 遼１（ ヘキサメチレンイイノーグロピオノキシリジンの製法例
３におけるヘデタメチレンイξ）の変わりに１ヘキサメ
チレンイＺ７を用いる他は、例３におけると同様の方法
により手順を行なう。゛収率：９３％。

水及びエタノールの混合物から再結晶して、融点１０１
〜１０２℃を有する塩基を得る。塩酸塩社、融点２０８
〜２１０℃を有する。

原素分析：　Ｃ，、Ｎ２．Ｎ、Ｏ、Ｈｃｔ　（分子量：
　３１０．９）理論値：　Ｃ％＝６５．６８　Ｈ％＝８
．７６　ＮＨ−９，１０ｃｔ％＝１１．４１ 実験値：　ＣＩ−６５，９３Ｉ（チ＝８．８２　Ｎ５６
−８．９７ＣＡｌｔ＝１１．３０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）　：　１．８８（ｄ　３　
、　ＣＨ，−ＣＨ−）　。

１−６６−２−０　（ｍ　８−−ＣＨ２−（ＣＨ２）４
−ＣＨ２−）、２−２３　（ｍ　１５　、　Ｃ１１ｌ）
　−３，６５（ｍ　ｓ　４　、−ＯＨ，−Ｎ−ＣＩ、）
　、　５．１５（ｏ＞１、−ＣＭ−ＣＭ、）、６．９７
．（ｌ　５ｓＡｒａ）ｔｌｏ、３，１０．８（ａ　ｓ、
ＮＨ，−ＮＨ）。

例５ ２．６−シメチルエポキシデロパン１１．２　＃　（０
，１２モル）及びヘキサメチレンイミン１４．８８Ｎ（
０，１５モル）の混合物ｔ−１１４０へ１４５℃で３．
５時間保持する０次いで過剰のへ中サメチレンイ建ンｔ
１かくして得られた褐色の溶液から留去する。残留の褐
色油状物を１氷水５００１１／上にそそぎ所望の生成物
が固化する。

収率：　２９．４　ｔｉ　（８８，５％　）。

エタノール及び水の混合物から再結晶し、融点４０〜４
２℃を有する生成物を得る。

この様にして得られた塩基の塩酸塩は、融点１３２〜１
３４℃を有する−０ 以下余白 原素分析”　Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ２・Ｈｃｔ　（分子量：
３１３名８）理論値：　ＣＩ−６５，０５Ｈ−一８．９
９　　Ｎチー４．４６ｃｔ−■１１．３０ 実験値：Ｃチー６５．３３Ｈ％−９，１２ＮＨ−４，４
２ｃｔ１６−１１．１９ ’ｕ−ＮＭｕ（ｃｏｃｚ、）　：　１．７−２．０　（
ｍ８　、−ｃａ２−（ＱＨｚ）４−Ｃ１（２）。

２．２　（ｓ６　、ＣＨｓ）、３３−３．６（ｍ　６ｌ
−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−）、　３Ｂ（ｄｚ、−ＣＨ２−
ｏ）。

４．５（ｍ　１　、−１！：Ｈ−）、５５（ｓ　ｓ　１
．ＯＨ）。

６．９（ｓ３．ＡｒＨ）・ 例６ 例５におけるヘキサメチレンイミンの変わシにへ！タメ
チレンイミンを用いる他は、例５における手順をく）返
す。

収率：９１− 塩酸塩は１３８〜１４０℃の融点を有する。

原素分析：Ｃ，、Ｈ，。ＮＯ，・Ｈｃｔ　＠子量：３２
７．９）理論値：　ＣＳ璽６５．９３　Ｈ−麿９．２２
　Ｎ１ｇ−４，２７０ｌ％−１０，８１実験値：Ｃ−冒
６５．８７　）Ｉｇｈ諺９．５５Ｆ％暉４．２５Ｃ１％
−１０，８０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）：　１．５−２．２　（ｍ
　１０．−ＣＭ、−（ＣＨ２）、−Ｇｌ、）。

２．１５（ｓ６．ｃＨ，）、’　３．０−３．６（ｍｌ
。

−ＣＨ，−青−）ｅ　３ｊ５（ａ　２．−雫一）。

４．５（ｍｌ、−δＨ−）＊　５．５（ｓ　ｓ　Ｌｏｌ
Ｌ）６．６５（ｓ３．ムｒｌｌ）　。

例７ １−キシリジノ−３−クロルプロ／ぐノール２１．３７
Ｆ（０，１％ル）及びヘキサメテレンインン１９．８３
＃（０，２モル）の混合物を、１４０℃で１時間保持す
る０次いで得られた溶液を酢酸エチル４０ｄで希釈し次
いで分離し九へキサメチレンイミン塩酸塩１−Ｐ別する
。塩化水素１５−を含有する酢酸エチル５０−を用いて
、塩酸塩がｒ液から分離する。

収率：２４．６Ｎ（８９ｙ２１Ｇ） エタノールから再結晶し、生成物は一点２２１ないし２
２３℃を有する・ 原素分析：　ＣＨＮ　Ｏ・２ＨＣ１Ｃ分子Ｗｋ：３４９
３６）１７　２Ｂ　　２ 理論値：　Ｃ９６−５８，４５Ｎ９に−８，６６Ｎ１Ｇ
−８，０２Ｃ１％−２０，３０ 実験値：　０％−５８，２４［５６−８，６９Ｎ％諺７
．９３Ｃ１％麿２０．２６ ’ｎ−ＮＭｕ（ｃｏｃｚ、）　：　１．５−１．８５　
（ｍ４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＯＨ２）。

２．５（ｉ６．ＣＨ，）、２．８−３．７（ｍ　８゜−
ＣＨ２−）　−４，６５（ａ　１　、ＯＨ）　、４．４
５４５−４Ｊ３５（、−１！：Ｈ−）、　６．９（ｍ　
３　ＡｒＨ）。

彰１ ｌ−（ｐ−二トロフェノキシ）−２，３−工ｌキシグロ
／４’ン２９．２５Ｆ（０，１５モル）及ヒヘキサメテ
レンインン１９．８　Ｆ　（０，２モル）の混合物ｔ−
１４０〜１４５℃で３．５峙関保持する０次いで過剰の
へキサメチレンイオンを真空下で留去する・残留物は黄
色の結晶のミーで固化する。

収率：４１．０ｊｌ（９３１１） 酢酸エチルから再結晶して、生成物は６３〜６５℃で融
解する。

原票分析”　、ｓｌ’１ｚｚＮｚＯ４（分子量：２９４
．３６）理論値：　Ｃｌ５−６１．２１　　Ｈ５１ｍ７
．５２　Ｎ１Ｇ−９，１５２実験値：　Ｃｌ５−６１．
３７　Ｈ％−７，６９８％−９，４５’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｔ５　）　：　１．６　（ｓ　８−−（ＣＩ’ｌり
４−　）　＊　２．６５（ｍ＆−ＣＨ，−Ｎ）、　４．
０　（ｄ　３．−ＣＨ２−０ｓ−δＩ（−ＯＨ）、　３
．５１５（ｄｌ、０！Ｉ）、　６．８５（ｄ２．ムｒＨ
）、　８．０　（ｄ　２＝　ＡｒＨ）−１ 例８０方法で得られ九生成物を接触還元することによシ
、初期の化合物を得る。

収率：９１−１油秋物。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）　　１．５５（ａ８．−Ｃ
Ｈ，）、２．６　（！１１６゜−ＣＭ、−Ｎ）、　３．
８　（１３，−ＣＩ’［、−０，ＣＩ）０）。

３．５（ｓ　３．ＮＨ，ＯＲ）、　６ｊＬ　６．４３，
６．４８゜６．６５（Ａｌｌｑａ、　４ムｒＨ）。

例１０ １−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２，３−エポキ
シプロノ譬ン２１．９　Ｆ　（０，１モル）及ヒヘキサ
メチレンイミン１９．８　Ｎ　（０，２モル）の混合物
管１４０〜１４５℃で５時間保持する。過剰のイオンを
除去し残留油状物３１．０ｇ（９７，５％）を得る。

生成物をアセトン５０ＩＬｌに溶解し、次いでヨー化メ
チル１０１／を添加する。分離したメトアイオダイド結
晶の重量Ｆｉｚｓ、５ｙ（ｓｓ％）である。

エタノールから再結晶し、融点１７０〜１７２℃を有す
る生成物を得る。

原素分析：　ｃ、、ｕ２４ｃｚ、ｒＮｏ、　（分子量：
４６０ｊり理論値：Ｃ１１−４１，７６Ｈｌｉ−５，２
６０ｓ％−１５．４１！％−２７．５８　　Ｎ％−３，
０ 実験値：　Ｃｑｋ−４１，８２ＨｌＧ−５，３３Ｃ２％
−１５，３２Ｉ％−２７．４２　　Ｎ’ｌ＄−３，０以
下余白 ’Ｉ（−ＮＭＲ（０Ｍ８０−ｄ６）　：　１．５−２ｆ
ｌ　（！１８、−ｍ−（−）４−へ）。

３．１（ｓ　３＝　ＣＨｓ）、３．２５−３．５５（ａ
＋　ｆｓａ−ＣＨ２−Ｎ−α、）、４．０（ｄ２．−国
、）。

４．３５（ｍ　１　、　ＣＭ）、　５．６５（ｄ　１　
、　ＯＨ）。

７．０（ｓ　３．　ＡｒＨ）− 特許出願人 工ジット　ジ、ジセルペジェセティ　ジャール特許出願
代理人 弁理士　　背　木　　　　朗 弁理士　　西　　舘　　和　　之 弁理士　　内　　１）　幸　　男 弁理士　　山　　口　　昭　　之 第１頁の続き ０発　明　者　ジュラ・パップ ハンガリー国セジエド・ベチ・ クルト３７−３９ ０発　明　者　エバ・ケスセリイ ハンガリー国セジエド・オラヨ ス・ウツツア１０５ ５８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（Ｉ）： Ｃ式中、ムはカル−エル叉紘ｋＰ口中ジメチレンｔｌＩ
   わし− １紘酸嵩又はインノであ）、 ｌｄ水素又は低級アルキルを表わし、 Ｘ、およびＸ、は同一でも異うていてもよく、水素、へ
   〇ｒン、低級アルキルもしくはアルコキシ、アミノ４し
   くはニド−であ）、 諷社・又状７であ）、更に 鵬社Ｏ又祉ｌであ為） で真わ場れる新規ｔｋｌｌｌ状イ電ンー尋体並びにそれ
   らｏｍ＊として許容し得暴障付加塩および四級塩。 １　前記Ｘ、ＭびＸ、がｇｋ蒙アルコキシである、特許
   請求ｔ）ｆｌＡ８ｍ　ｓ項記載の化合物。 ３、前記Ｘ、及びＸ、が２−位及び６−位のメチルを表
   わす、特許請求の範囲＠２項記載の化合物。 ４、前記式中人かにトーキジメチレンである、特許請求
   の範囲第１項記載Ｏ化合物。 ５、前記Ｍがｌである、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ６．１−（Ｌ６−シメチルフ、ノキシ）−３−へキすメ
   チレンイ２ノグロＡノール−２及び七ＯＩ！栗として許
   容しうる酸付加塩及び四級塩であゐ、特許請求の範囲第
   １項記載の誘導体及びそれらの医薬として許容しうる酸
   付加塩及び四級塩。 ７、　　１−（２，６−シメチルツ、ノキシ）−３−へ
   ！タメチレンイ々ノｆロΔノールー２及びその医薬とし
   て許容しうる酸付加塩及び四級塩である、特許請求の範
   囲第１項記載Ｏ１ｌ導体及びそれらのＳｇとして許容し
   うる酸付加塩及び四級塩。 ８１−へキナメチレンイ建ノー３−（２，６−ｔ／メチ
   ルアニリノ）−！四ノ９ノールー２及びその医薬として
   許容し得る酸付加塩及び四級塩であゐ、特許請求の範囲
   第１項記載ＯＩＩ状インン誘導体並びｋそれらの医薬と
   して許容し得る酸付加塩及び四級塩。 ９、特許請求の範囲第１ないし８項０−ずれかに記載の
   化合物の塩酸塩。 １０、次〇一般式（１）： （式中、ムはカルー属ル又はにドｗＩＩＦシメチレνを
   費わし、 Ｂは酸素又はイＺ）でＴｏｎ、 鳳は水素又は低級アルキル會表わし、 Ｘ、およびＸ、は同一でも異９ていてもよく、水素、ハ
   ロダン、低級アルキルもしくはアにコ今シ、ア建ノもし
   くはニド胃であり、 亀は６又は７であり、更ｋ ＩｌＩＦｉｏ又はｌである） で表わされる新規な濃状イ々ン鋳導体並びに医薬として
   許容し得る酸付加塩およびそれら〇四級塩ｏｗｎ、ｉ法
   でありて、 す、Ｂはイ建ノ基ｔ−宍ゎし、そしてｍＦｉｏである）
   で嵌わされる化合物を製造するために１次〇一般弐偵）
   ： （式中、Ｂ　、　Ｘ、およびｘ、Ｆｉ先に定義された意
   味であプ、Ｚ＃ｉ除去基である） で表わされる化合物を１次の一般式＠：（式中、ｌは先
   に定義された意味である）で表わされる環状インンと反
   応させるか；又はｂ）一般式（１）Ｃ式中、ムはヒドロ
   キシメチレン基であｈ、ｔｘ＃ｉ酸素原子であ夛、詭は
   ｌである）で衆わされる化合物を製造するために、 （式中％　Ｘ、およびＸ、は先に定義され九意味である
   ） で表わされる化合物を１先〇一般式＠（式中、１は先に
   定義されえ意味である）で表わされるｉＩ状イｌｙ七反
   応させるか；１轄 ｂ；）ｙ：、ｏ一般式（至）： （式中、ｘ、およびＸ、は先に定義され良意味であり、
   ２は除去基である） で表わされる化合物を先の一般式＠（式中、論は先に定
   義された意味である）で表わされる置状イ建ンと反応さ
   せるか；又は −）次の一般式（ロ）： （式中、Ｘｔおよび為は先に定義された意味であゐ）で
   真わされる化合物音、次〇一般式■；（式中、鳳祉先に
   定義された意味であ〕、ｚは除去基である）で表わされ
   ゐ化合物と反応させるか；又は ・）一般式（１）Ｃ式中、ムはヒドロキシメチレン基を
   表わし％烏はイζノ基を嵌わし、鵬はｌである）で嵌わ
   される化合物を得るために％ ０次の一般式ＩＩ： （式中、Ｘ、およびＸ２は先に定義された意味であ）、
   ｚは除去基である）で表わされる化合物１一般式＠（式
   中、１は先に定義された意味である）で妖わされる環状
   インンと反応させるか；又は、Ｊ次の一般式＠Ｏ： （式中、ｘｌおよびＸ、祉先に定義さ九九意味を有する
   ）で真わされるアミンを、一般式員（式中、ｌは先に定
   義された意味であ４）で表わされゐ化合物と反応させ； 更に１所望により、ζＯようｋして得られ良一般式（１
   ）で鉄わされる化合物Ｏ基Ｘ、會たＦｉｘ、を別の基Ｘ
   、または基４に変換し、更に、所ｌＩＫよ）、このよう
   にして得られた一般式（１）で表わされる化合物ｔｍ薬
   として許容し得る酸付加塩もしくは四級塩に変換するこ
   とｔｌｌｉ黴とすゐ、前記製造万機・１１、前記００方
   法に′ｓ？％／％て、出発物質として一般式（１）（式
   中２はハロゲン原子、轡に塩素でああ）で真わされる化
   合物を特徴する特許請求ＯＩ＠囲第１０項記載の方法・ １１前記反応ｔ％ｆＷトン性もしくは非ｆ−トン性溶剤
   中、好ましく紘脂肪族アルコール、Ｖメチルホルムア２
   ド又状ジメチルアセドア電ド中で行なう、特許請求の範
   Ｉ８第１０１［’又は第１１項記載の方法。 １３、前記反応ｔ−反応搗會物の沸点で行なう、特許請
   求の範囲第１２項記載の７ｊ法。 １４、方法ｂ１）　において、反応を有ｍ濤剤中、好ｔ
   Ｌ＜は脂肪族アルコール、芳書族巖化水素、ジメチルホ
   ルムア々ド又ｈｙメチルアセドア２ド中で行なう、特許
   請求の範囲第１０項記載の方法。 Ｉｓ、　［応ｔ、高１１１ｊ、　ｆ）ｔ　Ｌ、＜＃１１
   ４０−１１５０℃で行なう、特許請求の範Ｉ！Ｉ第１４
   項記載の方法。 １６、　″’７Ｊ法ｂｔ）　において、反応を、溶剤を
   用ｉず一般式（２）の過剰の環状イ々ン中で行なう、特
   許請求の範囲第１０項記載の方法。 １７、方法ｂｓ）　において、出発物質として一般式（
   Ｖ）（式中２はハロゲン原子、好１１．＜は塩素である
   ）で宍わ畜れゐ化合物を用いる、特許請求の範ｌ！ｌ第
   １Ｏ項記載の方法・ １Ｂ、方ｍ１ｓ）において、反応を不活性溶剤中６０−
   １６０℃の温度で行なう、特許請求の範囲第１０項又は
   １７項記載の方法。 １９、方法ｂｓ）　Ｋシいて、出発物質として一般式（
   至）（式中２はハａｆｙ原子、％に塩素である）で勇わ
   される化合物を用いる、特許請求の範囲第１０項項記載
   方法。 加、前記方法ａｔ）又は＠Ｊにおいて反応を、溶剤中、
   好ましくは脂肪族アルコール、芳養族炭化水素、ジメチ
   ルホルムアミド、又はｖ′メチルアセトアミドや１００
   ℃−１６ＱＣ０１４度で行なう、特許請求の範囲第１０
   項記載の方法。 ２１、方法−θにおいて、出発物質として、一般式（至
   ）（式中２はハロゲン原子、好ましく紘塩素であゐ）で
   表わされる化合物を用いる、特許請求の範ｍ第１０項記
   載の方法。 ｎ、方法り）において出発物質として、一般式鱒（式中
   ２はハロｌ”　ｙ　ｊｌ［子、好ましくは塩素である）
   でｐわされる化合物を用いる、特許請求の範囲＠１０項
   記載の方法。 ２３、得られた前記一般式（１）で表わされる化合物の
   ニド−基を、接触還５ｅＫよ〕アミノ基に変換する、特
   許請求の範囲第１０項記載Ｏ方法。 ！４．　１−（２，６−ゾメチルツエノキシ）−３−へ
   キテメナレンイし一ゾロｄノールー２及びその医薬とし
   て許容し得る酸付加塩及び四級塩ｔａ造する為に適轟な
   出発物質を用いる、特許請求の範囲第１０項記載の方法
   。 ２６、　１−（２，６−ゾメチルツ、）中シ）−３−へ
   ！タメチレンイし―グｇａ臂ノールー２及び七Ｏｌ！県
   として許容し得る酸付加塩及び四級塩を製造する為に１
   適癲な出発物質を用いる、特許請求の範囲第１０項記載
   の方法。 ２６．１−ヘキナメチレンイ電ノー３−（２，６−ｙメ
   チルアニリノ）−／−ノν−ルニ２及びその医薬として
   許容し得る酸付加塩及び四級塩を製造するために１適当
   な出発物質を用いる、特許錆求Ｏ範１ｍ＠１０項記載の
   方法。 釘、不活性の、弗毒性の固体もしくは液体担体と共に活
   性成分として次の一般式（■）：（式中、ムはカルｌニ
   ル又はヒドロキシメチレンｆ＊わし、 ＢＦｉ酸素又はイ建）であり、 翼状水素又は低級アルキルを表わし、 Ｘ、およびＸ、は同一で４ｍ４％うていてもよく、水素
   、ハロゲノ、低級アルキルもしく祉アルコキシ、７２ノ
   亀しくはニドｐであ）、 亀は６又は７であ）、更に 鵬はＯ又はｌである） で嵌わされる新規な褒状イオン化合物の二種又は二種以
   上並びにそれらＯ！［薬として許容し得る酸付加塩およ
   び四級塩を含有すること１−ｗ像とする、［ｌ！組成物
   。 詔６前記活性成会として、１−（２，６４メチルツ。 ノキシ）−１−へ會ナメナレシイ電ノーｆｎΔノール−
   鵞、１−（２，６−ｙメチルフェノキシ）−３−へｌタ
   メチレンイ々ノーブーツ譬ノール−２又は１−へキナメ
   ナレｙイ電ノー３−（ＬＳＩ−１７メナルアエリノ）−
   グロバノールーム又はそれらのｍ１ｌｌｉとして許容し
   得る酸付加塩１しくは四級塩を含む、特許請求の範１１
   １１２７項記載の医薬組成物。 四０次〇一般式（り： Ｃ式中、ムはカルがエル又状ヒドロキシメチレフを表わ
   し、 −は酸素又はイ建）であり、 Ｒｉｔ水素又は低級アルキル′ｔ−興わし１Ｘ、および
   Ｘ！は同一でも異っていてもよく、水素、ハロゲノ、低
   級アルキルもしくはアルコキシ、アミノもしくはニトロ
   であ〕、 ｍ　Ｆ１ａ又はフであ勿、更Ｋ ｍ社Ｏ又は１である） で狭わされる新規な環状イ建ン化合物〇一種又は二種以
   上並びにそれらの医薬として許容し得る酸付加塩および
   四級塩を含有すゐ医薬組成物の製造方法であって、前記
   一般式（Ｉ）（式中Ｒ％Ｘ１　、Ｘ２、ム、！ｌｘｍ及
   び墓は式Ｉで定義された意味ｔＩ！わす）で表わされる
   化合物一種又は二種以上を１不活性の、弗毒性の固体も
   しくは液体担体と混合することｔ−特徴とする、前記製
   造方法。