JPS5951272A - ２−（ヘキサヒドロアゼピノ）−ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−アセトアミド、その製造法及びそれを含む医薬 - Google Patents
２−（ヘキサヒドロアゼピノ）−ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−アセトアミド、その製造法及びそれを含む医薬Info
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- JPS5951272A JPS5951272A JP58126819A JP12681983A JPS5951272A JP S5951272 A JPS5951272 A JP S5951272A JP 58126819 A JP58126819 A JP 58126819A JP 12681983 A JP12681983 A JP 12681983A JP S5951272 A JPS5951272 A JP S5951272A
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- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規化合物である２−（へ＋すしドロアセじ
））−４−（２，６−シメチルフエニル）−アセドアミ
ド、その塩酸塩、これらの製造法及びこれら化合物を含
有する薬理組成物に関する。
））−４−（２，６−シメチルフエニル）−アセドアミ
ド、その塩酸塩、これらの製造法及びこれら化合物を含
有する薬理組成物に関する。
本発明の２−（へキサしドロアゼじ））−Ｎ−（２，６
−’；メチルフエニ）し）−アセドアミドは、次式（１
） ％式％ 上記式（１）の化合物は、化学的にはリドカイン（１ｉ
ｄｏｃａｉｎｅ ）と関連性を有する。即ち、式（ｎ）
で表わ＾されるリドカインを、肝臓のミクロソーム酵素
で代謝させると、窒素原子上で急速な脆エチル化が生じ
、七ノエチルジリシノ士シリダイドを生成し、次いでこ
れがカルボ士シベづチダーセで攻駆され、酸化生成物、
特に２，６−牛シリジンを生成する。従って、リドカイ
ンの窒素原子上の２つのエチル基を２つの炭素原子で橋
架・けし、７員環（へ十すしドＯアゼヒン）とすれば、
上記最初の脱エチル化反応は遅延又は阻止されるであろ
う。
−’；メチルフエニ）し）−アセドアミドは、次式（１
） ％式％ 上記式（１）の化合物は、化学的にはリドカイン（１ｉ
ｄｏｃａｉｎｅ ）と関連性を有する。即ち、式（ｎ）
で表わ＾されるリドカインを、肝臓のミクロソーム酵素
で代謝させると、窒素原子上で急速な脆エチル化が生じ
、七ノエチルジリシノ士シリダイドを生成し、次いでこ
れがカルボ士シベづチダーセで攻駆され、酸化生成物、
特に２，６−牛シリジンを生成する。従って、リドカイ
ンの窒素原子上の２つのエチル基を２つの炭素原子で橋
架・けし、７員環（へ十すしドＯアゼヒン）とすれば、
上記最初の脱エチル化反応は遅延又は阻止されるであろ
う。
メチしン基による橋架けに代えて、２つの炭素原子によ
り橋架けするのは、６Ｊ？ｉ［（じぺり、；、７）に比
し、７Ｊ１１の方が多数の空間配座を可能とし、このた
め上記窒素原子に結合している最初の炭素原子がリドカ
インのそれらとより近似したものとなるからである。
り橋架けするのは、６Ｊ？ｉ［（じぺり、；、７）に比
し、７Ｊ１１の方が多数の空間配座を可能とし、このた
め上記窒素原子に結合している最初の炭素原子がリドカ
インのそれらとより近似したものとなるからである。
本発明の２−（へ十すじド０７ぜじ））４−（２，６−
シメチルフエニル）−アヒトア三ドは、長時間にわたる
局所麻酔作用を有する。これは、おそらく、該化合物が
代謝される場合に、よシ低い代謝速度で代謝されるため
と考えられる。しかも、本発明化合物の麻酔作用は、後
述する如く、リドカインのそれよシも高いものであるこ
とが判明した。また、本発明化合物は、抗不整脈症作用
をも有する。
シメチルフエニル）−アヒトア三ドは、長時間にわたる
局所麻酔作用を有する。これは、おそらく、該化合物が
代謝される場合に、よシ低い代謝速度で代謝されるため
と考えられる。しかも、本発明化合物の麻酔作用は、後
述する如く、リドカインのそれよシも高いものであるこ
とが判明した。また、本発明化合物は、抗不整脈症作用
をも有する。
本発明の新規化合物の一般名として、セカタイン（Ｚｚ
ｔａｄａｉｎｔ ）又はアぜじカイｙ （Ａｘｅ戸１ｃ
ａｉｎｅ）なる名称が提案される。化学的には、本発明
化合物は・２−（へ十すメチ％Ｌ１ンアミノ）−＃−（
２，６−シメチルフエニル）−アセドアミド又はβ−へ
＋１１メチレンアミノ−２，６−シメチルアセトアニリ
Ｆとも呼ぶことができる。
ｔａｄａｉｎｔ ）又はアぜじカイｙ （Ａｘｅ戸１ｃ
ａｉｎｅ）なる名称が提案される。化学的には、本発明
化合物は・２−（へ十すメチ％Ｌ１ンアミノ）−＃−（
２，６−シメチルフエニル）−アセドアミド又はβ−へ
＋１１メチレンアミノ−２，６−シメチルアセトアニリ
Ｆとも呼ぶことができる。
以下、本発明化合物の物理化学的性質′ｆ：掲げる。
以下において、本発明化合物をＩＱＢ−Ｍ−８１と略号
で呼ぶ場合がある。
で呼ぶ場合がある。
外観等
結晶性の、無臭で苦みのある白色粉末。ベンゼンから再
結晶化させると、プリズム状針状晶を与える。
結晶化させると、プリズム状針状晶を与える。
物理的性質
ｔｌ）溶解度
水１メタノール及びエタノールにｉＪ溶。石油エーテル
、ジエチルエーテル及び無極性有機溶媒に不溶。
、ジエチルエーテル及び無極性有機溶媒に不溶。
ｂ）分子量；３１４．８４
ｔ）融点
塩基形態の場合、２°Ｃ／分で測定して８７．０”Ｃｏ
塩酸塩の形態の場合、２°Ｃ／分で測定して１７５．３
°Ｃ３ ｄ）ＪＲ吸収スペクトル ＣＫＢｒＣ２００ｑ）中に本Ｑｌ！１１化合物をｔｓｖ
含有するＫＢｒ錠で測定） １）ＩＱＢ−Ｍ−８１塩酸塩 下記の特性吸収帯を示す。
塩酸塩の形態の場合、２°Ｃ／分で測定して１７５．３
°Ｃ３ ｄ）ＪＲ吸収スペクトル ＣＫＢｒＣ２００ｑ）中に本Ｑｌ！１１化合物をｔｓｖ
含有するＫＢｒ錠で測定） １）ＩＱＢ−Ｍ−８１塩酸塩 下記の特性吸収帯を示す。
ｏ ３．２５０ａＲ−１： ７ Ｅド基ＮＨＫ［＜ｌ１
ｌｏ３．０２５α 、５戸２混成：した（、Ｈに基く吸
収０２、．９５０α−１：５戸３混成した（’ −Ｉｆ
に基く吸Ｊ［１ｏ２５００〜２６００ｃｍ−” ： −
Ｎ −Ｈｌｃ基く吸ｌ１ｌｏ１５２５ｆｆ−１バンド
■ ０１６００備−１；アリール−Ｈに基く吸収ｏ ７３
Ｑｍ−”：３つの隣接した芳香族水素に基く吸収’２）
ＩＱＢ−Ｍ−８１Ｃ塩基形態） 上記塩酸塩Ｉｆを水に溶解させ、ｌ Ｎ Ｎａ０Ｉｆで
アルカリ化し、り００ホルム１Ｏｓｔずつで３回抽出す
る。り００ホルム層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、窒素気流下で溶媒を除去する。残渣を用いてＫＢｒ
錠を作成する。
ｌｏ３．０２５α 、５戸２混成：した（、Ｈに基く吸
収０２、．９５０α−１：５戸３混成した（’ −Ｉｆ
に基く吸Ｊ［１ｏ２５００〜２６００ｃｍ−” ： −
Ｎ −Ｈｌｃ基く吸ｌ１ｌｏ１５２５ｆｆ−１バンド
■ ０１６００備−１；アリール−Ｈに基く吸収ｏ ７３
Ｑｍ−”：３つの隣接した芳香族水素に基く吸収’２）
ＩＱＢ−Ｍ−８１Ｃ塩基形態） 上記塩酸塩Ｉｆを水に溶解させ、ｌ Ｎ Ｎａ０Ｉｆで
アルカリ化し、り００ホルム１Ｏｓｔずつで３回抽出す
る。り００ホルム層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、窒素気流下で溶媒を除去する。残渣を用いてＫＢｒ
錠を作成する。
ＩＲスペクトルを測定した結果、塩基形態のＩＱＢ−Ｍ
−８１は、塩酸塩で観察された２５００〜２６００傷−
１の吸収を除き、上ｄ己塩酸塩と同様のものである。上
記アミドのＳ＜ンドｌ及び■は、吸収増加効果（ｈｙｐ
ｚｒｔｈｒｏｍｉ ｔ／ｆｆ１ｔ ）、即ち長波長側へ
の変移を示すものである。
−８１は、塩酸塩で観察された２５００〜２６００傷−
１の吸収を除き、上ｄ己塩酸塩と同様のものである。上
記アミドのＳ＜ンドｌ及び■は、吸収増加効果（ｈｙｐ
ｚｒｔｈｒｏｍｉ ｔ／ｆｆ１ｔ ）、即ち長波長側へ
の変移を示すものである。
ｔ＞ＵＶ吸収スペクトル
０、１ Ｎ ＩｆＣ４に凰０ μｙ／ ｔｘｔ の濃
度でＩＱＢ−Ｍ−８１を溶解させた溶液は、２０２ ｎ
ｔｎで最大吸収を示す。、４．、．０，８４７゜ｆ）Ｎ
ＭＲスペクトル ジメチルスルホ＋シト中で下記の特性値を示す０ ｏａｖ＝１．６ Ｃｍ、１２Ｈ） ：へ＋”ｊメチレ
ｙ”ＰＥｙＯδ−２，１（、ｆ、６）り：芳香環の２つ
のメチル基０δ−３，３（ｍ ） ： Ｎｌｌ及びｌＩ
Ｃ１ｃｒ）プロトン及び水分子の２つの水素原子に基く
。
度でＩＱＢ−Ｍ−８１を溶解させた溶液は、２０２ ｎ
ｔｎで最大吸収を示す。、４．、．０，８４７゜ｆ）Ｎ
ＭＲスペクトル ジメチルスルホ＋シト中で下記の特性値を示す０ ｏａｖ＝１．６ Ｃｍ、１２Ｈ） ：へ＋”ｊメチレ
ｙ”ＰＥｙＯδ−２，１（、ｆ、６）り：芳香環の２つ
のメチル基０δ−３，３（ｍ ） ： Ｎｌｌ及びｌＩ
Ｃ１ｃｒ）プロトン及び水分子の２つの水素原子に基く
。
Ｏδ＝ ４．３ （ｘ 、 ２Ｉｆ） ： ＝ ＣＤ−
ＣＨ２−Ｈのメチレン基Ｏδ冒７．０ （ｒ、 ３Ｍ）
： ３つの芳香族水素原子同長反応 ａ）ごクレート形成 濃度１％のピクリン酸水溶液を、ＩＱＢ−Ｍ−８１の希
釈水溶液に添加すると、じクレートの生成に対応する黄
色固体が生じる。
ＣＨ２−Ｈのメチレン基Ｏδ冒７．０ （ｒ、 ３Ｍ）
： ３つの芳香族水素原子同長反応 ａ）ごクレート形成 濃度１％のピクリン酸水溶液を、ＩＱＢ−Ｍ−８１の希
釈水溶液に添加すると、じクレートの生成に対応する黄
色固体が生じる。
ｈ）希硝酸１ ｍｌ及び硝酸水銀溶液３ ｍｌを２％の
水溶液に添加する。該混合物を加熱すると、黄色又は黄
緑の着色が生じる。
水溶液に添加する。該混合物を加熱すると、黄色又は黄
緑の着色が生じる。
ζ）窒素の定性的元素分析：
硫酸第１鉄結晶を、本発明化合物のアルカリ溶液（ＩＱ
Ｂ−Ｍ−８１の１００岬をナトリウムと共に融解して得
たもの）に添加し、１分間佛騰させる。冷却し、希硫酸
で酸性化すると、プルシアンブルーの沈殿が生じる。
Ｂ−Ｍ−８１の１００岬をナトリウムと共に融解して得
たもの）に添加し、１分間佛騰させる。冷却し、希硫酸
で酸性化すると、プルシアンブルーの沈殿が生じる。
純度試験
ａ）乾燥損失
化学てんびんを用いて本発明化合物１Ｆを秤量し、恒量
となるまで１０５℃で加熱する。重量は１％も失われな
い。
となるまで１０５℃で加熱する。重量は１％も失われな
い。
ｂ）結晶水
カールフィッシャー法で測定すると、５〜７．６％であ
る。
る。
Ｃ）燃焼残渣（Ｉｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｓｉｄｕｅ ）
ＮＦ ＸＩＶ第９５５頁に記載の方法で測定すると、
本発明化合物１ｆは１％以」二〇ハ滑を残さない。
ＮＦ ＸＩＶ第９５５頁に記載の方法で測定すると、
本発明化合物１ｆは１％以」二〇ハ滑を残さない。
上記の如き性質を有する本発明の２−（へ十寸しドロア
ゼじ））−＃−（２，６−ジメチルフ工二ル）−アセト
アミドは・次の如くして製造される。
ゼじ））−＃−（２，６−ジメチルフ工二ル）−アセト
アミドは・次の如くして製造される。
即ち、式ｃｍ）
で表わされる２、６−シメチルーアニリン（士シリジ：
、Ｉ）と、式（ＩＶ） ＣＩＣＨ＋ Ｃ０Ｃ１（ＩＶ） で表わされるり０ルアｔチルク０ライドとを反応させて
式（Ｖ） で表わされる２−りｎｏ−Ｎ−（２，６−シメチルフエ
ニル）−アセトアミドを得る。次いで、上記式（Ｖ）の
化合物と、式（Ｍ） で表わされるへ＋すしドロアセじンとを反応させること
により、式（１）の本発明化合物を得る。
、Ｉ）と、式（ＩＶ） ＣＩＣＨ＋ Ｃ０Ｃ１（ＩＶ） で表わされるり０ルアｔチルク０ライドとを反応させて
式（Ｖ） で表わされる２−りｎｏ−Ｎ−（２，６−シメチルフエ
ニル）−アセトアミドを得る。次いで、上記式（Ｖ）の
化合物と、式（Ｍ） で表わされるへ＋すしドロアセじンとを反応させること
により、式（１）の本発明化合物を得る。
２−（へ十すしドロアセじ））−Ｎ−（２，６−シメチ
ルフエニル）−アセトアミドの塩酸塩は、２−（へ十す
しドロアセじ））−Ｎ−Ｃ２，６−シメチルフエニル）
−アセトアミドと希塩酸とをアルコール性媒体中で反応
させることによシ得られる。
ルフエニル）−アセトアミドの塩酸塩は、２−（へ十す
しドロアセじ））−Ｎ−Ｃ２，６−シメチルフエニル）
−アセトアミドと希塩酸とをアルコール性媒体中で反応
させることによシ得られる。
以下、本発明化合物の製造法を詳しく説明すべく、実施
例を掲げる。
例を掲げる。
実施例１
２−りＤローＮ−（２，６−シメチルフエニル）−アセ
トアミドの製造 攪拌機、還流冷却器及び加熱器を備えたフラスコ中で、
２．６−ジメチル−アニリン３０ダをベンゼン１２５
ｔｉｅに溶解させる。この溶液を加熱し、攪拌下で還流
させ、一旦還流温度に達すると加熱を中断し、りＯルア
ｔチルク０ライド２０ｙｘｌを少量ずつ、穏かな還流が
維持されるに足る速度で添加する。この条件下で、該添
加に４５分を要した。
トアミドの製造 攪拌機、還流冷却器及び加熱器を備えたフラスコ中で、
２．６−ジメチル−アニリン３０ダをベンゼン１２５
ｔｉｅに溶解させる。この溶液を加熱し、攪拌下で還流
させ、一旦還流温度に達すると加熱を中断し、りＯルア
ｔチルク０ライド２０ｙｘｌを少量ずつ、穏かな還流が
維持されるに足る速度で添加する。この条件下で、該添
加に４５分を要した。
次いで、混合物を２時間攪拌する。この反応混合物は、
そのまま次の工程に用いることもできるし、或は冷却し
て２−りＤＯ−Ｎ−Ｃ２，６−シメチルフエニル）−ア
セトアミドを単離してもよい。
そのまま次の工程に用いることもできるし、或は冷却し
て２−りＤＯ−Ｎ−Ｃ２，６−シメチルフエニル）−ア
セトアミドを単離してもよい。
実施例２
２−（へ十すしドロアせじ））−Ｎ−（２，６−シメチ
ルフエニル）−アセトアミドの＆ｕＭ実施例１の反応混
合物を還流温度より若干低い温度に保ち、へ牛すしドロ
アぜじシ２４．５９を約４５分を要して徐々に添加する
。次いで混合物を４時間還流させた後、室温に冷却し、
水１００ゴで洗浄する。ベンセシ層を、３Ｎ塩酸で２回
抽出する。この抽出物を集め、２０％の水酸化ナトリウ
ム溶液で徐々にアルカリ化し、戸１１ ＝ ｌ Ｑとす
る。２−（へ＋サヒド０ア１！じ））−Ｎ−Ｃ２，６−
シメチルーフエニル）−アセドア三Ｆが徐々に結晶化す
るので、これを戸数する。得られた固体を生気乾燥し、
メタノールに再溶解させ、濁りが生ずるまで水を滴下し
、次いで沸騰するまで加熱して放冷する。これにより、
２−（へ＋すしドロアゼじ））−Ｎ−Ｃ２，６−シメチ
ルーフエニル）−アセトアミドの結晶（融点＝８７〜８
８°Ｃ）が、上記２つの工程を経た後の総数率６０％を
もって得られた。得られた化合物の楢造は、ＩＲ，ＮＭ
Ｒ及びｔａ以分析により確認した。
ルフエニル）−アセトアミドの＆ｕＭ実施例１の反応混
合物を還流温度より若干低い温度に保ち、へ牛すしドロ
アぜじシ２４．５９を約４５分を要して徐々に添加する
。次いで混合物を４時間還流させた後、室温に冷却し、
水１００ゴで洗浄する。ベンセシ層を、３Ｎ塩酸で２回
抽出する。この抽出物を集め、２０％の水酸化ナトリウ
ム溶液で徐々にアルカリ化し、戸１１ ＝ ｌ Ｑとす
る。２−（へ＋サヒド０ア１！じ））−Ｎ−Ｃ２，６−
シメチルーフエニル）−アセドア三Ｆが徐々に結晶化す
るので、これを戸数する。得られた固体を生気乾燥し、
メタノールに再溶解させ、濁りが生ずるまで水を滴下し
、次いで沸騰するまで加熱して放冷する。これにより、
２−（へ＋すしドロアゼじ））−Ｎ−Ｃ２，６−シメチ
ルーフエニル）−アセトアミドの結晶（融点＝８７〜８
８°Ｃ）が、上記２つの工程を経た後の総数率６０％を
もって得られた。得られた化合物の楢造は、ＩＲ，ＮＭ
Ｒ及びｔａ以分析により確認した。
実施例３
２−（ヘ−１”ｔＪ’ｌ：、Ｆｏ７ｔ！ｅ／）−＃、−
（２，６−シメチルフエニル）−アセドア三ド塩酸塩の
製造２−（へ＋すしドロアセじ））−Ｎ−Ｃ２，６−シ
メチルフエニル）−アセトアミドは、そのままでは水に
必ずしも易溶ではないため、注射による投与を容易にす
べく、水性溶媒に容易に溶解する塩酸塩を製造する。塩
酸塩は、塩基形態の２−（へ＋すしドロ７ゼご））−Ｎ
−（２，６−シメチルフエニル）−アセトアミド７４．
Ｉｆをイソプロパノール１００おｌに溶解させ、次いで
攪拌下坂酸の６Ｎイソプ０パノール溶液４９胃ｌを添加
する。
（２，６−シメチルフエニル）−アセドア三ド塩酸塩の
製造２−（へ＋すしドロアセじ））−Ｎ−Ｃ２，６−シ
メチルフエニル）−アセトアミドは、そのままでは水に
必ずしも易溶ではないため、注射による投与を容易にす
べく、水性溶媒に容易に溶解する塩酸塩を製造する。塩
酸塩は、塩基形態の２−（へ＋すしドロ７ゼご））−Ｎ
−（２，６−シメチルフエニル）−アセトアミド７４．
Ｉｆをイソプロパノール１００おｌに溶解させ、次いで
攪拌下坂酸の６Ｎイソプ０パノール溶液４９胃ｌを添加
する。
冷却すると、塩酸塩が白色針状晶として沈殿する。
これをエタノールから再結晶化する。融点＝１７５〜１
７６°ｃ。
７６°ｃ。
薬理活性
１、局所麻酔作用
２−（へ牛すしドロアｔじ））−＃−（２，６−シメチ
ルフエニル）−アセトアミドの局所麻酔剤としての作用
を、３種のよく知られた局所麻酔剤、即ちリドカイン、
メしバカイン（ｍｅ戸１ｖａｃａｉｎｔ ）及びプじバ
カイｙ （ｂｕ戸１ｖａｔａｉｎｔ ）と比較して試験
した。この試験は、供試薬剤をマウスに各種濃度で０．
Ｉ ｙｘｌ皮内膜内投与後、該マウスの尾を動脈鉗子
ではさむ方法で行なった。本試験では、２−ルフェニル
）−アセトアミドが、活性及び麻酔作用の持続性の双方
において、リドカイン及びメじバカインに比し明らかに
擾れていた。プじバカインに比べると、２−（′へ牛す
しドロアセじ））−＃−（２，６−シメチルフエニル）
−アセトアミドの活性はほぼ同等であったが、麻酔作用
の開始はよシ迅速であった。
ルフエニル）−アセトアミドの局所麻酔剤としての作用
を、３種のよく知られた局所麻酔剤、即ちリドカイン、
メしバカイン（ｍｅ戸１ｖａｃａｉｎｔ ）及びプじバ
カイｙ （ｂｕ戸１ｖａｔａｉｎｔ ）と比較して試験
した。この試験は、供試薬剤をマウスに各種濃度で０．
Ｉ ｙｘｌ皮内膜内投与後、該マウスの尾を動脈鉗子
ではさむ方法で行なった。本試験では、２−ルフェニル
）−アセトアミドが、活性及び麻酔作用の持続性の双方
において、リドカイン及びメじバカインに比し明らかに
擾れていた。プじバカインに比べると、２−（′へ牛す
しドロアセじ））−＃−（２，６−シメチルフエニル）
−アセトアミドの活性はほぼ同等であったが、麻酔作用
の開始はよシ迅速であった。
更に試験を行なった結果、同様な結果が得られ、リドカ
インの麻酔剤としての効力を１とすれば、メじバカイン
＝０．８．づじバカイン＝４〜５、本発明の２−（へ＋
すじドロアゼじ））−Ｎ−Ｃ２゜６−シメチルフエニル
）−アセトアミド＝４〜５であった。
インの麻酔剤としての効力を１とすれば、メじバカイン
＝０．８．づじバカイン＝４〜５、本発明の２−（へ＋
すじドロアゼじ））−Ｎ−Ｃ２゜６−シメチルフエニル
）−アセトアミド＝４〜５であった。
２−（へ牛すしドロアセじ））−＃−（２，６−シメチ
ルフエニル）−アセトアミドの抗不整脈症剤としての活
性を、２種のよく知られた抗不整脈症剤、即ち、リドカ
イン及びトカイニＦ（ｔ；ｏｃａｉｎｉｄｔ ）と比較
した。この比較は、マウスの群をりＯｏホルム雰囲気下
に置くことにより惹起せしめた心室性不整脈症を阻止し
得るＥＤ５゜値を測定することにより行なった。マウス
に対し、供試薬剤を徐々に投与量を増すように皮下投与
し、ｌ該投与から１５分後に、運動失調により通常現れ
る神経毒性の徴候、反射の衷失、平衡の衷失等につきマ
ウスを観察した。次いで９００ホルムを用いて不整脈症
を惹起させ、供試薬剤の抗不整脈症剤用及び運動失調の
ＥＤ を比較した。
ルフエニル）−アセトアミドの抗不整脈症剤としての活
性を、２種のよく知られた抗不整脈症剤、即ち、リドカ
イン及びトカイニＦ（ｔ；ｏｃａｉｎｉｄｔ ）と比較
した。この比較は、マウスの群をりＯｏホルム雰囲気下
に置くことにより惹起せしめた心室性不整脈症を阻止し
得るＥＤ５゜値を測定することにより行なった。マウス
に対し、供試薬剤を徐々に投与量を増すように皮下投与
し、ｌ該投与から１５分後に、運動失調により通常現れ
る神経毒性の徴候、反射の衷失、平衡の衷失等につきマ
ウスを観察した。次いで９００ホルムを用いて不整脈症
を惹起させ、供試薬剤の抗不整脈症剤用及び運動失調の
ＥＤ を比較した。
０
その結果、９００ホルム誘発性不整脈症に対し保ｍｆる
ＥＤ は、！Ｊ Ｆ ｊ） イｖ ”ｔ’６０．８
ｗｇ／に９、０ トカイニドで２５０Ｍ１／ｋｇ及び本発明の２−（へ十
すしドロアセじ））−＃−（２，６−シメチルフエ二ル
）−アセトアミドで４０り／ｋｙであった。
ＥＤ は、！Ｊ Ｆ ｊ） イｖ ”ｔ’６０．８
ｗｇ／に９、０ トカイニドで２５０Ｍ１／ｋｇ及び本発明の２−（へ十
すしドロアセじ））−＃−（２，６−シメチルフエ二ル
）−アセトアミドで４０り／ｋｙであった。
これに対し、運動失調のＥＤ は、リドカインで０
＋２ｑ／に９＼トカイニドで１４６ｑ／ｋｇ及び本発明
化合物で今５ Ｍｆ ／ ｋｇであった。これから明ら
かな通り、本発明の２−（へ＋すしドロアｔ！じ））−
Ｎ−Ｃ２，６−シメチルフエニル）−アセトアミドのみ
が、運動失調を起こさない投与ｈ１において不整脈症に
対し保護作用を有することが判る。
化合物で今５ Ｍｆ ／ ｋｇであった。これから明ら
かな通り、本発明の２−（へ＋すしドロアｔ！じ））−
Ｎ−Ｃ２，６−シメチルフエニル）−アセトアミドのみ
が、運動失調を起こさない投与ｈ１において不整脈症に
対し保護作用を有することが判る。
２−（へ十すしドロア℃じ））−Ｎ−（２，６−シメチ
ルフエニル）−アセトアミドの急性腸性を、静脈内投与
及び皮下投与することにより測定した。
ルフエニル）−アセトアミドの急性腸性を、静脈内投与
及び皮下投与することにより測定した。
結果を第１表に示す。尚、比較のため第１表には、公知
の局所麻酔剤の結果をも併記した。
の局所麻酔剤の結果をも併記した。
第 １ 表
上記第１表より、毒性は、テトラカイン）プじバカイン
、本発明化合物、リドカインの順となる。
、本発明化合物、リドカインの順となる。
治療係数、即ち有効投与量／毒性投与量を比較の基準と
する場合では、局所麻酔剤及び抗不整脈症剤のいずれの
薬剤としても、本発明化合物である２−（へ牛すしドロ
アゼじ）） −Ｎ−（２，６−’；メチルフェニル）−
アｔドア！ドが最良である。
する場合では、局所麻酔剤及び抗不整脈症剤のいずれの
薬剤としても、本発明化合物である２−（へ牛すしドロ
アゼじ）） −Ｎ−（２，６−’；メチルフェニル）−
アｔドア！ドが最良である。
本発明化合物は、薬理的に許容される薬理担体及び／又
は他の活性成分と混合して薬理組成物とされる。該薬理
組成物は、抗不整脈症剤として用いる場合、静脈内投与
、筋肉内投与又は経口投与に適した投与単位とされ、局
所麻酔剤として使用する場合は局所投与又は皮下投与に
適した投与単位とすることができる。
は他の活性成分と混合して薬理組成物とされる。該薬理
組成物は、抗不整脈症剤として用いる場合、静脈内投与
、筋肉内投与又は経口投与に適した投与単位とされ、局
所麻酔剤として使用する場合は局所投与又は皮下投与に
適した投与単位とすることができる。
Ｃ以 上）
′覧１１ｒ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■ 下記式 で表わされる２−（へ十すじドｏ７’ｔ！じ））−Ｎ
−（２，６−”：ｒメチルフェニル）−アセドアミド及
びその塩酸塩。 ■ 下記式 で表わされる２、６−シメチルーアニリシと式Ｃｇｌｉ
２− Ｃ０Ｃｔｔ で表わされるり０ルアｔチルクＤライトとを反応させて
、下記式 で表わされる２−り０［＋−＃−（２，６−シメチルフ
エニル）−アセドアミドを得、これと式で表わされるへ
＋すしドロアセじンとを反応させることを特徴とする特 で表わされる２−（へ士すしドロア′ｔ！じ））−Ｎ−
Ｃ２，６−シメチルフエニル）−アセドア三ドの製造法
。 ■ ２−（へ牛すしドロアセじ））−Ａ’−（２，６−
シメチルフエニル）−アセドア三ド又はその塩酸塩を有
効成分として含有する局所麻酔活性及び抗不整脈症活性
を有する薬理組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES513980A ES8305724A1 (es) | 1982-07-14 | 1982-07-14 | Un procedimiento para la obtencion de la 2-(hexahidroazepin)-n-(2,6-dimetilfenil)acetamida. |
| ES513980 | 1982-07-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5951272A true JPS5951272A (ja) | 1984-03-24 |
Family
ID=8484458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58126819A Pending JPS5951272A (ja) | 1982-07-14 | 1983-07-11 | ２−（ヘキサヒドロアゼピノ）−ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−アセトアミド、その製造法及びそれを含む医薬 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5951272A (ja) |
| BE (1) | BE897281A (ja) |
| CA (1) | CA1215048A (ja) |
| DE (1) | DE3325004A1 (ja) |
| ES (1) | ES8305724A1 (ja) |
| FR (1) | FR2530244B1 (ja) |
| GB (1) | GB2124223B (ja) |
| IT (1) | IT1169538B (ja) |
| NL (1) | NL8302507A (ja) |
| SE (1) | SE8303862L (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8900685D0 (sv) * | 1989-02-28 | 1989-02-28 | Astra Ab | New compounds |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5885879A (ja) * | 1981-11-06 | 1983-05-23 | エジツト・ジヨジセルベジエセテイ・ジヤ−ル | 環状イミン誘導体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR907128A (fr) * | 1943-07-15 | 1946-03-01 | Astra Ab | Procédé de préparation de produits d'anesthésie locale |
| DE963427C (de) * | 1952-12-17 | 1957-05-09 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung neuer anaesthetisch wirkender Aminocarbonsaeureamide |
-
1982
- 1982-07-14 ES ES513980A patent/ES8305724A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-07-06 SE SE8303862A patent/SE8303862L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-07-11 JP JP58126819A patent/JPS5951272A/ja active Pending
- 1983-07-11 DE DE19833325004 patent/DE3325004A1/de not_active Withdrawn
- 1983-07-12 CA CA000432227A patent/CA1215048A/en not_active Expired
- 1983-07-13 IT IT22053/83A patent/IT1169538B/it active
- 1983-07-13 NL NL8302507A patent/NL8302507A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-07-13 FR FR8311715A patent/FR2530244B1/fr not_active Expired
- 1983-07-13 BE BE6/47848A patent/BE897281A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-07-14 GB GB08319108A patent/GB2124223B/en not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5885879A (ja) * | 1981-11-06 | 1983-05-23 | エジツト・ジヨジセルベジエセテイ・ジヤ−ル | 環状イミン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2124223B (en) | 1985-09-04 |
| SE8303862L (sv) | 1984-01-15 |
| SE8303862D0 (sv) | 1983-07-06 |
| DE3325004A1 (de) | 1984-01-19 |
| BE897281A (fr) | 1983-11-03 |
| FR2530244A1 (fr) | 1984-01-20 |
| IT1169538B (it) | 1987-06-03 |
| CA1215048A (en) | 1986-12-09 |
| FR2530244B1 (fr) | 1986-10-31 |
| GB8319108D0 (en) | 1983-08-17 |
| IT8322053A1 (it) | 1985-01-13 |
| ES513980A0 (es) | 1983-04-16 |
| GB2124223A (en) | 1984-02-15 |
| ES8305724A1 (es) | 1983-04-16 |
| NL8302507A (nl) | 1984-02-01 |
| IT8322053A0 (it) | 1983-07-13 |
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