DK147281B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetracycliske dibenzocycloheptener indeholdende en kernekondenseret cyclopropylgruppe - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetracycliske dibenzocycloheptener indeholdende en kernekondenseret cyclopropylgruppe Download PDFInfo
- Publication number
- DK147281B DK147281B DK523775AA DK523775A DK147281B DK 147281 B DK147281 B DK 147281B DK 523775A A DK523775A A DK 523775AA DK 523775 A DK523775 A DK 523775A DK 147281 B DK147281 B DK 147281B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cyclohepten
- cyclopropa
- oxime
- tetrahydrodibenzo
- multiplied
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
147281
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmå;· de til fremstilling af hidtil ukendte l,la,6,10b-tetrahydrodi-benzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-0-(aminoalky1)-oxim-forbindelser med den almene formel x 1 N-0-Z-N<·
\ 2 R
1 2 hvori X betyder H, F, Cl, Br, Z betyder C2“C3 alkylen, R og R betyder hver for sig H, C^-C^ alkyl eller kan sammen med nitro- 147281 2 genatomet danne en ring 0 v i hvilken W kan betyde -(CH2)4-, -(CH2)5- eller -(CH2)20(CH2)2~, eller farmakologisk acceptable salte deraf. Disse hidtil ukendte forbindelser har antidepressiv virkning.
Fra beskrivelsen til USA patent nr. 3.803.234 kendes N-(amino-alkyl- eller heterocycliske aminoalkyl)-dibenzocyclohepteniminderi-vater.
Endvidere kendes fra beskrivelsen til USA patent nr. 3.349.128 dibenzocycloheptener, som har en aminoalkylenether knyttet til imino-nitrogenet, men som ikke indeholder en kernekondenseret cyclopropyl-gruppe.
Desuden kendes forbindelser med samme basiscarbonskelet men forskellige substituenter i 6-stillingen, jvf. beskrivelsen til USA patent nr. 3.574.199, hvor substituenteme er aminoalkyl eller aminoalkyliden, beskrivelsen til USA patent nr. 3.547.933 og nr. 3.658.908/hvor substituenteme er hydroxy eller lavere alkanoyloxy og forskellige aminoalkylgrupper, beskrivelsen til USA patent nr. 3.475.438, hvor substituenten er N-alkylpiperidin samt beskrivelserne til belgisk patent nr. 805.433 og fransk patent nr. 2.201.089, hvor substituenten er alkyleret imin.
Mentale forstyrrelser omfatter såvel psykoser som neuroser. Symptomer, som kræver behandling, indbefatter depression, angst, ophidselse og hallucinationer. Blandt de forbindelser, som især anvendes til behandling af såvel reaktive som endogene depressioner, er monoaminoxidase (MAO) inhibitorer såsom iproniazid, tranylcypro-min, nialamid, phenelzin og pargylin samt de ikke-MAO-inhiberende tricycliske aromatiske dibenzazepiner, såsom imipramin, og dibenzo-cycloheptener, såsom amitriptylin.
Alle disse forbindelser har uheldige bivirkninger, der begrænser deres anvendelse. MAO-inhibitorer kan give godt resultat ved mildere former for depression, men risikoen for alvorlige toksiske virkninger er et kraftigt argument mod anvendelsen af disse forbindelser. De kan fremkalde leverbeskadigelse og akut hypertension, især hvis de indtages i forbindelse med ost, bananer eller andre 3 147281 aminholdige fødevarer. MAO-inhibitorerne kan tillige fremkalde tremor, søvnløshed, hyperhydrosis, ophidselse, hypermanisk opførsel, forvirring, hallucinationer, konvulsioner og orthostatisk hypotension. De fremkalder ofte forvirring, svimmelhed, hovedpine, inhibering af ejakulation, vanskeligheder med vandladningen, svaghed, udmattelse, tør mund, forstoppelse og uklart syn.
Imipramin kan forårsage uklart syn, tør mund, forstoppelse, urinretention, orthostatisk hypotension, respirationsdepression, myo-cardialt infarct og hjertesvigt som følge af kongestion. Lignende vanskeligheder optræder ved amitriptylin.
Der er et stadigt behov for psykoterapeutiske forbindelser, som har færre bivirkninger end de forbindelser, som anvendes i dag. Endvidere er der et forsat behov for psykoterapeutiske midler, der har andre virkningsmekanismer end de for tiden anvendte forbindelser, da ingen af disse er helt effektive.
Formålet med opfindelsen er derfor at fremstille nye, sikre og effektive psykoterapeutiske forbindelser med minimale bivirkninger.
I overensstemmelse hermed tilvejebringes forbindelserne med formlen I og farmaceutisk acceptable salte deraf ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen ©Gak,
N-O-M
hvor M betyder et alkalimetal, og X er som ovenfor angivet, omsættes med en forbindelse med formlen ^R1
Hal-Z-N
^R2 1 2 hvor Hal betyder halogen, og R og R har den ovenfor anførte betydning, og om ønsket en fremstillet forbindelse omdannes til et salt deraf med en acceptabel syre.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser indbefatter sådanne salte, der er fremstillet med i og for sig kendte fysiologisk acceptable syrer, og sådanne salte indbefatter hydrochlorider, sulfater, nitrater, phosphater, citrater, tartrater, maleater og lignende salte.
4 147281
De her omhandlede forbindelser kan fremstilles som vist i nedenstående generelle reaktionsskema.
+ h2N0H—*
^ NOH
II III
alkalimetal- hydrid
NOM
iv vv
Halogen-ZNR^R2 __\ NOZNR1R2
' I
2 hvor R , R , X og Z har de ovenfor angivne betydninger, og M betyder et alkalimetal, idet reaktionerne II —*· III —► IV viser fremstillingen af udgangsmaterialet, medens IV—* I repræsenterer analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Basisudgangsmaterialet, 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, er kommercielt tilgængeligt. Fremstillingen af de benzosubstituerede analoge forbindelser kan gennemføres ved tilpasning af de i nedenstående litteratursteder anførte syntesemetoder: A.C. Cope et al., J. Am. Chem. Soc. 73./ 1673 (1951) W. Treibs et al., Ber. M , 671 (1951) S. 0. Winthrop et al., J. Org. Chem. 2T_, 230 (1962).
Ved en anden fremgangsmåde til fremstilling af udgangsforbindelserne sættes dichlorcarben til den kommercielt tilgængelige 5 147281 5H-dibenzo[a,e]cyclohepten-5-on under anvendelse af den i beskrivelsen til USA patent nr. 3.547.933 anførte fremgangsmåde til dannelse af 1,1-dichlor-l,la,6,lOb-tetrahydrodibenzo[a, e]cyclopropa[c]cyclo-hepten-6-on. Ved omsætning af denne dichlorketon med POClg-PCl,. og derpå med natriummethoxid i methanol eller triethylamin i methanolet fås 1,1-dichlor-l,la,6,lOb-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclo-hepten-6-on-dimethylketal. Begge chloratomerne kan erstattes med hydrogen ved omsætning med lithiumhydrid-triethylboran (lithiumtri-ethylborhydrid) i hexamethylphosphoramid til dannelse af 1,1a,6,10b--tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-dimethylketal. Ved behandling af denne ketal med syre fås l,la,6,10b-tetrahydro-dibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on. Ved omsætning af denne keton med hydroxylamin fås 1,la,6,lOb-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa [c] cyclohepten-6-on-oxim. En fordel ved denne fremgangsmåde er bibeholdelse af halogensubstituenter på den ene benzenring.
Ved en anden fremgangsmåde til fremstilling af udgangsforbindelserne omsættes de respektive 5-H-dibenzo[a,d!cyclohepten--5-oner med bromoform og base, (1,1-dibromdibenzocyclopropacyclo-heptenon(X = H i formel A nedenfor) er først beskrevet i J. Am.
Chem. Soc., 89, 6348 (1967)), eller ved opvarmning under tilbagesvaling af en benzenopløsning af ketonen og phenyltribrommethylkvik-sølv til dannelse af de respektive l,l-dibrom-l,la,6,10b-tetrahydro-dibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-oner med den almene formel
Br Br
O
Ved omsætning af denne dibromketon med POCl^-PClg og derpå med triethylamin i methanol fås l,l-dibrom-l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo-[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-dimethylketal. Ombytning af begge bromatomeme med hydrogen gennemføres ved tilbage svaling med lithium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran eller med lithium i tert.-butanol eller lithiumhydrid-triethylboran (lithiumtriethylborhydrid) i hexamethylphosphoramid til dannelse af l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]- 6 147281 cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-dimethylketal. Ved omsætning af denne ketal med hydroxylamin-hydrochlorid i pyridin fås 1,la,6,10b-tetra-hydrodibenzo[a,e]cyclopropatc]cyclohepten-6-on-oxim.
Oximen fremstilles let ved omsætning af 6-oxoforbindelsen med hydroxylamin, sædvanligvis ved 50-325°C i 10-24 timer i nærværelse af en tertiær amin såsom pyridin som illustreret i det efterfølgende eksempel 1A.
En anden fremgangsmåde til fremstilling af den som 'udgangsmateriale anvendte 1,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclo-hepten-6-on-oxim er ved omsætning af 1,la,6,10b-tetrahydrodibenzo-[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-dimethylketal med hydroxylamin-hydrochlorid i pyridin som illustreret i det efterfølgende eksempel 1G.
NH20H*HC1 CH30 och3 noh
Der kan fremstilles substituerede oximer ud fra oximen ved dannelse af et alkalimetalsalt/ hensigtsmæssigt ved omsætning af en molær mængde alkalimetalhydrid, f.eks. det let tilgængelige na- triumhydrid. Derpå omsættes alkalimetalsaltet med et halogenid med 1 2 formlen Hal-ZNR R i et indifferent, vandfrit opløsningsmiddel, f.eks. hexamethylphosphoramid, sædvanligvis ved 10-50°C i nogle få minutter op til 1 time eller mere. Det uorganiske alkalimetalhalogenid udvaskes, og den O-substituerede oxim isoleres og renses.
De ved den her omhandlede analogifremgangsmåde fremstillede forbindelser indeholder en basisk gruppe, dvs. en amino- eller substitueret aminogruppe, som er 2-4 carbonatomer fra oxygenetherbin-dingen. Denne aminogruppe er saltdannende og letter fremstillingen af vandige opløsninger til farmaceutisk brug.
Til forskel fra de tilsvarende iminer har disse forbindelser tillige fremragende stabilitet under hydrolytiske betingelser.
Til illustration af dette forhold omrøres en opløsning af 0,6 g N- (2-methylaminoethyl)-1,la,6,lOb-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa [c] cyclohepten-6-imin i 20 ml 0,5 M saltsyre ved 25°C i 20 timer.
7 147281
Opløsningen afkøles, og der tilsættes 10 ml 10%'s natriumhydroxidopløsning, og den udskilte olie ekstraheres to gange med en opløsning af 25%'s methylenchlorid i ether. De kombinerede organiske ekstrakter vaskes omhyggeligt med mættet saltvand, tørres, og opløsningsmidlet fjernes. NMR-spektret for remanensen (0,5 g) indicerer at ca. 40% af iminen er spaltet til ketonen.
Ved samme-.behandling af 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-O-[2-(methylamino)ethyl]oxim konstateres ingen spaltning. Denne stabilitet over for hydrolyse er fordelagtig ved fremstilling, opbevaring og anvendelse af farmaceutiske dosisformer.
Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler, hvori alle dele er på vægtbasis, og temperaturer er i grader celcius, med mindre andet er anført.
Eksempel 1 A. 1,la,6,lOb-Tetrahydrodibenzo[a,eIcyclopropa[c]cyclohep-ten-6-on-oxim
^ jO
NOH
En opløsning af 6,6 g(0,03 mol) l,la,6,10b-tetrahydrodi-benzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on og 8,4 g (0,12 mol) hydroxyl-amin-hydrochlorid i 120 ml pyridin tilbagesvales i 18,5 timer. Opløsningsmidlet fordampes· under formindsket tryk, og remanensen opløses med en blanding af vand og methylenchlorid. Lagene adskilles, og det organiske lag vaskes med 10%'s saltsyre og derpå med en mættet saltopløsning, tørres, hvorefter opløsningsmidlet inddampes, og der fås 7,6 g rå 1,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclo-hepten-6-on-oxim med smp. 201° (ex. methanol, tørret ved 110°/0,1 mm). NMR-spektret i CDCl^-DMSO-dg: singlet ved <5 10,9 (IH), multiplet ved 6,9-7,6 (8H), multiplet ved 2,1-2,6 (2H) og multiplet ved 1,3-1,8 (2H).
8 147281
Analyse: C% H% N%
Beregnet for: C^gH^^NO: 81,46 5,57 5,95
Fundet: 81,48 5,68 6,08
Massespektrum:
Beregnet for C^gH^NO: 235.0996
Fundet: 235.0997.
B. 1,la,6,lOb-Tetrahydrodibenzo C a,e]cyclopropa[clcyclohep-ten-6-on-O-(dimethylamino)ethyl]oxim V^s Z=CH_CH_ ΓΤ ΤΊ i? R'-R -CH3 NOCH2CH2N(CH3)2
En dispersion af 2,5 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie (0,052 mol NaH) vaskes omhyggeligt med hexan. Til natriumhydridet sættes en opløsning af 4,8 g (0,020 mol) 1,1a,6,lOb-tetrahydrodi-benzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten“6-on-oxim i 80 ml vandfrit hexa-methylphosphoramid (HMPA), og blandingen omrøres ved 25° i 1 time under nitrogen. Til det således dannede oximsalt sættes 3,8 g (0,026 mol) vandfrit 2-dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid, og. blandingen omrøres ved 25° i 72 timer. Reaktionen afbrydes ved forsigtig tilsætning af 40 ml vand, hvorefter blandingen hældes i overskud af vand. Olien ekstraheres to gange med ether, og de kombinerede organiske lag ekstraheres to gange med 50 ml 10%'s saltsyre. Den sure opløsning vaskes omhyggeligt med ether, hvorefter den behandles med overskud af natriumhydroxidopløsning. Olien ekstraheres med ether, vaskes med mættet saltvand, tørres, hvorpå opløsningsmidlet fjernes. Remanensen tritBreres med hexan, hvorved fås 3,8 g l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten~ -6-on-0-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim med smp. 69-70° (fra cyclohexan).
NMR spektret (CDCl^): Multiplet ved δ 6,9-7,5 (8H), triplet (J=6Hz) ved 4,3 (2H), singlet ved 2,2 overlejret af en multiplet ved 2,2-3,9 (10H) og en multiplet ved 1,3-1,9 (2H).
9 147281
Analyse: C% H% N%
Beregnet for ^20^22^2^1 78,40 7,24 9,14
Fundet: 78,50 7,01 8,96.
Massespektrum:
Beregnet for C20H22N2O: 306*1731.
Fundet: 306*1694.
C. 1,la,6,lOb-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten--6-on-oxim
En opløsning af 1,5 g (5,6 mol) l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo-[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-dimethylketal og 2,5 g hydroxyl-amin-hydrochlorid i 20 ml pyridin tilbagesvales i 18 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen opløses i en blanding af vand og methylenchlorid. Lagene adskilles, og det organiske lag vaskes med 10% saltsyre, med mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning og mættet saltvand, tørres, hvorefter opløsningsmidlet fjernes, og der fås l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclo-propatc]cyclohepten-6-on-oxim. Alle forbindelsens fysiske egenskaber er identiske med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 1A. Det skal bemærkes, at oximen danner et solvat med methanol.
Eksempel 2 1,1a,6,lOb-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohep-ten-t-on-O-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim-hydrochlorid r<iN/ I *HC1 NOCH2CH2N(CH3)2 1,la,6,lOb-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten--6-on-0-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim fremstillet som beskrevet i eksempel 1 opløses i ether, og der mættes med vandfrit hydrogenchlo-rid. Bundfaldet frafiltreres og vaskes omhyggeligt med ether. Pro- 147281 ίο duktet omkrystalliseres af acetonitril og tørres ved 100° (0,1 mm Hg) smp. 169-171°.
Eksempel 3 1,la,6,lOb-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten--6-on-O-[2-(methylamino)ethyl]oxim Z = CH2CH2 r1=h r2= ch3 NOCH2CH2NHCH3
En dispersion af 1,5 g 40%'s natriumhydrid i mineralolie (0,025 mol NaH) vaskes omhyggeligt med hexan. Til natriumhydridet sættes en opløsning af 2,4 g (0,010 mol) l,la,6,10b-tetrahydrodiben-zo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-oxim i 40 ml tørt hexamethylphos-phoramid (HMPA). Blandingen omrøres ved 25° i 1 time under nitrogen.
Til oximsaltet sættes 1,7 g (0,012 mol) 2-methylaminoethylchlorid--hydrochlorid, og blandingen omrøres ved 25° i 16 timer. Der gås frem analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, hvorved fås 2,5 g af en olie. Ved chromatografering på 25 g silicagel med ether som elueringsmiddel fjernes uomsat udgangsoxim. Det rå produkt udvindes med ethanol - 1% triethylamin som elueringsmiddel. Ved flash--destillation (0,1 μ, 180° bad) af methanolfraktionerne fås 1,la,6,10b--tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-O-[2-(methylamino)-ethyl]oxim, smp. 100-101°.
NMR spektrum (CDC13): multiplet ved 8 6,8-7,5 (8H), triplet (J=6 Hz) ved 4,2 (2H), triplet (J=6 Hz) ved 2,8 (2H), singlet ved 2,4 overlejret på en multiplet ved 2,1-2,5 (5H) og en multiplet ved 1,3-1,8 (3H).
Massespektrum:
Beregnet for C19H2()N20: 292.1575,
Fundet: 292.1546.
11 147281 I nedenstående eksempler 4-11 giver omsætning af 1,la,6,10b--tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-oxim i form af natriumsaltet med det anførte alkylhalogenid som beskrevet i eksempel 1 det angivne produkt.
Eksempel 4 I,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo[a,e3cyclopropa[c]cyclohepten--6-on-O-[3-(dimethylamino)propyl]oxim z “ c3h6 RW-CHg noch2ch2ch2n(ch3)2
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ovenstående forbindelse under anvendelse af 3-dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorid som halogenaminoforbindelsen. Ved krystallisation fra cyclohexan fås forbindelsen med smp. 83-83,5°.
NMR spektrum (CDClg): Multiplet ved δ 7,0-7,5 (8H), triplet (J = 6 Hz) ved 4,2 (2H), singlet ved 2,1 overlejret på en multiplet ved 2,1-2,7 (4H) og en multiplet ved 1,3-2,1 (4H).
Analyse: C% H% N%
Beregnet for C2iH24N2°! 78,71 7,55 8,74
Fundet: 78,79 7,42 8,73
Massespektrum:
Beregnet for C21H25N2° (M+1)! 321,1995
Fundet: 321.2009.
12 147281
Eksempel 5 1,la,6,lOb-Tetrahydrodibenzo[a,e 3cyclopropa[c]cyclohepten- -6-on-0[2-morpholino)ethyl]oxim r1 °5 N) NOCH2CH2~N^ \)
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ovenstående forbindelse under anvendelse af N-(2-chlorethyl)-morpholin-hydrochlorid. Smp. 90-91° efter krystallisation fra iso-propylalkohol.
NMR spektrum (CDClg): Multiplet ved 67,0-7,6 (8H), triplet (J=6 Hz) ved 4,3 (2H), multiplet ved 3,5-3,9 (4H), multiplet ved 2,2-2,8 (8H) og multiplet ved 1,4-1,8 (2H).
Eksempel 6 1,la,6,lOb-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten- -6-on-0-[2-(pyrrolidino)ethyl]oxim
r1 °9 r2=N^ I
N0CH2CH2N^J
Denne forbindelse fremstilles under anvendelse N-(2-chlor-ethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid, smp. (isopropylalkohol) 96-96,5°· NMR spektrum (CDCl^): Multiplet ved 67,0-7,7 (8H), triplet (J=6 Hz) ved 4,3 (2H), multiplet ved 2,1-3,0 (8H) og multiplet ved 1,4-1,9 (6H).
Eksempel 7 1,la,6,lOb-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten- -6-on-0-(2-aminoethyl)oxim 13 147281 NOCH2CH2NH2
Denne forbindelse fremstilles under anvendelse af 2-chlor-ethylamin-hydrochlorid, smp. 133-134° (isopropylalkohol).
NMR spektrum (CDCl^): Multiplet ved 67,0-7,5 (8H), triplet (J=6 Hz) ved 4,2 (2H), triplet (J=6 Hz) ved 2,9 (2H), multiplet ved 2,2-2,6 (2H), multiplet ved 1,4-1,9 (2H) og singlet ved 1,2 (2H, udbytte = D20).
Eksempel 8 1,la,6,lOb-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohep- ten-6-on-0-(2-piperidinoethyl)oxim noch2ch2i^ ^
Denne forbindelse fremstilles under anvendelse af N-(2-chlor-ethyl)piperidin-hydrochlorid, smp. 75-76° (isopropylalkohol).
NMR spektrum (CDCl^): Multiplet ved 07,0-7,6 (8H), triplet (J=6 Hz) ved 4,3 (2H), multiplet ved 2,2-2,9 (8H) og multiplet ved 1,3-1,8 (8H).
Eksempel 9 1,1a,6,lOb-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten- -6-on-O-[2-(diisopropylamino)ethyl]oxim oOc v ?' r=r=ch(ch3)2 noch2ch2n[CH(ch3)2]2 - 14 147281
Denne forbindelse fremstilles under anvendelse af 2-diiso-propylaminoethyIchlorid, smp. 97-98° (isopropylalkohol).
NMR spektrum (CDCl^): Multiplet ved δ7,0-7,6 (8H), triplet (J = 7 Hz) ved 4,1 (2H), multiplet ved 2,2-3,2 (6H), multiplet ved 1,4-2,0 (2H) og dublet (J=7 Hz) ved 1,0 (12H).
Eksempel 10 1,la,6,IQb-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten- -6-on-O-[3-(piperidino)propyl]oxim ji .—< NOCH2CH2CH2lf \
Denne forbindelse fremstilles under anvendelse af N-(3--chlorpropyl)-piperidin-hydrochlorid. Der foretages flashdestillation ved 2 μ (badtemperatur 200°).
NMR spektrum (CDCl^): Multiplet ved 66,9-7,5 (8H), triplet (J=6 Hz) ved 4,2 (2H) og multiplet ved 1,1-2,7 (18H).
Eksempel 11 4-Chlor-l,la,6,IQb-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]- cyclohepten-6-on-O-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim z = C0H.
Li JQ i 2 R=R =CH3 | X = Cl NOCH2CH2N(CH3)2
Der foretages flashdestillation ved 0,1 μ (badtemperatur 160°)..
NMR spektrum (CDC13): Multiplet ved 67,0-7,5 (7H), triplet (J =6 Hz) ved 4,3 (2H), singlet ved 2,2 overlejret på en multiplet ved 2,1-2,9 (10H) og multiplet ved 1,4-1,8 (2H).
4-Chlordibenzocycloheptenonoximen fremstilles ved omsætning af 4-chlor-l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,c]-cyclopropa[c]cyclo- 15 147281 hepten-6-on med hydroxylamin-hydrochlorid analogt med den i eksempel 1A beskrevne måde. Natriumsaltet omsættes derpå med 2-dimethyl-aminoethylchlorid-hydrochlorid som beskrevet i eksempel IB.
De ved den her omhandlede analogifremgangsmåde fremstillede forbindelser med antidepressiv virkning kan anvendes til behandling af psykiatriske depressioner af den reaktive og endogene type på en vilkårlig måde, som bevirker kontakt mellem den aktive forbindelse og indvirkningsstedet i det varmblodede dyr. Foruden antidepressiv virkning har forbindelserne også en gunstig sedativ virkning.
De kan indgives på vilkårlig konventionel måde enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombination med andre terapeutiske midler. De kan indgives alene, men indgives sædvanligyis med et farmaceutisk bærestof valgt under hensyntagen til den pågældende indgifts måde og almindelig farmaceutisk praksis.
Den indgivne dosis vil naturligvis variere afhængigt af kendte faktorer såsom det pågældende middels pharmacodynamiske karakteristika samt dets indgifts måde- og vej, det behandlede individs alder, sundhedstilstand og vægt, symptomernes natur og udstrækning, arten af eventuel parallelbehandling, behandlingsfrekvensen og den ønskede virkning. Sædvanligvis kan den daglige dosis aktiv bestanddel være ca. 0,01-50 mg pr. kg legemsvægt. Almindeligvis er doser på 0,05-40, fortrinsvis 0,1-20 mg pr. kg legemsvægt pr. dag indgivet i opdelte doser 2-4 gange om dagen eller i form af præparater med forsinket frigørelse effektive til opnåelse af ønskede resultater.
Præparater, der er egnede til intern indgift, indeholder fra ca. 2 mg til ca. 10 mg aktiv bestanddel pr. enhed. I disse farmaceutiske præparater er den aktive bestanddel sædvanligvis tilstede i en mængde på ca. 0,01-90 vægtprocent, baseret på præparatets totale vægt.
Den aktive bestanddel kan indgives oralt i faste dosisformer såsom kapsler, tabletter og pulvere, eller i flydende dosisformer, såsom eliksirer, sirupper og suspensioner. Den kan også indgives parenteralt i sterile flydende dosisformer, eller rectalt i form af suppositorier.
Gelatinékapsler indeholder den aktive bestanddel og pulver-formige bærestoffer såsom lactose, saccharose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Tilsvarende strækkemidler kan anvendes til fremstilling af komprimerede tabletter. Såvel tabletter som kapsler kan fremstilles i form af 16 147281 produkter med forhalet frigørelse til tilvejebringelse af kontinuerlig frigørelse af præparatet over nogle timer. Pressede tabletter kan være sukkerovertrukne eller filmovertrukne for at maskere en eventuel ubehagelig smag og for at beskytte tabletten mod atmosfæren eller de kan være entero-øyertrukne med henblik på selektiv disintegrering i mave-tarmkanalen.
Flydende dosisformer til oral indgift kan indeholde farvestoffer og smagsstoffer for at gøre indtagelsen mere acceptabel.
Sædvanligvis er vand, en passende olie, saltopløsning, vandig dextrose (glucose) og beslægtede sukkeropløsninger og glycoler såsom propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærestoffer til parenterale opløsninger. Opløsninger til parenteral indgift indeholder fortrinsvis et vandopløseligt salt af den aktive bestanddel, egenede stabiliseringsmidler og om nødvendigt pufferstoffer. Antioxidationsmidler såsom natriumbisulfit, natriumsulfit eller ascorbinsyre enten alene eller i blanding er egnede stabiliseringsmidler. Endvidere kan anvendes citronsyre og salte deraf samt natrium EDTA (ethylendiamintetraeddikesyre). Endvidere kan parenterale opløsninger indeholde konserveringsmidler såsom benzalkoniumchlorid, methyl- eller propyl-paraben og chlorbutanol.
Suppositorier indeholder den aktive bestanddel i en egnet olieagtig eller vandopløselig basis. Den olieagtige type indbefatter kakaosmør og fedtstoffer med lignende egenskaber. Den vandopløselige type indbefatter polyethylenglycoler.
Egnede farmaceutiske bærestoffer er iøvrigt beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin, der er et standardværk på dette område.
Biologisk afprøvning
En standardmetode til påvisning og sammenligning af anti-depressiv virkning af de fremstillede forbindelser, for hvilken der er god korrelation med virkningen hos mennesker, er forhindringen af tetrabenazininduceret sedation og depression hos mus, jvf. Everett, "The Dopa Response Potentiation Test and Its Ose in Screening for Antidepressant Drugs", side 164-167 i "Antidepressant Drugs" (Proceedings of the First Internation Symposium), S. Garattini og Μ. N. G. Dukes, eds., 1967).
Grupper på 10 hunmus (Carworth CF^S) med en vægt på 18-21 g fastes i 1,5 timer og intuberes med en antagonist i orale doser på 17 147281 O, 5, 25 og 125 mg/kg eller 0, 1, 3, 9, 27 og 81 mg/kg i 0,20 ml 1%'s "Methocel" (methylcellulose). 30 minutter senere indgives musene intraperitonealt tetrabenazin opløst i 0,20 ml 0,05 M KCl-opløs-ning med pH-værdi 2,0 i en mængde på 32 mg/kg. En time efter indgivelsen af antagonisten og 30 min. efter indgivelsen af tetrabenazinen undersøges musene for tegn på eksplorativ aktivitet og ptosis (lukning af øjenlåg). Normal eksplorativ aktivitet (ophævelse af sedation) registreres, når en mus efter løftning ved halen fra en gruppe på 10 i en forsøgskasse og anbringelse på låget til en forsøgskasse af rustfrit stål (31,3 x 20,3 x 0,14 cm trådnet) enten drejer hovedet horisontalt 30° i begge retninger eller bevæger sig til kanten af trådnettet i løbet af 10 sek. efter anbringelse på trådnettet. Ophævelse af ptosis registreres, når efter nøjagtig 2 sek. efter anbringelse af musen vendende imod iagttageren lukning af øjenlåg er mindre end 50% i begge øjne. Resultaterne er anført i nedenstående tabel.
18 147281
Antagonisme ved tetrabenazin-induceret depression hos mus oralt 1 time efter indgivelse cCxk II i NORx
Forbindelse ED50 ved prævention af ___ tab af eksplorativ aktivitet Ptosis R1 H -CH2CH2N(CH3)2 2,3 0,4 H -CH2CH2NH2*HC1 0,10 0,09 H -CH2CH2CH2N(CH3)2 15,6 9,0 H -CH2CH2NHCH3 1,9 0,33
Cl -CH2CH2N(CH3)2 11,2 7,2 H -CH2CH2N(CH3)2*HC1 1,4 0,5 H -CH2CH2NH2 0,25 0,09 H -CH2CH21!^ I 10,4 4,8 H -CH CHJl'' Np 3,0 1,0 2 * _/ H -CH2CH2N^r X, 4,7 1,7 H -CH2CH2N[CH(CH3)2]2 5,2 3,3
Amitriptylin ("ELAVIL") 4,7 1,7 imipramin ("TOFRANIL") 3,0 2,5 6,5 3'2 noch2ch2n(ch3)2 * HC1 USA Patent nr. 3.349.128
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52587774A | 1974-11-21 | 1974-11-21 | |
| US52587774 | 1974-11-21 | ||
| US05/616,483 US3960956A (en) | 1974-11-21 | 1975-09-26 | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo(a,e)-cyclo-propa(c) cyclohepten-6-substituted oximes |
| US61648375 | 1975-09-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK523775A DK523775A (da) | 1976-05-22 |
| DK147281B true DK147281B (da) | 1984-06-04 |
| DK147281C DK147281C (da) | 1984-12-03 |
Family
ID=27061932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK523775A DK147281C (da) | 1974-11-21 | 1975-11-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetracycliske dibenzocycloheptener indeholdende en kernekondenseret cyclopropylgruppe |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3960956A (da) |
| JP (1) | JPS5848547B2 (da) |
| AR (1) | AR208572A1 (da) |
| AU (1) | AU503261B2 (da) |
| CA (1) | CA1074788A (da) |
| CH (1) | CH622775A5 (da) |
| DD (1) | DD122084A5 (da) |
| DE (1) | DE2551105A1 (da) |
| DK (1) | DK147281C (da) |
| ES (1) | ES442850A1 (da) |
| FI (1) | FI61876C (da) |
| FR (1) | FR2291744A1 (da) |
| GB (1) | GB1478774A (da) |
| HU (1) | HU173442B (da) |
| IL (1) | IL48501A (da) |
| LU (1) | LU73839A1 (da) |
| NL (1) | NL7513508A (da) |
| NO (1) | NO141440C (da) |
| PH (1) | PH12278A (da) |
| SE (1) | SE424318B (da) |
| YU (1) | YU36920B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658938A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Hoechst Ag | Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3349128A (en) * | 1965-06-28 | 1967-10-24 | Colgate Palmolive Co | Production of omicron-(monoalkyl aminoalkyl) oximes of dibenzo-[a, d] cyclohepten-5-ones |
| US3574199A (en) * | 1968-06-28 | 1971-04-06 | Searle & Co | 6-(aminoalkyl- and aminoalkylidene)-1,1a,6,10b -tetrahydro-dibenzo(a,e)cyclopropa(c)cycloheptenes |
| US3901945A (en) * | 1972-09-28 | 1975-08-26 | Du Pont | 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo (a,e) cyclopropa (c) cyclohepten-6-imines |
-
1975
- 1975-09-26 US US05/616,483 patent/US3960956A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-10-15 SE SE7511557A patent/SE424318B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-10-31 GB GB45404/75A patent/GB1478774A/en not_active Expired
- 1975-11-14 DE DE19752551105 patent/DE2551105A1/de not_active Withdrawn
- 1975-11-19 YU YU2933/75A patent/YU36920B/xx unknown
- 1975-11-19 FR FR7535306A patent/FR2291744A1/fr active Granted
- 1975-11-19 NL NL7513508A patent/NL7513508A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-19 CA CA240,001A patent/CA1074788A/en not_active Expired
- 1975-11-20 LU LU73839A patent/LU73839A1/xx unknown
- 1975-11-20 PH PH17781A patent/PH12278A/en unknown
- 1975-11-20 IL IL48501A patent/IL48501A/xx unknown
- 1975-11-20 AU AU86770/75A patent/AU503261B2/en not_active Expired
- 1975-11-20 DK DK523775A patent/DK147281C/da active
- 1975-11-20 FI FI753273A patent/FI61876C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-20 DD DD189589A patent/DD122084A5/xx unknown
- 1975-11-20 AR AR261300A patent/AR208572A1/es active
- 1975-11-20 ES ES442850A patent/ES442850A1/es not_active Expired
- 1975-11-20 NO NO753902A patent/NO141440C/no unknown
- 1975-11-21 CH CH1513075A patent/CH622775A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 JP JP50140103A patent/JPS5848547B2/ja not_active Expired
- 1975-11-21 HU HU75DU243A patent/HU173442B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1074788A (en) | 1980-04-01 |
| US3960956A (en) | 1976-06-01 |
| DK523775A (da) | 1976-05-22 |
| YU293375A (en) | 1982-02-25 |
| JPS5848547B2 (ja) | 1983-10-28 |
| ES442850A1 (es) | 1977-08-16 |
| DE2551105A1 (de) | 1976-05-26 |
| NO141440B (no) | 1979-12-03 |
| DD122084A5 (da) | 1976-09-12 |
| FR2291744A1 (fr) | 1976-06-18 |
| LU73839A1 (da) | 1976-06-11 |
| CH622775A5 (da) | 1981-04-30 |
| SE424318B (sv) | 1982-07-12 |
| NO141440C (no) | 1980-03-12 |
| NO753902L (da) | 1976-05-24 |
| FI61876C (fi) | 1982-10-11 |
| JPS51125270A (en) | 1976-11-01 |
| IL48501A0 (en) | 1976-01-30 |
| SE7511557L (sv) | 1976-05-24 |
| FR2291744B1 (da) | 1979-06-15 |
| AU8677075A (en) | 1977-05-26 |
| PH12278A (en) | 1978-12-12 |
| GB1478774A (en) | 1977-07-06 |
| FI61876B (fi) | 1982-06-30 |
| FI753273A (da) | 1976-05-22 |
| NL7513508A (nl) | 1976-05-25 |
| DK147281C (da) | 1984-12-03 |
| AU503261B2 (en) | 1979-08-30 |
| IL48501A (en) | 1978-08-31 |
| HU173442B (hu) | 1979-05-28 |
| YU36920B (en) | 1984-08-31 |
| AR208572A1 (es) | 1977-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5301501B2 (ja) | ヒスタミンｈ３−受容体リガンドとしての非イミダゾールアルキルアミンと、その治療への応用 | |
| DK175281B1 (da) | Benzamidderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| JPS6053014B2 (ja) | 薬理作用を有するピリジン誘導体 | |
| KR100278379B1 (ko) | 삼중고리 아미노알킬카르복스아미드; 신규한 도파민 d₃수용체 서브타입 특이적 리간드 | |
| KR100213531B1 (ko) | 헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물 | |
| DK147281B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetracycliske dibenzocycloheptener indeholdende en kernekondenseret cyclopropylgruppe | |
| US4045432A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclohepten-6-substituted oximes | |
| US4658061A (en) | 9-aminoalkylfluorenes | |
| US4123546A (en) | Antidepressant compounds | |
| US4015003A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes | |
| US4229350A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
| US4014936A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes | |
| US4123538A (en) | (2-Amino-2-oxoethoxy)acetic acid compounds, compositions and methods | |
| IE903423A1 (en) | Novel substituted alkyl piperidines and their use as¹inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US4008331A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo-[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes | |
| KR20010023878A (ko) | 5,11-디하이드로디벤조[ｂ,ｅ][1,4]옥사제핀 유도체 및이를 함유하는 의약 조성물 | |
| CS215038B2 (en) | Method of making the hexahydro-1,4-oxazepins | |
| DK156396B (da) | 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse | |
| NO158716B (no) | Urinsamler til bruk ved inkontinens hos menn. | |
| US4822792A (en) | Substituted 3-piperidinamines or 3-azepinamines, the preparation thereof and their applications in therapy | |
| EP0038003A2 (en) | Antidepressant pyrrolylpiperidines | |
| EP0135927A2 (en) | Antihyperlipidemic N-benzoylsulfamates, N-benzylsulfamates and benzylsulfonamides, a therapeutic composition containing same and a process for the production thereof | |
| CS196399B2 (en) | Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes | |
| JPS6121463B2 (da) | ||
| HUT58289A (en) | Process for producing piperidine derivatives with cholesterol-synthesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing |