NL8302507A

NL8302507A - 2-(hexahydroazepino)-n-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide alsmede farmaceutische preparaten die deze verbinding bevatten.

Info

Publication number: NL8302507A
Application number: NL8302507A
Authority: NL
Original assignee: Medichem Sa
Priority date: 1982-07-14
Filing date: 1983-07-13
Publication date: 1984-02-01
Also published as: IT8322053A0; CA1215048A; FR2530244B1; ES8305724A1; IT8322053A1; JPS5951272A; SE8303862L; FR2530244A1; ES513980A0; IT1169538B; DE3325004A1; BE897281A; GB8319108D0; GB2124223A; SE8303862D0; GB2124223B

Description

% * * ............ * NO 31943 1 2-(hexahydroazepino)-N~(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide alsmede farmacue- tische preparaten die deze verbinding bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op de nieuwe verbinding 2-(hexahy-droazeplno)-N-(2,6-dimethylfeayl)-aceetamide met de formule 1, op farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, in het bijzonder het hydrochloride ervan met de formule 2, op een werkwijze voor de bereiding hiervan 5 en op farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten*

De verbinding met de formule 1 is chemisch verwant aan lidocalne.

In feite leidde het onderzoek van het metabolisme van lidocaïne met de formule 3 door zich in de lever bevindende microsomale enzymen, waarbij een snelle verwijdering van ethylgroepen van het stikstofatoom plaats 10 vindt onder vorming van mono’éthylglycinoxylidide, dat zelf weer wordt omgezet door een carboxy-peptidase, wat naast andere oxydatieprodukten 2,6-xylidine geeft, tot de conclusie dat de eerste reactie voor de verwijdering van ethylgroepen zou kunnen worden vertraagd of gelnhibiteerd indien beide ethylgroepen aan het stikstofatoom van lidocalne werden 15 verenigd door een uit twee koolstofatomen bestaande brug, waarbij een ring met 7 leden wordt gevormd (hexahydroazepine). De toepassing van een uit twee koolstofatomen bestaande brug in plaats van een methyleen-brug ontstond uit overwegingen die bij esters een rol spelen, omdat de uit 7 leden bestaande ring een groter aantal ruimtelijke conformaties 20 mogelijk maakt dan de uit 6 leden bestaande ring (piperidine), waarbij de eerste twee koolstofatomen, die aan het stikstofatoom gebonden zijn, meer lijken op die van lidocaine.

In feite vertoonde 2-(hexahydroazepino)—N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide een langer aanhoudende locale anesthetische werking, die een 25 geringere mate van metabolisatie bleek te vertonen, indien deze plaats vond. Verder werd waargenomen, dat de anesthetiserende potentie ervan beter was dan die van lidocalne, zoals in het onderstaande zal worden besproken.

Voor de nieuwe verbinding wordt de algemene naam Zecadalne (of an-30 derzijds Azepicalne) voorgesteld.

Chemisch kan de nieuwe verbinding ook 2-(hexamethyleenamino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamine of 3-hexamethyleenamino-2,6-dimethyl-aceetanilide worden genoemd.

In het onderstaande worden fysischrchemische eigenschappen van de 35 verbinding volgens de uitvinding beschreven, die wordt afgekort als IQB-M-81.

ORGANOLEPTISCHE EIGENSCHAPPEN

8302507 2 ï %

Een kristallijn, reukloos, bitter smakend wit poeder. Wanneer de stof wordt herkristalliseexd uit benzeen vormt deze prisma-vormige naalden.

FYSISCHE EIGENSCHAPPEN

5 a) Oplosbaarheid; oplosbaar in water, methanol en ethanol.

Onoplosbaar in petroleumether, diëthylether en niet-polaire organische oplosmiddelen.

b) Molecuulgewicht: 314,84 c) Smelpunt; in de vorm van de base: 87,0°C bij 2eC/min.

10 in de vorm van het hydrochloride: 175,3°C bij 2°C/min.

d) IR absorptiespectrum: 1 mg in een tablet met 200 mg KBr: - IQB-M-81 hydrochloride: geeft de volgende karakteristieke banden:

- 3.250 cm"!, overeenkomend met de rekvibratie van de amidegroep N-H

15 - 3.025 cm"1·, overeenkomend met de rekvibratie van C-H met sp^- hybridisatie - 2.950 cm"^·, overeenkomend met de rekvibratie van C-H met sp^-hybridisatie - 2.500 - 2.600 cm~l, overeenkomend met de rekvibratie van Ν^-Η 20 - 1.690 cm"l band I Ί rekvibratie van - 1.525 cm”! band II Γ 0 J 1 -C-NH- 25

- 1.600 cm”! rekvibratie van aryl-H

- 780 cm~l buigvibratie buiten het vlak van 3 naast elkaar gelegen aromatische H-atomen - IQB-M-81 base: 1 g van het Igrdrochloride wordt opgelost in water, 30 alkalisch gemaakt met IN NaOH en geëxtraheerd met 3 porties van 10 ml chloroform. De chloroformfasen worden verenigd, gedroogd met watervrij natriumsulfaat en het oplosmiddel wordt in een stikstofstroom verwijderd. Met het residu wordt een tablet in KBr vervaardigd. Het IR-spectrum van IQB-M-81 base vertoont karakteristieke banden die 35 overeenkomen met die van het hydrochloride, behalve de banden die verschijnen bij 2.500-2.600 cm”l, die worden toegeschreven aan het hydrochloride. De amidebanden I en II ondergaan een hyperchroomeffect, ze vertonen namelijk een verschuiving in de richting van een hogere golflengte.

40 e) UV absorptiespectrum: een oplossing van 10 pg/ml IQB-M-81 in 8302507 ' 3 - «Γ 3 0,1 N HC1 vertoont een maximua bij 202 mm.

A - 0.847 f) NMR spectrum

Dit spectrum vertoont de volgende karakteristieke banden in dime-5 thylsulfoxide: -Multiplet gecentreerd bij 1,6, toe te schrijven aan de 12H van de hexamethyleenamine-kem - Singlet bij a 2,1, toe te schrijven aan de 6H van de twee methyl-groepen van de aromatische kern 10 - Multiplet gecentreerd bij ^ * 2,4, toe te schrijven aan het DMSO-op- losmiddel - Multiplet gecentreerd bij 3,3, toe te schrijven aan het NE en het HCl-proton en aan de twee waterstofatomen van het watermolecuul - Singlet bij ^ = 4,3, toe te schrijven aan de 2H van de -CO-CH2-N -15 methyleeng roep - Singlet bij ^ a 7,0, toe te schrijven aan de 3 aromatische H-ato-men.

De intergratiekromme komt overeen met het aantal protonen, dat aan elke band van het spectrum wordt toegeschreven·

20 IDENTIFICATIEREACTIES

a) Pikraat-voruling: voeg 1 gew.Z's pikrinezuur in water toe aan een verdunde oplossing van IQB-ii-81 in gedestilleerd water totdat een gele vaste stof verschijnt, die overeenkomt met het pikraat.

b) 1 ml verdund salpeterzuur en 3 ml van een kwLk(XI)nitraatoplossing 25 worden toegevoegd aan een 2 gew.Z’s oplossing in water. Verhit het mengsel tot kooktemperatuur: er moet een gele of geelachtig-groene kleur verschijnen.

c) Kwalitatieve elementaire analyse voor N: voeg een ij zer(II)sulfaat-kristal toe aan de alkalische oplossing, verkregen door smelten van oir* 30 geveer 100 mg IQB-M-81 met natrium, en kook gedurende een minuut. Laat afkoelen en er verschijnt een neerslag van Berlijns blauw bij aanzuren met verdund zwavelzuur.

ZUIVERHEIDSPROEVEN

a) Gewichtsverlies bij ontwateren: Weeg 1 g van het produkt af met een 35 analytische balans en verhit op 105°C totdat een constant gewicht wordt verkregen. Het produkt mag niet meer dan 1Z van het gewicht ervan verliezen.

b) Kristallisatiewater: Wanneer dit wordt bepaald volgens de Karl-Fisher-methode, moet dit liggen tussen 5 en 7,6 gew.%.

40 c) Gloeirest: Wanneer deze wordt bepaald volgens de methode die wordt 8302507 -Λ <·.

4 beschreven in NF XIV, bladzijde 955 mag van 1 g produkt een hoeveelheid residu van niet meer dan 1 gew.% overblijven.

De werkwijze voor de bereiding van 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-di-methylfenyl)-aceetamide wordt gekenmerkt door de omzetting van 2,6-di-5 methyl·”aniline (xylidine) met de formule 4 met chlooracetylchloride met de formule 5 onder vorming van 2-chloor-N-(2,6-dimethylfenyl)~aceetami-de met de formule 6, dat bij omzetting met hexahydroazepine met de for** mule 7 de verbinding met de formule 1 geeft.

2-*( hexahyd roazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide-hydrochlo-10 ride wordt bereid door omzetting van 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dime-thylfenyl)-aceetamide met verdund waterstofchloride in een alcohol bevattende milieu.

Voorbeeld I

2-chloor-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide 15 In een kolf, die was voorzien van een roerder, terugvloeikoeler en verwarmingsinrichting, werden 30 g 2,6-dimethylaniline opgelost in 125 ml benzeen. De oplossing werd onder roeren onder terugvloeikoeling verwarmd en toen de terugvloeitemperatuur bereikt was werd het verhitten onderbroken en werden 20 ml chlooracetylchloride langzaam met een 20 zodanige snelheid toegevoegd, dat een matige terugvloeiing werd gehandhaafd. Onder deze omstandigheden duurde de toevoeging 45 minuten. Daar** na werd het mengsel gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling gehouden. Dit reactiemengsel kon voor de volgende trap worden gebruikt of 2-chloor-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide, dat bij koelen kristalliseert, 25 kan worden geïsoleerd.

Voorbeeld II

2-( hexahyd roazepino)-N-(2,6-dimethylf enyl)-aceetamide

Het reactiemengsel van voorbeeld I werd enigszins beneden de terugvloeitemperatuur gehouden en 24,5- g hexahydroazepine werden langzaam 30 toegevoegd (in verloop van ongeveer 45 minuten). Na voltooiing van de reactie werd het mengsel gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling gehouden. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gewassen met 100 ml water. De benzeenfase werd geëxtraheerd met twee porties 3N waterstofchloride. De zure extracten werden verenigd en langzaam alkar* 35 lisch gemaakt met 20 gew.%’ s natriumhydroxide totdat de pH 10 was. Het 2-( hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide kristalliseerde langzaam en werd door filtratie verwijderd.

De vaste stof werd ontwaterd, aan de lucht gedroogd en vervolgens opgelost in methanol, water werd druppelsgewijs toegevoegd totdat de 40 oplossing troebel werd, men verhitte tot kooktemperatuur en liet af koe- 8302507 1 « 5 len, waarbij kristallisatie van 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfe-nyl)-aceetamide, smeltpunt 87-88°C, optrad, waarbij de totale opbrengst van de twee trappen 60% bedroeg. De structuur werd bevestigd door IR, NMR en microanalyse.

5 Voorbeeld III

2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamidehydrochloride.

Omdat 2-( hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide als zodanig niet goed oplosbaar is in water moet voor bet vergemakkelijken van de parenterale toediening het overeenkomstige hydrochloride worden 10 bereid, dat gemakkelijk oplosbaar is in water bevattende oplosmiddelen. Het hydrochloride werd bereid door oplossen van 74,1 g van de base 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide in 100 ml isopropa-nol, gevolgd door het toevoegen onder roeren van 49 ml van een 6N-opr-lossing van HC1 in isopropanol. Bij het afkoelen precipiteerde het hy~ 15 drochloride in de vorm van witte naalden. Het produkt werd herkristal-liseerd uit ethanol. Smeltpunt 175-176°C.

FARMACOLOGISCHE ACTIVITEIT

1. Locale anesthetische activiteit; De activiteit van 2-(hexahydroaze-pino)-ïï-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide als een locaal anestheticum werd 20 onderzocht in vergelijking met lidocaïne, mepivacaïne en bupivacaïne, drie bekende localen anesthetics, volgens de methode van het knijpen in een muizestaart met een aderklem op bepaalde tijdstippen na intradermar* le injectie van 0,1 ml van de bovengenoemde middelen in verschillende concentraties. Bij deze proef was 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethyl-25 fenyl)-aceetamide wat betreft zowel de activiteit als de duur van het anesthetische effect duidelijk beter dan lidocaïne en mepivacaïne, waarbij de werking ervan vergelijkbaar was met die van bupivacaïne, ofschoon in alle gevallen de aanvang van het anesthetische effect met 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide, veel sneller op-30 trad.

Soortgelijke resultaten werden verkregen bij een verdere reeks proeven, zodat, wanneer aan lidocaïne een anesthetische potentie van 1 wordt toegekend, de resultaten zijn: mepivacaïne =* 0,8, lidocaïne β 1, bupivacaïne * 2-(hexahydroazepino)-W-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide * 35 4-5.

2. Anti-aritmische activiteit: de activiteit van 2-(hexahydroazepino)-N—(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide als een anti-aritmisch middel werd vergeleken met die van lidocaïne en tocaïnide, twee bekende anti-arit-mische middelen, door berekening van de ED50, waarbij de ventricu-40 laire aritmie'én kunnen inhibiteren, die worden veroorzaakt door groepen 8302507 6 muizen bloot te stellen aan een chloroform-atmosfeer. De geneesmiddelen werden subcutaan in toenemende doses toegediend en de dieren werden ge** durende 15 minuten na de toediening onderzocht op tekenen van neuro-toxiciteit, die zich gewoonlijk manifesteren door ataxie, verlies van de vasthoud-reflex, verlies van het evenwicht enz.. Daarna werden arit-mie’én geïnduceerd met chloroform en werden de anti-aritmische en ataxische ED5o_waarden van de 3 onderzochte geneesmiddelen vergeleken.

De resultaten van deze onderzoekingen tonen aan, dat de protectie-ve ED50 met betrekking tot door chloroform geïnduceerde aritmie’én 60,8 mg/kg voor lidocalne, 250 mg/kg voor tocalnide en 40 mg/kg voor 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide bedroegen. Daarentegen bedroegen de ataxische ED50-waarden 42 mg/kg, 146 mg/kg respectievelijk 45 mg/kg voor de drie geneesmiddelen, waaruit blijkt, dat 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide het enige middel van de onderzochte middelen is, dat een beschermend effect heeft tegen aritmie’én bij een dosis die geen ataxie veroorzaakt.

3. Acute toxiciteit; de acute toxiciteit van 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide werd in vergelijking met andere locale anesthetica bepaald door intraveneuze en subcutane toediening. De resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:

Tabel

Acute toxiciteit bij muizen van 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dime-thylfenyl)-aceetamide in vergelijking met andere locale anesthetica LD50 (betrouwbaarheidsgrenzen, mg/kg)

Geneesmiddel_Intraveneus Subcutaan_ 2-(hexahydroazepino)-N--(2,6-dimethylfenyl)- -aceetamide 19(15,4-23,4) 140(128,1-152,8) lidocalne 26(23,0-33,0) 211(183-256) bupivacalne 6,4(5,5-7,3) 45(38-54) tetracaine 4,1(2,9-5,3) 32(25-42)

Uit deze tabel blijkt dat de volgorde van de toxiciteit is: tetracaine < bupivacalne·^ 2-(hexahydroazepino)-N--(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide <1lidocalne.

Indien de therapeutische indices, namelijk de effectieve dosis/toxische dosis, als vergelijkend criterium wordt gebruikt, blijkt 8302507 7 de beste waarde te worden verkregen met 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-di-methylfenyl)-aceetamide, zowel als locaal anestheticm als als anti-aritmisch middel* 8302507

Claims

3. Werkwijze voor de bereiding van 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-di-methyl f eny l)-acee tamide met de formule 1 met het kenmerk, dat men 2,6-dimethylaniline met de formule 4 omzet met chlooracetylchloride met de formule 5 onder vorming van 2-chloor-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetami- 10 de met de formule 6 en dat men de verbinding met de formule 6 omzet met de verbinding met de formule 7 onder vorming van de verbinding met de formule 1*
4. Farmaceutisch preparaat met locale anesthetische activiteit en anti-aritmische activiteit, met het kenmerk, dat dit als werkzaam be- 15 standdeel 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide of het hydrochloride ervan in therapeutisch werkzame dosis in combinatie met dragers en/of farmaceutisch aanvaardbare werkzame bestanddelen omvat.
5. Famaceutisch preparaat volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit het werkzame bestanddeel bevat in een vorm, die geschikt is 20 voor topische of subcutane toediening bij de toepassing ervan als een anestheticum en in een vorm, die geschikt is voor endoveneuze, intra-musculaire of orale toediening bij de toepassing ervan als antl-arit-misch middel.
11. I 111 I 1 l-l-l-l-Hl· 8302507