NL8302507A - 2- (HEXAHYDROAZEPINO) -N- (2,6-DIMETHYLPHENYL) -ACETAMIDE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THIS COMPOUND. - Google Patents
2- (HEXAHYDROAZEPINO) -N- (2,6-DIMETHYLPHENYL) -ACETAMIDE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THIS COMPOUND. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8302507A NL8302507A NL8302507A NL8302507A NL8302507A NL 8302507 A NL8302507 A NL 8302507A NL 8302507 A NL8302507 A NL 8302507A NL 8302507 A NL8302507 A NL 8302507A NL 8302507 A NL8302507 A NL 8302507A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acetamide
- dimethylphenyl
- hexahydroazepino
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Description
% * * ............ * NO 31943 1 2-(hexahydroazepino)-N~(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide alsmede farmacue- tische preparaten die deze verbinding bevatten.% * * ............ * NO 31943 1 2- (hexahydroazepino) -N ~ (2,6-dimethylphenyl) -acetamide and pharmaceutical preparations containing this compound.
De uitvinding heeft betrekking op de nieuwe verbinding 2-(hexahy-droazeplno)-N-(2,6-dimethylfeayl)-aceetamide met de formule 1, op farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, in het bijzonder het hydrochloride ervan met de formule 2, op een werkwijze voor de bereiding hiervan 5 en op farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten*The invention relates to the new compound 2- (hexahy-droazeplno) -N- (2,6-dimethylpheayl) -acetamide of the formula 1, to its pharmaceutically acceptable salts, in particular its hydrochloride of the formula 2, to a method for the preparation thereof 5 and on pharmaceutical preparations containing these compounds *
De verbinding met de formule 1 is chemisch verwant aan lidocalne.The compound of formula 1 is chemically related to lidocalne.
In feite leidde het onderzoek van het metabolisme van lidocaïne met de formule 3 door zich in de lever bevindende microsomale enzymen, waarbij een snelle verwijdering van ethylgroepen van het stikstofatoom plaats 10 vindt onder vorming van mono’éthylglycinoxylidide, dat zelf weer wordt omgezet door een carboxy-peptidase, wat naast andere oxydatieprodukten 2,6-xylidine geeft, tot de conclusie dat de eerste reactie voor de verwijdering van ethylgroepen zou kunnen worden vertraagd of gelnhibiteerd indien beide ethylgroepen aan het stikstofatoom van lidocalne werden 15 verenigd door een uit twee koolstofatomen bestaande brug, waarbij een ring met 7 leden wordt gevormd (hexahydroazepine). De toepassing van een uit twee koolstofatomen bestaande brug in plaats van een methyleen-brug ontstond uit overwegingen die bij esters een rol spelen, omdat de uit 7 leden bestaande ring een groter aantal ruimtelijke conformaties 20 mogelijk maakt dan de uit 6 leden bestaande ring (piperidine), waarbij de eerste twee koolstofatomen, die aan het stikstofatoom gebonden zijn, meer lijken op die van lidocaine.In fact, the study of the metabolism of lidocaine of the formula III led by microsomal enzymes present in the liver, whereby a rapid removal of ethyl groups from the nitrogen atom takes place to form monoethyl glycinoxylidide, which itself is converted by a carboxy peptidase, which gives 2,6-xylidine in addition to other oxidation products, concluded that the first reaction for the removal of ethyl groups could be delayed or inhibited if both ethyl groups were joined to the nitrogen atom of lidocalne by a two-carbon bridge to form a 7-membered ring (hexahydroazepine). The use of a two-carbon bridge instead of a methylene bridge arose from ester considerations because the 7-membered ring allows a greater number of spatial conformations than the 6-membered ring (piperidine ), where the first two carbon atoms bonded to the nitrogen atom are more like those of lidocaine.
In feite vertoonde 2-(hexahydroazepino)—N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide een langer aanhoudende locale anesthetische werking, die een 25 geringere mate van metabolisatie bleek te vertonen, indien deze plaats vond. Verder werd waargenomen, dat de anesthetiserende potentie ervan beter was dan die van lidocalne, zoals in het onderstaande zal worden besproken.In fact, 2- (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide exhibited a longer lasting local anesthetic effect, which was found to show a lesser degree of metabolism when it occurred. Furthermore, it was observed that its anestheticizing potency was better than that of lidocalne, as will be discussed below.
Voor de nieuwe verbinding wordt de algemene naam Zecadalne (of an-30 derzijds Azepicalne) voorgesteld.The generic name Zecadalne (or Azepicalne on the other hand) is proposed for the new compound.
Chemisch kan de nieuwe verbinding ook 2-(hexamethyleenamino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamine of 3-hexamethyleenamino-2,6-dimethyl-aceetanilide worden genoemd.Chemically, the new compound can also be called 2- (hexamethyleneamino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamine or 3-hexamethyleneamino-2,6-dimethyl-acetanilide.
In het onderstaande worden fysischrchemische eigenschappen van de 35 verbinding volgens de uitvinding beschreven, die wordt afgekort als IQB-M-81.The following describes physicochemical properties of the compound of the invention, which is abbreviated as IQB-M-81.
ORGANOLEPTISCHE EIGENSCHAPPENORGANOLEPTIC PROPERTIES
8302507 2 ï %8302507 2 ï%
Een kristallijn, reukloos, bitter smakend wit poeder. Wanneer de stof wordt herkristalliseexd uit benzeen vormt deze prisma-vormige naalden.A crystalline, odorless, bitter-tasting white powder. When the substance is recrystallized from benzene, it forms prism-shaped needles.
FYSISCHE EIGENSCHAPPENPHYSICAL CHARACTERISTICS
5 a) Oplosbaarheid; oplosbaar in water, methanol en ethanol.5 a) Solubility; soluble in water, methanol and ethanol.
Onoplosbaar in petroleumether, diëthylether en niet-polaire organische oplosmiddelen.Insoluble in petroleum ether, diethyl ether and non-polar organic solvents.
b) Molecuulgewicht: 314,84 c) Smelpunt; in de vorm van de base: 87,0°C bij 2eC/min.b) Molecular weight: 314.84 c) Melting point; in the form of the base: 87.0 ° C at 2eC / min.
10 in de vorm van het hydrochloride: 175,3°C bij 2°C/min.In the form of the hydrochloride: 175.3 ° C at 2 ° C / min.
d) IR absorptiespectrum: 1 mg in een tablet met 200 mg KBr: - IQB-M-81 hydrochloride: geeft de volgende karakteristieke banden:d) IR absorption spectrum: 1 mg in a tablet with 200 mg KBr: - IQB-M-81 hydrochloride: gives the following characteristic bands:
- 3.250 cm"!, overeenkomend met de rekvibratie van de amidegroep N-H- 3,250 cm "!, corresponding to the stretching vibration of the amide group N-H
15 - 3.025 cm"1·, overeenkomend met de rekvibratie van C-H met sp^- hybridisatie - 2.950 cm"^·, overeenkomend met de rekvibratie van C-H met sp^-hybridisatie - 2.500 - 2.600 cm~l, overeenkomend met de rekvibratie van Ν^-Η 20 - 1.690 cm"l band I Ί rekvibratie van - 1.525 cm”! band II Γ 0 J 1 -C-NH- 2515 - 3,025 cm "1, corresponding to the stretch vibration of CH with sp ^ hybridization - 2,950 cm" ^, corresponding to the stretch vibration of CH with sp ^ hybridization - 2,500 - 2,600 cm ~ l, corresponding to the stretch vibration of Ν ^ -Η 20 - 1,690 cm "l band I Ί stretch vibration of - 1,525 cm"! Band II Γ 0 J 1 -C-NH- 25
- 1.600 cm”! rekvibratie van aryl-H- 1,600 cm ”! stretch vibration of aryl-H
- 780 cm~l buigvibratie buiten het vlak van 3 naast elkaar gelegen aromatische H-atomen - IQB-M-81 base: 1 g van het Igrdrochloride wordt opgelost in water, 30 alkalisch gemaakt met IN NaOH en geëxtraheerd met 3 porties van 10 ml chloroform. De chloroformfasen worden verenigd, gedroogd met watervrij natriumsulfaat en het oplosmiddel wordt in een stikstofstroom verwijderd. Met het residu wordt een tablet in KBr vervaardigd. Het IR-spectrum van IQB-M-81 base vertoont karakteristieke banden die 35 overeenkomen met die van het hydrochloride, behalve de banden die verschijnen bij 2.500-2.600 cm”l, die worden toegeschreven aan het hydrochloride. De amidebanden I en II ondergaan een hyperchroomeffect, ze vertonen namelijk een verschuiving in de richting van een hogere golflengte.- 780 cm ~ 1 off-plane bending vibration of 3 adjacent aromatic H atoms - IQB-M-81 base: 1 g of the Igr hydrochloride is dissolved in water, made alkaline with 1N NaOH and extracted with 3 10 ml portions chloroform. The chloroform phases are combined, dried with anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed in a stream of nitrogen. A tablet is produced in KBr with the residue. The IR spectrum of IQB-M-81 base exhibits characteristic bands similar to those of the hydrochloride, except for the bands appearing at 2,500-2,600 cm -1, which are attributed to the hydrochloride. The amide bands I and II undergo a hyperchromic effect, because they show a shift towards a higher wavelength.
40 e) UV absorptiespectrum: een oplossing van 10 pg/ml IQB-M-81 in 8302507 ' 3 - «Γ 3 0,1 N HC1 vertoont een maximua bij 202 mm.40 e) UV absorption spectrum: a solution of 10 µg / ml IQB-M-81 in 8302507 '3 - 3 0.1 N HCl shows a maximum at 202 mm.
A - 0.847 f) NMR spectrumA - 0.847 f) NMR spectrum
Dit spectrum vertoont de volgende karakteristieke banden in dime-5 thylsulfoxide: -Multiplet gecentreerd bij 1,6, toe te schrijven aan de 12H van de hexamethyleenamine-kem - Singlet bij a 2,1, toe te schrijven aan de 6H van de twee methyl-groepen van de aromatische kern 10 - Multiplet gecentreerd bij ^ * 2,4, toe te schrijven aan het DMSO-op- losmiddel - Multiplet gecentreerd bij 3,3, toe te schrijven aan het NE en het HCl-proton en aan de twee waterstofatomen van het watermolecuul - Singlet bij ^ = 4,3, toe te schrijven aan de 2H van de -CO-CH2-N -15 methyleeng roep - Singlet bij ^ a 7,0, toe te schrijven aan de 3 aromatische H-ato-men.This spectrum shows the following characteristic bands in dime-5-thylsulfoxide: - Multiplet centered at 1.6, due to the 12H of the hexamethylenamine core - Singlet at a 2.1, due to the 6H of the two methyl groups of the aromatic core 10 - Multiplet centered at ^ * 2.4, due to the DMSO solvent - Multiplet centered at 3.3, due to the NE and the HCl proton and the two hydrogen atoms of the water molecule - Singlet at ^ = 4.3, due to the 2H of the -CO-CH2-N -15 methylene group - Singlet at ^ a 7.0, due to the 3 aromatic H-ato -men.
De intergratiekromme komt overeen met het aantal protonen, dat aan elke band van het spectrum wordt toegeschreven·The integration curve corresponds to the number of protons attributed to each band of the spectrum
20 IDENTIFICATIEREACTIES20 IDENTIFICATION REACTIONS
a) Pikraat-voruling: voeg 1 gew.Z's pikrinezuur in water toe aan een verdunde oplossing van IQB-ii-81 in gedestilleerd water totdat een gele vaste stof verschijnt, die overeenkomt met het pikraat.a) PICRATE PREPARATION: Add 1% by weight of Zic acid picric acid to a dilute solution of IQB-ii-81 in distilled water until a yellow solid corresponding to the picrate appears.
b) 1 ml verdund salpeterzuur en 3 ml van een kwLk(XI)nitraatoplossing 25 worden toegevoegd aan een 2 gew.Z’s oplossing in water. Verhit het mengsel tot kooktemperatuur: er moet een gele of geelachtig-groene kleur verschijnen.b) 1 ml of dilute nitric acid and 3 ml of a kwLk (XI) nitrate solution 25 are added to a 2 wt% aqueous solution. Heat the mixture to boiling temperature: a yellow or yellowish-green color should appear.
c) Kwalitatieve elementaire analyse voor N: voeg een ij zer(II)sulfaat-kristal toe aan de alkalische oplossing, verkregen door smelten van oir* 30 geveer 100 mg IQB-M-81 met natrium, en kook gedurende een minuut. Laat afkoelen en er verschijnt een neerslag van Berlijns blauw bij aanzuren met verdund zwavelzuur.c) Qualitative elemental analysis for N: add an iron (II) sulfate crystal to the alkaline solution, obtained by melting about 100 mg of IQB-M-81 with sodium, and boil for one minute. Allow to cool and a precipitate of Berlin blue appears when acidified with dilute sulfuric acid.
ZUIVERHEIDSPROEVENPURITY TESTS
a) Gewichtsverlies bij ontwateren: Weeg 1 g van het produkt af met een 35 analytische balans en verhit op 105°C totdat een constant gewicht wordt verkregen. Het produkt mag niet meer dan 1Z van het gewicht ervan verliezen.a) Dehydration weight loss: Weigh out 1 g of the product with an analytical balance and heat at 105 ° C until constant weight is obtained. The product should not lose more than 1Z of its weight.
b) Kristallisatiewater: Wanneer dit wordt bepaald volgens de Karl-Fisher-methode, moet dit liggen tussen 5 en 7,6 gew.%.b) Crystallization water: When determined by the Karl-Fisher method, it should be between 5 and 7.6% by weight.
40 c) Gloeirest: Wanneer deze wordt bepaald volgens de methode die wordt 8302507 -Λ <·.40 (c) Glow residue: When determined by the method specified 8302507 -Λ <·.
4 beschreven in NF XIV, bladzijde 955 mag van 1 g produkt een hoeveelheid residu van niet meer dan 1 gew.% overblijven.4 described in NF XIV, page 955, an amount of residue of 1 g of product may remain of not more than 1% by weight.
De werkwijze voor de bereiding van 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-di-methylfenyl)-aceetamide wordt gekenmerkt door de omzetting van 2,6-di-5 methyl·”aniline (xylidine) met de formule 4 met chlooracetylchloride met de formule 5 onder vorming van 2-chloor-N-(2,6-dimethylfenyl)~aceetami-de met de formule 6, dat bij omzetting met hexahydroazepine met de for** mule 7 de verbinding met de formule 1 geeft.The process for the preparation of 2- (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide is characterized by the reaction of 2,6-di-5 methyl aniline (xylidine) of the formula 4 with chloroacetyl chloride of the formula 5 to give 2-chloro-N- (2,6-dimethylphenyl) acetamide of the formula 6 which, when reacted with hexahydroazepine of the formula 7, gives the compound of the formula 1.
2-*( hexahyd roazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide-hydrochlo-10 ride wordt bereid door omzetting van 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dime-thylfenyl)-aceetamide met verdund waterstofchloride in een alcohol bevattende milieu.2 - * (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide-hydrochloride 10-is prepared by reacting 2- (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide with dilute hydrogen chloride in an alcohol-containing medium.
Voorbeeld IExample I
2-chloor-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide 15 In een kolf, die was voorzien van een roerder, terugvloeikoeler en verwarmingsinrichting, werden 30 g 2,6-dimethylaniline opgelost in 125 ml benzeen. De oplossing werd onder roeren onder terugvloeikoeling verwarmd en toen de terugvloeitemperatuur bereikt was werd het verhitten onderbroken en werden 20 ml chlooracetylchloride langzaam met een 20 zodanige snelheid toegevoegd, dat een matige terugvloeiing werd gehandhaafd. Onder deze omstandigheden duurde de toevoeging 45 minuten. Daar** na werd het mengsel gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling gehouden. Dit reactiemengsel kon voor de volgende trap worden gebruikt of 2-chloor-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide, dat bij koelen kristalliseert, 25 kan worden geïsoleerd.2-chloro-N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide 15 In a flask equipped with a stirrer, reflux condenser and heater, 30 g of 2,6-dimethylaniline were dissolved in 125 ml of benzene. The solution was heated to reflux with stirring and when the reflux temperature was reached, heating was interrupted and 20 ml of chloroacetyl chloride were slowly added at such a rate that moderate reflux was maintained. Under these conditions, the addition lasted 45 minutes. After that ** the mixture was refluxed for 2 hours. This reaction mixture could be used for the next step or 2-chloro-N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide, which crystallizes on cooling, can be isolated.
Voorbeeld IIExample II
2-( hexahyd roazepino)-N-(2,6-dimethylf enyl)-aceetamide2- (hexahyd roazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) acetamide
Het reactiemengsel van voorbeeld I werd enigszins beneden de terugvloeitemperatuur gehouden en 24,5- g hexahydroazepine werden langzaam 30 toegevoegd (in verloop van ongeveer 45 minuten). Na voltooiing van de reactie werd het mengsel gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling gehouden. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gewassen met 100 ml water. De benzeenfase werd geëxtraheerd met twee porties 3N waterstofchloride. De zure extracten werden verenigd en langzaam alkar* 35 lisch gemaakt met 20 gew.%’ s natriumhydroxide totdat de pH 10 was. Het 2-( hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide kristalliseerde langzaam en werd door filtratie verwijderd.The reaction mixture of Example I was kept slightly below the reflux temperature and 24.5 g of hexahydroazepine were slowly added (over about 45 minutes). After the completion of the reaction, the mixture was refluxed for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature and washed with 100 ml of water. The benzene phase was extracted with two portions of 3N hydrochloric acid. The acidic extracts were combined and slowly alkalized with 20 wt% sodium hydroxide until the pH was 10. The 2- (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) acetamide slowly crystallized and was removed by filtration.
De vaste stof werd ontwaterd, aan de lucht gedroogd en vervolgens opgelost in methanol, water werd druppelsgewijs toegevoegd totdat de 40 oplossing troebel werd, men verhitte tot kooktemperatuur en liet af koe- 8302507 1 « 5 len, waarbij kristallisatie van 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfe-nyl)-aceetamide, smeltpunt 87-88°C, optrad, waarbij de totale opbrengst van de twee trappen 60% bedroeg. De structuur werd bevestigd door IR, NMR en microanalyse.The solid was dewatered, air dried and then dissolved in methanol, water was added dropwise until the solution became cloudy, heated to boiling temperature and allowed to cool 8302507 1 5, crystallizing 2- (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide, mp 87-88 ° C, occurred, the total yield of the two steps being 60%. The structure was confirmed by IR, NMR and microanalysis.
5 Voorbeeld IIIExample III
2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamidehydrochloride.2- (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) acetamide hydrochloride.
Omdat 2-( hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide als zodanig niet goed oplosbaar is in water moet voor bet vergemakkelijken van de parenterale toediening het overeenkomstige hydrochloride worden 10 bereid, dat gemakkelijk oplosbaar is in water bevattende oplosmiddelen. Het hydrochloride werd bereid door oplossen van 74,1 g van de base 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide in 100 ml isopropa-nol, gevolgd door het toevoegen onder roeren van 49 ml van een 6N-opr-lossing van HC1 in isopropanol. Bij het afkoelen precipiteerde het hy~ 15 drochloride in de vorm van witte naalden. Het produkt werd herkristal-liseerd uit ethanol. Smeltpunt 175-176°C.Since 2- (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide as such is not readily soluble in water, to facilitate parenteral administration, the corresponding hydrochloride, which is readily soluble in aqueous solvents, must be prepared. The hydrochloride was prepared by dissolving 74.1 g of the base 2- (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide in 100 ml of isopropanol, followed by adding 49 ml of a 6N with stirring solution of HCl in isopropanol. Upon cooling, the hydrochloride precipitated in the form of white needles. The product was recrystallized from ethanol. Melting point 175-176 ° C.
FARMACOLOGISCHE ACTIVITEITPHARMACOLOGICAL ACTIVITY
1. Locale anesthetische activiteit; De activiteit van 2-(hexahydroaze-pino)-ïï-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide als een locaal anestheticum werd 20 onderzocht in vergelijking met lidocaïne, mepivacaïne en bupivacaïne, drie bekende localen anesthetics, volgens de methode van het knijpen in een muizestaart met een aderklem op bepaalde tijdstippen na intradermar* le injectie van 0,1 ml van de bovengenoemde middelen in verschillende concentraties. Bij deze proef was 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethyl-25 fenyl)-aceetamide wat betreft zowel de activiteit als de duur van het anesthetische effect duidelijk beter dan lidocaïne en mepivacaïne, waarbij de werking ervan vergelijkbaar was met die van bupivacaïne, ofschoon in alle gevallen de aanvang van het anesthetische effect met 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide, veel sneller op-30 trad.1. Local anesthetic activity; The activity of 2- (hexahydroaze-pino) -ï- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide as a local anesthetic was investigated compared to lidocaine, mepivacaine and bupivacaine, three known local anesthetics, by the method of squeezing a mouse tail with a vein clamp at certain times after intradermal injection of 0.1 ml of the above agents in different concentrations. In this test, 2- (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethyl-25-phenyl) -acetamide was significantly better than lidocaine and mepivacaine in both activity and duration of anesthetic effect, with a similar effect to that of bupivacaine, although in all cases the onset of the anesthetic effect with 2- (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide occurred much faster.
Soortgelijke resultaten werden verkregen bij een verdere reeks proeven, zodat, wanneer aan lidocaïne een anesthetische potentie van 1 wordt toegekend, de resultaten zijn: mepivacaïne =* 0,8, lidocaïne β 1, bupivacaïne * 2-(hexahydroazepino)-W-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide * 35 4-5.Similar results were obtained in a further series of experiments so that, when lidocaine is assigned an anesthetic potency of 1, the results are: mepivacaine = * 0.8, lidocaine β 1, bupivacaine * 2- (hexahydroazepino) -W- (2 6-dimethylphenyl) -acetamide * 35 4-5.
2. Anti-aritmische activiteit: de activiteit van 2-(hexahydroazepino)-N—(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide als een anti-aritmisch middel werd vergeleken met die van lidocaïne en tocaïnide, twee bekende anti-arit-mische middelen, door berekening van de ED50, waarbij de ventricu-40 laire aritmie'én kunnen inhibiteren, die worden veroorzaakt door groepen 8302507 6 muizen bloot te stellen aan een chloroform-atmosfeer. De geneesmiddelen werden subcutaan in toenemende doses toegediend en de dieren werden ge** durende 15 minuten na de toediening onderzocht op tekenen van neuro-toxiciteit, die zich gewoonlijk manifesteren door ataxie, verlies van de vasthoud-reflex, verlies van het evenwicht enz.. Daarna werden arit-mie’én geïnduceerd met chloroform en werden de anti-aritmische en ataxische ED5o_waarden van de 3 onderzochte geneesmiddelen vergeleken.2. Antiarrhythmic Activity: The activity of 2- (hexahydroazepino) -N— (2,6-dimethylphenyl) -acetamide as an antiarrhythmic agent was compared to that of lidocaine and tocainide, two known antiarrhythmic agents. , by calculating the ED50, which can inhibit the ventricular 40 arrhythmias caused by exposing groups 8302507 6 mice to a chloroform atmosphere. The drugs were administered subcutaneously in increasing doses and the animals were examined for signs of neurotoxicity, usually manifested by ataxia, loss of retention reflex, loss of balance, etc., for 15 minutes after administration. Arrhythmias were then induced with chloroform and the antiarrhythmic and ataxic ED 50 values of the 3 drugs tested were compared.
De resultaten van deze onderzoekingen tonen aan, dat de protectie-ve ED50 met betrekking tot door chloroform geïnduceerde aritmie’én 60,8 mg/kg voor lidocalne, 250 mg/kg voor tocalnide en 40 mg/kg voor 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide bedroegen. Daarentegen bedroegen de ataxische ED50-waarden 42 mg/kg, 146 mg/kg respectievelijk 45 mg/kg voor de drie geneesmiddelen, waaruit blijkt, dat 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide het enige middel van de onderzochte middelen is, dat een beschermend effect heeft tegen aritmie’én bij een dosis die geen ataxie veroorzaakt.The results of these studies demonstrate that the protective ED50 with respect to chloroform-induced arrhythmias is 60.8 mg / kg for lidocalne, 250 mg / kg for tocalnide and 40 mg / kg for 2- (hexahydroazepino) - N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide were. In contrast, ataxic ED50 values were 42 mg / kg, 146 mg / kg and 45 mg / kg, respectively, for the three drugs, showing that 2- (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide is the only agent of the agents investigated is that it has a protective effect against arrhythmias at a dose that does not cause ataxia.
3. Acute toxiciteit; de acute toxiciteit van 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide werd in vergelijking met andere locale anesthetica bepaald door intraveneuze en subcutane toediening. De resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:3. Acute toxicity; the acute toxicity of 2- (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide compared to other local anesthetics was determined by intravenous and subcutaneous administration. The results are summarized in the table below:
TabelTable
Acute toxiciteit bij muizen van 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-dime-thylfenyl)-aceetamide in vergelijking met andere locale anesthetica LD50 (betrouwbaarheidsgrenzen, mg/kg)Acute toxicity in mice of 2- (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide compared to other local anesthetics LD50 (confidence limits, mg / kg)
Geneesmiddel_Intraveneus Subcutaan_ 2-(hexahydroazepino)-N--(2,6-dimethylfenyl)- -aceetamide 19(15,4-23,4) 140(128,1-152,8) lidocalne 26(23,0-33,0) 211(183-256) bupivacalne 6,4(5,5-7,3) 45(38-54) tetracaine 4,1(2,9-5,3) 32(25-42)Drug_Intravenous Subcutaneous 2- (hexahydroazepino) -N - (2,6-dimethylphenyl) -acetamide 19 (15.4-23.4) 140 (128.1-152.8) lidocalne 26 (23.0-33, 0) 211 (183-256) bupivacalne 6.4 (5.5-7.3) 45 (38-54) tetracaine 4.1 (2.9-5.3) 32 (25-42)
Uit deze tabel blijkt dat de volgorde van de toxiciteit is: tetracaine < bupivacalne·^ 2-(hexahydroazepino)-N--(2,6-dimethylfenyl)-aceetamide <1lidocalne.From this table it appears that the order of toxicity is: tetracaine <bupivacalne-2- (hexahydroazepino) -N - (2,6-dimethylphenyl) -acetamide <1-lidocalne.
Indien de therapeutische indices, namelijk de effectieve dosis/toxische dosis, als vergelijkend criterium wordt gebruikt, blijkt 8302507 7 de beste waarde te worden verkregen met 2-(hexahydroazepino)-N-(2,6-di-methylfenyl)-aceetamide, zowel als locaal anestheticm als als anti-aritmisch middel* 8302507If the therapeutic indices, namely the effective dose / toxic dose, are used as a comparative criterion, the best value appears to be 8302507 7 with 2- (hexahydroazepino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide, both as a local anesthetic as an antiarrhythmic agent * 8302507
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES513980A ES8305724A1 (en) | 1982-07-14 | 1982-07-14 | Substituted acetamides, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ES513980 | 1982-07-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8302507A true NL8302507A (en) | 1984-02-01 |
Family
ID=8484458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8302507A NL8302507A (en) | 1982-07-14 | 1983-07-13 | 2- (HEXAHYDROAZEPINO) -N- (2,6-DIMETHYLPHENYL) -ACETAMIDE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THIS COMPOUND. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5951272A (en) |
| BE (1) | BE897281A (en) |
| CA (1) | CA1215048A (en) |
| DE (1) | DE3325004A1 (en) |
| ES (1) | ES8305724A1 (en) |
| FR (1) | FR2530244B1 (en) |
| GB (1) | GB2124223B (en) |
| IT (1) | IT1169538B (en) |
| NL (1) | NL8302507A (en) |
| SE (1) | SE8303862L (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8900685D0 (en) * | 1989-02-28 | 1989-02-28 | Astra Ab | NEW COMPOUNDS |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR907128A (en) * | 1943-07-15 | 1946-03-01 | Astra Ab | Process for preparing local anesthesia products |
| DE963427C (en) * | 1952-12-17 | 1957-05-09 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Process for the production of new anesthetically acting aminocarboxamides |
| HU183721B (en) * | 1981-11-06 | 1984-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new cyclic imine derivatives |
-
1982
- 1982-07-14 ES ES513980A patent/ES8305724A1/en not_active Expired
-
1983
- 1983-07-06 SE SE8303862A patent/SE8303862L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-07-11 DE DE19833325004 patent/DE3325004A1/en not_active Withdrawn
- 1983-07-11 JP JP58126819A patent/JPS5951272A/en active Pending
- 1983-07-12 CA CA000432227A patent/CA1215048A/en not_active Expired
- 1983-07-13 BE BE6/47848A patent/BE897281A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 NL NL8302507A patent/NL8302507A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-07-13 FR FR8311715A patent/FR2530244B1/en not_active Expired
- 1983-07-13 IT IT22053/83A patent/IT1169538B/en active
- 1983-07-14 GB GB08319108A patent/GB2124223B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8319108D0 (en) | 1983-08-17 |
| IT1169538B (en) | 1987-06-03 |
| ES513980A0 (en) | 1983-04-16 |
| SE8303862D0 (en) | 1983-07-06 |
| BE897281A (en) | 1983-11-03 |
| ES8305724A1 (en) | 1983-04-16 |
| FR2530244B1 (en) | 1986-10-31 |
| JPS5951272A (en) | 1984-03-24 |
| IT8322053A1 (en) | 1985-01-13 |
| IT8322053A0 (en) | 1983-07-13 |
| SE8303862L (en) | 1984-01-15 |
| GB2124223B (en) | 1985-09-04 |
| CA1215048A (en) | 1986-12-09 |
| FR2530244A1 (en) | 1984-01-20 |
| DE3325004A1 (en) | 1984-01-19 |
| GB2124223A (en) | 1984-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4400394A (en) | Benzylidene derivatives | |
| CA1318675C (en) | Substituted 9-amino-tetrahydroacridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FR2500450A1 (en) | NOVEL AMINOMETHYL-5-OXAZOLIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF | |
| WO1993021919A1 (en) | Hydroxypyridin-4-ones for treatment of parasitical infections | |
| JPS5989625A (en) | Aromatic substituted cyclic amidine obstipantia | |
| US5221692A (en) | Ether linked and relatively nonpungent analogues of N-nonanoyl vanillylamide | |
| WO1990012574A1 (en) | Dopamine agonist compounds | |
| DE2757680A1 (en) | NEW 2-OXO-1-PYRROLIDINESSIC ACID DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT | |
| US4766114A (en) | Tricyclic compound called 5-((3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-6,11-dihydro-dibenzo (c,f) (1,2)thiazepin-11-yl)-amino) pentanoic acid | |
| US3445518A (en) | P-acylphenylethylamines | |
| JPH0674264B2 (en) | 1- (pyridinylamino) -2-pyrrolidinone and process for producing the same | |
| US4183954A (en) | Benzoic acid derivatives and therapeutic composition containing the same | |
| KR0181945B1 (en) | N,n'-bis(alkoxy)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamines | |
| IE44499B1 (en) | N-(acyl)-p-amino-n'-(monosubstituted)benzamide anti-ulcer agents | |
| NL8302507A (en) | 2- (HEXAHYDROAZEPINO) -N- (2,6-DIMETHYLPHENYL) -ACETAMIDE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THIS COMPOUND. | |
| CA2045849A1 (en) | Oxazolopyridines derivatives, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2909742A1 (en) | NEW DERIVATIVES OF PHENYL-ALANINE, THEIR PRODUCTION AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
| PL103979B1 (en) | METHOD OF MAKING NEW AMINES | |
| US3342679A (en) | Parts by weight of acid chloride to react with parts of amine in | |
| JPH10507446A (en) | Bis-2-aminopyridines, methods for their production and their use for controlling parasite infection | |
| US3457354A (en) | Treatment of hypertension with 2-hydroxy (or amino) - 4,5 - dihydroxyphenethylamine derivatives | |
| Elslager et al. | Synthetic Schistosomicides. VI. 4-Substituted 1-(Dialkylaminoalkylamino) naphthalenes1 | |
| US4973691A (en) | Etheric derivative of 4(3H)-quinazolinone and a process for preparation thereof | |
| CH658786A5 (en) | DRUGS THAT CONTAIN ALPHA- (N-PYRROLYL) -ACIDS OR THEIR SALTS OR ESTERS. | |
| FR2518089A1 (en) | PYRIDYL-1 PENTANONE-3 OXIMES ETHERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |