NO141440B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tetracycliske antidepressiva - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tetracycliske antidepressiva Download PDF

Info

Publication number
NO141440B
NO141440B NO753902A NO753902A NO141440B NO 141440 B NO141440 B NO 141440B NO 753902 A NO753902 A NO 753902A NO 753902 A NO753902 A NO 753902A NO 141440 B NO141440 B NO 141440B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclopropa
cyclohepten
oxime
tetrahydrodibenzo
multiplet
Prior art date
Application number
NO753902A
Other languages
English (en)
Other versions
NO141440C (no
NO753902L (no
Inventor
Roy Teruyuki Uyeda
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO753902L publication Critical patent/NO753902L/no
Publication of NO141440B publication Critical patent/NO141440B/no
Publication of NO141440C publication Critical patent/NO141440C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av tetracycliske antidepressiva, dibenzpcyclo-heptener med en ringkondensert cyclopropyldel.
Dostert og Kyburz i US patentskrift 3.803.234 beskriver N-(aminoalkyl eller heterocyclisk aminoalkyl) dibenzocyclohepten-iminderivater.
Judd (US patentskrift 3.349.128) beskriver dibenzocycloheptener med en aminoalkylenether bundet til iminonitrogenato-
rnet , men uten den ringkondenserte cyclopropyldel.
De folgende patentskrifter angår forbindelser med samme basis carbonskjelett, men forskjellige substituenter i 6-stilling: Coyne (US 3.574.199), aminoalkyl eller aminoalkyliden; Coyne
(US 3.547.933 og US 3.658.908), hydroxy eller lavere alkanoyloxy og forskjellige aminoalkylgrupper; Remy (US 3.475.438), N-alkyl-piperidin; Uyeda (belgisk 805.433 og fransk 2.201.089), alkylert imin.
Mentale lidelser omfatter både psykoser og neuroser. Symptomer som krever behandling innbefatter depresjon, angst, agitasjon og hallusinasjoner. Blant de legemidler som anvendes spesielt for behandling av både reaktive og endogene depresjoner er monoaminoxidase (MAO) inhibitorer, slik som iproniazid, tran-ylcypromin, nialamid, fenelzin og pargylin, og ikke-MAO-inhiber-
ende tricycliske aromatiske dibenzazepiner, slik som imipramin,
og dibenzocycloheptener slik som amitriptylin.
Alle disse legemidler har ugunstige bivirkninger som begrenser deres anvendelighet. MAO inhibitorer kan hjelpe ved mildere former for depresjon, men risikoen for alvorlige toksi-
ske virkninger er et sterkt argument mot deres anvendelse. De kan fremkalle leverskade og akutt hypertensjon, spesielt hvis de
gis i forbindelse med ost, bananer eller andre amin-holdige mat-varer. MAO inhibitorene kan også fremkalle skjelving, sovnloshet, hyperhydrosis, agitasjon, hypermanisk adferd, forvirring, hallusinasjoner, kramper og orthostatisk hypotensjon. De fremkaller hyp-pig svimmelhet, hodepine, inhibering av ejakulasjon, vanskelighe-ter med vannlatning, svakhet, utmattelse, torr munn, forstoppel-se og sloret syn.
Imipramin kan fremkalle sloret syn, munntorrhet, for-stoppelse, urinretensjon, orthostatisk hypotensjon, respirasjons-depresjon, myocardialt infarkt og blokerende hjertesvikt, Lig-nende ulemper er funnet med amitriptylin.
Der er et kontinuerlig behov for psychoterapeutiske midler som har færre bivirkninger enn de legemidler som anvendes idag, og også for psykoterapeutiske midler son har forskjellige virkningsmåter enn de hittil anvendte midler, da ingen av disse er fullstendig effektive.
Et mål ved foreliggende oppfinnelse har vært å utvikle nye, sikre og effektive psykoterapeutiske forbindelser med mini-male bivirkninger.
Ifolge oppfinnelsen er der tilveiebragt
en analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som om-fattes av formel I, samt farmasøytisk akseptable salter derav:
hvor X = H, F, Cl, Br,
Z = C2-C3 alkylen;
og R2 = uavhengig H, C2.~ C4 alkyl> eller kan sammen danne en ring med N:
hvori W kan være -(CH2)4~, -(CH2)5 eller -(CH2)20(CH2)2-.
Foretrukne forbindelser på grunn av deres hoye grad av aktivitet er de hvori R^ og R2 = H eller CH^.
Mer foretrukne forbindelser er de hvori X = H, Z = ethylen, og R^ og R2 = H eller CH^.
Den mest foretrukne forbindelse er den hvori X = H, Z = ethylen, og R^ og R2 = H.
Farmasbytisk egnede syreaddisjonssalter av disse forbindelser innbefatter dem som fremstilles med psykiologisk akseptable syrer som er kjente innen faget, og slike salter innbefatter hydroklorid, sulfat, nitrat, fosfat, citrat, tartrat, maleat og lig-nende .
På neste side er angitt et reaksjonsskjema hvor de
to første reaksjonstrinn angir fremstilling av utgangsmaterialer og det siste trinn (IV-»I) angir foreliggende analogif remgangs-måte .
1 2
hvori R , R , X og 2 er som tidligere definert, og M er et al-ka limetall.
Basisutgangsmaterialet 5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on er kommersielt tilgjengelig. Synteser av de benzo-substituerte analoger kan utføres ved tilpasning av de synteser som er beskrevet i:
A.C. Cope et al., J. Am. Chem. Sec. 73, 1673 (1951)
W. Treibs et al., Ber. 84, 671 (19517"
S.O. Winthrop et al., J.Org. Chem. 27, 230 (1962)
En annen metode for fremstilling av forløperforbindelsene er addi-sjon av diklorcarben til det kommersielt tilgjengelige 5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-on ved den metode som er beskrevet i US patentskrift 3.547.933 under dannelse av 1,1-diklor-l,la,6,lOb-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c] cyclohep-ten-6-on. Behandling av dette diklorketon med POCl^-PCl^ efterfulgt av natri-unmethoxyd i methanol eller triethylamin i methanol gir 1,1-diklor-l,la,6-10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-dimethylketal. Begge klor-atomer kan erstattes med hydrogen ved omsetning med lithiunihydrid-triethylboran
(lithium-triethylborhydrid) i hexamethylfosforamid under dannelse av 1,la,6,10b-tetrahydrodi-benzofa,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-dimethylketa1. Behandling av dette ketal med syre gir 1,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyc-lopropa[c]cyclohepten-6-on. Omsetning av dette keton med hydroxylamin gir 1,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclo-hepten-6-on-oxim. En fordel ved denne syntese er tilbakeholdelse av substituenter, slik som halogen, på én eller flere av benzen-ringene.
En annen metode for fremstilling av forloperforbindel-sene er ved behandling av de respektive 5-H-dibenzo[a,d]cyclohep-ten-5-oner med bromoform og base'1" eller oppvarmning ved tilbakelop av en benzenopplosning av ketonet og fenyltribrom-methylkvikk-solv under dannelse av de respektive 1,1-dibrom-l,la,6,10b-tetra-hydrodibenzofa,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-oner av generell formel : 1. 1,1-dibromdibenzocyclopropacycloheptanon (A, X= H) ble forst beskrevet av S. Winstein og R.F. Childs,
J. Am. Chem. Soc, 89, 6348 (1967).
Behandling av dette dibromketon med POCl3-PCl5 efterfulgt av triethylamin i methanol gir 1,1-dibrom-l,la,6,lOb-tetra-hydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-dimethylketal. Er-statning av begge bromatomer med hydrogen utfores ved kokning under tilbakelop med lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran eller lithium i tert.-butanol, eller lithiumhydrid-triethylboran (lithium-triethylborhydrid) i hexamethylfosforamid under dannelse av 1, la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-dimethylketal. Behandling av dette ketal med hydroxylaminhydroklorid i pyridin gir 1,la,6,lOb-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa-[c Jcyclohepten-6-on-oxim.
Oximet dannes lett ved behandling av 6-oxo-forbindeisen med hydroxylamin, generelt ved 50 - 125°C i IO - 24 timer i nærvær av et tertiært amin slik som pyridin som illustrert i eksempel IA i det efterfolgende.
En annen metode for fremstilling av forloperen 1,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-one-oxim er ved omsetning av 1,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclo-propa[c]cyclohepten-6-on-dimethylketa1 med hydroxylaminhydroklorid i pyridin som vist ved eksempel lc.
Substituerte oximer fremstilles fra oximet ved dannelse av et a 3kalimetallsalt, hensiktsmessig ved omsetning med en molar mengde av et alkalimetallhydrid slik som det lett tilgjengelige natriumhydrid. Alkalimetallsaltet omsettes derefter med et halo-genid, Hal-ZNR 1R 2, i et inert, vannfritt opplosningsmiddel slik som hexamethylfosforamid, vanligvis ved IO - 50°C noen få minutter opp til en time eller mer. Det uorganiske alkalimetallhalo-genid fjernes ved vaskning, og det O-substituerte oxim fraskilles og renses.
Ulik de tilsvarende imider har i tillegg disse forbindelser en glimrende stabilitet under hydrolytiske betingelser. F.eks. ble en opplosning av O,6 g N-(2-methylaminoethyl)-1,la,6,-lOb-tetrahydrodibenzofa,eJcyclopropa[c]cyclohepten-6-imin i 20 ml 0,5M saltsyre omrort ved 25°C i 20 timer. Opplosningen ble av-kjolt, og 10 ml 10 %'s natriumhydroxydopplosning ble tilsatt, og oljen ble ekstrahert to ganger med en opplosning av 25 % methylenklorid i ether. De kombinerte organiske ekstrakter ble grundig vasket méd mettet saltvann, torket og opplosningsmidlet ble fjernet. NMR-spektret av residuet (0,5 g) indikerte ca. 40 % spaltning av iminet til ketonet.
Ved å folge den samme prosedyre utviste 1, la,6,lOb-tet-rahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on O-[ 2-(methy1-amino)ethyl]oxim ingen målbar spaltning. Denne stabilitet over-for hydrolyse er fordelaktig ved fremstilling, lagring og anvendelse av farmasoytiske doseformer.
I de efterfolgende eksempler illustreres oppfinnelsen,
i hvilke eksempler alle deler er på vektbasis, og alle temperatu-rer er angitt i °C om ikke annet er angitt.
Eksempel 1
A. 1,la,6,lOb-tetrahydrodibenzofa,e]-cyclopropa[c]-cyclohepten- 6- on- oxim
En opplosning av 6,6 g (O,03 mol) 1,la,6,lOb-tetrahyd-rodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on, 8,4 g (O,12 mol) hydroxylaminhydroklorid i 120 ml pyridin ble holdt ved tilbake-lopsbetingelser 18 1/2 time. Opplosningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble opplost i en blanding av vann og methylenklorid. Lagene ble skilt, og det organiske lag ble i sin tur vasket med 10 % saltsyre og mettet saltvann, torket og opplosningsmidlet ble fordampet under dannelse av 7,4 g urent 1,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-oxim, sm.p. 201°C (fra MeOH, torket ved HO°/0>1 mm). NMR-spektret i CDCl3-DMSO-d6: en singlet ved IO. 9 (1H), multiplet ved 6.9-7.6 (8H), multiplet ved 2.1-2.6 (2H) og multiplet ved 1.3-1.8 (2H).
Analyse: Beregnet for <C>i6H13NO: C 81,46; H 5,57; N 5,95
Funnet: C 81,48; H 5,68; N 6,08
Massespektrum: Beregnet for c16H13NO: 234.0996
Funnet: 234.0997.
B. 1,la,6,10b-tetrahydrodibenzofa,e]cyclopropa-[c]cyclohepten-6-on 0-[ 2-(dimethylamino)ethyl]-oxim
En dispersjon av 2,5 g 50 % natriumhydrid i mineralolje (O,052 mol) ble grundig vasket med hexan. Til natriumhydridet ble der tilsatt en opplosning av 4,8 g (0,02o mol) l,la,6,10b-tet rahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-oxim i 80 ml vannfritt hexamethylfosforamid (HMPA), og blandingen ble omrort ved 25°C i 1 time under nitrogen. Til det således dannede oxim-salt ble der tilsatt 3,8 g (0,026 mol) vannfritt 2-dimethylamino-ethylkloridhydroklorid, og blanding ble omrort ved 25°C i 72 timer. Reaksjonen ble stoppet ved forsiktig tilsetning av 40 ml vann, blandingen ble derefter helt over i overskudd av vann. Oljen ble ekstrahert to ganger med ether, og de kombinerte organiske lag ble ekstrahert to ganger med 50 ml IO % saltsyre. Syreopplbs-ningen ble grundig vasket med ether, derefter behandlet med overskudd natriumhydroxydopplosning. Oljen ble ekstrahert med ether, vasket med mettet saltvann, torket, og opplosningsmidlet fjernet. Residuet ble triturert med hexan ånder dannelse av 3,8 g 1,la,6,lOb-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on 0-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim, sm.p. 69 - 70°C (fra cyclohexan).
NMR spektrum (CDC13): multiplet ved S6.9-7.5 (8H), triplet (J = 6Hz) ved 4.3 (2H), singlet ved 2.2 lagt over en multiplet ved 2.2-3.9 (lOH) og en multiplet ved 1.3-1.9 (2H).
Analyse: Beregnet for C20H22<N>2°<:> C 78»40> H 7>24> N 9»14
Funnet: C 78,50; H 7,Ol; N 8,96.
Massespektrum: Beregnet for ConH N_0: 306,1731
Funnet: 306,1694.
C. 1,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclohepten- 6- on- oxim
En opplosning av 1,5 g (5,6 mol) 1,la,6,10b-tetrahydro-dibenzo[a,e]cyclopropa[cJcyclohepten-6-on-dimethylketal, 2,5 g hydroxylaminhydroklorid i 20 ml pyridin ble holdt under tilbake-ldpskjoling 18 timer. Opplosningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble opplost i blanding av vann og methylenklorid. Lagene ble skilt, og det organiske lag ble i sin tur vasket med 10 % saltsyre, mettet natriumbicarbonatopplosning og mettet saltvann,torket og opplosningsmidlet fjernet hvorved ble erholdt 1,la,6,lOb-tetrahydrodibenzofa,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on oxim. Alle de fysikalske egenskaper var identiske med dem som ble erholdt i eksempel IA. Bemerk: Oximet danner et solvat med methanol.
Eksempel 2 1,la,6,lOb-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa-[c]cyclohepten-6-on O-[2-(dimethylamino)ethy1]-oxim hydroklorid
1, la, 6, 10b-tetrahydrodibenzofa,e]cyclopropa[c]cyclo-hepten-6-on 0-[2-(dimethylamino)ethyl]6xim fremstillet som beskrevet i eksempel 1 ble opplost i ether og mettet med vannfritt hy-drogenklorid. Bunnfallet ble filtrert fra og grundig vasket med ether. Produktet ble omkrystallisert fra acetonitril og torket ved 100°C (O,1 mm), sm.p. 169 - 171°C. Eksempel 3 1,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclohepten- 6- on O-[ 2-( methylamino) ethyl] ixim
En dispersjon av 1,5 g 40 % natriumhydrid i mineralolje (O,025 mol NaH) ble grundig vasket med hexan. Til natriumhydridet ble tilsatt en opplosning av 2,4 g (O,OIO mol) l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on oxim i 40 ml tort hexamethylfosforamid (HMPA). Blandingen ble omrort ved 25°C 1 time under nitrogen. Til oximsaltet ble tilsatt 1,7 g (0,012 mol) 2-methylaminoethylkloridhydroklorid, og blandingen ble omrort ved 25°C 16 timer. Reaksjonen ble gjennomfurt som beskrevet i eksempel 1 under dannelse av 2,5 g av en olje. Kromatografi på 25 g silicagel med ether som elueringsmiddel fjernet uomsatt ut-gangsoxim. Det urene produkt ble erholdt med methanol-1 % triethylamin som elueringsmiddel. Flash-destillasjon (O, 1 u-, 180°C badtemperatur) av methanolfraksjonene ga 1,la,6,10b-tetrahydro-dibenzofa,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on O-[2-(methylamino)ethyl]oxim, sm.p. lOO - 101°C. NMR spektrum (CDC13): multiplet ved 56.8-7.5 (8H), triplet (J=6 Hz) ved 4.2 (2H), triplet (J=6 Hz) ved 2.8 (2H), singlet ved 2.4 lagt over en multiplet ved 2.1-2.5 (5H) og en multiplet ved 1.3-1.8 (3H).
Massespektrum: Beregnet for cigH20<N>20: 292.1575
Funnet: 292.1546.
I eksempler 4-11 gir omsetning av 1,la,6,lOb-tetra-hydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on oxim som dets nat-riumsalt med det angitte alkylhalogenid som beskrevet i eksempel 1 det angitte produkt.
Eksempel 4 1,la, 6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclohepten- 6- on 0-[ 3- dimethylamino) propylJoxim
Denne forbindelse ble fremstillet ved fremgangsmåten ifdlge eksempel 1 under anvendelse av 3-dimethylaminopropylklorid-hydroklorid som halogenaminoforbind eisen. Krystaller erholdt fra denne opplosning i cyclohexan viste et smeltepunkt på 83 - 83,5 °C.
NMR spektrum (CDC13): multiplet ved 57.0-7.5 (8H), triplet (J=6 Hz) ved 4.2 (2H), singlet ved 2.1 lagt over en multiplet ved 2.1-2.7 (lOH) og multiplet ved 1.3-2.1 (4H).
Analyse: Beregnet for <C>21H24N20: C 78,71; H 7,55; N 8^74
Funnet: C 78,79; H 7,42; N 8,73.
Massespektrum: Beregnet far c2iH25<N>2° (<M+1>): 321.1995
Funnet: 321.2009.
Eksempel 5 1,la,6,lOb-tetrahydrodibenzo[a, e]cyclopropa[c]-cyclohepten- 6- on O-[ 2-( morfolino) ethyljoxim
Denne forbindelse ble fremstillet ved fremgangsmåten ifolge eksempel 1 under anvendelse av N-(2-klorethyl)morfolin-hydroklorid. Sm.p. 90 - 91°C, krystallisert fra isopropylalkohol.
NMR (CDC13): multiplet ved & 7. 0 - 7. 6 (8H), triplet
(J = 6 Hz) ved 4.3 (2H), multiplet ved 3.5 - 3.9 (4H), multiplet ved 2.2 - 2.8 (8H) og multiplet ved 1.4 - 1.8 (2H).
Eksempel 6 1,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c ]-cyclohepten- 6- on O- [ 2- ( pyrrolidin) ethyl] oxini
Denne forbindelse ble fremstillet under anvendelse av N-(2-klorethyl) -pyr r oli din-hyd r oklorid • Sm.p. (fra i-pr opyla lko-: hol) 96 - 96,5°C.
NMR (CDC13): multiplet ved «57.0 - 7.7 (8H), triplet
(J = 6 Hz) ved 4.3 (2H), multiplet ved 2.1 - 3.0 (8H) og multiplet ved 1.4 - 1.9 (6H).
Eksempel 7 1,la,6,10b-tetrahydrodibenzofa,e]cyclopropa[c]-cyclohepten- 6- on 0-( 2- aminoethyl) oxim
Denne forbindelse ble fremstillet under anvendelse av 2-klorethylaminhydroklorid; sm.p. 133 - 134°C (éks iPrOH).
NMR (CDC13): multiplet ived <$7.0 - 7.5 ((8H), triplet
(J = 6 Hz) ved 4.2 (2H), triplet (J = 6 Hz) ved 2.9 (2H), multiplet ved 2.2 - 2.6 (2H), multiplet ved 1.4 - 1.9 (2H) og singlet ved 1.2 (2H, utskiftbar med D20).
Eksempel 8 1,la,6,10b-tet rahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclohepten- 6- on O-( 2- piperidinethyl) oxim
Denne forbindelse ble fremstillet under anvendelse av N-(2-klorethyl)-piperidinhydroklorid; sm.p. 75 - 76°C (eks.iPrOH).
NMR (CDC13): multiplet ved 67. 0 - 7.6 (8H), triplet
(J = 6 Hz) ved 4.3 (2H), multiplet ved 2.2 - 2.9 (8H) og multiplet ved 1.3 - 1.8 (8H).
Eksempel 9 1,la,6,lOb-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclohepten- 6- on 0- f2-( diisopropylamino) ethyl] oxim
Denne forbindelse ble fremstillet under anvendelse av 2-diisopropylaminoethylhydroklorid; sm.p. 97 - 98°C (eks.iPrOH).
NMR (CDC13): multiplet ved <$7.0 - 7.6 (8H), triplet
(J = 7 Hz) ved 4.1 (2H), multiplet ved 2.2 - 3.2 (6H), multiplet ved 1.4 - 2.0 (2H) og dublet (J = 7 Hz) ved 1.0 (12H).
Eksempel IO 1,la,6,10b-tetrahydrodibenzofa,e]cyclopropa[c]-cyclohepten- 6- on 0-[ 3-( piperidino) propy1] oxim
Denne forbindelse ble fremstillet under anvendelse av N-(3-klorpropyl)-piperidinhydroklorid. Den ble flash-destillert ved 2u- (200°C badtemperatur) .
NMR (CDC13): multiplet ved 66.9 - 7.5 (8H), triplet
(J = 6 Hz) i/ed 4.2 (2H), og multiplet ved 1.1 - 2.7 (18H).
Eksempel 11 4-klor-l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclo-propa[c]cyclofaepten-6-on 0-(dimethylamino)ethy1]-oxim
Flash-destillert ved 0,1 u- (160°C badtemperatur).
NMR (CDC13): multiplet ved & 7. 0 - 7.5 (7H), triplet
(J = 6 Hz) ved 4.3 (2H), singlet ved 2.2 lagt over en multiplet ved 2.1 - 2.9 (lOH) og multiplet ved 1.4 - 1.8 (2H).
4-klordibenzocycloheptenon-oximet ble erholdt ved omsetning av 4-klor-l, la, 6, lOb-tetf ahydrodibenzo[a , e ] cyclopr opa [c •]-cyclohepten-6-on med hydroxylaminhydroklorid som beskrevet i eksempel IA. Natriumsaltet ble derefter omsatt med 2-dimethylamino-ethylkloridhydroklorid som beskrevet i eksempel IB.
De antidepressive midler ifblge oppfinnelsen kan administreres som behandling mot psykiatriske depresjoner av den reaktive og endogene type på en hvilken sem helst måte som fremkaller kontakt mellom det aktive middel og midlets virkeområde i dyrets legeme. I tillegg til deres antidepressive aktivitet utviser de også en gunstig sedativ virkning. De kan administreres med hvilke som helst konvensjonelle midler som er tilgjengelige midler som er tilgjengelige for anvendelse i forbindelse med farmasøyti-ske komposisjoner, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon med terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt sett med en farmasoytisk bærer på basis av den valgte administreringsmåte og standard farmasoytisk praksis.
Den administrerte dose vil selvsagt variere, avhengig av kjente faktorer, slik som de farmakodynamiske egenskaper hos det spesielle middel og dets virkemåte og administreringsmåte, alder, helse og vekt til resipienten, symptomenes art og grad, typen av ledsagende behandling, behandlingens hyppighet og den onskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose aktiv bestanddel være 0,01 til 50 ml/kg kroppsvekt. Vanligvis er 0,05 til 40, og fortrinsvis 0,1 til 20 ml/kg/dag gitt i oppdelte doser på 2 - 4 ganger pr. dag, eller i en vedvarende frigivende form effektivt for å oppnå de onskede resultater.
Anvendelse
En standard prosedyre for påvisning og sammenligning av den antidepressive aktivitet hos forbindelser i denne serie hvor der er god korrelasjon med effektiviteten i mennesket, er forhind-ring av tetrabenazin-induserte sedasjon og depresjon i mus.
(Everett, "The Dopa Response Potentiation Test and Its Use in Screening for Antidepresseant Drugs", pp. 164 - 167 in "Antidepressant Drugs" [Proceedings of the First International Symposium], S. Garattini and M.N.G. Dukes, eds., 1967).
Grupper på 10 Carworth CF-^S hunmus som veiet 18 - 21 g hver, ble fastet 1 1/2 time og derefter intubert med antagonist-forbindelsene ved orale doser på 0,5, 25 og 125 mg/kg eller 0, 1, 3, 9, 27 og 81 mg/kg i 0,20 ml 1 %'s Methocel (methylcellulose). Musene ble utfordret 30 minutter senere med tetrabenazin (som me-thansulfonat), 32 mg/kg intraperitonalt (opplost i 0,20 ml 0,05M JCC1 ved pH 2,0). En time efter antagonisten (30 minutter efter tetrabenazin) ble musene undersokt med hensyn til tegn på eksplo-ratorisk aktivitet og ptosis (oyelokklukning). Normal eksplora-torisk aktivitet (lindring av sedasjon) ble opptegnet når en mus som ble loftet i halen fra en gruppe på IO i et testbur og plasert på et rustfritt testburlokk (31,75 cm x 8 cm med O,83 cm ma-skevidde) enten snudde sitt hode horisontalt 30° i begge retnin-ger, eller beveget seg til nettets kant innen 10 sekunder efter at den var plasert på nettet. Lindring mot ptosis ble opptegnet når, noyaktig to sekunder efter plasering av musen foran observa-toren, oyelukningen var mindre enn 50 % i begge Syne. Den efter-fdlgende tabell angit de erholdte resultater.
Antagonisme av tetrabenazin-indusert depresjon i mus oralt 1 time efter administrering

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte f ot fremstilling av/ en terapeutisk aktiv forbindelse au formelen:
    Rj_ og R2
    uavhengig = H, C^-C^ alkyl, eller kan sammen danne en ring
    med N:
    hvori U kan være -(CH2 )4~,(-CH^)5~,
    eller -( CH? ) ?0(CH2)2~, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:
    hvor M er et alkalimetall omsettes med én forbindelse av formelen:
    hvor Hal er et halogen og R^ og R2 er som ovenfor angitt.
NO753902A 1974-11-21 1975-11-20 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tetracycliske antidepressiva NO141440C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52587774A 1974-11-21 1974-11-21
US05/616,483 US3960956A (en) 1974-11-21 1975-09-26 Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo(a,e)-cyclo-propa(c) cyclohepten-6-substituted oximes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO753902L NO753902L (no) 1976-05-24
NO141440B true NO141440B (no) 1979-12-03
NO141440C NO141440C (no) 1980-03-12

Family

ID=27061932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO753902A NO141440C (no) 1974-11-21 1975-11-20 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tetracycliske antidepressiva

Country Status (21)

Country Link
US (1) US3960956A (no)
JP (1) JPS5848547B2 (no)
AR (1) AR208572A1 (no)
AU (1) AU503261B2 (no)
CA (1) CA1074788A (no)
CH (1) CH622775A5 (no)
DD (1) DD122084A5 (no)
DE (1) DE2551105A1 (no)
DK (1) DK147281C (no)
ES (1) ES442850A1 (no)
FI (1) FI61876C (no)
FR (1) FR2291744A1 (no)
GB (1) GB1478774A (no)
HU (1) HU173442B (no)
IL (1) IL48501A (no)
LU (1) LU73839A1 (no)
NL (1) NL7513508A (no)
NO (1) NO141440C (no)
PH (1) PH12278A (no)
SE (1) SE424318B (no)
YU (1) YU36920B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658938A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Hoechst Ag Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3349128A (en) * 1965-06-28 1967-10-24 Colgate Palmolive Co Production of omicron-(monoalkyl aminoalkyl) oximes of dibenzo-[a, d] cyclohepten-5-ones
US3574199A (en) * 1968-06-28 1971-04-06 Searle & Co 6-(aminoalkyl- and aminoalkylidene)-1,1a,6,10b -tetrahydro-dibenzo(a,e)cyclopropa(c)cycloheptenes
US3901945A (en) * 1972-09-28 1975-08-26 Du Pont 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo (a,e) cyclopropa (c) cyclohepten-6-imines

Also Published As

Publication number Publication date
CA1074788A (en) 1980-04-01
US3960956A (en) 1976-06-01
DK523775A (da) 1976-05-22
YU293375A (en) 1982-02-25
JPS5848547B2 (ja) 1983-10-28
ES442850A1 (es) 1977-08-16
DE2551105A1 (de) 1976-05-26
DD122084A5 (no) 1976-09-12
FR2291744A1 (fr) 1976-06-18
LU73839A1 (no) 1976-06-11
CH622775A5 (no) 1981-04-30
SE424318B (sv) 1982-07-12
NO141440C (no) 1980-03-12
NO753902L (no) 1976-05-24
FI61876C (fi) 1982-10-11
JPS51125270A (en) 1976-11-01
IL48501A0 (en) 1976-01-30
SE7511557L (sv) 1976-05-24
FR2291744B1 (no) 1979-06-15
AU8677075A (en) 1977-05-26
PH12278A (en) 1978-12-12
GB1478774A (en) 1977-07-06
FI61876B (fi) 1982-06-30
FI753273A (no) 1976-05-22
NL7513508A (nl) 1976-05-25
DK147281C (da) 1984-12-03
AU503261B2 (en) 1979-08-30
IL48501A (en) 1978-08-31
HU173442B (hu) 1979-05-28
YU36920B (en) 1984-08-31
AR208572A1 (es) 1977-02-15
DK147281B (da) 1984-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5301501B2 (ja) ヒスタミンｈ３−受容体リガンドとしての非イミダゾールアルキルアミンと、その治療への応用
JP3560986B2 (ja) ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体
TW401401B (en) Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors
CZ282061B6 (cs) Tetrahydrokarbazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
LV12792A (en) Formyl- or cyano- indole derivatives having dopaminergic activity
NO162818B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner.
JPS62228056A (ja) 化学的化合物
JPH0676386B2 (ja) 新規（ベンゾシクロアルキル）アルキルアミン化合物
JPH07119213B2 (ja) ムスカリンリセプターアンタゴニスト
WO2012012322A1 (en) Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO1998031677A1 (fr) Nouvelles amines aromatiques derivees d&#39;amines cycliques utiles comme medicaments
JP2004527516A (ja) ピペラジン誘導体、それらの製造方法および治療における使用（５ｈｔ１ｂ受容体活性）
WO1998031669A1 (fr) Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine comme medicaments antidepresseurs
JPS6116394B2 (no)
EP0777650A1 (en) Biphenylamide derivatives as 5ht 1d? antagonists
EP0411912A2 (en) Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders
JP2007506682A (ja) ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体、それらの製法及び医薬の製造におけるそれらの使用
KR100433609B1 (ko) 트리사이클릭 벤조[ｅ]이소인돌 및 벤조[ｈ]이소퀴놀린
NL8001981A (nl) Benzoxepinederivaat en farmaceutische preparaten op basis daarvan.
NO141440B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tetracycliske antidepressiva
FR2625501A1 (fr) Nouveaux derives substitues du styrene, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
KR910003711B1 (ko) 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법
US4045432A (en) Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclohepten-6-substituted oximes
EP0213696B1 (en) Tetrahydropyrido [1,2-a] indole derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4015003A (en) Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes