DE2551105A1

DE2551105A1 - 1,1a,6,1ob-tetrahydrodibenzo eckige klammer auf a,e eckige klammer zu cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu -cyclohepten-6-substituierte oxime, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2551105A1
Application number: DE19752551105
Authority: DE
Inventors: Roy Teruyuki Uyeda
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1974-11-21
Filing date: 1975-11-14
Publication date: 1976-05-26
Also published as: CA1074788A; US3960956A; DK523775A; YU293375A; JPS5848547B2; ES442850A1; NO141440B; DD122084A5; FR2291744A1; LU73839A1; CH622775A5; SE424318B; NO141440C; NO753902L; FI61876C; JPS51125270A; IL48501A0; SE7511557L; FR2291744B1; AU8677075A

Description

VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler + 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

AvK 5 KÖLN! > ^d· 29.10.75

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

E. I. du Pont de Nemours and Company, ,Wilmington, Delaware I9898 (U.S.A.).

1 , 1a, 6, lob-Tetrahydrodibenzo/a^/cyclopropa^cy-

cyclohepten-6-substituierte Oxime, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft tetracyclische Dibenzocycloheptene, die eine Cyclopropylkomponente mit verschmolzenen Ringen enthalten und als Antidepressiva wirksam sind.

Die US-PS 3 803 234 beschreibt N-(Aminoalkyl- oder heterocyclische Aminoalkyl)dibenzocyclohepteniminderivate.

Die US-PS 3 349 128 beschreibt Dibenzocycloheptene, die einen an den Iminostickstoff gebundenen Aminoalkylenäther enthalten, jedoch ohne die Cyclopropylkomponente mit verschmolzenen Ringen.

Verbindungen mit dem gleichen grundlegenden Kohlenstoffgerüst, jedoch verschiedenen Substituenten in der 6-Stellung werden in den folgenden Patentschriften beschrieben: Aminoalkyl- oder Aminoalkyliden in der US-PS 3 574 199'» Hydroxylgruppen oder niedere Alkanoyloxyreste und verschiedene Aminoalkylreste in den US-PSen

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Telefon: (0221) 234541 - 4 · Telex: 88'2307 dopa d ■ Telejramm: Dumpali-nt Köln

3 5^7 933 und 3 658 908; N-Alkylpiperidin in der US-PS 3 475 438 und alkylierte Imine in der BE-PS 805 ^33 und in der PR-PS 2 201 O89.

Die Geisteskrankheiten umfassen sowohl Psychosen als auch Neurosen. Zu den Symptomen, die eine Behandlung erfordern, gehören Depression, Angst, Erregung, Unruhe und Halluzinationen. Zu den Medikamenten, die insbesondere zur Behandlung sowohl von reaktiven als auch endogenen Depressionen verwendet werden, gehören Monoaminoxidase (MAO)-Inhibitoren, z.B. Iproniazid, Tranylcypromin, Nialamid, Phenelzin und Pargylin, und die nicht-MAO-inhibierenden tricyclischen aromatischen Dibenzazepine, z.B. Imipramin, und Dibenzocycloheptene, z.B. Amitriptylin.

Alle diese Medikamente haben nachteilige Nebenwirkungen, die ihre Brauchbarkeit einschränken. MAO-Inhibitoren können leichtere Formen der Depression günstig beeinflussen, jedoch ist die Gefahr ernster toxischer Effekte ein starkes Argument gegen ihre Verwendung. Sie können Leberschäden und akute Hypertension verursachen, besonders wenn sie in Verbindung mit Käse, Bananen und anderen aminhaltigen Lebensmitteln gegeben werden. Die MAO-Inhibitoren, können außerdem Tremor, Schlaflosigkeit, Hyperhidrosis, Erregung, Unruhe, hypermanisches Verhalten, geistige Verwirrung, Halluzinationen, Konvulsionen und orthostatische Hypotension verursachen. Häufig rufen sie Sehwindelanfälle, Vertigo, Kopfschmerzen, Hemmung der Ejakulation, Schwierigkeiten beim Harnlassen, Schwäche, Müdigkeit, trockenen Mund, Konstipation und unklares und verschwommenes Sehen hervor.

Imipramin kann verschwommenes Sehen, trockenen Mund, Konstipation, Harnzurückhaltung, orthostatische Hypotension, verminderte Atmung, Myocardinfarkt und kongestives Herzversagen verursachen. Ähnliche Schwierig-

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keiten treten bei Amitriptylin auf.

Es besteht weiterhin ein Bedürfnis für Psychotheropeutika,

die weniger Nebenwirkungen haben als die heute verwendeten Medikamente. Ebenso besteht ein Bedürfnis für Psychotherapeutika, die andere Wirkungsweisen als die z.Zt. verwendeten Mittel haben, da keines der Letzteren vollständig wirksam ist.

Die Erfindung ist das Ergebnis von Bemühungen, neue, sichere und wirksame psychotherapeutische Verbindungen mit minimalen Nebenwirkungen zu entwickeln.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittelzubereitungen, die sie enthalten und sich zur Milderung von Depressionen bei Warmblütern eignen.

10 lpb 1 la 2

Formel I

Hierin stehen

X oder Y für H, F, Cl, Br, C^-C^-Alkyl, C₁-C^

CF,, CH S, CH₅SO₂ oder SO₂N(CH^)₂ mit der Maßgabe, daß

einer dieser Reste Wasserstoff ist,

Z für C₂-C,-Alkylen und

R₁ und R₂ unabhängig für H oder C₁-C₁^-Alkyl, oder R₁ und R₂ können gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring

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Ν«.

bilden, in dem W für
W"

-(CH₂)₄-, -(CHg)₅- oder -(CH₂)₂0(CH₂)₂-stehen kann.

Nachstehend werden bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung beschrieben.

Bevorzugt auf Grund ihres hohen Wirkungsgrades werden Verbindungen, in denen R, und R₂ Wasserstoff oder CEL sind. Stärker bevorzugt werden Verbindungen, in denen X und Y für H, Z für Äthylen und R₁ und R₂ für H oder CHL stehen. Besonders bevorzugt werden Verbindungen, in denen X und Y für H, Z für Äthylen.und R₁ und R₂ für H stehen .

Pharmazeutische Salze

Zu den pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen dieser Verbindungen gehören die mit bekannten physiologisch unbedenklichen Säuren hergestellten Salze. Als Beispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Citrate, Tartrate und Maleate zu nennen.

Synthese ■

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden hergestellt, wie im folgenden allgemeinen Reaktionsschema dargestellt.

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+ H₂NOH-

II

Alkalihydrid

NOM

NOZNR¹R²

1 2
Hierin haben R , R , X, Y und Z die vorstehend genannte Bedeutung, während M ein Alkalimetall ist.

Nach einem anderen Verfahren zur Herstellung einiger der Verbindung setzt man das Oxim eines Dibenzocyclopropacycloheptens in Form seines Alkalisalzes, z.B. in Form des Natriumsalzes, mit A'thylenoxyd zum entsprechenden O-ß-Hydroxyäthyloxim um und wandelt dieses durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in sein Tosylat um. Das Tosylat reagiert mit einem Wasserstoff enthaltenden Amin zu den Aminoalkyloximen, wie nachstehend dargestellt:

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NaH

NOH

CH₂- CH₂

NOCH₂CH₂OH

R¹R²

NH

TaCl

pyrldin

NOCH₂CH₂OTs

NOCH₂CH₂NR¹R²

Nach einem anderen Verfahren zur Herstellung des 0-ß-Hydroxyäthyloxims von Dibenzocyclopropacyclohepten wird 1,la,6-10b-Tetrahydrodibenzo/i,e7cyclopropa/c7cyclohepten-6-ondimethylketal mit Carboxymethoxylaminhemihydrochlorid behandelt, wobei das O-a-Carboxymethyloximderivat erhalten wird. Durch Reduktion dieser Säure mit dem Boran-THF-Komplex oder Boran-Dimethylsulfid-Komplex wird das O-ß-Hydroxyäthyloxim gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten:

(NH₂OCH₂COOH) ₂'HCl

OCH-

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JiOCH₂COOH

NOCH₂CH₂OK

Die als Vorstufen verwendeten, ringsubstituierten 1,1-Dichlor-l,la,6,lOb-tetrahydrodibenzo/ä, e/cyclopropa-/c/cyclohepten-6-one können durch Behandlung von 5H-Benzo/ä,d7-cyc-lohepten-5-onen unter wasserfreien Bedindingungen mit Natriummethoxyd und Äthyltrichloracetat oder durch Erhitzen einer Lösung des Ketons und von Phenyltrichlormethylquecksilber in Benzol am Rückflußkühler unter Bildung von l,l-Dichlor-l,la-6,10-b-tetrahydrodibenzo/äje/cyclopropa/q/cyclohepten-o-onen der allgemeinen Formel

Cl

und anschließende Reduktion des Dichlorketons zum entsprechenden Carbinol durch Behandlung in Lösung mit Natriumborhydrid unter Bildung des Alkohols hergestellt werden. Die gem-Chloratome und etwaige Halogenatome am Benzolring können durch Behandlung des Dichloralkohols mit Lithium und tert.-Butanol und anschließende Oxydation mit Chromtrioxyd in Schwefelsäure oder Chromtrioxyd in ■ Pyridin durch Wasserstoff ersetzt werden, wobei die Vorstufen (II) gebildet werden.

Das grundlegende Ausgangsmaterial, 5H-Dibenzo/ä,d/-cyclohepten-5-on, ist im Handel erhältlich. Die Synthese der benzo-substituierten Analoga kann durch Anpassung der Syntheseverfahren erfolgen, die in den folgenden Ver-

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öffentlichungen beschrieben sind:

A.C. Cope und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. '73_ (1951)

W. Treibs und Mitarbeiter, Ber. 84 (1951) 671

S.O. Winthrop und Mitarbeiter, J. Org. Chem. 27 (1962)

Die Vorstufenverbindungen können auch durch Addition von Dichlorcarben an das im Handel erhältliche 5H-Dibenzo-Zä,d/cyclohepten-5-on nach dem in der US-PS 3 5^7 933
beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei 1,1-Dichlor-1,la,6,lOb-tetrahydrodibenzo/ä,e/cyclopropa/c/-cyclohepten-6-on erhalten wird. Durch Behandlung dieses Dichlorketons mit POCl^-PCl₁- und anschließend mit

3 5

Natriummethoxyd in Methanol oder Triäthylamin in Methanol wird das 1,1-DiChIOr-I, la, 6,10b-tetrahydrodibenzo/ä,e_7-cyclopropa/c/cyclohepten-6-ondimethylketal erhalten.
Beide Chloratome können durch Umsetzung mit Lithiumhydrid-Triäthylboran ('Triathylborhydrid) in Hexamethylphosphoramid durch Wasserstoff ersetzt werden, wobei das 1,la,6,1Ob-Tetrahydrodibenzo/ä, e/cyclopropa/c/cyclohepten-6-ondimethylketal erhalten wird. Durch Behandlung dieses Ketals mit Säure wird das l,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo/ä,e7cyclopropa/c7cyclohepten-6-on
erhalten. Die Umsetzung dieses Ketons mit Hydroxylamin ergibt das 1,1a, 6,1Ob-Te tralaydrodibenzo/äie/cyclopropa-/c/cyclohepten-o-onoxim. Diese Synthese hat den Vorteil, daß Substituenten, z.B. Halogenatome, an einem oder
mehreren Benzolringen erhalten bleiben.

Die Vorstufenverbindungen können nach einem anderen
Verfahren durch Behandlung der jeweiligen 5-H-Dibenzo-/ä,d7cyclohepten-5-one mit Bromoform und Base (1,1-Dibromdibenzocyclopropacycloheptenon (_A^, X=Y=H) wurde
erstmals von S» Winstein und R.F. Childs in J. Am. Chem.

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Soc, 8£ (1967) 6j48 beschrieben) oder durch Erhitzen einer Lösung des Ketons und von Phenyltribrommethylquecksilber in Benzol am Rückflußkühler unter Bildung der jeweiligen !,l-Dibrom-lilajojlOb-tetrahydrodibenzo-Zä,e7cyclopropa/c7cyclohepten-6-one der allgemeinen Formel

hergestellt werden. Durch Behandlung dieses Dibromketons mit POCl-jj-PCl und anschließend mit Trläthylamin in Methanol wird !,l-Dibrom-ljlajojlOb-tetrahydrodibenzo-Zä,e7cyclopropa/c7cyclohepten-6-ondimethylketal erhalten. Der Ersatz beider Bromatome durch Wasserstoff erfolgt durch Erhitzen am Rückfluß mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder Lithium in tert.-Butanol oder Lithiumhydrid-triäthylboran (Lithiumtriäthylborhydrid) in Hexamethylphosphoramid, wobei 1,1a,6,1Ob-Tetrahydrodibenzo/ä,e7cyclopropa/c7cyclohepten-6-ondimethylketal erhalten wird. Durch Behandlung dieses Ketals mit Hydroxylaminhydrochlorid in Pyridin wird das 1,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo/ä,eycyclopropa/c/cyclohepten-6-onoxim erhalten.

Das Oxim läßt sich leicht herstellen, indem die 6-0xoverbindung mit Hydroxylamin im allgemeinen bei 50 bis 125°C für 10 bis 24 Stunden In Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, behandelt wird, wie nachstehend in Beispiel IA beschrieben.

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- ίο -

Nach einem anderen Verfahren kann die 'Vorstufenverbindung 1,la,6,1Ob-Tetrahydrodibenzo/ä,e/cyclopropa/c/-cyclohepten-6-onoxim durch Umsetzung von 1,1a,6,10b-Te trahydrodibenz o/ä, e7cyc lopr opa/c/cyc 1 ohep ten- β- ondimethylketal mit Hydroxylaminhydrochlorid in Pyridin hergestellt werden, wie in Beispiel IC beschrieben.

NH₂OH-HCl

OCH.

NOH

Substituierte Oxime werden aus dem Oxim wie folgt hergestellt: Zunächst wird ein Alkalisalz zweckmäßig durch Umsetzung mit einer molaren Menge eines Alkalimetallhydrids, z.B. dem leicht erhältlichen Natriumhydrid, gebildet. Das Alkalisalz wird dann mit einem Halogenid

12
der Formel HaI-ZNR R in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Hexamethylphosphoramid, im allgemeinen bei 10 bis 50⁰C für einige Minuten bis zu einer Stunde oder mehr umgesetzt. Das anorganische Alkalihalogenid wird durch Waschen entfernt und das 0-substituierte Oxim abgetrennt und gereinigt.

Die O-substituierten Oxime können auch durch Behandlung des Ketons II oder seines Dimethylketalderivats mit den zweckmäßig O-substituierten Hydroxylaminhydrochloriden in Pyridin gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

oder

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NH₀OZNR¹R²

Die Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten eine basische Gruppe, d.h. eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe, d.h. 2 bis 4 C-Atome sind von der Sauerstoffätherbindung entfernt. Diese Aminogruppe ist salzbildend und erleichtert die Herstellung von wässrigen Lösungen für pharmazeutische Zwecke.

Im Gegensatz zu den entsprechenden Iminen haben diese Verbindungen außerdem hohe Beständigkeit unter hydrolytischen Bedingungen. Beispielsweise wurde eine Lösung von 0,6 g N-(2-Methylaminoäthyl)-l,la_i6_i10b-tetrahydrodibenzo/ä,e/cyclopropa/c7cyclohepten-6-imin in 20 ml 0,5-molarer Salzsäure 20 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde gekühlt und mit 10 ml 10#iger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das öl wurde zweimal mit einer Lösung von 25 % Methylenchlorid in Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Sole gut gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel entfernt wurde. Das NMR-Spektrum des Rückstandes (0,5 g) ergab, daß eine ungefähr 40#ige Zersetzung des Imins zum Keton stattgefunden hatte.

Bei der gleichen Behandlung zeigte das 1,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo/äieycyclopropa/c/cyclohepten-o-on* 0-/2-(methylamino)äthyl7oxim keine nachweisbare Zersetzung. Diese Beständigkeit gegen Hydrolyse ist vor-

teilhaft bei der Herstellung, Lagerung und Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen.

In den folgenden Beispielen verstehen sich alle Teile 6 0 9 8 2 2/1011

als Gewichtsteile.

Beispiel 1
A. 1,1a, 6, lOb-Tetrahydrodibenzo/^eJ^cyclopropa/c/- ι

eyelohepten-6-onoxim

OH

Eine Lösung von 6,6 g (0,0;5 Mol) l,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo/a,eycyclopropa/c/cyclohepten-6~on, 8,4 g (o,12 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 120 ml Pyridin wurde 18,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Wasser und Methylenchloric gelöst. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit !Obiger Salzsäure und gesättigter Sole gewaschen'. Das Losungsmittel wurde abgedampft, wobei JA S rohes l,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo/ä,e7cyclopropa/c7cyclohepten-6-onoxim vom Schmelzpunkt 201°C (aus MeOH, bei 110⁰C/0,1 mm Hg getrocknet) erhalten wurden. ■

NMR-Spektrum in CDCl,-DMSO-dg.· Singlett bei ^10,9 (IH), Multiplett bei 6,9-7.6 (8H), Multiplett bei 2,1-2,6 (2H) und Multiplett bei 1,3-1,8 (2H). ·

Elementaranalyse:	C	46	5	H	N
Berechnet für C ^H.,,NO:	81,	48	5	,57	5,95
Gefunden:	81,	⁰Io¹	¹IJ	,68	6,08
Massenspektrum: Berechnet	für			NO:	235.0996
Gefunden:				235.0997

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B. ljla^öjlOb-Tetrahydrodibenzo/äje/cyclopropa/c/-cyelohepten-ö-on-o-^-(dimethy1amino)äthyl/oxim

Il

NOCH₂CH₂N(CH₃)2

Eine Dispersion von 2,5 g 50$igem Natriumhydrid in Mineralöl (0,052 Mol NaH) wurde mit Hexan gut gewaschen. Zum Natriumhydrid wurde eine Lösung von 4,8 g (0,020 Mol) l,lä,ojlOb-Tetrahydrodibenzo/äie/cyclopropa/c/cyclohepten-6-onoxim in 80 ml wasserfreies Hexamethylphosphoramid (HMPA) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 25°C unter Stickstoff gerührt. Dem in dieser Weise gebildeten Oximsalz wurden 3*8 g (0,026 Mol) wasserfreies 2-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 72 Stunden bei 25⁰C gerührt. Die Reaktion wurde durch vorsichtige Zugabe von 40 ml Wasser abgebrochen, worauf das Gemisch in überschüssiges Wasser gegossen wurde. Das öl wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 50 ml lO^iger Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wurde mit Äther gut gewaschen und dann mit Natriumhydroxydlösung im Überschuß behandelt. Das öl wurde mit Äther extrahiert, mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wobei 3,8 g !,lajoilOb-Tetrahydrodibenzo/ä^e/cyclopropa/c/cyclohepten-6-on-0-/2-(dimethylamino)äthyl/oxim vom Schmelzpunkt 69 bis 70⁰C (aus Cyclohexan) erhalten wurden.

NMR-Spektrum (CDCU): Multiplett bei <ίβ,9-7,5 (8H), Triplett (J=6Hz) bei 4,3 (2H), Singlett bei 2,2, einem

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Multiplett bei 2,2 bis 3,9 (IOH) und einem Multiplett bei 1,3 - 1,9 (2H) überlagert.

Elementaranalyse:	C	H	N
Berechnet für Cp^HppNp	O: 78,40	7,24	9,14
Gefunden:	78,50	7,01	8,96

Massenspektrum: Berechnet für ^ ο C^ 22^ ¹^¹

Gefunden: 306.1694

C. 1,la,6,1Ob-Tetrahydrodibenzo/ä, e/cyclopropa/c/-cyclohepten-6-onoxim

Eine Lösung von 1,5 g (5,6 Mol) l,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo/ä,e7cyclopropa/c7cyclohepten-6-ondimethylketal und 2,5 g Hydroxylaminhydrochlorid in 20 ml Pyridin wurde 18 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einem Gemisch von Wasser und Methylenchlorid gelöst. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit lO^iger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Sole gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei l,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo/ä,e/-cyclopropa/c/cyelohepten-6-onoxim erhalten wurde. Alle physikalischen Eigenschaften waren mit denen der gemäß Beispiel IA hergestellten Verbindung identisch. Es ist zu bemerken, daß das Oxim mit Methanol ein Soivat bildet.

Beispiel 2
1,la,6,1Ob-Tetrahydrodibenzo/ä,e/cyclopropa/c/cyclo-

"hepten-o-on-O-/^- (dimethylamine) äthyl/oximhydrochlorid

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■HCl

NOCH₂CH₂N (CII₃) ₂

1,la,6,lOb-Tetrahydrodibenzo/ä, e^cyclopropa/c/cyclohepten-6-on-0-/2-(dimethylamino)äthyl/oxim, hergestellt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, wurde in Äther gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Die Fällung wurde abfiltriert und mit Äther gut gewaschen. Das Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert und bei 100⁰C/0,1 mm Hg getrocknet. Schmelzpunkt 1β9 bis 171 C.

Beispiel 3
!,lajojlOb-Tetrahydrodibenzo/äje/cyclopropa/c/cyclo-

hepten-6-on-0-/2-(methylamino)äthyl7oxim

Z=CH₂CH₂

R²=CH₃

NOCH₂CH₂NHCH₃

Eine Dispersion von 1,5 g 40#igem Natriumhydrid in Mineralöl (0,025 Mol NaH) wurde mit Hexan gut gewaschen. Dem Natriumhydrid wurde eine Lösung von 2,4 g (0,010 Mol) 1,la,6,1Ob-Tetrahydrodibenzo/a,e/cyclopropa/c/-cyclohepten-.6-onoxim in 40 ml trockenem Hexamethylphosphoramid (HMPA) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Stickstoff bei 25°C gerührt. Nach Zugabe von 1*7 g (0,012 Mol) 2-Methylaminoäthylchloridhydrochlorid zum Oximsalz wurde das Gemisch 16 Stunden bei 25⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die in Beispiel 1

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2551Ί05--Τ

beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 2,5 S eines Öls erhalten wurden. Durch Chromatographie an 25 g Kieseigel mit Äther als Elutionsmittel wurde nicht umgesetztes Ausgangsoxim entfernt. Das rohe Produkt wurde mit Methanol-1 % Triäthylamin'als Elutionsmittel erhalten. Durch

Flashdestillation (0,1 ii, Bad von l8o C) der Methanolfraktionen wurde 1,1a,6,1Ob-Tetrahydrodibenzo/a,e7-cyclopropa/c/cyclohepten-o-on-O-/^- (methylamino) äthyl/-oxim vom Schmelzpunkt 100 bis 101⁰C erhalten.

NMR-Spektrum (CDCl₃): Multiplett bei ^6,8-7,5 .(8H), Triplett (J=6 Hz) bei 4,2 (2H), Triplett (J=6 Hz) bei 2,8 (2H), Singlett bei 2,4, einem Multiplett bei 2,1 2,5 (5H) und einem Multiplett bei 1,3-1,8 (3H) überlagert.

Massenspektrum: Berechnet für C₁QH₂₀N₂O: 292.1575,"

Gefunden: 292.1546.

Bei den in den Beispielen 4 - 11 beschriebenen Versuchen wurden durch Umsetzung l,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo-Zä,e7cyclopropa/c7cyclohepten-6-onoxim als Natriumsalz mit dem genannten Alkylhalogenid auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise die genannten Produkte erhalten.

Beispiel 4
1,1a,6,1Ob-Tetrahydrodibenzo/ä,e/cyclopropa/c/cyclo-

hepten-6-on-0-/3-(dimethylamino)propyl/oxim

NOCH₂CH₂CII₂N

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Diese Verbindung wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene; Weise unter Verwendung von 3-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid als Halogenaminoverbindung hergestellt. Die aus seiner Lösung in Cyelohexan erhaltenen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 83 bis 83,5°C

NMR-Spektrum (CDCl^): Multiplett bei & 7,0-7,5 (8h), Triplett (J=6 Hz) bei 4,2 (2H), Singlett bei 2,1 einem Multiplett bei 2,1-2,7 (10H) überlagert und Multiplett bei 1,3-2,1 (4H).

Elementaranalyse:	C	71	H	N	74	1995;
Berechnet für C₂₁H₃₄N₃O:	78,	79	7,55	8,	73	2009.
Gefunden:	78,	C₃₁	7,42	8,	321.
Massenspektrum: Berechnet	für		H₂₅N₂O	(M+l):	321.
Gefunden:

Beispiel 5
1,la,6,lOb-Tetrahydrodibenzo/äje/cyclopropa/c/cyol⁰

hepten-6-on-0-/2-(morpholino)äthyl7oxim

Z=C₂HIj

R¹ and R²=N 0

NOCH₂CH₂ -I

Diese Verbindung wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise unter Verwendung von N-(2-Chloräthyl)morpholinhydroehlorid hergestellt. Schmelzpunkt 90 bis 9I⁰C, aus Isopropylalkohol kristallisiert.

NMR (CDCU): Multiplett bei cf 7,0-7,6 (8H), Triplett (J=6 Hz) bei 4,3 (2H), Multiplett bei 3,5-3,9 (4H),

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755MQ5

Multlplett bei 2,2-2,8 (8h) und Multiplett bei 1,4-1,8 (2H).

Beispiel 6
1j la,6,1Ob-Tetrahydrodibenzo/ä, e/cyclopropa/c/cyclo-

hepten-6-on-0-/2-(pyrrolidino)äthyl7oxim

ana

Diese Verbindung wurde unter Verwendung von N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidinhydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 96 bis 96,5⁰C (aus Isopropylalkohol).

NMR (CDCl₃): Multiplett. bei $7*0-7,7 (8H), Triplett (j=6 Hz) bei 4,3 (2H), Multiplett bei 2,1-5,0 (BH) und Multiplett bei 1,4-1,9 (6H).

Beispiel 7
1,la,6,1Ob-Tetrahydrodibenzo/ä,e/cyclopropa/c/cyclo-

hepten-6-on-0-(2-aminoäthyl)oxim

NOCH₂CH₂NH₂

Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 2-Chloräthylaminhydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 1^3 bis 134 C (aus Isopropylalkohol).

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NMR (CDCl₃): Multiplett bei /7,0-7,5 (8h), Triplett (J=6 Hz) bei 4,2 (2H), Triplett (J=6 Hz) bei 2,9 (2H), Mu-ltiplett bei 2,2-2,6 (2H), Multiple tt bei 1,4-1,9 (2H) und Singlett bei 1,2 (2H, gegen D₂O austauschbar).

Beispiel 8
1,1a,6,1Ob-TetrahydrodibenzoZäieycyclopropaZc/cyclo-

hepten-6-on-O-(2-piperidinoäthyl)oxim

and R²=N

Diese Verbindung wurde unter Verwendung von N-(2-Chloräthyl)-piperidinhydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 75 bis 76⁰C (aus Isopropylalkohol).

NMR (CDCl₃): Multiplett bei $7,0- 7,6 (8H), Triplett (J=6 Hz) bei 4,3 (2H), Multiplett bei 2,2-2,9 (8H) und Multiplett bei 1,3-1,8 (8H)-.

Beispiel 9

1,la,öjlOb-TetrahydrodibenzoZäjeZcyclopropa/c/cyclohepten-6-on-0-/2-(diisopropylamino)äthylZoxim

_R1=_R2=CH(CH₃)₂

₂]₂
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 2-Diiso-

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propylarainoäthylhydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 97 bis 98 C (aus Isopropylalkohol).

NMR (CDCl,: Multiplett bei J 7,0-7,6 (8H), Triplett (J=7 Hz) bei 4,1 (2H), Multiplett bei 2,2-3,2 (6H), Multiplett bei 1,4-2,0 (2H) und Dublett (J=7 Hz) bei 1,0 (12H).

Beispiel 10
1,1a,6,1Ob-Tetrahydrodibenzo/ä,e/cyclopropa/c/cyclo-

hepten-6-on-0-/3-(piperidino)propyl7oxim

Z~CpHIi R¹ and R²=/~~\

NOCH₂CH₂CH₂N V

Diese Verbindung wurde unter Verwendung von N-(j5-Chlorpropyl)-piperidinhydrochlorid hergestellt. Sie wurde der Flashdestillation bei 2 u (Bad von 200⁰C) unterworfen.

NMR (CDCl,): Multiplett bei S 6,9-7,5 ..(8H), Triplett (3=6 Hz) bei 4,2 (2H) und Multiplett bei 1,1-2,7 (18h).

Beispiel 11 4-Chloro-l,la,6,1Ob-Tetrahydrodibenzo/ä,e/cyclopropa/c/-

cyolohepten-6-on-0-/2-(dimethylamino)äthyl/oxim

Z=C₂Hi₄ R¹=R²=CH

X=Cl

n=l NOCH₂CH₂N(CH₃)₂

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Flashdestillation bei 0,1 ^j. (Bad von l60°C). NMR (CDCl,): Multiplett bei Sf,0-7,5 (7H), Triplett (J=6 Hz) bei 4,3 (2H), Singlett bei 2,2 einem Multiplett bei 2,1-2,9 (lOH) überlagert und Multiplett bei 1,4-1,8 (2H).

Das 4-Chlordibenzocycloheptenonoxim wurde durch Umsetzung von 4-Chlor-l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo/ä,e7cyclopropa-/o7cyclohepten-6-on mit Hydroxylaminhydrochlorid auf die in Beispiel IA beschriebene Weise hergestellt. Das Natriumsalz wurde dann mit 2-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid wie in Beispiel IB umgesetzt.

Nach dem beschriebenen Verfahren wurden die in Spalte 1 der folgenden Tabelle genannten 1,1a,6,1Ob-Tetrahydrodibenzo/ä,e7cyclopropa/c/cyclohepten-6-onoxime mit 2-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid umgesetzt, wobei die in der Spalte 2 der Tabelle genannten Produkte erhalten wurden.

Beispiel Eingesetztes Oxim Substituiertes Oxim

a 4-Brom-l,la,6-10b-tetra- 4-Brom-l,la,6-10b-tetrahydrodibenzo/ä,e/cyclohydrodibenzo/ä,e7cyclopropa/c/cyclohepten-6-propa/c/cyclohepten-6-onoxim on-0-/2-(dimethylamino)-

äthylyoxim

b 4-Pluor-l,la,6,10b-tetra- 4-Pluor-l,la,6,10b-tetra· hydrodibenzo/ä,e7cyclo- hydrodibenzo/ä,e/cyclopropa/c/cyclohepten-öpropa/q/cyclohepten-öonoxim on-O-^-(dimethylamino)-

äthyl7oxim

c 4-Trifluormethyl-l,la,6, 4-Trifluormethyl-l,la,6-lOb-tetrahydrodibenzolOb-tetrahydrodibenzo-/äie/cyclopropa/c/cyclo-/^,e/cyclopropa/c/cyclohepten-6-onoxim nepten-6-on-O-^-(dime thylamino)

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/propa/c/cyclo-

Bei- '

spiel Eingesetztes Oxim Substituiertes Oxim

d 4-Methyl-l,la,6-10b- 4-Methyl-l,la,6,10b-tetratetrahydrodibenzo/ä,e/-hydrodibenzo/ä,4/cyclo 7 cyclopropa/c/cyclo- hepten-6-on-O-/2-(dimethylhepten-6-onoxim amino)äthyl/oxim

e 4-Methylsulfonyl-l,la, 4-Methylsulfonyl-l,la,6, 6,lOb-tetrahydrodibenzo- lOb-teträhydrodibenzo/ä, /äie/cyolopropa/c/- e/cyclopropa/c/cycloheptencyclohepten-6-onoxim -6-on-0-/2-(dimethylamino)-

äthyl/oxim

f 2-Chlor-l,la,6,10b- 2-Chlor-l,la,6,10b-tetratetrahydrodibenzo/a, e/- hydrodibenzo/äie/cyclocyclopropa/c/cyclopropa/c/cyGlohepten-β-οη-hepten-6-onoxim 0-/2-(dimethylamino)äthyl/-

oxim

g 4-N,N-Dimethylsulfon- 4,N,N-Dimethylsulfonamidoamido-1,la,6,10b-tetra-1,la,6,lOb-tetrahydrodihydrodibenzo/ä,e/. benzo/ä,e_7cyclopropa/c7-cyclopropa/e/cyclocyclohepten-6-on-0-/2-(dihepten-6-onoxim methylamino)äthyl/oxim

h 4-Methylthio-l,la,6, ^y^^^

lOb-tetrahydrodibenzo- tetrahydrodibenzo/ä,e7cyclo· /äje/cyclopropa/c/- propa/c/cyclohepten-6-on-O-cyclohepten-6-onoxim /2-(dimethylamino)äthyl/-

oxim

Bxy^^A- 4-n-Butoxy-l,la,6-10btetrahydrodibenzo/ä,e/-tetrahydrodibenzo/ä,e_/-cyclopropa/ö/cyclocyclopropa/c/cyclohepten-6-hepten-6-onoxim on-0-/2-(dimethylamino)-

äthyl/oxim

Dosierungs- und Arzneiformen

Die Antidepressiva gemäß der Erfindung können zur Behandlung von psychiatrischen Depressionen des reaktiven und endogenen Typs auf beliebigen Wegen, mit denen das aktive Ingrediens mit der Wirkungsstelle im Körper eines Warmblüters in Berührung gebracht wird, verabreicht werden. Außer ihrer Wirkung als Antidepressiva weisen sie eine vorteilhafte sedierende Wirkung auf. Sie können in beliebiger Weise, die für Arzneimittel üblich ist, entweder als einzelne therapeutische Mittel oder in einer

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25Β1Ί05

Kombination von therapeutischen Mitteln gegeben werden. Sie können allein verabreicht werden, jedoch werden sie im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger, der entsprechend der gewählten Darreichungsart gewählt ist, und entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis verabreicht.

Die verabreichte Dosis variiert natürlich in Abhängigkeit von bekannten Faktoren, z.B. den pharmacodynamischen Eigenschaften des jeweiligen Mittels und der Art seiner Darreichung, vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers, von der Art und Schwere der Symptome, der Art einer gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis des aktiven Ingrediens etwa 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Gewöhnlich werden mit 0,05 bis ²K) mg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg pro Tag, die in geteilten Dosen 2- bis 4-mal täglich oder in Form von Zubereitungen mit stetiger Freigabe des Wirkstoffs die gewünschten Ergebnisse erzielt.

Die für die innere Verabreichung geeigneten Zubereitungsformen enthalten etwa 2 bis 10 mg aktives Ingrediens pro Einheit. In diesen Arzneiformen ist das aktive Ingrediens im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,01 bis 90 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden .

Der Wirkstoff kann oral in festen Arzneiformen, z.B. in Kapseln, Tabletten und Pulvern, oder in flüssigen Arzneiformen, z.B. Elixiren, Sirupen und Suspensionen, oder auch parenteral in Form steriler flüssiger Präparate, oder rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden.

Gelatinekapseln enthalten das aktive Ingrediens und pulverförmige Träger, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat und Stearin-

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säure. Ähnliche Streckmittel können zur Herstellung von gepreßten Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffs formuliert werden, um stetige Freigabe des Wirkstoffs über einen Zeitraum von Stunden zu erreichen. Gepreßte Tabletten können mit Zucker oder einer Folie umhüllt sein, um einen etwaigen unangenehmen Geschmack zu verdecken und die Tablette gegen die Atmosphäre zu schützen oder sie können zum selektiven Zerfall im Magendarmkanal mit einem magenresistenten Überzug versehen sein.

Flüssige Arzneiformen für die orale Verabreichung können Farbstoffe und Aroma- und Geschmacksstoffe enthalten, um die Einnahme durch den Patienten angenehmer zu machen.

Im allgemeinen sind Wasser, geeignete öle, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und ähnliche Zuckerlösungen und Glykole, z.B. Propylenglykol oder Polyäthylenglykol, als Träger für parenterale Lösungen geeignet. Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des aktiven Ingrediens, geeignete Stabilisatoren und, falls erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxydationsmittel, z.B. Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure allein oder in Kombination eignen sich als Stabilisierungsmittel. Zitronensäure und ihre Salze sowie Natrium-EDTA (A'thylendiamintetraessigsäure) werden ebenfalls verwendet. Außerdem können Lösungen für die parenterale Verabreichung Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten.

Suppositorien enthalten das aktive Ingrediens in einem geeigneten öligen oder wasserlöslichen Arzneiträger. Als ölige Arzneiträger eignen sich beispielsweise Kakaobutter und Fette mit ähnlichen Eigenschaften. Als wasserlösliche Arzneiträger kommen beispielsweise Polyäthylen-

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glykole infrage.

Geeignete pharmazeutische Träger werden in Remington's Pharmaceutical Sciences von E. W. Martin, einem bekannten Handbuch auf diesem Gebiet, beschrieben.

Geeignete Arzneiformen für die Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung werden nachstehend beschrieben.

Kapseln

Kapseln können durch Füllen üblicher zweiteiliger Hartgelatinekapseln mit einem Gemisch der folgenden Zusammensetzung unter Verwendung üblicher Kapselfüllmaschinen hergestellt werden:

Aktives Ingrediens	5 mg
Lactose	125 mg
Talkum	12 mg
Magnesiumstearat	3 mg
Kapseln

Ein Gemisch des aktiven Ingrediens in Sojabohnenöl wird hergestellt und mit einer Verdrängerpumpe in Gelatine in einer solchen Menge eingespritzt, daß Weichgelatinekapseln, die 5 mg des aktiven Ingrediens enthalten, erhalten werden. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.

Tabletten

Tabletten können nach üblichen Verfahren so hergestellt werden, daß jede Tablette die folgende Zusammensetzung hat:

Aktives Ingrediens 5 mg sprühgetrocknete Lactose 150 mg mikrokristalline Cellulose 35 mg

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5-S1 1 0

Magneslumstearat J5 mg

Arzneiform für parenterale Verabreichung

Eine Arzneiform, die sich für die intramuskuläre Verabreichung eignet, wird so hergestellt, daß 1 ml Arzneimittel die folgende Zusammensetzung hat:

Aktives Ingrediens 5 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 0,75 %

Polysorbat 80 0,04 %

Benzylalkohol 0,9 %

Natriumchlorid 0,9 %

Wasser für Injektion ad 1 ml

Suspension

Eine wässrige Suspension für die orale Verabreichung wird so hergestellt, daß je 5 ml die folgenden Bestandteile enthalten:

Aktives Ingrediens	5 mg
Methylcellulose	5 %
Carboxymethylcellulose
Sirup
Polysorbat 80	0,2 %
Natriumsaccharin	2 mg
Kirscharoma	0,1 %
Natriumbenzoat	5 mg
Wasser	ad 5 ml
Anwendung

Eine Standardmethode zum Nachweis und zum Vergleich der antidepressiven Wirkung von .Verbindungen in dieser Reihe, bei denen eine gute Wechselbeziehung zur Wirksamkeit beim Menschen vorhanden ist, ist die Verhinderung der mit Tetrabenazin induzierten Sedierung und Depression

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bei Mäusen. (Everett, "The Dopa Response Potentiation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs", S..164-167 in "Antidepressant Drugs" /Proceedings of the First International Symposium/, S. Garattini und M. N. G. Dukes, I967.)

Gruppen von je 10 weiblichen Carworth CF-.S-Mäusen von je 18 bis 21 g ließ man 1,5 Stunden fasten, worauf sie durch Intubation den Antagonisten in oralen Dosen von 0, 5, 25 und 125 mg/kg bzw. 0, 1, 3, 9, 27 und 8l mg/kg in 0,20 ml l^igem Methocel (Methylcellulose) erhielten. Die Mäuse erhielten 30 Minuten später intraperitoneal das Tetrabenazin (als Methansulfonat) in einer Dosis von 32 mg/kg (in 0,20 ml 0,05-molarem KCl bei pH 2,0 gelöst). Eine Stunde nach dem Antagonisten (j50 Minuten nach dem Tetrabenazin) wurden die Mäuse auf Anzeichen von Erkundungstätigkeit und Ptosis (Schließen des Augenlides) untersucht. Normale Erkundungstätigkeit (keine Sedierung) wurde notiert, wenn eine Maus, die am Schwanz aus einer Gruppe von 10 Tieren in einen Testkäfig herausgehoben und auf den Deckel eines Testkäfigs aus nicht rostendem Stahl gestellt wurde (32 χ 20,3 cm mit 8,4 mm Maschenweite) innerhalb von 10 Sekunden, nachdem sie auf das Netz gestellt worden war, entweder ihren Kopf waagerecht um 30° in beiden Richtungen bewegte oder sich zum Rand des Netzes begab. Beseitigung der Ptosis wurde notiert, wenn genau 2 Sekunden, nachdem die Maus vor den Beobachter gestellt worden war, der Lidverschluß bei beiden Augen geringer als 50 % war. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt.

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Gegenwirkung gegen die mit Tetrabenazin induzierte Depression bei Mäusen, oral 1 Stunde nach Verabreichung des Medikaments

Verbindung

NOR-,

ED (mg/kg) zur Verhinderung

des Verlustes der der Ptosis Erkundungstätigkeit

H	-CH₂CH₂N(CH₅)₂	2.3	0.4
H	-CH₂CH₂NH₂^HCl	0.10	0.09
H	-CH₂CH₂CH₂N(CH^)₂	15.6	9.0
H	-CH₂CH₂NHCH₃	1.9	0.33
Cl	-CH₂CH₂N(CH^)₂	11.2	7.2
H	-CH₂CH₂N(CH₃)₂'HCl	1.4	0.5
H	-CH₂CH₂NH₂	O.25	O.O9
H	-CH₂CH₂N	10.4	4.8
H		3.0	1.0
H	-CH₂CH₂N 0	4.7	1.7
-CH₂CH₂N )

H -CH₂CH₂N[CH(CH )₂],

5.2

3.3

6098 2 2/1011

Verbindung

1-J(J

(mg/kg) zur Verhinderung

■

des Verlustes der Erkundungstätigkeit

Amitriptylin ("ELAVIL") Imipramin ("TOPRANIL")

4,7
3,0

6,5

NOCH₂CH₂N(CH₅)₂»HCl

der Ptosis

1,7 2,5

3,2

US-PS 3 549 128

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Claims

- -50 -

Patentans prüche

I !./Verbindungen der Formel

N-O-Z-N

in der

X oder Y = H, F, Cl, Br,

.-Alkyl, C₁-C₂^-Alkoxy,

CF^, CH^S, CH SO₂, S0₂N(CH₅)₂ mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und Y Wasserstoff ist,

Z = C₂-C-,-A lkylen,

R. und Rp unabhängig für H, C^-C^-Alkyl stehen oder gemeinsam mit N einen Ring bilden können:

worin W für -(CH₂ K-, -(CH₂) ^- oder

-(CH„)„O(CH„)„- stehen kann, 2 2 2 2

und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R. und R_? für

oder CH-, stehen.

5· Verbindungen nach Anspruch 1, worin X und Y für H, Z für Äthylen und R. und R_? für H oder CH^ stehen, und ihre Hydrochloride.

4. Verbindung nach Anspruch 5, worin R. und Rp Wasserstoff sind.

5· Verbindung nach Anspruch ^ worin R^ Wasserstoff ist

. und R₂ für CH, steht.

6. Verbindung nach Anspruch 3, worin R₁ und CH, stehen.

für

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7. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

N-O-Z-N

in der

X oder Y = H, P, Cl, Br, C^C^-Alkyl, C₁-Cj₁ CF^, CH S, CH SO₂, SO₂N(CHJ₂ mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und Y Wasserstoff ist,

Z = C₂-C^-Alkylen,

R₁ und R₂ unabhängig für H, C₁-C_2|_-Alkyl stehen oder gemeinsam mit N einen Ring bilden können:

J worin W für -(CH₂ ^-, -(CH₂) - oder

~(CH₂)₂O(CH₂)₂~ stehen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

■ N-O-M

in der M ein Alkalimetall ist, mit einer Verbindung der Formel

HaI-Z-N

in der Hai ein Halogen ist, umsetzt.

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9· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

N-O-Z-N

in der

X oder Y = H, F, Cl, Br, C^C^-Alkyl, C₁-C^ CF , CH S, CH SO₂, SO₂N(CH )₂ mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und Y Wasserstoff ist,

Z = CHpCHo"s

R₁ und R₂ unabhängig für H, C^-Cj. -Alkyl stehen oder gemeinsam mit N einen Ring bilden können:

' worin W für -(CH₀),.-, -(CH„)_n- oder V-W/ ,24 25

-(CH.)₂O(CH₂)₂- stehen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

-0-CH₂CH₂-O-Tg

mit einer Verbindung der Formel

ην:

umsetzt.

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10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

N-O-Z-N

in der

X oder Y = H, P, Cl, Br, C^C^-Alkyl, C₁-C₂^ CF,, CH S, CH SO₂, SO₂N(CH )₂ mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und Y Wasserstoff ist,

Z = C₂-C-,-Alkylen,

R₁ und R₂ unabhängig für H, C-^-C^-Alkyl stehen oder gemeinsam mit N einen Ring bilden können:

worin W für -

- oder

-(CH₂)₂O(CH₂)₂- stehen kann, dadurch gekennzeichnet, daü man Verbindungen der Formel

4-O

in der Q für || oder CH3O OCIL steht, mit einer Verbindung der Formel

Ν«=

umsetzt.

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