HU183721B - Process for producing new cyclic imine derivatives - Google Patents

Process for producing new cyclic imine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183721B
HU183721B HU813308A HU330881A HU183721B HU 183721 B HU183721 B HU 183721B HU 813308 A HU813308 A HU 813308A HU 330881 A HU330881 A HU 330881A HU 183721 B HU183721 B HU 183721B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
defined above
compound
reaction
preparation
Prior art date
Application number
HU813308A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jozsef Rakoczi
Danielne Berenyi
Bela Fekete
Laszlo Szekeres
Gyula Papp
Udvary Eva Keszthelyine
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU813308A priority Critical patent/HU183721B/hu
Priority to FI823470A priority patent/FI77241C/fi
Priority to US06/435,493 priority patent/US4530923A/en
Priority to SE8206230A priority patent/SE8206230L/xx
Priority to ES517049A priority patent/ES517049A0/es
Priority to BE1/10630A priority patent/BE894889A/fr
Priority to NL8204275A priority patent/NL8204275A/nl
Priority to FR8218475A priority patent/FR2516080B1/fr
Priority to CH6448/82A priority patent/CH652399A5/de
Priority to GB08231604A priority patent/GB2111485B/en
Priority to DK494282A priority patent/DK494282A/da
Priority to CA000415034A priority patent/CA1197241A/en
Priority to AT0403982A priority patent/AT382371B/de
Priority to IT8224085A priority patent/IT1218328B/it
Priority to DE19823240908 priority patent/DE3240908A1/de
Priority to DD82244611A priority patent/DD206992A5/de
Priority to JP57193985A priority patent/JPS5885879A/ja
Priority to SU833651388A priority patent/SU1272986A3/ru
Publication of HU183721B publication Critical patent/HU183721B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A karbonil- vagy hidroximetilén-csoportot,
B oxigénatomot vagy imino-csoportot,
R hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot,
Xi és X2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, aminocsoportot vagy nitrocsoportot jelent, n = 6vagy7, és m = 0vagyl, oly módon, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, Xi és X2 jelentése a fent megadott, Z pedig halogénatomot jelent — valamely (III) általános képletű ciklikus iminnel reagáltatunk; vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy valamely (V) általános képletű vegyületet reagáltatunk, vagy
c) valamely (VIII) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű ciklikus iminnel reagáltatunk.
NH-C-CH-Z ll 1 0 R
III
O-CH5-CH—CH9llZ 2 \ /
-0-CH-CH-CH- Z V OH j
NH-CH^-GH- CH2 Z VIII OH
183 721
A találmány tárgya eljárás új antiaritmiás hatású ciklikus imin-származékok előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben
A karbonil- vagy hidroximetilén-csoportot,
B oxigénatomot vagy imino-csoportot,
R hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot,
Xi és X2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, kis szénatomszámú alkilcsoportot, aminocsoportot vagy nitrocsoportot jelent, n = 6 vagy 7, és m = 0vagyl.
A leírásban rövid szénláncú alkilcsoporton egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot (pl. metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, szek.-butil, stb.) értünk. A „halogénatom” kifejezés mind a négy halogénatomot (fluór, klór, bróm és jód) magában foglalja.
A szív- és érrendszeri megbetegedések mindmáig a haláloki statisztikák első helyén szerepelnek. Ezért világszerte jelentős erőfeszítések történnek kellő hatékonyságú új kardiovaszkuláris vegyületek előállítása és kifejlesztése terén.
A szív ritmuszavarainak kezelésében máig is használatos a kinidin ill. rokon vegyületei (Br. Heart J. 38 381 1976). Elsősorban aritmia, pitvarlebegés és -remegés valamint paroxismalis tachikardia esetén alkalmazzák. Toxikus mellékhatásaival azonban számolni kell. Gyakori az egyéni túlérzékenység, látási zavarok, fejfájás, hányinger, súlyos asztmás tünetek. Mindezek indokolták, hogy olyan új vegyületeket keressünk, amelyek kedvezőbb terápiás indexük alapján a fenti, nemkívánt mellékhatásokkal nem rendelkeznek.
Az (I) általános képletű új ciklikus imin-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében
A karbonilcsoportot,
B iminocsoportot jelent, és m=0 valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, X] és X2 jelentése a fent megadott, Z pedig halogénatomot jelent — valamely (III) általános képletű ciklikus iminnel — a képletben n jelentése a fent megadott — reagáltatunk; vagy
b) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében
A hidroximetilén-csoportot,
B oxigénatomot jelent, és m = l valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Xi és X2 jelentése a fent megadott —, vagy valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben X, és X2 jelentése a fent megadott, Z pedig halogénatomot jelent — valamely (III) általános képletű ciklikus iminnel — a képletben n jelentése a fent megadott — reagáltatunk, vagy
c) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (1) általános képletében
A hidroximetilén-csoportot
B iminocsoportot jelent, és m= 1, valamely (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben Xi és X2 jelentése a fent megadott, Z halogénatomot jelent — valamely (III) általános képletű ciklikus iminnel — a képletben n jelentése a fent megadott — reagáltatunk.
A találmány szerinti a) eljárást, a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen protikus vagy apoláros-aprotikus oldószerben hajtjuk végre.
Alifás alkoholok (metanol, etanol, i-propanol, stb.), dimetilformamid, dimetil-acetamid, stb. előnyösen alkalmazhatók erre a célra. A reagáltatás széles hőmérséklet-intervallumban (0 °C—160 ÓC) történhet. Célszerűen az oldószer forráspontján hajtjuk végre a reakciót.
A találmány szerinti b) eljárás értelmében valamely (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (III) általános képletű ciklikus iminnel. A reakciót célszerűen oldószerben hajtjuk végre. Előnyösen alifás alkoholok (metanol, etanol, i-propanol), aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol, xilol), dimetilformamid, dimetilacetamid, alkalmazhatók oldószerként, de végrehajtható a reakció külön oldószer alkalmazása nélkül is, a ciklikus imin feleslegben. A reagáltatást célszerűen emelt hőmérsékleten (60 °C— 160 °C), előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezzük. Amennyiben a ciklikus imin feleslegében dolgozunk, előnyösen 140—150 °C körüli hőmérsékletet alkalmazunk.
A találmány szerinti b) eljáráson belül az általános képletű vegyületeket ciklikus iminnel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen oldószerben (pl. alifás alkohol, aromás szénhidrogén, stb.) hajtjuk végre emelt (60—160 °C) hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. Az alkalmazott ciklikus imin feleslege is szolgálhat oldószerként.
A találmány szerinti c) eljárást a (VIII) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását célszerűen oldószerben, előnyösen alifás alkoholokban, aromás szénhidrogénekben, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy dimetil-acetamidban hajtjuk végre. Végrehajtható a reakció külön oldószer alkalmazása nélkül is, a ciklikus imin feleslegében. A reagáltatást célszerűen magas hőmérsékleten — 100 °C — előnyösen az elegy forráspontján végezzük.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek egy része ismert (pl. 96,283 lsz. holland szabadalmi leírás), 2,043.469 lesz. francia szabadalmi leírás), más részük a J. Med. Chem. 221171 (1979) szakfolyóiratban ismertetett általános módszer szerint állítható elő.
A (III) általános képletű ciklikus iminek kereskedelmi forgalomban vannak.
A (IV) általános képletű vegyületek egy része ugyancsak ismert (pl. Zsur. Obshchei Khim. 27 1223—6 (1975), vagy az 52105137 lsz. japán szabadalmi leírás szerint állítható elő.
Az (V) általános képletű vegyületek a J. Chem. Soc. 1954 1571-7 szakfolyóiratban megjelent közleményből ismertek, illetve az ott leírt módszerrel állíthatók elő.
A (VI) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban vannak.
A (VIII) általános képletű vegyületek egy része, illetve az előállításukra alkalmazható módszer a J. Med. Chem. 10 (2) (1967) szakközleményből ismert.
-2183 721
A találmány szerint előállított vegyületek elsősorban antiarritmiás hatásukkal tűnnek ki, amelynek vizsgálata chloralose-urethannal (50/30 mg/kg i. v.) altatott, 1,2—3,5 kg-os macskákon történt a szívpitvarok, ill. -kamrák Fibrillo-flutterének kiváltásához szükséges minimális áramerősség (az ún. fibrillációs küszöb) változásainak követésével Szekeres és mtsai módszere szerint (Szekeres, Méhes és Papp: Brit. J. Pharmaeol. 17: 167, 1961; Szekeres és Papp: Experimental cardiac arrhythmias and antiarrhythmic drugs. Akadémiai Kiadó, Budapest, 1971; Szekeres és Papp: Experimental cardiac arrhythmias, Hdb. exp.
Pharmaeol. XVI/3: 131, 1975). — Az antiaritmiás aktivitásra vonatkozó terápiás indexek kiszámítására az LD50/ED50 hányados alapján került sor, ahol az
LDJ0 a patkányon az állatok 50%-ának elhullását eredményező dózisnak, az ED50 a macskán az elektromos fibrillációs küszöb 50%-os emelkedését előidéző adagnak felel meg. Az LD 50 meghatározása 180— 220 g-os, hímnemű Wistar patkányokon, Litchfield és Wilcoxon (J. Pharmaeol. exp. Ther. 95: 49, 1949) módszere szerint történt.
A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze:
I. táblázat
Vegyület (Példa sorszáma) Pitvar Kamra
Relatív aktivitás* Therápiás index Relatív aktivitás* Therápiás index
LD50: ED50 (i.v.) (i.v.) LD50: ED50 (p.os.) (i.v.) LDjo : ED50 (i.v.) (i.v.) LD50: ED50 (p.os.) (i.v.)
5 7,14 13,3 189 9,04 7,7 110
6 12,50 23,9 1964 2,80 2,8 229
7 8,54 20,7 439 7,85 9,9 209
Chinidin 1,00 13,4 280 1,00 6,9 145
* Fibrillációs küszöb technikával meghatározott antiarritmiás aktivitásból (EDjo mg/kg i.v.) számolt relatív aktivitás altatott macskán. Az i.v. és p.os. LDjo értékek meghatározása patkányon történt.
A fenti adatokból látható, hogy a vizsgált vegyületek antiaritmiás aktivitása mind pitvaron, mind kamrán igen jelentősen felülmúlja a chinidinét. A pitvari (ill. supraventriculáris) antiaritmiás aktivitásra vonatkozó terápiás index a legkedvezőbb a 6. példa szerinti vegyület esetében, amelynek értéke kb. 1,8-szerese (i.v. toxicitás), ill. mintegy 7-szerese (per os toxicitás) a chinidinének. Az antiaritmiás aktivitásra vonatkozó terápiás indexek kamrán mindhárom Vegyület esetében kisebbek, mint pitvaron. Mégis figyelemre méltó, hogy a per os LDjo/í.v.EDjo hányados a 6. példa szerinti vegyületnél megközelítően 1,6-szorosa, az i.v.LDM/i.v.ED5o hányados értéke a 7. példa szerinti vegyület esetében mintegy 1/4-szerese a chinidinének.
Az antiaritmiás aktivitásának megfelelően izolált nyúlszívpreparátumokon szívelektrofiziológiai módszerekkel (Papp és Szekeres: In: Antoni és Effert (Eds.): Herzrhythmusstörungen, Schattauer Verlag, Stuttgart—New York, 1973, p. 34) vizsgálva, az 5., 6.
és 7. példa szerinti vegyület egyaránt csökkenti a jobb pitvart spontán-frekvenciát, növeli az elektromos ingerküszöböt, megnyújtja az effektív refrakterszakot és az ingerületvezetés idejét. Az erre vonatkozó adatokat a 2. táblázatban tüntettük fel, az alapérték %-ában.
2. táblázat
Vegyület (Példa sorszáma) Koncent- ráció (mg/1) SPONTÁN FREKVENCIA jobb pitvar INGERVEZETÉS IDEJE bal pitvar EFFEKTÍV REFRAKTER PERIÓDUS ELEKTROMOS bal pitvar INGERKÜSZÖB papilláris izom
bal pitvar papilláris izom
5. 0,2 —4±2 +38±10 + 10±3 + 9±5 + 24±9 +46+18
6. 0,2 —7±1 + 15+ 3 + 3±2 + 4+2 +19±8 + 9±4
7. 0,5 — 9±1 +28± 8 + 11±2 + 10±2 +25±5 +29±4
CHINIDIN 5 -12± 1 +90± 8 +32±7 +55 + 9 +120± 12 +56±6
Nembutállal (35 mg/kg i.v.) altatott kutyán 0,5—2 mg/kg-os i.v. adagban a vegyületek mérsékelten csökkentik az artériás vérnyomást, az 5. és 6. példa szerinti vegyület csökkenti a coronaria-rezisztenciát, javítja a szívizom oxigenizációját, fokozza az artéria femoralis vérátáramlását, s az 5. példa szerinti vegyület az artéria carotis vérátáramlását is növeli.
A 6. példa vegyülete erős helyi érzéstelenítő hatással is rendelkezik, béka nervus ischiadicusának akciós potenciálján vizsgálva (módszer: Papp és Vaughan
Williams Brit. J. Pharmaeol. 37: 380, 1969), helyi érzéstelenítő aktivitása 2,7-szer nagyobb, mint a lidocainé.
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyszerkészítésben alkalmazott vivő-, adalék- és segédanyagok felhasználásával önmagában ismert módon alakíthatjuk gyógyszerekké.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk:
1. példa
Heptametilénimino-aceto-3,6-xilidin előállítása
49,4 g (0,25 mól) klór-aceto-xilidint 170 ml etil-alkoholban forrásig melegítünk és kb. 2 óra alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 71,7 g (0,63 mól) heptametilénimint. A reakcióelegyet 3 órán át keverés közben forraljuk. Ezután az elegyet 5—10 °C-ra hűtjük, a nátrium-hidroxiddal pH :9-ig lúgosítjuk. A kiváló fehér csapadékot szűrjük, vízzel mossuk. Súlya:
61,5 g (89,8%). Olvadáspontja etil-alkoholból kristályosítva 86—87 °C.
Az így kapott bázist éterben oldjuk és 20% sósavat tartalmazó etil-alkohollal hidrokloriddá alakítjuk. A hófehér, porszerű só olvadáspontja 167—169 °C.
C,7H26N2O · HCI (Ms: 310,87)
Számított C: 65,68; H: 8,76; N: 9,01; Cl: 11,40 10 mért C: 65,71; H: 8,74; N: 8,97; Cl: 11,42
H—NMR (CDClj) 1,5-1,8 (m 10, —CH2—(CH2)5 —CH2—),
2,15 (s 6, CHj—), 3,35 (sz 4, -CH2—N—CH2—), 4,38 (s 2,—C—CH2—N—)
O
6,9 (s 3, ArH), 9,85 és 10,4 (sz NH)
2. példa 25 Az így kapott bázisból képzett só olvadáspontja
179—180 °C.
Hcxametilén-imino-accto-2,6-xilidin előállítása
CI6H24N2O-HC1 (Ms: 296,84)
Az 1. példában leírttal azonos módon készült azzal a különbséggel, hogy hexametilén-imint alkalmaz- 30 Számított C: 64,74; H: 8,49; N: 9,44; Cl: 11,94 tünk a heptametilén-imin helyett. A kapott hexameti- mért C: 64,80; H: 8,20; N: 9,46; Cl: 12,01 lén-imino-aceto-xilidin súlya: 60,0 g (92,3%). Olvadáspontja petroléterből kristályosítva 90—91 °C.
Ή-NMR (CDClj) 1,63 (sz s, 8, -CH2-(CH2)4 -CH2-),
2,17 (s 6, CHj—), 3,35 (sz s 4, -CH2-N-CH2-),
4,33 (s 2, —C—CH2—N—), 6,93 (s 3, ArH),
O
10,3 (s 1, —NH—),
3. példa
Heptametilén-imino-propiono-2,6-xilidin előállítása 50
21,17 g (0,1 mól) klór-propiono-xilidint 150 ml metilcelloszolvban oldunk. Reflux közben hozzácsepegtetünk 28,3 g (0,25 mól) heptametilén-imint. 6 óra reflux után egy éjjel szobahőfokon állni hagyjuk. A ki- 55 váló fehér, tűs kristályokat szűrjük. Súlya: 24,3 g (84,3%).
Olvadáspontja: 132—133 °C.
A hidroklorid olvadáspontja: 227—230 °C.
CuHísNjO-HCI (Ms: 324,9)
Számított C: 66,54; H: 9,00; N: 8,62; Cl: 10,9 mért C: 66,74; H: 9,05; N: 8,51; Cl: 10,85 *H—NMR (CDClj) 1,82 (d 3, CHj—CH2—), 1,6-2,0 (m 10, —CH2—(CH2)S—CH2—), 2,18 (s 6, CHj—), 3,6 (sz s 4, -CH2_N—CH2-),
5,15 (m 1, —CH—CHj), 6,9 (s 3, ArH),
9,9 10,4 (sz a, —NH, —N+H)
4. példa
Hexametílén-imino-propiono-2,6-xilidin előállítása
A 3. példában leírtak szerint eljárva, de heptametilén-imin helyett hexametilén-imint alkalmazva hexametilén-imino-propiono-xilidinhez jutottunk 93%-os
Ή—NMR (CDClj) 1,88 (d 3, Cflj-CH2,23 (s 6, CHj—), 3,'
5,15 (m 1,-CH—CH nyeredékkel. A bázis olvadáspontja viz-etanol elegyből kristályosítva 101—102 °C.
A sősavas só 208—210 °C-on olvad.
5 C,7H26N2O-HC1 (Ms: 310,9)
Számított C: 65,68; H: 8,76; N: 9,10; Cl; 11,41 mért C: 65,93; H: 8,82; N: 8,97; Cl: 11,30
-), 1,66-2,0 (m, 8, —CH2-(CH2)4-CH25 (sz s 4, — CH2—TjJ-CH2—),
-), 6,97 (s, 3, ArH),
10,3, 10, 8 (sz s, NH), —NH)
5. példa
-(2,6-dimetil)-fenoxi-3-hexametilén-imino-propanol2 előállítására
21,2 g (0,12 mól) 2,6-dimetil-epoxi-propán és 14,88 g (0,15 mól) hexametilén-imin elegyét 3,5 órán át 140—145 °C között tartottuk. A reakcióidő lejárta után a kapott barna oldatból a hexametilén-imin feleslegét ledesztilláltuk. A maradék barna olajat 500 ml jeges vízre öntöttük, ahol megszilárdult. Súlya: 29,4 g (88,5%. Olvadáspontja etanol-víz elegyéből kristályosítva 40—42 °C.
A fenti úton kapott bázisból képzett sósavas só olvadáspontja 132—134 °C.
C17H27-HCl(Ms: 313,88)
Számított C: 65,05; H: 8,99; N: 4,46; Cl: 11,30 mért C: 65,33; H: 9,12; N: 4,42; Cl: 11,19
Ή—NMR (CDClj) 1,7-2,0 (m 8, —CH2-(CH2)4-CH2—),
2,2 (s 6, —CHj—), 3,3-3,6 (m 6, —CH2—Áf—CH2—),
3,8 (d 2, —CH2—O—), 4,5 (m 1, — ÓH—),
5,5 (sz, s 1, —OH), 6,9 (s 3, ArH)
6. példa lén-imint alkalmazunk. A nyeredék 91 %, a kapott hidroklorid olvadáspontja 138—140 °C.
-(2,6-dimetil)-fenoxi-3-heptametilén-imino-propanol-2 előállítása C18H28NO2 HCl (Ms: 327,9)
Az 5. példában leírttal analóg készül, azzal a kü- Számított C: 65,93; H: 9,22; N: 4,27; Cl: 10,81 lönbséggel hogy hexametilén-imin helyett heptameti- mért C: 65,87; H: 9,55; N: 4,25; Cl: 10,80
Ή—NMR (CDClj) 1,5-2,2 (m, 10, —CH2—(CH2)5—CH2—),
2,15 (s 6, — CHj), 3,0-3,6 (m 6, — CH2—N—),
3,55 (d 2, -CH2-O-), 4,5 (m 1, -CH-),
5,5 (sz s 1, —OH), 6,65 (s 3, ArH)
7. példa l-Hexametilén-imino-3-(2,6-dimetil)-anilino-propanol-2 előállítása
21,37 g (0,1 mól) l-xilidino-3-klór-propanol-2 és 19,83 g (0,2 mól) hexametilén-imin elegyét 1 órán át 140 °C-on tartottuk. Ezután a kapott oldatot 40 ml etil-acetáttal hígítottuk, a kivált hexametilén-imin hidrokloridot szűrtük. A szűrletből 50 ml 15% sósavat tartalmazó etil-acetáttal hidrokloridot leválasztottuk. Súlya: 24,6 g (89,2%).
Olvadáspontja: 221—223 °C etanolból kristályosítva.
Ci7H28N2O-2-HCl (Ms: 349,36)
Számított C: 58,45; H: 8,66; N: 8,02; Cl: 20,30 65 mért C: 58,24; H: 8,69; N: 7,93; Cl: 20,26
Ή-NMR (CDClj) 1,5-1,85 (m 4, -CH2-(CH2)4-CH2-),
2,5 (s 6, CHj—), 2,8-3,7 (m 8, -CH2—),
4,65 (s 1, —OH), 4,45—4,85 (m 1, — CH—),
6,9 (s 3 ArH) imin feleslegét vákuumban ledesztilláltuk. A maradék
41,0 g (93%) sárga kristályok formájában megszilárdult. Olvadáspontja etilacetátból kristályosítva
63-65 °C.
C15H22N2O4 (Ms: 294,36)
Számított C: 61,21; H: 7,52; N: 9,52;
mért C: 61,37; H: 7,69; N: 9,45;
8. példa l-(p-nitro-fenoxi)-3-hexametilén-imino-propanol-2 előállítása
29,25 g (0,15 mól) l-(p-nitro-fenoxi)-2,3-epoxi-propán és 19,8 g (0,2 mól) hexametilén-imin elegyét 3,5 órát 140—145 °C-on tartottuk. Ezután a hexametilén15
H—NMR (CDClj) 1,6 (s 8, —CH2)4-), 2,65 (m, 6, —CH2—N—),
4,0 (d 3, -CH2-O-, -ÓH-OH), 3,55 (d 1, -OH), 6,85 (d 2, ArH), 8,0 (d 2, ArH)
9. példa A 8. példa szerint előállított vegyület katalitikus redukciójával 91 %-os nyeredékkel jutottunk a címvel-(p-amino-fenöxi)-3-hexametilén-imino-propanol-2 gyülethez, olaj formájában, előállítása
Ή—NMR (CDClj) 1,55 (s 8, (—CH2)4-), 2,6 (m 6, — CH2—N—),
3,8 (s 3, —CH2-O-C/7—O—), 3,5 (s 3, —NH—,—OH),
6,3 6,43, 6,48, 6,65 (AB qa, 4 ArH)
A sósavas só olvadáspontja: 224—226 °C
10. példa l-(2,3-diklór-fenoxi)-3-hexametilén-imino-propanol-2 előállítása
21,9 g (0,1 mól) l-(2,3-diklór-fenoxi)-2,3-epoxipropán 19,8 g (0,2 mól) hexametilén-imin elegyét 5 órát 140—145 °C-on tartottuk. Az imin feleslegét eltávolítottuk a visszamaradó olaj súlya: 31,0 g (97,5%).
Ezt 50 ml acetonban oldottuk és 10 ml metil-jodidot adtunk hozzá. A kivált metojodid kristályok súlya: 25,3 g (55%). Olvadáspontja etanolból kristályosítva 170—172 ’C.
C16H24C12INO2 (Ms: 460,2)
Számított C:41,76;H:5,26;C1:15,41 ;I:27,58;N:3,02 mért C:41,82;H:5,33;Cl:15,32;I:27,42;N:3,05
H—NMR (DMSO-d6) 1,5-2,0 (m 8, -CH2—(C//2)4—CH2—), 3,1 (s 3, —CI-I3—), 3,25—3,55 (m 6, — CH2—N—CH2—), 4,0 (d 2, —CH2—), 4,35 (m 1, —CH—), 5,65 (d 1, —OH—), 7,0 (s 3, ArH).

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű új imin-származékok előállítására — a képletben A karbonil- vagy hidroximetilén-csoportot,
    B oxigénatomot vagy imino-csoportot,
    R hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot,
    Xi és X2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, ha60 logénatomot, kis szénatomszámú alkilcsoportot, aminocsoportot vagy nitrocsoportot jelent, n = 6 vagy 7, és m = 0 vagy 1.
    65 azzal jellemezve, hogy
    -6183 721
    a) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében
    A karbonilcsoportot,
    B iminocsoportot jelent, és m = 0 valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, Xi és X2 jelentése a fent megadott, Z pedig halogénatomot jelent — valamely (III) általános képletű ciklikus iminnel — a képletben n jelentése a fent megadott — reagáltatunk; vagy
    b) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében
    A hidroximetilén-csoportot,
    B oxigénatomot jelent, és m = 1 valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Xi és X2 jelentése a fent megadott —, vagy valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben Xi és X2 jelentése a fent megadott, Z pedig halogénatomot jelent — valamely (III) általános képletű ciklikus iminnel — a képletben n jelentése a fent megadott — reagáltatunk, vagy
    c) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében
    A hidroximetilén-csoportot
    B iminocsoportot jelent, és m= 1, valamely (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben Xi és X2 jelentése a fent megadott, Z halogénatomot jelent — valamely (III) általános képletű ciklikus iminnel — a képletben n jelentése a fent megadott — reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót protikus vagy apoláros-aprotikus oldószerben, előnyösen alifás alkoholban, dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban hajtjuk végre.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót az oldószer forráspontján hajtjuk végre.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási
  5. 5 módja, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű imin reakcióját oldószer jelenlétében, előnyösen alifás alkoholban, aromás szénhidrogénben, dimetilformamidban vagy dimetil-acetamidban hajtjuk végre.
    10 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót magas hőmérsékleten, előnyösen 14 =—150 °C-on végezzük.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű
    15 vegyület — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — és a (III) általános képletű imin — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti reakcióját oldószer alkalmazása nélkül, a ciklikus imin feleslegében hajtjuk végre.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási
    20 módja, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyület — ahol a szubsztituensek Jelentése a fenti — és egy (III) általános képletű ciklikus imin — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — reakcióját oldószerben, 60 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten
    25 hajtjuk végre.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer, célszerűen alifás alkohol, aromás szénhidrogén, dimetilszulfoxid vagy dimetil-acetamid jelenlétében, 100 °C
    30 és 160 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  9. 9. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, töltő-, hígító-, ízesítő- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverve gyógyszerekké alakítjuk.
    2 db ábra
    -7183721
    NSZOj: C 07 D 295/04
HU813308A 1981-06-11 1981-11-06 Process for producing new cyclic imine derivatives HU183721B (en)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU813308A HU183721B (en) 1981-11-06 1981-11-06 Process for producing new cyclic imine derivatives
FI823470A FI77241C (fi) 1981-11-06 1982-10-12 Nya cykliska iminderivat, deras tillverkning och farmaceutiska kompositioner innehaollande dessa.
US06/435,493 US4530923A (en) 1981-06-11 1982-10-20 N-acetamilide, N-(phenoxy-2-propanol)- and N-(phenylamino-2-propanol)-cyclicamines
SE8206230A SE8206230L (sv) 1981-11-06 1982-11-02 Nya cykliska iminderivat, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem
ES517049A ES517049A0 (es) 1981-11-06 1982-11-02 Procedimiento de preparacion de nuevas iminas ciclicas y de sus sales de adicion acidas y sales cuaternarias.
BE1/10630A BE894889A (fr) 1981-11-06 1982-11-03 Nouvelles imines cycliques, leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant celles-ci
NL8204275A NL8204275A (nl) 1981-11-06 1982-11-04 Nieuwe cyclische iminen, hun bereiding, alsmede farmaceutische samenstellingen welke hen bevatten.
FR8218475A FR2516080B1 (fr) 1981-11-06 1982-11-04 Nouvelles imines cycliques, leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant celles-ci
CH6448/82A CH652399A5 (de) 1981-11-06 1982-11-05 Cyclische imin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
GB08231604A GB2111485B (en) 1981-11-06 1982-11-05 Novel cyclic imines
DK494282A DK494282A (da) 1981-11-06 1982-11-05 Cycliske iminderivater eller salte deraf, deres fremstilling og anvendelse som antiarytmiske midler
CA000415034A CA1197241A (en) 1981-11-06 1982-11-05 Cyclic imines, their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
AT0403982A AT382371B (de) 1981-11-06 1982-11-05 Verfahren zur herstellung von neuen iminderivaten, sowie von deren salzen
IT8224085A IT1218328B (it) 1981-11-06 1982-11-05 Nuove immine cicliche,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
DE19823240908 DE3240908A1 (de) 1981-11-06 1982-11-05 Cyclische iminderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DD82244611A DD206992A5 (de) 1981-11-06 1982-11-05 Verfahren zur herstellung neuer cyclischer imin-derivate
JP57193985A JPS5885879A (ja) 1981-11-06 1982-11-06 環状イミン誘導体
SU833651388A SU1272986A3 (ru) 1981-11-06 1983-10-13 Способ получени гидрохлорида 1-гексаметиленимино-3-/2,6-диметиланилино/-пропанола-2

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU813308A HU183721B (en) 1981-11-06 1981-11-06 Process for producing new cyclic imine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183721B true HU183721B (en) 1984-05-28

Family

ID=10963511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813308A HU183721B (en) 1981-06-11 1981-11-06 Process for producing new cyclic imine derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4530923A (hu)
JP (1) JPS5885879A (hu)
AT (1) AT382371B (hu)
BE (1) BE894889A (hu)
CA (1) CA1197241A (hu)
CH (1) CH652399A5 (hu)
DD (1) DD206992A5 (hu)
DE (1) DE3240908A1 (hu)
DK (1) DK494282A (hu)
ES (1) ES517049A0 (hu)
FI (1) FI77241C (hu)
FR (1) FR2516080B1 (hu)
GB (1) GB2111485B (hu)
HU (1) HU183721B (hu)
IT (1) IT1218328B (hu)
NL (1) NL8204275A (hu)
SE (1) SE8206230L (hu)
SU (1) SU1272986A3 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8305724A1 (es) * 1982-07-14 1983-04-16 Medichem Sa Un procedimiento para la obtencion de la 2-(hexahidroazepin)-n-(2,6-dimetilfenil)acetamida.
WO2003020029A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Chemocentryx, Inc. Arylamines as inhibitors of chemokine binding to us28

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1552758A (hu) * 1963-07-01 1969-01-10
FR6571M (hu) * 1967-08-03 1968-12-23
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
BE790133A (fr) * 1971-10-16 1973-04-16 Basf Ag Nouveaux derives de la trimethylhydroquinone, leur preparation et leursutilisations therapeutiques
DE2300543A1 (de) * 1973-01-08 1974-07-11 Basf Ag 6700 Ludwigshafen Neue derivate des trimethylphenols und verfahren zu ihrer herstellung
JPS50106947A (hu) * 1974-02-06 1975-08-22
CS195321B2 (en) * 1975-12-23 1980-01-31 Ciba Geigy Ag Plant growth suppressing agents
US4191765A (en) * 1976-05-25 1980-03-04 Hoechst Aktiengesellschaft 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
DE2915250A1 (de) * 1979-04-14 1980-10-30 Basf Ag Salze von alpha -aminoacetaniliden
DE3004360A1 (de) * 1980-02-06 1981-09-24 Chem. pharmaz. Fabrik Dr. Hermann Thiemann GmbH, 4670 Lünen 1,3-dicarbonyl-2-hydroxy- und -alkoxy-5-(amino-acetamido)-benzolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
SU1272986A3 (ru) 1986-11-23
CH652399A5 (de) 1985-11-15
NL8204275A (nl) 1983-06-01
FR2516080B1 (fr) 1985-11-22
DD206992A5 (de) 1984-02-15
GB2111485B (en) 1985-07-17
GB2111485A (en) 1983-07-06
IT8224085A0 (it) 1982-11-05
FI823470A0 (fi) 1982-10-12
ES8404328A1 (es) 1984-05-01
FR2516080A1 (fr) 1983-05-13
JPS5885879A (ja) 1983-05-23
SE8206230L (sv) 1983-05-07
SE8206230D0 (sv) 1982-11-02
DK494282A (da) 1983-05-07
ES517049A0 (es) 1984-05-01
US4530923A (en) 1985-07-23
BE894889A (fr) 1983-05-03
IT1218328B (it) 1990-04-12
FI77241C (fi) 1989-02-10
ATA403982A (de) 1986-07-15
CA1197241A (en) 1985-11-26
FI77241B (fi) 1988-10-31
AT382371B (de) 1987-02-25
FI823470L (fi) 1983-05-07
DE3240908A1 (de) 1983-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4959366A (en) Anti-arrhythmic agents
US3723524A (en) Polar-substituted propanolamines as anti-angina and anti-hypertensive agents
CA1190224A (en) Derivatives of 1,2-diamino-cyclobutene-3,4-dione as potent histamine h.sub.2-antagonists
US4081447A (en) 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
DE2303305B2 (de) Derivate des 4-[4-( a -Hydroxy- a -phenylbenzyl)piperidino]-butan-lons, ein Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0005828B1 (de) Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
US4171365A (en) Antiviral aryloxyalkylpyrazoles
US4330542A (en) N(Sulfonyl)anilines for treating angina pectoris
HU190639B (en) Process for production of new aminoguanidin derivatives
DE1913199C3 (de) Mannichbasen aus alpha-Tetralon bzw. dessen Derivaten und Arylalkylaminen und deren Salze
HU183721B (en) Process for producing new cyclic imine derivatives
US5120736A (en) 4-methyl-5-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thiazole derivatives their method of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US4209526A (en) Antiviral arylenedioxyalkyl substituted pyrazoles
EP0063084B1 (fr) Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique
CS214841B2 (en) Method of making the tetrahydrochinolines
DE2300018C2 (de) 1-[N-Methyl-N-(β-phenyläthyl)-3-aminopropyl]- benzimidazol-Abkömmlinge
EP0167245B1 (en) Anti-arrhythmic agents
JP3045354B2 (ja) チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤
US5322846A (en) 4-methylthiazole derivatives, their methods of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
DK169328B1 (da) Indolcarboxamidderivater, deres fremstilling samt farmaceutiske præparater med indhold deraf
JPS588061A (ja) 新規なベンゾイル―フェニル―ピペラジン誘導体、該誘導体を含有する免疫療法剤および該誘導体の製法
US3917679A (en) Quaternary ammonium salts of N-dialkylaminoalkyl-N-(2-indanyl)anilines
DE2923817B1 (de) (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide und deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
CA1142926A (en) Ethers of 1-(2-propynyloxy) 2-amino-3-propanol
EP0000727A1 (de) 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee