CH652399A5 - Cyclische imin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue cyclische Imin-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
In der Statistik der Todesursachen stehen die cardiovascu-laren Erkrankungen auf dem ersten Platz. In aller Welt werden grosse Anstrengungen zur Herstellung und Entwick-5 lung von neuen Verbindungen mit günstigen cardiovasku-laren Wirkungen gemacht.
Das Chinidin und dessen Derivate werden auch heutzutage zur Behandlung der Herzrhythmusstörungen verbreitet verwendet [Br. Heart J. 38,381 (1976)]. Diese Produkte werden io in erster Reihe im Falle von Arrhythmie, Vorhoflimmern, Vorhofflattern und paroxismale Tachycardie eingesetzt. Es muss jedoch mit toxischen Nebenwirkungen gerechnet werden. Individuelle Überempfindlichkeit, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Brechreiz und schwere asthmatische Symp-15 tome treten oft auf. Auf Grund der Obenangeführten besteht ein wichtiges Bedürfnis zur Entwicklung von neuen Verbindungen mit cardiovascularer Aktivität, die einen günstigen therapeutischen Index haben und von den obigen unerwünschten Nebenwirkungen frei sind.
20 Die Erfindung betrifft neue cyclische Imin-Derivate der allgemeinen Formel x,
- (ch2)m - a - çh - n f
(0h2)n
(I)
und deren optisch aktiven Isomeren, worin A eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeutet; B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt;
R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt;
Xi und x2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Amino- oder Nitrogruppe bedeuten;
n = 6 oder 7 und m = 0 oder 1 und Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon.
Der Ausdruck «niederes Alkyl» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl usw.). Unter dem Ausdruck «niederes Alkoxy» sind geradkettige oder verzweigte 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppen zu verstehen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Pro-poxy, Isopropoxy, n-Butoxy usw.). Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst die Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome.
Eine vorteilhafte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stehen jene Derivate dar, in welchen Xi und x2 niedere Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen bedeuten. Xi und x2 bedeuten insbesonders vorteilhaft Methylgruppen in den Stellungen 6 und 7.
In einer anderen vorteilhaften Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I steht A für eine Hydroxymethylengruppe.
In einer vorteilhaften Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I steht m für 1.
R bedeutet vorteilhaft Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff.
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen besonders günstige Eigenschaften:
l-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-3-hexamethylenimino-pro-panol-2;
l-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-3-heptamethyleneimino-pro-panol-2;
l-Hexamethylenimino-3-(2,6-dimethyl-anilino)-propanol-2;
30 und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze und quaternäre Salze der obigen Verbindungen.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, 35 Schwefelsäure, Salpetersäure usw.), pharmazeutisch geeigneten Sulfonsäuren (z.B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfon-säure usw.) oder pharmazeutisch geeigneten Carbonsäuren (z.B. Milchsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Maleinsäure, Nikotinsäure usw.) gebildete Salze sein. Von 40 den pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen haben sich die Hydrochloride als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit pharmazeutisch geeigneten Quaternäri-sierungsmitteln gebildete Salze sein (z.B. Methojodide, Äthyl-45 jodide, usw.).
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Salzen davon kann erfolgen, indem man
50
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen A eine Carbonylgruppe und B eine Iminogruppe bedeutet und m = O, eine Verbindung der allgemeinen Formel
55
- nh -
c - ch !< I
0 R
- z
(ii)
65
(worin R, Xi und x2 die obige Bedeutung haben und Z eine austretende Gruppe ist) mit einem cyclischen Imin der allgemeinen Formel
652399
4
hn
(CH2)n
(III)
umsetzt (worin n die obige Bedeutung hat); oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen A eine Hydroxymethylengruppe und B ein Sauerstoffatom bedeuten und m = 1,
bi) eine Verbindung der allgemeinen Formel
- nh,
(ix)
(worin Xi und X2 die obige Bedeutung haben) mit einem cyclischen Imin der allgemeinen Formel III umsetzt; oder b2) eine Verbindung der allgemeinen Formel
- 0 - gh,
ch - chp - z OH W
(worin Xi und X2 die obige Bedeutung haben und Z eine austretende Gruppe ist) mit einem cyclischen Imin der allgemeinen Formel III umsetzt; oder b3) eine Verbindung der allgemeinen Formel
X
«I©-0"
(vi)
(worin Xi und X2 die obige Bedeutung haben) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(ch^ n- ch2 - ch - ch2 - z (vii)
i oh umsetzt (worin n die obige Bedeutung hat und Z eine austretende Gruppe ist); oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen A eine Hydroxymethylengruppe und B eine Iminogruppe bedeuten und m = 1,
ci) eine Verbindung der allgemeinen Formel
- nh - ch2 - ch - ch2 - z oh (viii)
(worin Xi und X2 die obige Bedeutung haben und Z eine austretende Gruppe ist) mit einem cyclischen Imin der allgemeinen Formel III umsetzt; oder C2) ein Amin der allgemeinen Formel
(worin Xi und X2 die obige Bedeutung haben) mit einer Ver-10 bindung der allgemeinen Formel VII umsetzt; und erwünsch-tenfalls in einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I eine Xi oder X2 Gruppe in eine andere Xi bzw. X2 Gruppe umwandelt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch ge-15 eignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt.
Nach der Methode a) des obigen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A eine Carbo-nylgruppe und B eine Iminogruppe bedeuten und m = O, 20 durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III hergestellt. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II steht Z für eine geeignete austretende Gruppe, Z kann vorteilhaft ein Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom, insbesondere Chlor) oder eine Sulfonyloxy-25 gruppe (z.B. eine Alkylsulfonyloxygruppe, vorteilhaft Mesyl-oxy; oder eine Arylsulfonyloxygruppe, vorteilhaft Benzolsul-fonyloxy, p-Tosyloxy oder p-Brom-benzol-sulfonyloxy) bedeuten. Die Umsetzung kann vorteilhaft in einem a protischen oder apolaren-a protischen Lösungsmittel durchge-30 führt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft aliphatische Alkohole (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol usw.), Dimethylformamid, Dimethylacetamid usw. dienen. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden. Man kann vorteilhaft zwischen 0°C 35 und 160°C insbesondere bei Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten.
Nach der Methode b) des obigen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in welchen A eine Hydroxymethylengruppe und B ein Sauerstoffatom 40 bedeutet und m = 1. Dieses Verfahren kann nach drei Aus-führungsformen verwirklicht werden.
Nach der Methode bi) werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit cyklischen Iminen der allgemeinen Formel III umgesetzt. Die Umsetzung wird zweckmässig in 45 einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können vorteilhaft aliphatische Alkohole (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol), aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol, Xylol), Dimethylformamid, Dimethylacetamid usw. eingesetzt werden. Als Reaktionsmedium 50 kann jedoch auch ein Überschuss des als Ausgangsstoff verwendeten Imins der allgemeinen Formel III dienen. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei 60-160°C und zwar bei Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Bei der Anwendung eines ss Überschusses des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel III wird vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 140°C und 150°C gearbeitet.
Nach der Verfahrensvariante b2) werden Verbindungen der allgemeinen Formeln V und III umgesetzt. In den Ausgangs-60 Stoffen der allgemeinen Formel V stellt Z eine austretende Gruppe dar. Als vorteilhafte Bedeutungen für Z kommen die bei den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II aufgezählten austretenden Gruppen in Betracht. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel (z.B. aliphatische 65 Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe usw.) durchgeführt. Man kann vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 60-160°C, insbesondere bei Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten. Ein Überschuss des als Aus-
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gangsstoff verwendeten cyclischen Imins kann auch als Reaktionsmedium dienen.
Nach der Verfahrensvariante b3) werden Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII umgesetzt. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII stellt Z eine geeignete austretende Gruppe dar. Als vorteilhafte Bedeutungen für Z kommen die bei den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II aufgezählten austretenden Gruppen in Betracht.
Die Umsetzung kann vorteilhaft in einem Lösungsmittel (wie aliphatische Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe usw.), zweckmässig bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Nach der Methode c) des obigen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in welchen A eine Hydroxymethylengruppe und B eine Iminogruppe bedeuten und m = 1. Diese Reaktion kann nach zwei Ausführungsformen, und zwar durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und III und Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und VII durchgerührt werden. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formeln VIII und VII steht, Z für eine geeignete austretende Gruppe. Als vorteilhafte Bedeutungen für Z kommen die bei den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II aufgezählten austretenden Gruppen in Betracht. Die obigen Umsetzungen können in Lösungsmitteln durchgeführt werden. Zu diesem Zweck, können vorteilhaft aliphatische Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, Dimethyl-acetamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet werden. Ein Überschuss des als Ausgangsstoff eingesetzten cyclischen Imins der allgemeinen Formel III bzw. Amins der allgemeinen Formel IX kann auch als Reaktionsmedium dienen. Die Umsetzung kann vorteilhaft bei erhöhter Temperatur -vorteilhaft bei 100-160°C, insbesondere bei Siedepunkt des Reaktionsgemisches - vollzogen werden.
In einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I kann eine Xi oder X2 Gruppe in eine andere Xi bzw. X2 Gruppe umgewandelt werden. Diese Reaktionen können nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Eine Nitrogruppe kann z.B. durch katalytische Hydrierung (Palladium, Piatina, Raney-Nickel) in eine Aminogruppe überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden in ihre pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann z.B. durch Umsetzung einer Base der allgemeinen Formel I mit einer moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch so hergestellt werden, dass man aus einem pharmazeutisch ungeeigneten Säureadditionssalz die Base der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer starken Base (z.B. Alkalimetall-hydroxyde usw.) freisetzt und danach mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure umsetzt.
Die pharmazeutisch geeigneten quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls nach an sich bekannter Weise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem geeigneten Quaternäri-
sierungsmittel (wie Methyljodid, Äthyljodid usw.) in einem Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind zu Teil bekannt (niederländische Patentschrift Nr. 96283; franzö-s sische Patentschrift Nr. 2 043 469). Andere Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach allgemein bekannten Methoden [J. Med. Chem. 22,1171 (1979)] hergestellt werden.
Die cyclischen Iminde der allgemeinen Formel III sind bekannte Handelsprodukte.
10 Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind zu Teil bekannt [z.B. Zsurn. Obscsej Himii 27,1223-6 (1975)] oder können nach bekannten Verfahren (japanische Patentschrift Nr. 52 105 137) hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V sind 15 bekannt(J. Chem. Soc. 1954,1571-7) oder können nach den in der zitierten Literaturstelle beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln VI und IX sind bekannte Handelsprodukte.
20 Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII können durch Umsetzung der cyclischen Imine der allgemeinen Formel III mit Epichlorhydrin hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII sind zu Teil bekannt oder können nach bekannten Verfahren herge-2s stellt werden [J. Med. Chem. 10 (2), 285 (1967)].
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II, V, VIII und VII, in welchen Z eine Sulfanyloxygruppe bedeutet, können aus den entsprechenden Halogeniden durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkyl- oder Arylsulfonylhalo-30 genid hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiarrhythmische Wirkungen. Die 35 Wirksamkeit der erfindungsgemässen neuen Verbindungen kann durch die folgenden Testversuche nachgewiesen werden.
Der Versuch wird an Katzen (Gewicht 2,2-3,5 kg) unter Chloraloseurethannarkose (50/30 mg/kg i.v.) durch Nach-40 folgung der Änderung der zum Hervorrufen der Fibrilla-tionsflitter von Herzvorhof und Herzventrikel notwendigen minimalen Stromstärke durchgeführt (die sogenannten Fibrillationsschwelle). Der Versuch wird nach den Methoden von Szekeres und Mitarbeitern durchgeführt [Szekeres, 45 Méhes und Papp: Brit. J. Pharmacol. 17,167, (1961); Szekeres und Papp: Expérimental cardiac arrhythias and antiar-rhythmic drugs. Akadémiai Kiadò, Budapest (1971); Szekeres und Papp: Expérimental cardiac arrhythmias, Hdb. exp. Pharmacol. XVI/3, 131 (1975)]. Der auf die antiarrhyth-50 mische Wirkung bezogene therapeutische Index wird auf Grund des Quotienten LD50/ED50 gerechnet. LD50 ist die eine 50 %-ige Verendung der Ratten verursachende Dose. ED50 ist die, eine 50 %-ige Erhöhung der Fibrilaationsschwelle hervorrufende Dose an Katzen. Der LDso Wert wird an männ-55 liehen Wistar-Ratten (Gewicht 180-220 g) nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon bestimmt [J. Pharmacol, exp. Ther. 95,49 (1949)].
Die erhaltenen Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle I zusammengefasst:
652 399
6
Tabelle I
Testverbindung Vorhof Ventrikel
Beispiel Nr. Relative Therapeutischer Index Relative Therapeutischer Index
Aktivität Aktivität
LD50/EDS0 LDso/EDso LD50/ED50 LD50/ED50
(i.V.) (i-v.) (p.o.)(i.v.) (i-v.) (i.v.) (p-o.) (i.V.)
5
6
7
Chinidin
7,14 12,50 8,54 1,00
13.3 23,9 20,7
13.4
189 1964 439 280
8,04 2,80 7,85 1,00
7.7
2.8
9.9 6,9
110 229-209 145
Aus der durch Fibrillationsschwellentechnik bestimmten antiarrhythmischen Aktivität (EDsi Die LDso i.v. und p.o. Werte wurden an Ratten bestimmt.
mg/kg i.v.) gerechnete relative Aktivität an narkotisierten Katzen.
Es geht den obigen Ergebnissen hervor, dass die antiar-rhytmische Wirkung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen dieselbe des bekannten Chinidins sowohl am Vorhof als an Ventrikel wesentlich übertrifft. Der auf die im Vorhof gemessene antiarrhytmische Aktivität (d.h. die supraventrikuläre Aktivität) bezogener therapeutischer Index ist im Falle der Verbindung nach Beispiel 6 am günstigsten und ist etwa 1,8-mal (i.v. Toxizität) bzw. etwa 7-mal (p.o. Toxizität) grösser als der entsprechende Index von Chinidin. Die auf die antiarrhytmische Aktivität bezogenen therapeutischen Indexe sind am Ventrikel bei allen drei Verbindungen geringer als am Vorhof. Es ist jedoch bemerkungs wert, dass das Quotient p.o. LDso/i.v. EDso bei der Verbindung nach
Beispiel 6 beinahe 1,6-mal und das Quotient i.v. LDso/i.v. EDso bei der Verbindung nach Beispiel 7 etwa 1,4-mal grösser ist als bei Chinidin.
20 Der antiarrhytmischen Wirkung entsprechend verringern die Verbindungen nach den Beispielen 5,6 und 7 an isolierten Kaninchenherzpräparaten gemäss herzelektrophysiologi-schen Methoden (Papp und Szekeres: In. Antoni und Effert (Eds): Herzrhytmussstörungen, Schattauer Verlag, Stutt-
25 gart-New York, 1973. Seite 34) die spontane Frequenz im rechten Vorhof, sie erhöhen die elektrische Reizschwelle, verlängern die effektive Refraktärzeit und die Zeitdauer der Reizleitung. Die entsprechenden Ergebnisse sind in der Tabelle II als Prozent der Grundwerte angegeben.
Tabellen
Testverbindung (Beispiel Nr.)
Konzentration Spontane (mg/1) Frequenz rechter Vorhof
Zeitdauer der Reizleitung linker Vorhof
Effektive Refraktärperiode
Elektrische Reizschwelle linker Vorhof Papillärmuskel linker Vorhof Papillärmuskel
5
6
7
Chinidin
0,2 0,2 0,5 5
- 4±2 ■ 7±1
- 9± 1 -12± 1
+38± 10 + 15± 3 +28 ± 8 +90 ± 8
+ 10±3 + 3±2 + 11 ±2 +32 ±7
+ 9±5 + 4±2 + 10 + 2 +55±9
+ 24 + 9 + 19 ±8 + 25 ±5 + 120 ±12
+46 ±18 + 9± 4 +29 ± 4 +56± 6
Die erfindungsgemässen Verbindungen setzen an mit Nembutal (35 mg/kg i.v.) narkotisierten Hunden in i.v. Dosen von 0,5-2 mg/kg den arteriellen Blutdruck mässig. Die Verbindungen nach den Beispielen 5 und 6 verringern die Koronärresistenz, verbessern die Oxygenisierung des Herzmuskels, erhöhen die Blutüberströmung im Arteria femoralis. Die Verbindung nach Beispiel 5 erhöht auch die Blutüberströmung im Arteria carotis.
Die Verbindung nach Beispiel 6 besitzt auch starke lokal-anästhetische Eigenschaften. Am Aktionspotential vom Nervus ischiadicus an Frosch gemessen [Methode: Papp und Vaughan Williams: Brit. J. Pharmacol. 37,380 (1969)] ist die lokalanästhetische Aktivität dieser Verbindung 2,7-mal grösser als dieselbe von Lidocain.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz davon und geeignete, inerte, feste oder flüssige Träger enthalten. Die Präparate können in fester (z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln usw.) oder flüssiger Form (z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Als Träger können Wasser, Polyalky-lenglykole, Stärke, Magnesiumstearat, Kalciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Kreide, Talk usw. eingesetzt werden. Die Präparate können auch übliche Hilfsstoffe (z.B. Netz-,
Emulgier-, Suspendierungsmittel, Salze zur Veränderung des 45 osmotischen Druckes, Puffer usw.) und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch wirksame Substanzen enthalten. Die Präparate können in zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Form fertiggestellt werden.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt so nach an sich bekannten üblichen Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Die tägliche Dose hängt von zahlreichen Faktoren (Aktivität des Wirkstoffes, Verabreichungsform, Zustand und Bedürfnisse des Patienten usw.) ab. Als orientierendes 55 Dosisintervall können die Werte zwischen 10-200 mg (i.v.) bzw. 100-6000 mg (p.o.) (tägliche Dosen, an Menschen) angegeben werden.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutz-60 umfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von Heptamethylenimino-aceto-xylidin
Ein Gemisch von 49,4 g (0,25 Mol) Chloracetoxylidin und 65 170 ml Äthanol wird zum Sieden erhitzt. 71,7 g (0,63 Mol) Heptamethylenimin werden innerhalb von etwa 2 Stunden unter Rühren tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt, danach auf
7
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5-10°C abgekühlt und mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 9 gestellt. Das ausgeschiedene weisse Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 61,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 89,8%, F.: 86-87°C (als Äthanol).
Die so erhaltene Base wird in Äther gelöst und das Hydrochlorid wird durch Zugabe von 20% Salzsäure enthaltenden Äthanol ausgefällt. Das schneeweisse pulverförmige Hydrochlorid schmilzt bei 167-169°C.
Analyse: C17H26N2O • HCl (Mol.-Gew. 310,87)
Ber.: C 65,68; H 8,76; N 9,01; Cl 11,40 Gef.: C 65,71; H 8,74; N 8,97; Cl 11,42.
'H-NMR (CDCb): 1,5-1,8 [m 10, -CH2-(CH2>-CH2], 2,15 (s 6, CHs), 3,35 (sz 4, -CH2-N-CH2), 4,38 (s 2, C-CH2-N)
O
6,9 (s 3, ArH), 9,85 und 10,4 (sz NH)
Beispiel 4
Herstellung von Hexamethylenimino-propiono-xylidin Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, dass man anstatt Heptamethylenimin das Hexamethylenimin ver-5 wendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 93% erhalten. F.: 101-102°C (nach Kristallisierung aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol 20/80 Vol.%).
Das Hydrochlorid schmilzt bei 208-210°C.
10
Analyse C17H26N2O • HCl (MoL-Gew. 310,9)
Ber.: C 65,68; H 8,76; N 9,10; Cl 11,41;
Gef.: C 65,93; H 8,82; N 8,97; Cl 11,30.
15
'H-NMR (CDCb): 1,88 (d 3, CHs-CH-), 1,66-2,0 (m 8, -CH2-(CH2)4-CH2-), 2,23 (s 6, CHs), 3,65 (sz s 4, -CH2-N-CH2), 5,15 (m 1, -CH-CH3), 6,97 (s 3, ArH),
i
20 10,3,10,8 (sz s, NH, -NH)
Beispiel 2
Herstellung von Hexamethylenimino-aceto-xylidin Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man anstatt Heptamethylenimin das Hexamethylenimin ver- 25 lenimino-propanol-2
Beispiel 5
Herstellung von l-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-3-hexamethy-
wendet. Es werden 60,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 92,3%. F.: 90-91°C (aus Petroläther).
Das aus der Base hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 179-180°C.
Analyse: C16H24N2O • HCl (Mol.-Gew.: 296,84)
Ber.: C 64,74; H 8,49; N 9,44; Cl 11,94;
Gef.: C 64,80; H 8,20; N 9,46; Cl 12,01.
'H-NMR (CDCb): 1,63 [sz s, 8, -CH2-(CH2)4-CH2], 2,17 (s 6, CH3), 3,35 (sz s 4, -CH2-N-CH2), 4,33 (s 2, -C-CH2M),
Ein Gemisch von 21,2 g (0,12 Mol) 2,6-Dimethylphenoxy-epoxy-propan und 14,88 g (0,15 Mol) Hexamethylenimin wird 3,5 Stunden lang bei 140-145°C erhitzt. Nach Abklingen der Reaktion wird aus der erhaltenen braunen 30 Lösung das überschüssige Hexamethylenimin abdestilliert. Das zurückgebliebene braune Öl wird in 500 ml eiskaltem Wasser gegossen, wobei das Produkt sich verfestigt. Es werden 29,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 88,5%, F.: 40-42°C (aus einem Wassere-Äthanol-35 Gemisch 20/80 Vol.%).
Das aus der Base gebildete Hydrochlorid schmilzt bei 132-134°C.
O
6,93 (s 3, ArH), 10,3 (s 1, NH).
40
Beispiel 3
Herstellung von Heptamethylenimino-propiono-xylidin
Analyse: Ci7H2?N02- HCl (Mol.-Gew. 313,88)
Ber.: C 65,05; H 8,99; N 4,46; Cl 11,30; Gef.: C 65,33; H 9,12; N 4,42; Cl 11,19.
'H-NMR (CDCb): 1,7-2,0 (m 8, -CH2-(CH2>-CH2); 2,2 21,71 g (0,1 Mol) Chlorpropionoxylidin werden in 150 ml 4s |
Methylcellosolv gelöst. Der Lösung werden unter Rückfluss (s 6, CH3), 3,3-3,6 (m 6, -CH2-N-CH2-), 3,8 (d 2, -CH2-O),
28,3 g (0,25 Mol) Heptamethylenimin tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und danach eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen nadeiförmigen Kristalle werden filtriert. Es werden 24,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 84,3%. F.: 132-133°C.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 227-230°C.
Analyse: C18H28N2O • HCl (Mol.-Gew. 324,9)
Ber.: C 66,54; H 9,00; H 8,62; Cl 10,9;
Gef.: C 66,74; H 9,05; H 8,51; Cl 10,85.
'H-NMR (CDCb): 1,82 (d 3, CH3-CH2), 1,6-2,0 (m 10, -CH2-CH2)s-CH2),
2,18 (s 6, CH3). 3,6
I
(sz s 4, -CH2-N-CH2). 5,15 (m 1, -CH-CH3),
I
6,9 (s 3, ArH), 9,9,10,4 (sz a, -NH, -N+H).
I
4,5 (m 1, -CH-), 5,5 (sz s 1, OH), 6,9 (s 3, ArH).
50
Beispiel 6
Herstellung von l-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-3-heptamethy-leneimino-propanol-2
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, dass ss man anstatt Hexamethylenimin eine Äquivalente Menge des Heptamethylenimins verwendet. Ausbeute: 91%. Das Hydrochlorid schmilzt bei 138-140°C.
Analyse: Ci8H28N02- HCl (Mol.-Gew. 327,9)
«0
Ber.: C 65,93; H 9,22; N 4,27; Cl 10,81;
Gef.: C 65,87; H 9,55; N 4,25; Cl 10,80.
«5 'H-NMR (CDCb): 1,5-2,2 (m 10,-CH2-(CH2)5-CH2), 2,15 (s 6, CH3), 3,0-3,6 (m 6, -CH2-N-), 3,55 (d 2, -CH2-O),
I
4,5 (m 1, -CH-), 5,5 (sz s 1, OH), 6,65 (s 3, ArH).
652399
8
Beispiel 7
Herstellung von l-Hexamethylenimino-3-(2,6-dimethyl-anilino)-propanol-2
Ein Gemisch von 21,37 g (0,1 Mol) l-Xylidino-3-chlor-propanol-2 und 19,83 g (0,2 Mol) Hexamethylenimin wird eine Stunde lang bei 140°C erwärmt. Die so erhaltene Lösung wird mit 40 ml Äthylacetat verdünnt und das ausgeschiedene Hexamethylenimin-hydrochlorid wird abfiltriert. Aus dem Filtrat wird das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung mit 50 ml, 15% Salzsäure enthaltendem Äthanol ausgefällt. Es werden 24,6 g des Hydrochlorids erhalten. Ausbeute: 89,2%. F.: 221-223°C (aus Äthanol).
Analyse: C17H28N2O • 2 • HCl (Mol.-Gew. 349,36)
Ber.: C 58,45; H 8,66; N 8,02; Cl 20,30;
Gef.: C 58,24; H 8,69; N 7,93; Cl 20,26.
"H-NMR (CDCb): 1,5-1,85 (m 8, -CH2-(CH2>-CH2), 2,5 (s 6, CHs), 2,8-3,7 (m 8, -CH2), 4,65 (s 1, OH), 4,45-4,85 (m 1,-CH-), 6,9 (s 3, ArH).
Beispiel 8
Herstellung von l-(p-Nitro-phenoxy)-3-hexamethylen-imino-propanol-2
Ein Gemisch von 29,25 g (0,15 Mol) l-(p-Nitro-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 19,8 g (0,2 Mol) Hexamethylenimin wird 3,5 Stunden lang bei 140-145°C erwärmt. Das überschüssige Hexamethylenimin wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand (41,0 g) verfestigt sich in Form von gelben Kristallen. Ausbeute: 93%, F.: 63-65°C (aus Äthylacetat).
35
Analyse: C15H22N2O4 (Mol.-Gew. 294,36)
Ber.: C 61,21; H 7,52; N 9,52;
Gef.: C 61,37; H 7,69; N 9,45.
•H-NMR (CDCb): 1,6 (s 8, -(CH2)4-), 2,65 (m 6, -CH2-N-CH2), 4,0 (d 3, -CH2-O, -CH-OH), 3,55 (d 1, OH), 6,85 (d 2, ArH), 8,0 (d 2, ArH).
s Beispiel 9
Herstellung von l-(p-Amino-phenoxy)-3-hexamethylen-imino-propanol-2
Die im Titel genannte Verbindung wird durch katalytische Hydrierung (Palladium/Kohle) des nach Beispiel 8 herge-lo stellten l-(p-Nitro-phenoxy)-3-hexamethylenimino-propan-2-ols erhalten. Ausbeute: 91%.
'H-NMR (CDCb): 1,55 (m 8, -CH2-(CH2)4-CH2), 2,6 (m 6, -CH2-N-CH2), 3,8 (s 3, -CH2-OCH-O), 3,5 (s 3, NH, OH), 15 6,3,6,43,6,48,6,65 (AB qa, 4 ArH).
Das Hydrochlorid schmilzt bei 224-226°C.
Beispiel 10
20 Herstellung von l-(2,3-Dichlor-phenoxy)-3-hexa-methylenimino-propanol-2
Ein Gemisch von 21,9 g (0,1 Mol) l-(2,3-Dichlor-phe-noxy)-2,3-epoxypropan und 19,8 g (0,2 Mol) Hexamethylenimin wird 5 Stunden lang bei 140-145°C erwärmt. Das über-25 schüssige Imin wird entfernt. Das zurückgebliebene Öl (31,0 g, 97,5%) wird im 50 ml Aceton gelöst und 10 ml Me-thyljodid werden zugegeben. Es werden 25,3 g des Methojo-dids der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 55%. Der Schmelzpunkt des kristallinen Produktes beträgt - 170-172°C (aus Äthanol).
Analyse: C16H24CI2INO2 (Mol.-Gew. 460,2)
Ber.: C 41,76; H 5,26; Cl 15,41; I 27,58; N 3,02; Gef.: C 41,82; H 5,33; Cl 15,32; I 27,42; N 3,05.
'H-NMR (DMSO-dé): 1,5-2,0 (m 8, -CH2-(CH2>-CH2), 3,1 (s 3, CHa), 3,25-3,55 (m 6, -CH2-N-CH2), 4,0 (d 2, -CH2-), 4,35 (m 1, CH), 5,65 (d 1, OH), 7,0 (s 3, ArH).
B
Claims (9)
1. Iminderivate der allgemeinen Formel I
2. l-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-3-hexamethylenimino-pro-panol-2 und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon als Verbindungen nach Anspruch 1.
2 m |
r
(CVn
(I).
worin
A eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeutet; B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt;
R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt;
Xi und X2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, eine Amino- oder eine Nitrogruppe bedeuten;
n = 6 oder 7 und m = 0 oder 1 ist und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon.
2
PATENTANSPRÜCHE
b-(chl) -a-ch-n
3. l-(2,6-DimethyI-phenoxy)-3-heptamethyIenimino-pro-is panol-2 und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon als Verbindungen nach Anspruch 1.
4. 1 -Hexamethylenimino-3-(2,6-dimethyl-anilino)-pro-panol-2 und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze
20 und quaternäre Salze davon als Verbindungen nach Anspruch 1.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
b- (ch., ) -a-ch-n
I
(eH2>n
(X) .
worin
A eine Hydroxymethylengruppe bedeutet;
B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt;
R ein Wasserstoffatom darstellt;
Xi und X2 je eine Methylgruppe in 2- und 6-Stellung bedeuten;
n = 6 oder 7 und 35 m = 1 ist und Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen B ein Sauerstoffatom bedeutet und A, R, Xi, x2, n und m die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
o-ch2-ch ch.
(iv) ,
V/
worin Xi und x2 die obige Bedeutung haben, mit einem cycli-schen Imin der allgemeinen Formel III
(CH2»„
(III)
worin Xi und x2 die obige Bedeutung haben und Z eine aus-50 tretende Gruppe ist, mit einem cyclischen Imin der allgemeinen Formel III
55
hn
(ch,)n z n
(III)
umsetzt oder, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen B eine Iminogruppe bedeutet, und A, R, Xi, X2, n und m die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
nh-ch2~ch-ch2-z
60
oh
(VIII)
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von l-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-3-hexamethylenimino-propanol-2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(2,6-Dimethyl-phe-noxy)-epoxy-propan mit Hexamethylenimin umsetzt und die
6S erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz überführt.
7. Verfahren zur Herstellung von l-(2,6-Dimethyl-phe-noxy)-3-heptamethylenimino-propanol-2, dadurch gekenn
652399
zeichnet, dass man l-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-epoxy-propan mit Heptamethylenimin umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz überführt.
8. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von l-Hexamethylenimino-3-(2,6-dimethyl-anilino)-propanol-2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Xylidino-3-chlorpro-panol mit Hexamethylenimin umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz überführt.
9. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Xi, X2, R, A, B, n und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz davon und geeignete, inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |