FI61876C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,a,6,10b-tetrahydrodibenso(a,e)cyklopropa(c)cyklohepten-6- onximderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,a,6,10b-tetrahydrodibenso(a,e)cyklopropa(c)cyklohepten-6- onximderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61876C FI61876C FI753273A FI753273A FI61876C FI 61876 C FI61876 C FI 61876C FI 753273 A FI753273 A FI 753273A FI 753273 A FI753273 A FI 753273A FI 61876 C FI61876 C FI 61876C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclohepten
- cyclopropa
- tetrahydrodibenzo
- multiplet
- oxime
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
r , KUULUTUSjULKAISU ,ΛΛη* jgfA LBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6Ί8/6 C (45) Patentti myönnetty 11 10 1932 Patent siorfdelflt ^ (51) Kv.ik?/Ii*t.ci.3 c 07 c 131/08, C 07 D 295/08 SUOMI —FINLAND (21) P»«nKlh»ktmui — Puentuiiöknlng 7 5 3273 (22) H»k«mi*pUvl — AntöknlngttUg 20.11.75 (FI) (23) Alkupiivi —Giltlghatsdag 20.11.75 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offantllg 22.05.76
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nlhtlvlkilpanon Ja kuuLjulkalsun pvm. — 30.06.82
Patent- och registerstyrelsen Antöksn utiagd och uti.«krift«n pubiicsnd (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 21.11.7*+ 26.09.75 USA (US) 525877, 616I+83 (71) E. I. du Pont de Nemours and Company, 1007 Market Street, Wilmington, Delaware 19898, USA(US) (72) Roy Teruyuki Uyeda, Wilmington, Delaware, USA(US) (7*+) Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,la,6,10b-tetrahydrodi-bentso/a, ejsyklopropa/c7syklohepten-6-onioksiimijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara l,la,6,10b-tetrahydrodibenso/a, e/cyklopropa/c7cyklohepten-6--onoximderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/ä, e/syklopropa/c/syklohepten-6-onioksiimijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi I /Rl Ν-0-Ζ-Ν
N
»2 jossa kaavassa X on vety tai kloori, Z on Cj^-alkyleeni ja R1 ja Rj tarkoittavat vetyä tai C1_4-alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä typpi-atomin kanssa renkaan 2 61876
O
jossa W on - (CH2)4“, -(CH2)5 tai - (CH2) 20 (CH2) 2~ .
Näillä yhdisteillä on antidepressiivinen vaikutus.
US-patenttijulkaisussa 3 803 234 on kuvattu N-(aminoalkyyli-tai heterosyklinen-aminoalkyyli)dibentsosyklohepteeni-imiinijohdannaisia ja US-patenttijulkaisussa 3 349 128 on kuvattu dibentsosyklohep-teenejä, joissa on iminotyppeen liittyneenä aminoalkyleenieetteri, mutta jossa ei ole runkoon kondensoitunutta syklopropyyliryhmää. Tunnetaan myös, joilla on sama hiiliperusrunko, mutta eri substituent-teja 6-asemassa: aminoalkyyli tai aminoalkylideeni (US-patentit 3 547 199, 3 547 933 ja 3 658 908), hydroksi tai alempi alkanoyyli- oksi ja erilaisia aminoalkyyliryhmiä N-alkyylipiperidiini (US 3 475 438) alkyloitu imiini (BE 805 433 ja FR 2 201 089) .
Mielisairaudet käsittävät sekä psykooseja että neurooseja.
Hoitoa kaipaavia oireita ovat esimerkiksi masennus, tuskaisuus, levottomuus ja aistiharhat. Lääkkeitä, joita käytetään varsinkin sekä reaktiivisten että endogeenisten masennustilojen käsittelyssä, ovat monoamiinioksidaasi-inhibiittorit (MAO-inhibiittorit, kuten iproniatsi-di, tranyylikypromiini, nialamidi, feneltsiini ja pargyliini, ja ei MAO-inhiboivat trisykliset aromaattiset dibentsatsepiinit, kuten imi-pramiini, ja dibentsosyklohepteenit, kuten amitriptyliini.
Kaikilla näillä lääkkeillä on haitallisia sivuvaikutuksia, jotka rajoittavat niiden käyttöä. MAO-inhibiittorit saattavat olla käyttökelpoisia masennuksen lievemmissä muodoissa, mutta vakavien myrkytysvaikutusten vaara on painava syy niiden käytön välttämiseen.
Ne saattavat aiheuttaa maksavaurioita, akuuttia verenpaineen kohoamista varsinkin annettaessa niitä yhdessä juuston, banaanien tai muiden amiinipitoisten ravintoaineiden kanssa. MAO-inhibiittorit saattavat myös aiheuttaa vapinaa, unettomuutta, liikahikoilua, levottomuutta, hypermaanista käyttäytymistä, sekavuutta ja ortostaattista verenpaineen alenemista. Ne aiheuttavat usein huimausta, pyörrytystä, päänsärkyä, siemensyöksyn estymistä, virtsaamisvaikeuksia, heikkoutta, väsymystä, suun kuivumista, ummetusta ja näön hämärtymistä.
Imipramiini saattaa aiheuttaa näön hämärtymistä, suun kuivumista, ummetusta, virtsanpidätystä, ortostaattista verenpaineen alenemista, sydäninfarktin ja verentungoksen aiheuttamaa sydämen toiminnan vajavuutta. Vastaavanlaisia vaikeuksia esiintyy amitriptyliiniä käytettäessä.
3 61876
On olemassa jatkuva tarve sellaisten psykoterapeuttisten aineiden kehittämiseksi, joilla on vähemmän sivuvaikutuksia kuin nykyisin käytetyillä; myös sellaisten kehittämiseksi, joilla on toisenlainen vaikutusmekanismi kuin nykyisin käytetyillä, koska näistä ei mikään ole täysin tehokas.
Nyt kehitetyt uudet yhdisteet ovat turvallisia ja tehokkaita psykoterapeuttisia aineita, joilla on mahdollisimman vähäiset sivuvaikutukset .
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R^ ja R2 tarkoittavat vetyä tai metyyliä, ja erityisesti ne, joissa X on vety Z = etyleeni, ja R^ ja R2 tarkoittavat vetyä tai metyyliä.
Edullisin yhdiste on se, joissa X on vety Z = etyleeni, ja R^ R2 tarkoittavat vetyä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat sellaiset, jotka on valmistettu alalla tunnettujen fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa: Tällaisia suoloja ovat esim. hydrokloridi, sulfaatti, fosfaatti, sitraatti, tartraatti, maleaatti ym.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on O G+x »
N-O-M
jossa M on alkalimetalli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Hal-Z-N^" III
^R2 jossa Hai on halogeeni, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan sinän sä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
4 61876
Menetelmä voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla * h2moh_» Q^^0.x
0 NOH
V IV
alkali metalli- hydridi
NOM
Halogeeni-ENR^R2 χ
III
-^ N0ZNR1R2
Prekursoreina käytetyt 1,1-dikloori-l,la,6,10b-tetrahydrodi-bentso/ä, e7syklopropa/c7syklohepten-6-onit voidaan valmistaa käsittelemällä 5H-dibentso,/a, d/syklohepten-5-oneja vedettömissä olosuhteissa natriummetoksidilla ja etyylitriklooriasetaatilla tai keittämällä palautusjäähdyttäen ketonin ja fenyylitrikloorimetyylielohopean bentseeniliuosta, jolloin muodostuu 1,1-dikloori-l,la,6,10b-tetra-hydrodibentso^a, e7syklopropa/c7syklohepten-6-oneja, joiden kaava on οζχ> o 5 61876 ja tämän jälkeen pelkistämällä diklooriketoni vastaavaksi karbinolik-si käsittelemällä sitä liuoksessa natriumboorihydridillä alkoholin muodostamiseksi. Samaan hiileen liittyneet kloorisubstituentit ja mahdolliset bentseenirenkaaseen liittynyt kloorisubstituentti voidaan korvata vedyllä käsittelemällä dikloorialkoholia litiumilla ja tert.-butanolilla ja sen jälkeen hapettamalla kromitrioksidilla rikkihapossa tai kromitrioksidilla pyridiinissä, jolloin muodostuu kaavan III mukainen yhdiste.
Peruslähtöaine 5H-dibentso/a, d/syklohepten-5-oni on kaupallisesti saatavana. Bentsosubstituoitujen analogien synteesi voidaan suorittaa soveltamalla synteesimenetelmiä, joita on esitetty julkaisuissa: A.C. Cope et ai., J. Am. Chem. Soc. 73, 1673 (1951) W. Treibs et ai., Ber. 84, 671 (1951) S.O. Winthrop et ai., J. Org. Chem. 27, 230 (1962).
Eräässä toisessa menetelmässä lähtöaineiden valmistamiseksi dikloorikarbeeni liitetään kaupallisesti saatavaan 5H-dibentso,/a, d/-syklohepten-5-oniin menetelmällä, joka on kuvattu US-patentissa 547 933, jolloin saadaan 1,1-dikloori-l,la,6,10b-tetrahydrodibentso-/a., e/syklopropa/c/syklohepten-6-oni. Käsittelemällä tätä dikloori-ketonia POCl^-PCl^:llä ja sitten natriummetoksidillä metanolissa tai trietyyliamiinilla metanolissa saadaan 1,1-dikloori-l,la,6,10b-tetrahydrodibentso/ä, e7syklopropa/c/syklohepten-6-onidimetyyliketaali. Molemmat klooriatomit voidaan korvata vedyllä reaktiossa litiumhydridi-trietyyliboraanin (litiumtrietyyliboorihydridi) kanssa heksametyyli-fosforamidissa, jolloin saadaan l,la,6,10b-tetrahydrodibentso^a, ej-syklopropa/c/syklohepten-6-onidimetyyliketaali. Käsittelemällä tätä ketaalia hapolla saadaan 1,la,6,lOb-tetrahydrodibentso/ä, e/syklopro-pa/c7syklohepten-6-onioksiimia. Tämän synteesin etuna on, että bentsee-nirenkaassa mahdollisesti oleva kloorisubstituentti pysyy paikallaan.
Vielä eräässä menetelmässä lähtöaineiden valmistamiseksi vastaavia 5H-dibentso^ä, d/syklohepten-5-oneja käsitellään bromiformilla ja emäksellä /1,1-dibromidibentsosyklopropasykloheptenonin (kaava A, - — rs/ X = Y = H) ovat kuvanneet ensimmäiseksi S. Winstein ja R.P. Childs, J. Am. Chem. Soc., 89, 6348 (1067)_/ tai ketonin ja fenyylitribromi-metyylielohopean bentseeniliuosta keitetään palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan vastaavia kaavan 6 61876
Br Br ο^ο·* o mukaisia 1,1-dibromi-l,la,6,lOb-tetrahydrodibentso/i, e/syklopropa-/c/syklohepten-6-oneja. Käsittelemällä tätä dibromiketonia POCl^-Peilillä ja sen jälkeen trietyyliamiinilla metanolissa saadaan 1,1-dibromi-1, la,6,lOb-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/c/syklohepten- 6-onidimetyyliketaali. Molempien bromiatomien korvaaminen vedyllä suoritetaan keittämällä palautusjäähdyttäen litiumaluminiumhydridin kanssa tetrahydrofuraanissa, tai litiumin kanssa tert.-butanolissa, tai litiumhydridi-trietyyliboraanin (litiumtrietyyliboorihydridi) kanssa heksametyylifosforamidissa, jolloin saadaan l,la,6,10b-tetra-hydrodibentso/ä, e7syklopropa/c/syklohepten-6-onidimetyyliketaali· Käsittelemällä tätä ketaalia hydroksyyliamiinihydrokloridilla pyri-diinissä saadaan 1,la,6,lOb-tetrahydrodibentso^ä, e/syklopropa/c/-syklohepten-6-onioksiimi.
Oksiimi muodostuu helposti käsittelemällä 6-oksiyhdistettä hydroksyyliamiinilla, tavallisesti 50-125°C:ssa 10-24 tunnin ajan tertiäärisen amiinin, kuten pyridiinin läsnäollessa, kuten alla esimerkissä IA kuvataan.
Toisessa menetelmässä lähtöaineen 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso-/a, e7syklopropa/c/syklohepten-6-onioksiimin valmistamiseksi 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/ä, e/syklopropa/c/syklohepten-6-onidimetyyliketaali saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa pyridiinis-sä, kuten esimerkissä 1C esitetään.
NH20H*HC1 X och3 noh 7 61876
Substituoidut oksiimit valmistetaan oksiimista muodostamalla alkalimetallisuola, sopivasti käyttäen molaarista määrää alkalimetal- lihydridiä, kuten helposti saatavissa olevaa natriumhydridiä. Alkali- 1 2 metallisuola saatetaan sitten reagoimaan halogenidin, Hal-ZNR R kanssa inertissä vedettömässä liuottimessa, kuten heksametyylifosfor-amidissa, tavallisesti 10-50°C:ssa, reaktioajan ollessa joistakin minuuteista yhteen tai useampaan tuntiin. Epäorgaaninen alkalihaloge-nidi poistetaan pesemällä, ja O-substituoitu oksiimi erotetaan ja puhdistetaan.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on emäksinen ryhmä, so. amino-tai substituoitu aminoryhmä, joka on 2-3 hiiliatomin päässä eetterin happisidoksesta. Tämä aminoryhmä on suolanmuodostaja ja suoloja käyttäen voidaan helpommin valmistaa vesiliuoksia farmaseuttiseen käyttöön.
Lisäksi, toisin kuin vastaavilla imiineillä, näillä yhdisteillä on erittäin hyvä pysyvyys hydrolyysiolosuhteissa. Esimerkiksi liuosta, jossa oli 0,6 g N-(2-metyyliaminoetyyli)-1,la,6,10b-tetrahydrodibentso-/ä, e/syklopropa/c7syklohepteeni-6-imiiniä 20 ml:ssa 0,6-m kloorivety-happoa, sekoitettiin 25°C:ssa 20 h. Liuos jäähdytettiin, ja siihen lisättiin 10 ml 10 %:sta natriumhydroksidiliuosta. Saatu öljy uutettiin 2 kertaa liuoksella, jossa oli 25 % metyleenikloridia eetterissä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin perusteellisesti kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin, ja liuotin poistettiin. Jäännöksen (0,5 g) NMR-spektri osoitti imiinin hajonneen noin 40 %:sti ketoniksi.
Kun sama menettely suoritettiin l,la,6,10b-tetrahydrodibentso-/ä, e7syklopropapa7c7syklohepten-6-oni-0-/2-(metyyliamino)etyyli/-oksiimille, ei havaittu hajaantumista. Tämä pysyvyys hydrolyysiä vastaan on edullinen valmistettaessa, varastoitaessa ja käytettäessä farmaseuttisia annosmuotoja.
Seuraavissa valaisevissa esimerkeissä kaikki osat ovat paino-osia ja lämpötilat Celsius-asteita, jollei muuta ilmoiteta.
Esimerkki 1 A. 1,la,6,lOb-tetrahydrodibentso^a, e/syklopropa/c/syklohepten- 6-onioksiimi
g ( O t U
Liuosta, jossa oli 6,6 g (0,03 moolia) 1,la,6,10b-tetrahydro-dibentso^ä, e/syklopropa/c7syklohepten-6-onia, 8,4 g (0,12 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia 120 ml:ssa pyridiiniä, keitettiin palauttaen 18,5 h. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin veden ja metyleenikloridin seokseen. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 10 %:lla kloori-vetyhapolla, kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 7,4 raakaa 1,la,6,10b-tetrahydrodi-bentso^ä, e7syklopropa/c/syklohepten-6-onioksiimia, sp. 201°C (metanolista, kuivattiin 110°C:ssa/0,l mm). NMR-spektri (CDCl^-DMSO-dg):singletti S 10,9 (1H), multipletti 6,9-7,6 (8H), multipletti 2,1- 2,6 (2H) ja multipletti 1,3-1,8 (2H). Anal, laskettu kaavasta C^H^NO: C 81,46 H 5,57 N 5,95. Löydetty: C 81,48 H 5,68 N 6,08. Massaspektri: laskettu kaavasta C^gH^NO: 235,0996. Löydetty: 235,0997.
B. 1,la,6,lOb-tetrahydrodibentso/ä, e7syklopropa/c.7syklohepten- 6-oni-0-/2-(dimetyyliamino)etyyli/oksiimi z-ch2ch2 rur2“ch3 NOCH2CH2N(CH3)2
Dispersio, jossa oli 2,5 g 50 %:sta natriumhydridiä mineraali-öljyssä (0,052 moolia NaH), pestiin perusteellisesti heksaanilla. Natriumhydridiin lisättiin liuos, jossa oli 4,8 g (0,020 moolia) 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/c/syklohepten-6-oni-oksiimia 80 ml:ssa vedetöntä heksametyylifosforamidia (HMPA), ja seosta sekoitettiin 25°C:ssa 1 h typpikehässä. Näin muodostettuun oksiimi-suolaan lisättiin 3,8 g (0,026 moolia) vedetöntä 2-dimetyyliamino-etyylikloridihydrokloridia, ja seosta sekoitettiin 25°C:ssa 72 h. Reaktioseokseen lisättiin varovasti 40 ml vettä, sitten seos kaadettiin ylimäärään vettä, öljy uutettiin kahdesti eetterillä, ja yhdistetyt orgaaniset uutokset uutettiin kahdesti 50 ml:11a 10 %:sta kloori-vetyhappoa. Hapan liuos pestiin perusteellisesti eetterillä, sitten sitä käsiteltiin ylimäärällä natriumhydroksidiliuosta. öljy uutettiin eetterillä, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja liuotin poistettiin. Jäännöstä trituroitiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin 3,8 g 1,la,6,lOb-tetrahydrodibentso/ä, e/svklopropa^c/syklo-hepten-6-oni-0-/2-(dimetyyliamino)etyyli/oksiimia, sp. 69-70°C (sykloheksaanista) .
9 61876 NMR-spektri (CDCl^): multipletti 6 6,9-7,5 (8H), tripletti (J = 6 Hz) 4,3 (2H), singletti 2,2 multipletin 2,2-3,9 (10H) päällä ja multipletti 1,3-1,9 (2H). Anal, laskettu kaavasta C20H22^2O: C 7®'40, H 7,24 N 9,14. Löydetty: C 78,50 H 7,01 N 8,96.
Massaspektri: laskettu kaavasta c2oH22N20: 306,1731, löydetty: 306,1694.
C. 1,la ,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e7syklopropa/c/syklohepten- 6-onioksiimi
Liuosta, jossa oli 1,5 g (5,6 moolia) 1,la,6,10b-tetrahydrodi-bentso/ä, e7syklopropa/c/syklohepten-6-onidimetyyliketaalia, 2,5 g hydroksyyliamiinihydrokloridia 20 ml:ssa pyridiiniä, keitettiin palaut-ten 18 h. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin veden ja metyleenikloridin seokseen. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 10 %:lla kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/ä, e/syklopropa/c7syklohepten-6-onioksiiinia. Kaikki fysikaaliset ominaisuudet olivat samat kuin esimerkissä IA saadulla tuotteella. Huom.: oksiimi muodostaa metanolin kanssa solvaatin.
Esimerkki 2 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/c/hepten-6-onl-O- /2-(dimetyyliamino)etyyli/okslimlhydrokloridi -HC1 N0CH2CH2N(CH3)2 1, la, 6, lOb-tetrahydrodibentso^/ä, e7syklopropa/c/syklohepten-6-oni-O-2-(dimetyyliamino)etyylioksiimi valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja liuotettiin eetteriin ja liuos kyllästettiin vedettömällä kloorivedyllä. Sakka suodatettiin ja pestiin hyvin vedellä. Tuote kiteytettiin asetonitriilistä ja kuivattiin 100°C:ssa (0,1 mm), sp. 169-171°C.
Esimerkki 3 1, la, 6,10b-tetrahydrodibentsO/^a, e7syklopropa/q/syklohepten-6- oni-0-/2-(metyyllamino)etyylj7oksiimi ίο 618 7 6 yv Z=CH2CH2 R1=H' \/\ / ^ R2=CH3 NOCH2cii2HHCH3
Dispersio, jossa oli 1,5 g 40 %:sta natriumhydridiä mineraali-öljyssä (0,025 moolia NaH), pestiin perusteellisesti heksaanilla. Natriumhydridiin lisättiin liuos, jossa oli 2,4 g (0,010 moolia) 1, la, 6, lOb-tetrahydrodibentsOj/ä, e7syklopropa^c/syklohepten-6-oni-oksiimia 40 ml:ssa kuivaa heksametyylifosforamidia (HMPA). Seosta sekoitettiin 1 h 25°C:ssa typpikehässä. Oksiimisuolaan lisättiin 1,7 g (0,012 moolia) 2-metyyliaminoetyylikloridihydrokloridia, ja seosta sekoitettiin 25°C:ssa 16 h. Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritettiin esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saatiin 2,5 g öljyä. Kromatografoimal-la 25 g:lla silikageeliä ja eluoimalla eetterillä poistettiin reagoimaton lähtöaineoksiimi. Raakatuote eluoitiin metanolilla, jossa oli 1 % trietyyliamiinia. Tasapainotislaamalla (0,1 /1" 180°C:een haude) metanolifraktiot saatiin 1,la,6,lOb-tetrahydrodibentso/ä, e/syklo-propa/c7syklohepten-6-oni-0-/2-(metyyliamino)etyyli/oksiimi, sp. 100-101°C. NMR-spektri (CDCl^): multipletti 6,8-7,5 (8H), tripletti (J = 6 Hz) 4,2 (2H), tripletti (J = 6 Hz) 2,8 (2H), singletti 2,4 multi-pletin 2,1-2,5 (5H) päällä ja multipletti 1,3-1,8 (3H). Massaspektri; laskettu kaavasta C Hi9H20^: 292,1575. Löydetty: 292,1546.
Esimerkeissä 4-11 l,la,6,10b-tetrahydrodibentso/ä, e^syklopro-pa/c/syklohepten-ö-onioksiimin natriumsuolan reaktio esitetyn alkyyli-halogenidin kanssa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla antaa tulokseksi ilmoitetun tuotteen.
Esimerkki 4 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e7syklopropa/c7syklohepten- 6-oni-0-/3-(dimetyyliamlno)propyyli7oksiimi CÖ0 Ä.
NOCH2CH2CII2N(CH3)2 n 61876 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä käyttäen 3-di-metyyliaminopropyylikloridihydrokloridia halogeeniaminoyhdisteenä. Sykloheksaaniliuoksesta saaduilla kiteillä oli sp. 83-85,5°C.
NMR-spektri (CDCl^) : multipletti Δ 7,0-7,5 (8H) , tripletti (J = 6Hz) 4,2 (2H), singletti 2,1 multipletin 2,1-2,7 (10H) päällä ja multipletti 1,3-2,1 (4H). Anal, laskettu kaavasta C21H25N2 O: C 78,71 H 7,55 N 8,74. Löydetty: C 78,79 H 7,42 N 8,73. Massaspektri: laskettu kaavasta C21H25N20:(M + 1): 321,1995. Löydetty: 321,2009.
Esimerkki 5 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/c7syklohepten-6- 0-/2-(morfolino)etyyli/oksiimi
OyO 11 '· N0CH5CHp -/ \ 2 2 N_f Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä käyttäen N-(2-kloorietyyli)morfolinohydrokloridia. Sp. 90-91°C kiteytettynä isopropyylialkoholista.
NMR-spektri (CDCl^): multipletti $ 7,0-7,6 (8H), tripletti (J = 6 Hz 4,3 (2H), multipletti 3,5-3,9 (4H), mutipletti 2,2-2,8 (8H) ja multipletti 1,4-1,8 (2H).
Esimerkki 6 1,la,6,lOb-tetrahydrodibentso/ä, ^7syklopropa/q7syklohepten- 6-oni-0-/2-(pyrrolidino)etyyli7oksiimi a z’c2h»
/ ^ r1 R2siQ
N0CH2CII2H^) Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen N-(2-kloorietyyli)-pyrroli- diinihydrokloridia. Sp. (isopropyylialkoholista) 96-96,5°C.
NMR (CDCl^): multipletti 6 7,0-7,7 (8H), tripletti (J = 6 Hz) 12 61 876 4,3 (2H), multipletti 2,1-3,0 (8H) ja multlpletti 1,4-1,9 (6H).
Esimerkki 7 1/la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/c/syklohepten- 6-oni-0-(2-aminoetyyli)oksiimi λΛλ UX> N0CH2CH2NH2 Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen 2-kloorietyyliamiinihydro-kloridia, sp. 133-134°C (isopropyylialkoholista).
NMR (CDClj): multipletti L· 7,0-7,5 (8H), tripletti (J = 6Hz) 4.2 (2H), tripletti (J = 6 Hz) 2,9, multipletti 2,2-2,6 (2H), multipletti 1,4-1,9 (2H) ja singletti 1,2 (2H, vaihdettavissa D2<I):n kanssa).
Esimerkki 8 1, la, 6 , lOb-tetrahydrodibentsp/^a, e7syklopropa/c_/syklohepten- 6-oni-O-(2-piperidinoetyyll)oksiimi z“caHn ^ \ R1 ja R*-/\
Il /—\ N0CH2CH2N y Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen N- (2-kloorietyyli)-piperi-diinihydrokloridia, sp. 75-76°C (isopropyylialkoholista).
NMR (CDC13): multipletti 6 7,0-7,6 (8H), tripletti (J = 6Hz) 4.3 (2H), multipletti 2,2-2,9 (8H) ja multipletti 1,3-1,8 (8H).
Esimerkki 9 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/c/syklohepten- 6-oni-0-/2-(di-isopropyyliamino)etyyll/oksiimi NOCH2CH2N[CH(CH3)2]2 13 61876 Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen 2-di-isopropyyliamino-etyylihydrokloridia, sp. 97-98°C (isopropyylialkoholista).
NMR (CDCl^): multipletti 7/0-7,6 (8H), tripletti (J = 7 Hz) 4.1 (2H), multipletti 2,2-3,2 (6H), multipletti 1,4-2,0 (2H) ja dublet-ti (J = 7 Hz) 1,0 (12H).
Esimerkki 10 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e7syklopropa/c/syklohepten- 6-oni-0-/~3- (piperidino) propyyli7oksiimi · ζ'°3Η6 X\s\f Rl 3a r2=0
n /—V
noch2ch2ch2n \ Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen N-(3-klooripropyyli)-piperidiinihydrokloridia. Se tasapainotislattiin (2 /h, 200°C:n haude). NMR (CDCl^): multipletti 6,9-7,5 (8H), tripletti (J = 6 Hz) 4.2 (2H) ja multipletti 1,1-2,7 (18H)).
Esimerkki 11 4-kloori-l,la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/g7-syklohepten-6-oni-0-/2-(dimetyyliamino)etyyli7oksiimi y\ z-c2hj, 0γ*\ A"’ NOCH2CH2N(CH3)2
Tasapainotislaus (0,1 /1, 160°C:n haude) .
NMR (CDCl^): multipletti S 7,0-7,5 (7H), tripletti (J = 6 Hz) 4.3 (2H), singletti 2,2 multipletin 2,1-2,9 (10H) päällä ja multipletti 1,4-1,8 (2H).
4-klooridibentsosykloheptenonioksiimi saatiin 4-kloori-l,la,6,-10b-tetrahydrodibentso,/i, e/syklopropa/c7syklohepten-6-onin reaktiossa hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa esimerkissä IA kuvatulla tavalla. Natriumsuola saatettiin sitten reagoimaan 2-dimetyyliamino-etyylikloridihydrokloridin kanssa esimerkin IB mukaisesti.
14 61 8 7 6
Annosmuodot
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi reaktiivista tai endogeenista tyyppiä olevien psykiatristen masennustilojen hoitamiseksi millä tahansa keinolla, joka saattaa aktiiviaineen kosketuksiin sen vaikutuspaikan kanssa imettäväisen kehossa. Masennuksen-vastaisen aktiviteettinsa lisäksi niillä on myös edullinen unilääke-vaikutus. Niitä voidaan antaa lääkkeeksi millä tahansa tavallisella tavalla, jolla lääkkeitä annetaan, joko ainoana terapeuttisena aineena tai terapeuttisten aineiden yhdistelmänä. Niitä voidaan antaa yksinään, mutta tavallisesti ne lääkeannossa ovat farmaseuttisen kantajan yhteydessä, joka on valittu riippuen lääkkeenantotavasta ja farmaseuttisesta standardikäytännöstä.
Lääkeannos vaihtelee tietenkin riippuen sellaisista tunnetuista tekijöistä kuin käytetyn aineen farmakodynaamisista ominaisuuksista, sen käyttötavasta ja -tiestä, potilaan iästä, terveydentilasta ja painosta, oireiden luonteesta ja vakavuudesta, samanaikaisen muun käsittelyn laadusta, käsittelyn aikavälistä ja halutusta vaikutuksesta. Tavallisesti päivittäinen aktiiviaineen annos voi olla noin 0,01-50 mg kehon kg:a kohti. Tavallisesti 0,05-40, edullisesti 0,1-20 mg/kehon kg päivässä annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päisässä tai hidaste-tusti vapautuvana lääkemuotona on tehokas haluttujen tulosten saavuttamiseksi .
Sopivat annosmuodot (koostumukset) sisäistä lääkeantoa varten sisältävät noin 2 - noin 10 mg aktiiviainetta annosyksikköä kohti. Näissä farmaseuttisissa koostumuksissa aktiiviainetta on tavallisesti noin 0,01-90 paino-%:n määrinä laskettuna koostumuksen koko painosta.
Aktiiviaine voidaan antaa oraalisti kiinteänä annosmuotona, kuten kapseleina, tabletteina ja jauheina, tai nestemäisenä annosmuotona, kuten eliksiireinä, siirappeina ja suspensioina; se voidaan antaa myös parenteraalisti steriilinä nestemäisenä annosmuotona tai rektaalisti suppositorina.
Gelatiinikapselit sisältävät aktiiviainetta ja jauhemaisia kantoaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia, mannitolia, tärkkelystä, selluloosajohdannaisia, magnesiumstearaattia, steariinihappoa tms. Samankaltaisia laimennusaineita voidaan käyttää valmistettaessa puristettaessa puristettuja tabletteja. Sekä tabletin että kapselit voidaan valmistaa pitkävaikutteisina tuotteina, jolloin lääkitys lääkeaineen hidastetun vapautumisen kautta jatkuu useiden tuntien ajan. Puristetut tabletit voivat olla sokeripäällysteisiä tai kalvopäällysteisiä mahdollisen epämiellyttävän maun peittämiseksi ja tabletin suojaami- 15 61 876 seksi ympäristön vaikutukselta, tai ne voivat olla enteropäällystet-tyjä, jotta niiden hajoaminen tapahtuisi valitussa kohdassa ruuansulatuskanavassa.
Nestemäiset annosmuodot oraaliin lääkeantoon voivat sisältää väri- ja makuaineita, jotta ne olisivat miellyttävämpiä potilaille.
Sopivia kantajia parenteraaleihin liuoksiin ovat yleensä vesi, sopiva öljy, suolaliuos, vesipitoinen dekstroosi (glukoosi) ja läheiset sokeriliuokset ja glykolit, kuten propyleeniglykoli tai polyety-leeniglykolit. Parenteraaliin lääkeantoon tarkoitetut liuokset sisältävät edullisesti aktiiviaineen vesiliukoista suolaa, sopivaa stabilointiainetta ja tarvittaessa puskuriaineita. Sopivia stabilointiaineita ovat antioksidantit, kuten natriumbisulfiitti, natriumsulfiitti tai askorbiinihappo joko yksinään tai yhdistettyinä. Käytetään myös sitruunahappoa ja sen suoloja ja natrium-EDTA:a (etyleenidiamiini-tetraetikkahappo). Lisäksi perenteraaliset liuokset voivat sisältää säilöntäaineita, kuten bentsalkoniumkloridia, metyyli- tai propyyli-parabeenia ja klooributanolia.
Suppositorit sisältävät aktiiviainetta sopivassa rasvapitoisessa tai vesiliukoisessa perusaineessa. Rasvapitoisia perusaineita ovat kaakaorasva ja rasvat, joilla on samankaltaisia ominaisuuksia f vesiliukoisia perusaineita ovat polyetyleeniglykolit.
Sopivia farmaseuttisia kantajia on kuvattu teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, joka on tämän alan standardihaku-teos.
Käyttökelpoisia farmaseuttisia annosmuotoja kaavan I mukaisten yhdisteiden lääkeantoon esitetään seuraavassa:
Kapselit
Kapselit voidaan valmistaa täyttämällä standardi kaksiosaiseen kovagelatiinikapseliin tavanomaisella kapselointilaitteistolla seuraa-va seos:
Aktiivi aineosa 5 mg
Laktoosi 125 "
Talkki 12 "
Magnesiumstearaatti 3 "
Kapselit
Valmistetaan seos aktiivisesta lääkkeestä soijaöljyyn, ja tämä seos injisoidaan gelatiiniin käyttäen positiivista paineilmapumppua muodostaen siten pehmeägelattinikapseleita, jotka sisältävät 5 mg aktiiviainetta. Kapselit pestään petrolieetterillä ja kuivataan.
ie 618 7 6
Tabletit
Tabletit voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä siten, että jokainen yksikkö sisältää:
Aktiiviainetta 5 mg
Suihkekuivattua laktoosia 150 "
Mikrokiteistä selluloosaa 35 "
Magnesiumstearaattia 3 "
Parenteraali lääkemuoto
Parenteraali koostumus intramuskulaariin lääkeantoon valmistetaan niin, että jokainen ml sisältää:
Aktiiviainetta 5 mg
Natriumkarboksimetyyliselluloosaa 0,75 %
Polysorbaatti 80 0,04 "
Bentsyylialkoholia 0,9 "
Natriumkloridia 0,9 "
Vettä injektiotarkoituksiin q.s. 1 ml:ksi
Suspensio
Oraaliin lääkeantoon sopiva vesisuspensio valmistetaan siten, että jokainen 5 ml sisältää:
Aktiiviainetta 5 mg
Metyyliselluloosaa 5 %
Karboksimetyyliselluloosaa 5 "
Siirappia 30 "
Polysorbaatti 80 0,2 %
Natriumsakkariinia 2 mg
Kirsikka-aromia 0,1 %
Natriumbentsoaattia 5 mg
Vettä q.s. 5 ml:ksi Käyttö
Standardimenetelmä tämän tyyppisten yhdisteiden masennuksen-vastäisen aktiviteetin havaitsemiseksi ja vertaamiseksi on menetelmä, jolla on hyvä vastaavaisuussuhde ihmisiin nähden, jossa menetelmässä ehkäistään tetrabenatsiinilla hiirillä aiheutettu uneliaisuus ja masennus. (Everett, "The Dopa Response Potentiation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs", sivut 164-167, "Antidepressant Drugs" /Proceedings of the Firts International Symposium/, toimittajan S. Garattini ja M.N.G. Dukes, 1967).
.0 Carworth CF^S-naarashiiren (18-21 g) muodostamat ryhmät paastosivat 1,5 h, sitten niille annettiin letkun avulla antagonisti-yhdisteitä oraaliannoksina 0, 5, 25 ja 125 mg/kg tai 0, 1, 3, 9, 27 17 61 876 ja 81 mg/kg 0,20 ml:ssa l-%:sta Methocel'ia (metyyliselluloosa). 30 minuuttia myöhemmin hiirille annettiin kilpailevana yhdisteenä tetra-benatsiinia (metaanisulfonaattina) 32 mg/kg intraperitoneaalisti (liuotettuna 0,20 ml:aan 0,05-m KC1, pH 2,0). Tunnin kuluttua antagonistin antamisesta (30 minuuttia tetrabenatsiinin jälkeen), hiiriä tarkasteltiin tehden havaintoja niiden tutkiskelu aktiviteetista ja ptosiksesta (silmäluomen sulkeutuminen). Hiirellä merkittiin olevan normaali tutkiskeluaktiviteetti (sedaatiosta vapautuminen), kun se hännästä nostettuna koehäkin 10 hiiren ryhmästä ja asetettuna ruostumattomasta teräksestä olevan koelaatikon kannelle (30 x 20 cm, 0,33" mesh), joko käänsi päätään vaakatasossa 30° kumpaankin suuntaan tai siirtyi verkon reunaan 10 sekunnin kuluessa siitä, kun se oli asetettu verkolle. Ptosiksesta vapautuminen merkittiin tapahtuneen silloin, kun tasan 2 sekuntia sen jälkeen, kun hiiri oli asetettu verkolle naama havaitsijaan päin, sen luomien sulkeutuminen molemmissa silmissä oli alle 50 %. Seuraavassa taulukossa nähdään tulokset. Tetrabenatsiinillä hiirillä aiheutetun depression vastaisuus 1 h oraalin lääkeannon jälkeen \r2
Yhdiste ED50 · j°Ha estetään tutkiskelu- X -ZNR-j^ halun puutos Ptosis H -CH2CH2N(CH3)2 2,3 0,4 " -CH2CH2NH2.HC1 0,10 0,09 " -CH2CH2CH2N(CH3)2 15,6 9,0 " -CH2CH2NHCH3 1,9 0,33
Cl -CH2CH2N(CH3)2 11,2 7,2 H -CH2CH2N(CH3)2.HC1 1,4 0,5 " -CH2CH2NH2 0,25 0,09 " -CH2ch2n' 10,4 4,8 S_ jatkuu...
is 618 7 6
Yhdiste ED50 > jolla estetään tutkiskelu- X -ZNR-^R2 halun puutos Ptosis / \ H -CH2CH2N^_0 3,0 1,0 " -CH-CH-l/ N 4,7 1,7 2 2 \_/ " -CH2CH2N/CH(CH3)2/2 5,2 3,3 i ‘
Yhdiste ED50' j°lla este" tään tutkiskelu- halun puutos Ptosis
Amitriptyliini (Elavil®) 4,7 1,7
Imipramiini (Tofranil®) 3,0 2,5 6,5 3,2 noch2ch2n(ch^)2 *HC1 US-patentti 3 349 128
Claims (1)
19 61876 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1, la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/q/syklohepten-6-oniok-siimijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, .^1 λ- N-O-Z-N jossa kaavassa X on vety tai kloori, Z on C^^-alkyleeni ja R1 ja R2 tarkoittavat vetyä tai C^_^-alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa renkaan N> O jossa W on -(CH2)4~, -(CH2)5 tai -(CH2)20(CH2)2~, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on N-O-M jossa M on alkalimetalli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R^ Hal-Z-N^ III R2 jossa Hai on halogeeni, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52587774A | 1974-11-21 | 1974-11-21 | |
| US52587774 | 1974-11-21 | ||
| US61648375 | 1975-09-26 | ||
| US05/616,483 US3960956A (en) | 1974-11-21 | 1975-09-26 | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo(a,e)-cyclo-propa(c) cyclohepten-6-substituted oximes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753273A FI753273A (fi) | 1976-05-22 |
| FI61876B FI61876B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61876C true FI61876C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=27061932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753273A FI61876C (fi) | 1974-11-21 | 1975-11-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,a,6,10b-tetrahydrodibenso(a,e)cyklopropa(c)cyklohepten-6- onximderivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3960956A (fi) |
| JP (1) | JPS5848547B2 (fi) |
| AR (1) | AR208572A1 (fi) |
| AU (1) | AU503261B2 (fi) |
| CA (1) | CA1074788A (fi) |
| CH (1) | CH622775A5 (fi) |
| DD (1) | DD122084A5 (fi) |
| DE (1) | DE2551105A1 (fi) |
| DK (1) | DK147281C (fi) |
| ES (1) | ES442850A1 (fi) |
| FI (1) | FI61876C (fi) |
| FR (1) | FR2291744A1 (fi) |
| GB (1) | GB1478774A (fi) |
| HU (1) | HU173442B (fi) |
| IL (1) | IL48501A (fi) |
| LU (1) | LU73839A1 (fi) |
| NL (1) | NL7513508A (fi) |
| NO (1) | NO141440C (fi) |
| PH (1) | PH12278A (fi) |
| SE (1) | SE424318B (fi) |
| YU (1) | YU36920B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658938A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Hoechst Ag | Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3349128A (en) * | 1965-06-28 | 1967-10-24 | Colgate Palmolive Co | Production of omicron-(monoalkyl aminoalkyl) oximes of dibenzo-[a, d] cyclohepten-5-ones |
| US3574199A (en) * | 1968-06-28 | 1971-04-06 | Searle & Co | 6-(aminoalkyl- and aminoalkylidene)-1,1a,6,10b -tetrahydro-dibenzo(a,e)cyclopropa(c)cycloheptenes |
| US3901945A (en) * | 1972-09-28 | 1975-08-26 | Du Pont | 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo (a,e) cyclopropa (c) cyclohepten-6-imines |
-
1975
- 1975-09-26 US US05/616,483 patent/US3960956A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-10-15 SE SE7511557A patent/SE424318B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-10-31 GB GB45404/75A patent/GB1478774A/en not_active Expired
- 1975-11-14 DE DE19752551105 patent/DE2551105A1/de not_active Withdrawn
- 1975-11-19 NL NL7513508A patent/NL7513508A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-19 FR FR7535306A patent/FR2291744A1/fr active Granted
- 1975-11-19 CA CA240,001A patent/CA1074788A/en not_active Expired
- 1975-11-19 YU YU2933/75A patent/YU36920B/xx unknown
- 1975-11-20 DD DD189589A patent/DD122084A5/xx unknown
- 1975-11-20 DK DK523775A patent/DK147281C/da active
- 1975-11-20 ES ES442850A patent/ES442850A1/es not_active Expired
- 1975-11-20 LU LU73839A patent/LU73839A1/xx unknown
- 1975-11-20 IL IL48501A patent/IL48501A/xx unknown
- 1975-11-20 PH PH17781A patent/PH12278A/en unknown
- 1975-11-20 FI FI753273A patent/FI61876C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-20 AR AR261300A patent/AR208572A1/es active
- 1975-11-20 AU AU86770/75A patent/AU503261B2/en not_active Expired
- 1975-11-20 NO NO753902A patent/NO141440C/no unknown
- 1975-11-21 HU HU75DU243A patent/HU173442B/hu unknown
- 1975-11-21 JP JP50140103A patent/JPS5848547B2/ja not_active Expired
- 1975-11-21 CH CH1513075A patent/CH622775A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8677075A (en) | 1977-05-26 |
| DK147281B (da) | 1984-06-04 |
| HU173442B (hu) | 1979-05-28 |
| NO141440C (no) | 1980-03-12 |
| NL7513508A (nl) | 1976-05-25 |
| LU73839A1 (fi) | 1976-06-11 |
| CH622775A5 (fi) | 1981-04-30 |
| DD122084A5 (fi) | 1976-09-12 |
| US3960956A (en) | 1976-06-01 |
| IL48501A (en) | 1978-08-31 |
| GB1478774A (en) | 1977-07-06 |
| FR2291744A1 (fr) | 1976-06-18 |
| FR2291744B1 (fi) | 1979-06-15 |
| JPS5848547B2 (ja) | 1983-10-28 |
| CA1074788A (en) | 1980-04-01 |
| DK147281C (da) | 1984-12-03 |
| PH12278A (en) | 1978-12-12 |
| YU36920B (en) | 1984-08-31 |
| FI61876B (fi) | 1982-06-30 |
| JPS51125270A (en) | 1976-11-01 |
| SE424318B (sv) | 1982-07-12 |
| NO753902L (fi) | 1976-05-24 |
| DK523775A (da) | 1976-05-22 |
| AU503261B2 (en) | 1979-08-30 |
| NO141440B (no) | 1979-12-03 |
| SE7511557L (sv) | 1976-05-24 |
| DE2551105A1 (de) | 1976-05-26 |
| ES442850A1 (es) | 1977-08-16 |
| AR208572A1 (es) | 1977-02-15 |
| FI753273A (fi) | 1976-05-22 |
| YU293375A (en) | 1982-02-25 |
| IL48501A0 (en) | 1976-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61875C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| FI76783B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-aminoalkoxi-1,7,7-trimetylbicyklo /2.2.1/heptanderivat. | |
| EP0096838B1 (en) | 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| JPH0819065B2 (ja) | ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体 | |
| KR840000279B1 (ko) | 9-아미노 알킬플루오렌의 제조방법 | |
| US4067904A (en) | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives | |
| US3532685A (en) | N,n' - alkylene-n,n'-bis((alkoxy benzoyloxy)alkyl)alkylene diimines | |
| JPH04217955A (ja) | 置換ベンズインドールイミン誘導体及びその製法 | |
| FR2461703A1 (fr) | Procede pour preparer des composes de type methylenecycloamines | |
| FI61876C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,a,6,10b-tetrahydrodibenso(a,e)cyklopropa(c)cyklohepten-6- onximderivat | |
| FI94240B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-aryyli-4-piperidiinikarbinolien valmistamiseksi | |
| JPS6120536B2 (fi) | ||
| US4045432A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclohepten-6-substituted oximes | |
| US4015003A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes | |
| US4123546A (en) | Antidepressant compounds | |
| US4014936A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes | |
| US4008331A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo-[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| US4229350A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
| FI62063B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-klor eller brom-fenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| US4382093A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US4452745A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US4313959A (en) | (Arylmethyl)phenyl-aminocyclohexanols, cyclohexenes and intermediates thereof | |
| IE42357B1 (en) | Polycyclic antidepressants |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY |