FI61876B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenso(a,e)cyklopropa(c)cyklohepten-6-onoximderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenso(a,e)cyklopropa(c)cyklohepten-6-onoximderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61876B FI61876B FI753273A FI753273A FI61876B FI 61876 B FI61876 B FI 61876B FI 753273 A FI753273 A FI 753273A FI 753273 A FI753273 A FI 753273A FI 61876 B FI61876 B FI 61876B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclohepten
- cyclopropa
- tetrahydrodibenzo
- multiplet
- oxime
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMQLEMLSEBLOKR-UHFFFAOYSA-N N-cyclohept-3-en-1-ylidenehydroxylamine Chemical class ON=C1CCCC=CC1 AMQLEMLSEBLOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- -1 aminoalkylene ether Chemical compound 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UUBCRMSQBJSGIT-UHFFFAOYSA-N bicyclo[5.1.0]octa-1(8),4,6-trien-2-one Chemical compound O=C1CC=CC=C2C=C12 UUBCRMSQBJSGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- LLOXLLHUKNQUEL-UHFFFAOYSA-N N-(2-bicyclo[5.1.0]octa-1(8),4,6-trienylidene)hydroxylamine Chemical class C1=C2C(CC=CC=C21)=NO LLOXLLHUKNQUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- PKTLJWUNHIKVME-UHFFFAOYSA-N cyclohept-3-en-1-one Chemical class O=C1CCCC=CC1 PKTLJWUNHIKVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNVTZAIYUGUKNI-UHFFFAOYSA-N dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-one Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 SNVTZAIYUGUKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- NOPRIQWDIMTGOH-UHFFFAOYSA-N 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-one oxime Chemical compound ON=C1C2=CC=CC=C2C2CC2C2=CC=CC=C12 NOPRIQWDIMTGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ZFCZPTLGARWRFT-UHFFFAOYSA-N N-cyclohept-2-en-1-ylidenehydroxylamine Chemical class C1(C=CCCCC1)=NO ZFCZPTLGARWRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOBUDMMFXRNDO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCCN1CCCCC1 OBOBUDMMFXRNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAGGCTKIAMRHCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bicyclo[5.1.0]octa-1(8),4,6-trienylideneamino)oxy-N,N-dimethylethanamine Chemical compound CN(CCON=C1CC=CC=C2C1=C2)C KAGGCTKIAMRHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSXQAIORBFDLF-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohept-3-en-1-ylideneamino)oxy-N,N-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCON=C1CCCC=CC1 ZGSXQAIORBFDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FGSHJLJPYBUBHO-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CCCl FGSHJLJPYBUBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSZTATWOSZRAK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromobutan-2-one Chemical class CC(=O)C(Br)CBr DRSZTATWOSZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- NXYVBIQEKOOTLZ-UHFFFAOYSA-N C(CON=C1CC=CCCC1)N1CCCC1 Chemical compound C(CON=C1CC=CCCC1)N1CCCC1 NXYVBIQEKOOTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVFOGGOMMQPOMC-UHFFFAOYSA-N C(CON=C1CC=CCCC1)N1CCCCC1 Chemical compound C(CON=C1CC=CCCC1)N1CCCCC1 IVFOGGOMMQPOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVOCRQSUGMVSQV-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CCON=C1C2=CC2=CC=CC1)C(C)C Chemical compound CC(C)N(CCON=C1C2=CC2=CC=CC1)C(C)C VVOCRQSUGMVSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQQIGSPALITMIO-UHFFFAOYSA-N CNCCON=C1CC=CC=C2C1=C2 Chemical compound CNCCON=C1CC=CC=C2C1=C2 NQQIGSPALITMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- VKTWLTMAVWSOPH-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-(11-tetracyclo[10.4.0.02,4.05,10]hexadeca-1(16),5,7,9,12,14-hexaenylideneamino)oxypropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCON=C1C2=CC=CC=C2C2CC2C2=CC=CC=C12 VKTWLTMAVWSOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXCJSBNQWVEMRS-UHFFFAOYSA-N N-(3-piperidin-1-ylpropoxy)tetracyclo[10.4.0.02,4.05,10]hexadeca-1(16),5,7,9,12,14-hexaen-11-imine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2CC2C2=CC=CC=C2C1=NOCCCN1CCCCC1 SXCJSBNQWVEMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITNHVTJEWXGDQX-UHFFFAOYSA-N N-(6-chloro-3-tricyclo[9.4.0.02,7]pentadeca-1,4,6,8,10,12,14-heptaenylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C=CC=CC2=C2C(=NO)C=CC(Cl)=C21 ITNHVTJEWXGDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACIHNFFVVOIEG-UHFFFAOYSA-N NCCON=C1CC=CC=C2C1=C2 Chemical compound NCCON=C1CC=CC=C2C1=C2 JACIHNFFVVOIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021015 bananas Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGWLOIFCKHHMDN-UHFFFAOYSA-N bicyclo[5.1.0]octa-1(8),4,6-trien-2-imine Chemical compound C1=C2C(CC=CC=C21)=N CGWLOIFCKHHMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XHRNQDMNINGCES-UHFFFAOYSA-N cyclohept-4-en-1-one Chemical class O=C1CCC=CCC1 XHRNQDMNINGCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000008508 dibenzocycloheptenes Chemical class 0.000 description 1
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical class Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N dinitrogen monohydride Chemical group N=[N] NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011681 elavil Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- SJMLNDPIJZBEKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl SJMLNDPIJZBEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000013433 lightheadedness Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCl DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- PLHSKXBFZPAQOD-UHFFFAOYSA-N phenyl(tribromomethyl)mercury Chemical compound BrC(Br)(Br)[Hg]C1=CC=CC=C1 PLHSKXBFZPAQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVIAEGXPYBMVPT-UHFFFAOYSA-N phenyl(trichloromethyl)mercury Chemical compound ClC(Cl)(Cl)[Hg]C1=CC=CC=C1 MVIAEGXPYBMVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940041597 tofranil Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
r , KUULUTUSjULKAISU ,ΛΛη* jgfA LBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6Ί8/6 C (45) Patentti myönnetty 11 10 1932 Patent siorfdelflt ^ (51) Kv.ik?/Ii*t.ci.3 c 07 c 131/08, C 07 D 295/08 SUOMI —FINLAND (21) P»«nKlh»ktmui — Puentuiiöknlng 7 5 3273 (22) H»k«mi*pUvl — AntöknlngttUg 20.11.75 (FI) (23) Alkupiivi —Giltlghatsdag 20.11.75 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offantllg 22.05.76
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nlhtlvlkilpanon Ja kuuLjulkalsun pvm. — 30.06.82
Patent- och registerstyrelsen Antöksn utiagd och uti.«krift«n pubiicsnd (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 21.11.7*+ 26.09.75 USA (US) 525877, 616I+83 (71) E. I. du Pont de Nemours and Company, 1007 Market Street, Wilmington, Delaware 19898, USA(US) (72) Roy Teruyuki Uyeda, Wilmington, Delaware, USA(US) (7*+) Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,la,6,10b-tetrahydrodi-bentso/a, ejsyklopropa/c7syklohepten-6-onioksiimijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara l,la,6,10b-tetrahydrodibenso/a, e/cyklopropa/c7cyklohepten-6--onoximderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/ä, e/syklopropa/c/syklohepten-6-onioksiimijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi I /Rl Ν-0-Ζ-Ν
N
»2 jossa kaavassa X on vety tai kloori, Z on Cj^-alkyleeni ja R1 ja Rj tarkoittavat vetyä tai C1_4-alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä typpi- atomin kanssa renkaan 2 61876
O
jossa W on - (CH2)4“, -(CH2)5 tai - (CH2) 20 (CH2) 2~ .
Näillä yhdisteillä on antidepressiivinen vaikutus.
US-patenttijulkaisussa 3 803 234 on kuvattu N-(aminoalkyyli-tai heterosyklinen-aminoalkyyli)dibentsosyklohepteeni-imiinijohdannaisia ja US-patenttijulkaisussa 3 349 128 on kuvattu dibentsosyklohep-teenejä, joissa on iminotyppeen liittyneenä aminoalkyleenieetteri, mutta jossa ei ole runkoon kondensoitunutta syklopropyyliryhmää. Tunnetaan myös, joilla on sama hiiliperusrunko, mutta eri substituent-teja 6-asemassa: aminoalkyyli tai aminoalkylideeni (US-patentit 3 547 199, 3 547 933 ja 3 658 908), hydroksi tai alempi alkanoyyli- oksi ja erilaisia aminoalkyyliryhmiä N-alkyylipiperidiini (US 3 475 438) alkyloitu imiini (BE 805 433 ja FR 2 201 089) .
Mielisairaudet käsittävät sekä psykooseja että neurooseja.
Hoitoa kaipaavia oireita ovat esimerkiksi masennus, tuskaisuus, levottomuus ja aistiharhat. Lääkkeitä, joita käytetään varsinkin sekä reaktiivisten että endogeenisten masennustilojen käsittelyssä, ovat monoamiinioksidaasi-inhibiittorit (MAO-inhibiittorit, kuten iproniatsi-di, tranyylikypromiini, nialamidi, feneltsiini ja pargyliini, ja ei MAO-inhiboivat trisykliset aromaattiset dibentsatsepiinit, kuten imi-pramiini, ja dibentsosyklohepteenit, kuten amitriptyliini.
Kaikilla näillä lääkkeillä on haitallisia sivuvaikutuksia, jotka rajoittavat niiden käyttöä. MAO-inhibiittorit saattavat olla käyttökelpoisia masennuksen lievemmissä muodoissa, mutta vakavien myrkytysvaikutusten vaara on painava syy niiden käytön välttämiseen.
Ne saattavat aiheuttaa maksavaurioita, akuuttia verenpaineen kohoamista varsinkin annettaessa niitä yhdessä juuston, banaanien tai muiden amiinipitoisten ravintoaineiden kanssa. MAO-inhibiittorit saattavat myös aiheuttaa vapinaa, unettomuutta, liikahikoilua, levottomuutta, hypermaanista käyttäytymistä, sekavuutta ja ortostaattista verenpaineen alenemista. Ne aiheuttavat usein huimausta, pyörrytystä, päänsärkyä, siemensyöksyn estymistä, virtsaamisvaikeuksia, heikkoutta, väsymystä, suun kuivumista, ummetusta ja näön hämärtymistä.
Imipramiini saattaa aiheuttaa näön hämärtymistä, suun kuivumista, ummetusta, virtsanpidätystä, ortostaattista verenpaineen alenemista, sydäninfarktin ja verentungoksen aiheuttamaa sydämen toiminnan vajavuutta. Vastaavanlaisia vaikeuksia esiintyy amitriptyliiniä käytettäessä.
3 61876
On olemassa jatkuva tarve sellaisten psykoterapeuttisten aineiden kehittämiseksi, joilla on vähemmän sivuvaikutuksia kuin nykyisin käytetyillä; myös sellaisten kehittämiseksi, joilla on toisenlainen vaikutusmekanismi kuin nykyisin käytetyillä, koska näistä ei mikään ole täysin tehokas.
Nyt kehitetyt uudet yhdisteet ovat turvallisia ja tehokkaita psykoterapeuttisia aineita, joilla on mahdollisimman vähäiset sivuvaikutukset .
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R^ ja R2 tarkoittavat vetyä tai metyyliä, ja erityisesti ne, joissa X on vety Z = etyleeni, ja R^ ja R2 tarkoittavat vetyä tai metyyliä.
Edullisin yhdiste on se, joissa X on vety Z = etyleeni, ja R^ R2 tarkoittavat vetyä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat sellaiset, jotka on valmistettu alalla tunnettujen fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa: Tällaisia suoloja ovat esim. hydrokloridi, sulfaatti, fosfaatti, sitraatti, tartraatti, maleaatti ym.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on O G+x »
N-O-M
jossa M on alkalimetalli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Hal-Z-N^" III
^R2 jossa Hai on halogeeni, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
4 61876
Menetelmä voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla * h2moh_» Q^^0.x
0 NOH
V IV
alkali metalli- hydridi
NOM
Halogeeni-ENR^R2 χ
III
-^ N0ZNR1R2
Prekursoreina käytetyt 1,1-dikloori-l,la,6,10b-tetrahydrodi-bentso/ä, e7syklopropa/c7syklohepten-6-onit voidaan valmistaa käsittelemällä 5H-dibentso,/a, d/syklohepten-5-oneja vedettömissä olosuhteissa natriummetoksidilla ja etyylitriklooriasetaatilla tai keittämällä palautusjäähdyttäen ketonin ja fenyylitrikloorimetyylielohopean bentseeniliuosta, jolloin muodostuu 1,1-dikloori-l,la,6,10b-tetra-hydrodibentso^a, e7syklopropa/c7syklohepten-6-oneja, joiden kaava on οζχ> o 5 61876 ja tämän jälkeen pelkistämällä diklooriketoni vastaavaksi karbinolik-si käsittelemällä sitä liuoksessa natriumboorihydridillä alkoholin muodostamiseksi. Samaan hiileen liittyneet kloorisubstituentit ja mahdolliset bentseenirenkaaseen liittynyt kloorisubstituentti voidaan korvata vedyllä käsittelemällä dikloorialkoholia litiumilla ja tert.-butanolilla ja sen jälkeen hapettamalla kromitrioksidilla rikkihapossa tai kromitrioksidilla pyridiinissä, jolloin muodostuu kaavan III mukainen yhdiste.
Peruslähtöaine 5H-dibentso/a, d/syklohepten-5-oni on kaupallisesti saatavana. Bentsosubstituoitujen analogien synteesi voidaan suorittaa soveltamalla synteesimenetelmiä, joita on esitetty julkaisuissa: A.C. Cope et ai., J. Am. Chem. Soc. 73, 1673 (1951) W. Treibs et ai., Ber. 84, 671 (1951) S.O. Winthrop et ai., J. Org. Chem. 27, 230 (1962).
Eräässä toisessa menetelmässä lähtöaineiden valmistamiseksi dikloorikarbeeni liitetään kaupallisesti saatavaan 5H-dibentso,/a, d/-syklohepten-5-oniin menetelmällä, joka on kuvattu US-patentissa 547 933, jolloin saadaan 1,1-dikloori-l,la,6,10b-tetrahydrodibentso-/a., e/syklopropa/c/syklohepten-6-oni. Käsittelemällä tätä dikloori-ketonia POCl^-PCl^:llä ja sitten natriummetoksidillä metanolissa tai trietyyliamiinilla metanolissa saadaan 1,1-dikloori-l,la,6,10b-tetrahydrodibentso/ä, e7syklopropa/c/syklohepten-6-onidimetyyliketaali. Molemmat klooriatomit voidaan korvata vedyllä reaktiossa litiumhydridi-trietyyliboraanin (litiumtrietyyliboorihydridi) kanssa heksametyyli-fosforamidissa, jolloin saadaan l,la,6,10b-tetrahydrodibentso^a, ej-syklopropa/c/syklohepten-6-onidimetyyliketaali. Käsittelemällä tätä ketaalia hapolla saadaan 1,la,6,lOb-tetrahydrodibentso/ä, e/syklopro-pa/c7syklohepten-6-onioksiimia. Tämän synteesin etuna on, että bentsee-nirenkaassa mahdollisesti oleva kloorisubstituentti pysyy paikallaan.
Vielä eräässä menetelmässä lähtöaineiden valmistamiseksi vastaavia 5H-dibentso^ä, d/syklohepten-5-oneja käsitellään bromiformilla ja emäksellä /1,1-dibromidibentsosyklopropasykloheptenonin (kaava A, - — rs/ X = Y = H) ovat kuvanneet ensimmäiseksi S. Winstein ja R.P. Childs, J. Am. Chem. Soc., 89, 6348 (1067)_/ tai ketonin ja fenyylitribromi-metyylielohopean bentseeniliuosta keitetään palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan vastaavia kaavan 6 61876
Br Br ο^ο·* o mukaisia 1,1-dibromi-l,la,6,lOb-tetrahydrodibentso/i, e/syklopropa-/c/syklohepten-6-oneja. Käsittelemällä tätä dibromiketonia POCl^-Peilillä ja sen jälkeen trietyyliamiinilla metanolissa saadaan 1,1-dibromi-1, la,6,lOb-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/c/syklohepten- 6-onidimetyyliketaali. Molempien bromiatomien korvaaminen vedyllä suoritetaan keittämällä palautusjäähdyttäen litiumaluminiumhydridin kanssa tetrahydrofuraanissa, tai litiumin kanssa tert.-butanolissa, tai litiumhydridi-trietyyliboraanin (litiumtrietyyliboorihydridi) kanssa heksametyylifosforamidissa, jolloin saadaan l,la,6,10b-tetra-hydrodibentso/ä, e7syklopropa/c/syklohepten-6-onidimetyyliketaali· Käsittelemällä tätä ketaalia hydroksyyliamiinihydrokloridilla pyri-diinissä saadaan 1,la,6,lOb-tetrahydrodibentso^ä, e/syklopropa/c/-syklohepten-6-onioksiimi.
Oksiimi muodostuu helposti käsittelemällä 6-oksiyhdistettä hydroksyyliamiinilla, tavallisesti 50-125°C:ssa 10-24 tunnin ajan tertiäärisen amiinin, kuten pyridiinin läsnäollessa, kuten alla esimerkissä IA kuvataan.
Toisessa menetelmässä lähtöaineen 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso-/a, e7syklopropa/c/syklohepten-6-onioksiimin valmistamiseksi 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/ä, e/syklopropa/c/syklohepten-6-onidimetyyliketaali saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa pyridiinis-sä, kuten esimerkissä 1C esitetään.
NH20H*HC1 X och3 noh 7 61876
Substituoidut oksiimit valmistetaan oksiimista muodostamalla alkalimetallisuola, sopivasti käyttäen molaarista määrää alkalimetal- lihydridiä, kuten helposti saatavissa olevaa natriumhydridiä. Alkali- 1 2 metallisuola saatetaan sitten reagoimaan halogenidin, Hal-ZNR R kanssa inertissä vedettömässä liuottimessa, kuten heksametyylifosfor-amidissa, tavallisesti 10-50°C:ssa, reaktioajan ollessa joistakin minuuteista yhteen tai useampaan tuntiin. Epäorgaaninen alkalihaloge-nidi poistetaan pesemällä, ja O-substituoitu oksiimi erotetaan ja puhdistetaan.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on emäksinen ryhmä, so. amino-tai substituoitu aminoryhmä, joka on 2-3 hiiliatomin päässä eetterin happisidoksesta. Tämä aminoryhmä on suolanmuodostaja ja suoloja käyttäen voidaan helpommin valmistaa vesiliuoksia farmaseuttiseen käyttöön.
Lisäksi, toisin kuin vastaavilla imiineillä, näillä yhdisteillä on erittäin hyvä pysyvyys hydrolyysiolosuhteissa. Esimerkiksi liuosta, jossa oli 0,6 g N-(2-metyyliaminoetyyli)-1,la,6,10b-tetrahydrodibentso-/ä, e/syklopropa/c7syklohepteeni-6-imiiniä 20 ml:ssa 0,6-m kloorivety-happoa, sekoitettiin 25°C:ssa 20 h. Liuos jäähdytettiin, ja siihen lisättiin 10 ml 10 %:sta natriumhydroksidiliuosta. Saatu öljy uutettiin 2 kertaa liuoksella, jossa oli 25 % metyleenikloridia eetterissä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin perusteellisesti kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin, ja liuotin poistettiin. Jäännöksen (0,5 g) NMR-spektri osoitti imiinin hajonneen noin 40 %:sti ketoniksi.
Kun sama menettely suoritettiin l,la,6,10b-tetrahydrodibentso-/ä, e7syklopropapa7c7syklohepten-6-oni-0-/2-(metyyliamino)etyyli/-oksiimille, ei havaittu hajaantumista. Tämä pysyvyys hydrolyysiä vastaan on edullinen valmistettaessa, varastoitaessa ja käytettäessä farmaseuttisia annosmuotoja.
Seuraavissa valaisevissa esimerkeissä kaikki osat ovat paino-osia ja lämpötilat Celsius-asteita, jollei muuta ilmoiteta.
Esimerkki 1 A. 1,la,6,lOb-tetrahydrodibentso^a, e/syklopropa/c/syklohepten- 6-onioksiimi
g ( O t U
Liuosta, jossa oli 6,6 g (0,03 moolia) 1,la,6,10b-tetrahydro-dibentso^ä, e/syklopropa/c7syklohepten-6-onia, 8,4 g (0,12 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia 120 ml:ssa pyridiiniä, keitettiin palauttaen 18,5 h. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin veden ja metyleenikloridin seokseen. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 10 %:lla kloori-vetyhapolla, kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 7,4 raakaa 1,la,6,10b-tetrahydrodi-bentso^ä, e7syklopropa/c/syklohepten-6-onioksiimia, sp. 201°C (metanolista, kuivattiin 110°C:ssa/0,l mm). NMR-spektri (CDCl^-DMSO-dg):singletti S 10,9 (1H), multipletti 6,9-7,6 (8H), multipletti 2,1- 2,6 (2H) ja multipletti 1,3-1,8 (2H). Anal, laskettu kaavasta C^H^NO: C 81,46 H 5,57 N 5,95. Löydetty: C 81,48 H 5,68 N 6,08. Massaspektri: laskettu kaavasta C^gH^NO: 235,0996. Löydetty: 235,0997.
B. 1,la,6,lOb-tetrahydrodibentso/ä, e7syklopropa/c.7syklohepten- 6-oni-0-/2-(dimetyyliamino)etyyli/oksiimi z-ch2ch2 rur2“ch3 NOCH2CH2N(CH3)2
Dispersio, jossa oli 2,5 g 50 %:sta natriumhydridiä mineraali-öljyssä (0,052 moolia NaH), pestiin perusteellisesti heksaanilla. Natriumhydridiin lisättiin liuos, jossa oli 4,8 g (0,020 moolia) 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/c/syklohepten-6-oni-oksiimia 80 ml:ssa vedetöntä heksametyylifosforamidia (HMPA), ja seosta sekoitettiin 25°C:ssa 1 h typpikehässä. Näin muodostettuun oksiimi-suolaan lisättiin 3,8 g (0,026 moolia) vedetöntä 2-dimetyyliamino-etyylikloridihydrokloridia, ja seosta sekoitettiin 25°C:ssa 72 h. Reaktioseokseen lisättiin varovasti 40 ml vettä, sitten seos kaadettiin ylimäärään vettä, öljy uutettiin kahdesti eetterillä, ja yhdistetyt orgaaniset uutokset uutettiin kahdesti 50 ml:11a 10 %:sta kloori-vetyhappoa. Hapan liuos pestiin perusteellisesti eetterillä, sitten sitä käsiteltiin ylimäärällä natriumhydroksidiliuosta. öljy uutettiin eetterillä, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja liuotin poistettiin. Jäännöstä trituroitiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin 3,8 g 1,la,6,lOb-tetrahydrodibentso/ä, e/svklopropa^c/syklo-hepten-6-oni-0-/2-(dimetyyliamino)etyyli/oksiimia, sp. 69-70°C (sykloheksaanista) .
9 61876 NMR-spektri (CDCl^): multipletti 6 6,9-7,5 (8H), tripletti (J = 6 Hz) 4,3 (2H), singletti 2,2 multipletin 2,2-3,9 (10H) päällä ja multipletti 1,3-1,9 (2H). Anal, laskettu kaavasta C20H22^2O: C 7®'40, H 7,24 N 9,14. Löydetty: C 78,50 H 7,01 N 8,96.
Massaspektri: laskettu kaavasta c2oH22N20: 306,1731, löydetty: 306,1694.
C. 1,la ,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e7syklopropa/c/syklohepten- 6-onioksiimi
Liuosta, jossa oli 1,5 g (5,6 moolia) 1,la,6,10b-tetrahydrodi-bentso/ä, e7syklopropa/c/syklohepten-6-onidimetyyliketaalia, 2,5 g hydroksyyliamiinihydrokloridia 20 ml:ssa pyridiiniä, keitettiin palaut-ten 18 h. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin veden ja metyleenikloridin seokseen. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 10 %:lla kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/ä, e/syklopropa/c7syklohepten-6-onioksiiinia. Kaikki fysikaaliset ominaisuudet olivat samat kuin esimerkissä IA saadulla tuotteella. Huom.: oksiimi muodostaa metanolin kanssa solvaatin.
Esimerkki 2 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/c/hepten-6-onl-O- /2-(dimetyyliamino)etyyli/okslimlhydrokloridi -HC1 N0CH2CH2N(CH3)2 1, la, 6, lOb-tetrahydrodibentso^/ä, e7syklopropa/c/syklohepten-6-oni-O-2-(dimetyyliamino)etyylioksiimi valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja liuotettiin eetteriin ja liuos kyllästettiin vedettömällä kloorivedyllä. Sakka suodatettiin ja pestiin hyvin vedellä. Tuote kiteytettiin asetonitriilistä ja kuivattiin 100°C:ssa (0,1 mm), sp. 169-171°C.
Esimerkki 3 1, la, 6,10b-tetrahydrodibentsO/^a, e7syklopropa/q/syklohepten-6- oni-0-/2-(metyyllamino)etyylj7oksiimi ίο 618 7 6 yv Z=CH2CH2 R1=H' \/\ / ^ R2=CH3 NOCH2cii2HHCH3
Dispersio, jossa oli 1,5 g 40 %:sta natriumhydridiä mineraali-öljyssä (0,025 moolia NaH), pestiin perusteellisesti heksaanilla. Natriumhydridiin lisättiin liuos, jossa oli 2,4 g (0,010 moolia) 1, la, 6, lOb-tetrahydrodibentsOj/ä, e7syklopropa^c/syklohepten-6-oni-oksiimia 40 ml:ssa kuivaa heksametyylifosforamidia (HMPA). Seosta sekoitettiin 1 h 25°C:ssa typpikehässä. Oksiimisuolaan lisättiin 1,7 g (0,012 moolia) 2-metyyliaminoetyylikloridihydrokloridia, ja seosta sekoitettiin 25°C:ssa 16 h. Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritettiin esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saatiin 2,5 g öljyä. Kromatografoimal-la 25 g:lla silikageeliä ja eluoimalla eetterillä poistettiin reagoimaton lähtöaineoksiimi. Raakatuote eluoitiin metanolilla, jossa oli 1 % trietyyliamiinia. Tasapainotislaamalla (0,1 /1" 180°C:een haude) metanolifraktiot saatiin 1,la,6,lOb-tetrahydrodibentso/ä, e/syklo-propa/c7syklohepten-6-oni-0-/2-(metyyliamino)etyyli/oksiimi, sp. 100-101°C. NMR-spektri (CDCl^): multipletti 6,8-7,5 (8H), tripletti (J = 6 Hz) 4,2 (2H), tripletti (J = 6 Hz) 2,8 (2H), singletti 2,4 multi-pletin 2,1-2,5 (5H) päällä ja multipletti 1,3-1,8 (3H). Massaspektri; laskettu kaavasta C Hi9H20^: 292,1575. Löydetty: 292,1546.
Esimerkeissä 4-11 l,la,6,10b-tetrahydrodibentso/ä, e^syklopro-pa/c/syklohepten-ö-onioksiimin natriumsuolan reaktio esitetyn alkyyli-halogenidin kanssa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla antaa tulokseksi ilmoitetun tuotteen.
Esimerkki 4 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e7syklopropa/c7syklohepten- 6-oni-0-/3-(dimetyyliamlno)propyyli7oksiimi CÖ0 Ä.
NOCH2CH2CII2N(CH3)2 n 61876 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä käyttäen 3-di-metyyliaminopropyylikloridihydrokloridia halogeeniaminoyhdisteenä. Sykloheksaaniliuoksesta saaduilla kiteillä oli sp. 83-85,5°C.
NMR-spektri (CDCl^) : multipletti Δ 7,0-7,5 (8H) , tripletti (J = 6Hz) 4,2 (2H), singletti 2,1 multipletin 2,1-2,7 (10H) päällä ja multipletti 1,3-2,1 (4H). Anal, laskettu kaavasta C21H25N2 O: C 78,71 H 7,55 N 8,74. Löydetty: C 78,79 H 7,42 N 8,73. Massaspektri: laskettu kaavasta C21H25N20:(M + 1): 321,1995. Löydetty: 321,2009.
Esimerkki 5 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/c7syklohepten-6- 0-/2-(morfolino)etyyli/oksiimi
OyO 11 '· N0CH5CHp -/ \ 2 2 N_f Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä käyttäen N-(2-kloorietyyli)morfolinohydrokloridia. Sp. 90-91°C kiteytettynä isopropyylialkoholista.
NMR-spektri (CDCl^): multipletti $ 7,0-7,6 (8H), tripletti (J = 6 Hz 4,3 (2H), multipletti 3,5-3,9 (4H), mutipletti 2,2-2,8 (8H) ja multipletti 1,4-1,8 (2H).
Esimerkki 6 1,la,6,lOb-tetrahydrodibentso/ä, ^7syklopropa/q7syklohepten- 6-oni-0-/2-(pyrrolidino)etyyli7oksiimi a z’c2h»
/ ^ r1 R2siQ
N0CH2CII2H^) Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen N-(2-kloorietyyli)-pyrroli-diinihydrokloridia. Sp. (isopropyylialkoholista) 96-96,5°C.
NMR (CDCl^): multipletti 6 7,0-7,7 (8H), tripletti (J = 6 Hz) 12 61 876 4,3 (2H), multipletti 2,1-3,0 (8H) ja multlpletti 1,4-1,9 (6H).
Esimerkki 7 1/la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/c/syklohepten- 6-oni-0-(2-aminoetyyli)oksiimi λΛλ UX> N0CH2CH2NH2 Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen 2-kloorietyyliamiinihydro-kloridia, sp. 133-134°C (isopropyylialkoholista).
NMR (CDClj): multipletti L· 7,0-7,5 (8H), tripletti (J = 6Hz) 4.2 (2H), tripletti (J = 6 Hz) 2,9, multipletti 2,2-2,6 (2H), multipletti 1,4-1,9 (2H) ja singletti 1,2 (2H, vaihdettavissa D2<I):n kanssa).
Esimerkki 8 1, la, 6 , lOb-tetrahydrodibentsp/^a, e7syklopropa/c_/syklohepten- 6-oni-O-(2-piperidinoetyyll)oksiimi z“caHn ^ \ R1 ja R*-/\
Il /—\ N0CH2CH2N y Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen N- (2-kloorietyyli)-piperi-diinihydrokloridia, sp. 75-76°C (isopropyylialkoholista).
NMR (CDC13): multipletti 6 7,0-7,6 (8H), tripletti (J = 6Hz) 4.3 (2H), multipletti 2,2-2,9 (8H) ja multipletti 1,3-1,8 (8H).
Esimerkki 9 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/c/syklohepten- 6-oni-0-/2-(di-isopropyyliamino)etyyll/oksiimi NOCH2CH2N[CH(CH3)2]2 13 61876 Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen 2-di-isopropyyliamino-etyylihydrokloridia, sp. 97-98°C (isopropyylialkoholista).
NMR (CDCl^): multipletti 7/0-7,6 (8H), tripletti (J = 7 Hz) 4.1 (2H), multipletti 2,2-3,2 (6H), multipletti 1,4-2,0 (2H) ja dublet-ti (J = 7 Hz) 1,0 (12H).
Esimerkki 10 1,la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e7syklopropa/c/syklohepten- 6-oni-0-/~3- (piperidino) propyyli7oksiimi · ζ'°3Η6 X\s\f Rl 3a r2=0
n /—V
noch2ch2ch2n \ Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen N-(3-klooripropyyli)-piperidiinihydrokloridia. Se tasapainotislattiin (2 /h, 200°C:n haude). NMR (CDCl^): multipletti 6,9-7,5 (8H), tripletti (J = 6 Hz) 4.2 (2H) ja multipletti 1,1-2,7 (18H)).
Esimerkki 11 4-kloori-l,la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/g7-syklohepten-6-oni-0-/2-(dimetyyliamino)etyyli7oksiimi y\ z-c2hj, 0γ*\ A"’ NOCH2CH2N(CH3)2
Tasapainotislaus (0,1 /1, 160°C:n haude) .
NMR (CDCl^): multipletti S 7,0-7,5 (7H), tripletti (J = 6 Hz) 4.3 (2H), singletti 2,2 multipletin 2,1-2,9 (10H) päällä ja multipletti 1,4-1,8 (2H).
4-klooridibentsosykloheptenonioksiimi saatiin 4-kloori-l,la,6,-10b-tetrahydrodibentso,/i, e/syklopropa/c7syklohepten-6-onin reaktiossa hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa esimerkissä IA kuvatulla tavalla. Natriumsuola saatettiin sitten reagoimaan 2-dimetyyliamino-etyylikloridihydrokloridin kanssa esimerkin IB mukaisesti.
14 61 8 7 6
Annosmuodot
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi reaktiivista tai endogeenista tyyppiä olevien psykiatristen masennustilojen hoitamiseksi millä tahansa keinolla, joka saattaa aktiiviaineen kosketuksiin sen vaikutuspaikan kanssa imettäväisen kehossa. Masennuksen-vastaisen aktiviteettinsa lisäksi niillä on myös edullinen unilääke-vaikutus. Niitä voidaan antaa lääkkeeksi millä tahansa tavallisella tavalla, jolla lääkkeitä annetaan, joko ainoana terapeuttisena aineena tai terapeuttisten aineiden yhdistelmänä. Niitä voidaan antaa yksinään, mutta tavallisesti ne lääkeannossa ovat farmaseuttisen kantajan yhteydessä, joka on valittu riippuen lääkkeenantotavasta ja farmaseuttisesta standardikäytännöstä.
Lääkeannos vaihtelee tietenkin riippuen sellaisista tunnetuista tekijöistä kuin käytetyn aineen farmakodynaamisista ominaisuuksista, sen käyttötavasta ja -tiestä, potilaan iästä, terveydentilasta ja painosta, oireiden luonteesta ja vakavuudesta, samanaikaisen muun käsittelyn laadusta, käsittelyn aikavälistä ja halutusta vaikutuksesta. Tavallisesti päivittäinen aktiiviaineen annos voi olla noin 0,01-50 mg kehon kg:a kohti. Tavallisesti 0,05-40, edullisesti 0,1-20 mg/kehon kg päivässä annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päisässä tai hidaste-tusti vapautuvana lääkemuotona on tehokas haluttujen tulosten saavuttamiseksi .
Sopivat annosmuodot (koostumukset) sisäistä lääkeantoa varten sisältävät noin 2 - noin 10 mg aktiiviainetta annosyksikköä kohti. Näissä farmaseuttisissa koostumuksissa aktiiviainetta on tavallisesti noin 0,01-90 paino-%:n määrinä laskettuna koostumuksen koko painosta.
Aktiiviaine voidaan antaa oraalisti kiinteänä annosmuotona, kuten kapseleina, tabletteina ja jauheina, tai nestemäisenä annosmuotona, kuten eliksiireinä, siirappeina ja suspensioina; se voidaan antaa myös parenteraalisti steriilinä nestemäisenä annosmuotona tai rektaalisti suppositorina.
Gelatiinikapselit sisältävät aktiiviainetta ja jauhemaisia kantoaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia, mannitolia, tärkkelystä, selluloosajohdannaisia, magnesiumstearaattia, steariinihappoa tms. Samankaltaisia laimennusaineita voidaan käyttää valmistettaessa puristettaessa puristettuja tabletteja. Sekä tabletin että kapselit voidaan valmistaa pitkävaikutteisina tuotteina, jolloin lääkitys lääkeaineen hidastetun vapautumisen kautta jatkuu useiden tuntien ajan. Puristetut tabletit voivat olla sokeripäällysteisiä tai kalvopäällysteisiä mahdollisen epämiellyttävän maun peittämiseksi ja tabletin suojaami- 15 61 876 seksi ympäristön vaikutukselta, tai ne voivat olla enteropäällystet-tyjä, jotta niiden hajoaminen tapahtuisi valitussa kohdassa ruuansulatuskanavassa.
Nestemäiset annosmuodot oraaliin lääkeantoon voivat sisältää väri- ja makuaineita, jotta ne olisivat miellyttävämpiä potilaille.
Sopivia kantajia parenteraaleihin liuoksiin ovat yleensä vesi, sopiva öljy, suolaliuos, vesipitoinen dekstroosi (glukoosi) ja läheiset sokeriliuokset ja glykolit, kuten propyleeniglykoli tai polyety-leeniglykolit. Parenteraaliin lääkeantoon tarkoitetut liuokset sisältävät edullisesti aktiiviaineen vesiliukoista suolaa, sopivaa stabilointiainetta ja tarvittaessa puskuriaineita. Sopivia stabilointiaineita ovat antioksidantit, kuten natriumbisulfiitti, natriumsulfiitti tai askorbiinihappo joko yksinään tai yhdistettyinä. Käytetään myös sitruunahappoa ja sen suoloja ja natrium-EDTA:a (etyleenidiamiini-tetraetikkahappo). Lisäksi perenteraaliset liuokset voivat sisältää säilöntäaineita, kuten bentsalkoniumkloridia, metyyli- tai propyyli-parabeenia ja klooributanolia.
Suppositorit sisältävät aktiiviainetta sopivassa rasvapitoisessa tai vesiliukoisessa perusaineessa. Rasvapitoisia perusaineita ovat kaakaorasva ja rasvat, joilla on samankaltaisia ominaisuuksia f vesiliukoisia perusaineita ovat polyetyleeniglykolit.
Sopivia farmaseuttisia kantajia on kuvattu teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, joka on tämän alan standardihaku-teos.
Käyttökelpoisia farmaseuttisia annosmuotoja kaavan I mukaisten yhdisteiden lääkeantoon esitetään seuraavassa:
Kapselit
Kapselit voidaan valmistaa täyttämällä standardi kaksiosaiseen kovagelatiinikapseliin tavanomaisella kapselointilaitteistolla seuraa-va seos:
Aktiivi aineosa 5 mg
Laktoosi 125 "
Talkki 12 "
Magnesiumstearaatti 3 "
Kapselit
Valmistetaan seos aktiivisesta lääkkeestä soijaöljyyn, ja tämä seos injisoidaan gelatiiniin käyttäen positiivista paineilmapumppua muodostaen siten pehmeägelattinikapseleita, jotka sisältävät 5 mg aktiiviainetta. Kapselit pestään petrolieetterillä ja kuivataan.
ie 618 7 6
Tabletit
Tabletit voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä siten, että jokainen yksikkö sisältää:
Aktiiviainetta 5 mg
Suihkekuivattua laktoosia 150 "
Mikrokiteistä selluloosaa 35 "
Magnesiumstearaattia 3 "
Parenteraali lääkemuoto
Parenteraali koostumus intramuskulaariin lääkeantoon valmistetaan niin, että jokainen ml sisältää:
Aktiiviainetta 5 mg
Natriumkarboksimetyyliselluloosaa 0,75 %
Polysorbaatti 80 0,04 "
Bentsyylialkoholia 0,9 "
Natriumkloridia 0,9 "
Vettä injektiotarkoituksiin q.s. 1 ml:ksi
Suspensio
Oraaliin lääkeantoon sopiva vesisuspensio valmistetaan siten, että jokainen 5 ml sisältää:
Aktiiviainetta 5 mg
Metyyliselluloosaa 5 %
Karboksimetyyliselluloosaa 5 "
Siirappia 30 "
Polysorbaatti 80 0,2 %
Natriumsakkariinia 2 mg
Kirsikka-aromia 0,1 %
Natriumbentsoaattia 5 mg
Vettä q.s. 5 ml:ksi Käyttö
Standardimenetelmä tämän tyyppisten yhdisteiden masennuksen-vastäisen aktiviteetin havaitsemiseksi ja vertaamiseksi on menetelmä, jolla on hyvä vastaavaisuussuhde ihmisiin nähden, jossa menetelmässä ehkäistään tetrabenatsiinilla hiirillä aiheutettu uneliaisuus ja masennus. (Everett, "The Dopa Response Potentiation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs", sivut 164-167, "Antidepressant Drugs" /Proceedings of the Firts International Symposium/, toimittajan S. Garattini ja M.N.G. Dukes, 1967).
.0 Carworth CF^S-naarashiiren (18-21 g) muodostamat ryhmät paastosivat 1,5 h, sitten niille annettiin letkun avulla antagonisti-yhdisteitä oraaliannoksina 0, 5, 25 ja 125 mg/kg tai 0, 1, 3, 9, 27 17 61 876 ja 81 mg/kg 0,20 ml:ssa l-%:sta Methocel'ia (metyyliselluloosa). 30 minuuttia myöhemmin hiirille annettiin kilpailevana yhdisteenä tetra-benatsiinia (metaanisulfonaattina) 32 mg/kg intraperitoneaalisti (liuotettuna 0,20 ml:aan 0,05-m KC1, pH 2,0). Tunnin kuluttua antagonistin antamisesta (30 minuuttia tetrabenatsiinin jälkeen), hiiriä tarkasteltiin tehden havaintoja niiden tutkiskelu aktiviteetista ja ptosiksesta (silmäluomen sulkeutuminen). Hiirellä merkittiin olevan normaali tutkiskeluaktiviteetti (sedaatiosta vapautuminen), kun se hännästä nostettuna koehäkin 10 hiiren ryhmästä ja asetettuna ruostumattomasta teräksestä olevan koelaatikon kannelle (30 x 20 cm, 0,33" mesh), joko käänsi päätään vaakatasossa 30° kumpaankin suuntaan tai siirtyi verkon reunaan 10 sekunnin kuluessa siitä, kun se oli asetettu verkolle. Ptosiksesta vapautuminen merkittiin tapahtuneen silloin, kun tasan 2 sekuntia sen jälkeen, kun hiiri oli asetettu verkolle naama havaitsijaan päin, sen luomien sulkeutuminen molemmissa silmissä oli alle 50 %. Seuraavassa taulukossa nähdään tulokset. Tetrabenatsiinillä hiirillä aiheutetun depression vastaisuus 1 h oraalin lääkeannon jälkeen \r2
Yhdiste ED50 · j°Ha estetään tutkiskelu- X -ZNR-j^ halun puutos Ptosis H -CH2CH2N(CH3)2 2,3 0,4 " -CH2CH2NH2.HC1 0,10 0,09 " -CH2CH2CH2N(CH3)2 15,6 9,0 " -CH2CH2NHCH3 1,9 0,33
Cl -CH2CH2N(CH3)2 11,2 7,2 H -CH2CH2N(CH3)2.HC1 1,4 0,5 " -CH2CH2NH2 0,25 0,09 " -CH2ch2n' 10,4 4,8 S_ jatkuu...
is 618 7 6
Yhdiste ED50 > jolla estetään tutkiskelu- X -ZNR-^R2 halun puutos Ptosis / \ H -CH2CH2N^_0 3,0 1,0 " -CH-CH-l/ N 4,7 1,7 2 2 \_/ " -CH2CH2N/CH(CH3)2/2 5,2 3,3 i ‘
Yhdiste ED50' j°lla este" tään tutkiskelu- halun puutos Ptosis
Amitriptyliini (Elavil®) 4,7 1,7
Imipramiini (Tofranil®) 3,0 2,5 6,5 3,2 noch2ch2n(ch^)2 *HC1 US-patentti 3 349 128
Claims (1)
19 61876 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1, la,6,10b-tetrahydrodibentso/a, e/syklopropa/q/syklohepten-6-oniok-siimijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, .^1 λ- N-O-Z-N jossa kaavassa X on vety tai kloori, Z on C^^-alkyleeni ja R1 ja R2 tarkoittavat vetyä tai C^_^-alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa renkaan N> O jossa W on -(CH2)4~, -(CH2)5 tai -(CH2)20(CH2)2~, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on N-O-M jossa M on alkalimetalli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R^ Hal-Z-N^ III R2 jossa Hai on halogeeni, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52587774A | 1974-11-21 | 1974-11-21 | |
| US52587774 | 1974-11-21 | ||
| US61648375 | 1975-09-26 | ||
| US05/616,483 US3960956A (en) | 1974-11-21 | 1975-09-26 | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo(a,e)-cyclo-propa(c) cyclohepten-6-substituted oximes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753273A7 FI753273A7 (fi) | 1976-05-22 |
| FI61876B true FI61876B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61876C FI61876C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=27061932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753273A FI61876C (fi) | 1974-11-21 | 1975-11-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,a,6,10b-tetrahydrodibenso(a,e)cyklopropa(c)cyklohepten-6- onximderivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3960956A (fi) |
| JP (1) | JPS5848547B2 (fi) |
| AR (1) | AR208572A1 (fi) |
| AU (1) | AU503261B2 (fi) |
| CA (1) | CA1074788A (fi) |
| CH (1) | CH622775A5 (fi) |
| DD (1) | DD122084A5 (fi) |
| DE (1) | DE2551105A1 (fi) |
| DK (1) | DK147281C (fi) |
| ES (1) | ES442850A1 (fi) |
| FI (1) | FI61876C (fi) |
| FR (1) | FR2291744A1 (fi) |
| GB (1) | GB1478774A (fi) |
| HU (1) | HU173442B (fi) |
| IL (1) | IL48501A (fi) |
| LU (1) | LU73839A1 (fi) |
| NL (1) | NL7513508A (fi) |
| NO (1) | NO141440C (fi) |
| PH (1) | PH12278A (fi) |
| SE (1) | SE424318B (fi) |
| YU (1) | YU36920B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658938A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Hoechst Ag | Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3349128A (en) * | 1965-06-28 | 1967-10-24 | Colgate Palmolive Co | Production of omicron-(monoalkyl aminoalkyl) oximes of dibenzo-[a, d] cyclohepten-5-ones |
| US3574199A (en) * | 1968-06-28 | 1971-04-06 | Searle & Co | 6-(aminoalkyl- and aminoalkylidene)-1,1a,6,10b -tetrahydro-dibenzo(a,e)cyclopropa(c)cycloheptenes |
| US3901945A (en) * | 1972-09-28 | 1975-08-26 | Du Pont | 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo (a,e) cyclopropa (c) cyclohepten-6-imines |
-
1975
- 1975-09-26 US US05/616,483 patent/US3960956A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-10-15 SE SE7511557A patent/SE424318B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-10-31 GB GB45404/75A patent/GB1478774A/en not_active Expired
- 1975-11-14 DE DE19752551105 patent/DE2551105A1/de not_active Withdrawn
- 1975-11-19 CA CA240,001A patent/CA1074788A/en not_active Expired
- 1975-11-19 NL NL7513508A patent/NL7513508A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-19 YU YU2933/75A patent/YU36920B/xx unknown
- 1975-11-19 FR FR7535306A patent/FR2291744A1/fr active Granted
- 1975-11-20 IL IL48501A patent/IL48501A/xx unknown
- 1975-11-20 ES ES442850A patent/ES442850A1/es not_active Expired
- 1975-11-20 AU AU86770/75A patent/AU503261B2/en not_active Expired
- 1975-11-20 AR AR261300A patent/AR208572A1/es active
- 1975-11-20 NO NO753902A patent/NO141440C/no unknown
- 1975-11-20 DD DD189589A patent/DD122084A5/xx unknown
- 1975-11-20 LU LU73839A patent/LU73839A1/xx unknown
- 1975-11-20 PH PH17781A patent/PH12278A/en unknown
- 1975-11-20 DK DK523775A patent/DK147281C/da active
- 1975-11-20 FI FI753273A patent/FI61876C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 JP JP50140103A patent/JPS5848547B2/ja not_active Expired
- 1975-11-21 CH CH1513075A patent/CH622775A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 HU HU75DU243A patent/HU173442B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5848547B2 (ja) | 1983-10-28 |
| DK147281C (da) | 1984-12-03 |
| NO141440B (no) | 1979-12-03 |
| FI61876C (fi) | 1982-10-11 |
| NO753902L (fi) | 1976-05-24 |
| US3960956A (en) | 1976-06-01 |
| IL48501A (en) | 1978-08-31 |
| DD122084A5 (fi) | 1976-09-12 |
| ES442850A1 (es) | 1977-08-16 |
| SE7511557L (sv) | 1976-05-24 |
| AR208572A1 (es) | 1977-02-15 |
| YU293375A (en) | 1982-02-25 |
| IL48501A0 (en) | 1976-01-30 |
| GB1478774A (en) | 1977-07-06 |
| DK523775A (da) | 1976-05-22 |
| AU503261B2 (en) | 1979-08-30 |
| FR2291744A1 (fr) | 1976-06-18 |
| CA1074788A (en) | 1980-04-01 |
| FR2291744B1 (fi) | 1979-06-15 |
| YU36920B (en) | 1984-08-31 |
| HU173442B (hu) | 1979-05-28 |
| LU73839A1 (fi) | 1976-06-11 |
| JPS51125270A (en) | 1976-11-01 |
| DE2551105A1 (de) | 1976-05-26 |
| AU8677075A (en) | 1977-05-26 |
| FI753273A7 (fi) | 1976-05-22 |
| CH622775A5 (fi) | 1981-04-30 |
| DK147281B (da) | 1984-06-04 |
| SE424318B (sv) | 1982-07-12 |
| NL7513508A (nl) | 1976-05-25 |
| PH12278A (en) | 1978-12-12 |
| NO141440C (no) | 1980-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61875B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| EP0096838B1 (en) | 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
| FI76783B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-aminoalkoxi-1,7,7-trimetylbicyklo /2.2.1/heptanderivat. | |
| US4593042A (en) | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| JPH0819065B2 (ja) | ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体 | |
| KR840000279B1 (ko) | 9-아미노 알킬플루오렌의 제조방법 | |
| US3532685A (en) | N,n' - alkylene-n,n'-bis((alkoxy benzoyloxy)alkyl)alkylene diimines | |
| JPH04217955A (ja) | 置換ベンズインドールイミン誘導体及びその製法 | |
| FI61876B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenso(a,e)cyklopropa(c)cyklohepten-6-onoximderivat | |
| US4045432A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclohepten-6-substituted oximes | |
| US4015003A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes | |
| JPS6120536B2 (fi) | ||
| US4123546A (en) | Antidepressant compounds | |
| US4008331A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo-[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes | |
| US4014936A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes | |
| FI62063B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-klor eller brom-fenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| US4229350A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| US4758563A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use | |
| US4382093A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US4452745A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US4313959A (en) | (Arylmethyl)phenyl-aminocyclohexanols, cyclohexenes and intermediates thereof | |
| EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| CZ289526B6 (cs) | (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY |