PL84664B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ar i Arj oznaczaja jednakowe lub rózne rod¬ niki aromatyczne o dwóch skondensowanych pier¬ scieniach, z których dalszy pierscien nie polaczo¬ ny bezposrednio z reszta czasteczki stanowi piers¬ cien izocykliczny lub heterocykliczny, nasycony lub aromatyczny, zwlaszcza jednak kazdy z podstaw¬ ników Ar i Ari oznacza rodnik 3,4-metylenodwu- oksyfenylowy, hydrindenylowy, caterowodononatf- tylowy, naftyIowy, l,4nbenzodioksanylowy lub chro- manylowy w postaci zwiazków racemicznych lub optycznie czynnych oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez wprowadzenie do czasteczki zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Arj ma wyzej poda¬ ne znaczenie, zwlaszcza droga reakcji z elektrofi- lowymi racemicznymi lub optycznie czynnymi zwiazkami l-aryloprapylowymi-(2), takimi jak chlo¬ rek lub bromek l-arylopropyhM2).Niektóre ze zwiazków stosowanych jako substra- ty w sposobie wedlug wynalazku sa znane. Te ze zwiazków stosowanych jako substraty, które do¬ tychczas nie byly znane, wytwarza sie sposobami znanyimd z powszechnie dostepnych podreczników chemicznych, np. sposobami omówionymi w Hand- buch von Hoube-Weyl wydanie 112.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie np. wedlug sposobów podanych w J. Am. Chem. Soc. 76 (strona 1853/1954) i w J. med. Chem. 8 (strona 332/1965). Elektrofilowe zwiazki 1-arylopropylowe- -(2) otrzymuje sie droga estryfikaicji l^arylopmopa- nolu-2.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 w ugrupowaniu —CH(CH3)— zawieraja asymetryczny atom wegla, dlatego tez wystepuja zarówno w postaci race- matów jak i w postaci optycznie czynnych enan- io cjomerów. Wytwarzanie optycznie czynnych zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze albo jako zwia¬ zek wyjsciowy stosuje sie juz zawierajacy ugru¬ powanie —CH(CH3)— substrat optycznie czynny, albo wytworzone sposobem wedlug wynalazku ra- is cemiozne produkty przeksztalca sie za pomoca op¬ tycznie czynnych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo-D-winowy lub kwas D-3-bro- mokamfórosulfonowy-S, w diastereomeryczne sole, a te rozdziela sie nastepnie droga stracania frak- ao cyjnego lub droga frakcjonowanej krystalizacji.Substancje wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna znanym sposobem, np. droga reakcji z odpowiednimi kwasami, przeksztalcac w ich do¬ puszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwa- sami. Jako odpowiednie kwasy stosuje sie kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfono- wy, bursztynowy lub winowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich dopuszczal¬ ne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci terapeutyczne, zwla- 846643 84664 4 szcza dzialanie tlumiace wobec osrodkowego ukla¬ du nerwowego, przy bardzo nieznacznej toksycz¬ nosci, i stad tez moga byc stosowane jako srodki lagodzace stany napiec nerwowych oraz uspoka¬ jajace dla ludzi. Wlasciwosci adrenolityczne pre- dystynuja te zwiazki do stosowania jako srodki obnizajace cisnienie krwi i oskrzelowo-rozkurczo- we. Ponadto nalezy dodac, ze zwiazki te wykazu¬ ja dzialanie przeciwzapaleniowe i przeciwhistarni¬ nowe. Substancje te w porównaniu z podobnymi, podanymi w wylozeniowym opisie patentowym RFN nr 1189535 znanymi zwiazkami, wykazuja znacznie silniejsze dzialanie tlumiace na osrod¬ kowy uklad neropwy. Do szczególnie cennych za¬ liczaja * sie takie . zwiazki, w których podstawnik Ar stanowi nasyjpony pierscien zawierajacy atom tlenu, taki^jafe; ;ijpdnik metylenodwuoksyfenyIowy, *^SSg(J^jj^Lyflowy lub chromanylowy, a pod- wjaLawnifc- A^^starfSwi rodnik aromatyczny lub ho- mocykliczny, taki jak a-naftylowy, /?-naftylowy lub ^-hydrindenylowy. Wsród tych cenych zwiazków wyrózniaja sie: N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -propyk)-(2)]-N,-(annaftylo)-piperazyna, N-{l-(3,4- Hmietyl€niodwuoikByfenylo)-ipiropylo^(2)]-N'-)(i(?-:nafty- lo)-piperazyna, N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -propylo- (2)] -N'-(^-hydrindenylo)-piperazyna, N- -[l-(l,4-benzodioksanylo-6)-propylo-<2)]-N/-(/?-nafty- lo)-piperazyna, N-[l-(chromanylo-6)-propylo-(2)]- -N'^(a-naftylo)-piperazyna oraz ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami.Sporzadzanie z substancji wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku preparatów farmaceuty¬ cznych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, dra¬ zetki lub inne postacie o przedluzonym dzialaniu prowadzi sie znanymi sposobami, stosujac jako dodatki znane farmaceutyczne srodki pomocnicze, nosnikowe, rozkruszajace, wiazace, powlokowe, po¬ slizgowe, smakowe, slodzace i srodki umozliwia¬ jace przedluzone dzialanie preparatu lub pomoc¬ nicze rozpuszczalniki.Tabletki sporzadza sie np. droga zmieszania substancji czynnej ze znanymi substancjami po¬ mocniczymi, np. z obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub laktoza, ze srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, ze srod¬ kami wiazacymi, takimi jak skrobia lub zelatyna, ze srodkami poslizgowymi, takimi jak stearynian magnezu lub' talk, i/lub ze srodkami umozliwia¬ jacymi przedluzone dzialanie preparatu, takimi jak karboksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, oc- tanonaftalan celulozy lub polioctan winylu. Tablet¬ ki moga byc kilkuwarstwowe.Drazetki sporzadza sie droga nalozenia na rdzen drazetki, wytworzony analogicznie jak tabletka, powloki zawierajacej znane srodki, np. kolidon lub szelak, gume arabska, talk, dwutlenek wegla lub cukier. W celu umozliwienia dluzszego przecho¬ wywania preparatu lub unikniecie kolizji miedzy skladnikami rdzen drazetki moze sie skladac z kil¬ ku warstw. Podobnie powloka drazetki w celu umozliwienia przedluzonego dzialania moze sie skladac z kilku warstw, iprzy czym jako pomoc¬ nicze moga byc stosowane substancje podane przy omawianiu tabletek.Przy sporzadzaniu miekkich kapsulek zelatyno¬ wych lub podobnych kapsulek zamknietych, sub¬ stancje czynna miesza sie np. z olejem roslinnym.Twarde kapsulki zelatynowe zawieraja natomiast np. granulat mieszaniny substancji czynnej i sta¬ lych sproszkowanych nosników, takich jak lakto¬ za, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, np. skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna oraz pochodne celulozy lub zelatyna. io Eliksiry zawierajace substancje czynna lub mie¬ szanine substancji czynnych ponadto zawieraja srodki slodzace, takie jak sacharyna, cyklamian, gliceryna lub cukier oraz srodki smakowe, np. sub¬ stancje aromatyzujace, takie jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponadto moga one zawie¬ rac pomocnicze substancje tworzace zawiesine lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karbo- ksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, takie jak produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlen- kiem etylenu oraz srodki ochronne, takie jak p- -hydroksybenzoesan.Roztwory do wstrzykiwan sporzadza sie zna¬ nym sposobem, dodajac np. srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesany, lub stabilizujace, takie jak kompleksony (to jest zwiazki organiczne tworzace z jonami metali zwiazki zespolone), i na¬ stepnie otrzymanymi roztworami napelnia sie bu¬ teleczki do wstrzykiwan lub ampulki. Roztwory te zawieraja ewentualnie srodki stabilizujace i/lub buforowe.Czopki sporzadza sie np. droga zmieszania sub¬ stancji czynnej ze znanymi nosnikami, takimi jak tluszcze naturalne lub poliglikol etylenowy, lub je¬ go pochodne. Ponadto mozna tez sporzadzic dood- bytnicze kapsulki zelatynowe zawierajace substan¬ cje czynna zmieszana z olejem roslinnym lub pa¬ rafinowym.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek. 40 Przyklad I. Chlorowodorek N-[l-i(hydrinde- nylo-l5)-ip,ropyiloH(2)]-N'^(a-!naftylo)ipdiperazyny. 84 g metanosulfonianu l-[hydrindenylo-(5)]-pro¬ pylu-^), 65 g a-naftylopiperazyny i 64 g bezwod¬ nego weglanu sodowego ogrzewa sie w temperatu- 45 rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w 500 ml ksy¬ lenu w ciagu 4 godzin. Z mieszaniny odsacza sie sole nieorganiczne, przesacz zateza sie pod próz¬ nia, a pozostalosc zadaje sie metanolem i roztwo¬ rem wodnym kwasu solnego. Otrzymana brzeczke 50 krystalizacyjna odsacza sie pod zmniejszonym ci¬ snieniem i przekrystalizowuje produkt z wodnego roztworu metanolu. Otrzymany jednochlorowodo- rek N-[l-(hydirinde1nylo-5)-propylo- (2)]-N'-(a-niafty- lo)-piperazyny wykazuje temperature topnienia 55 300—304°C. Wolna zasada, otrzymana droga trak¬ towania chlorowodorku amoniakiem wykazuje temperature topnienia 90—91°C.Przyklad II. Chlorowodorek N-[l-(/?-5,6,7,8- -czterowodoronaftylo)-propylo-(2)]-N/-i(a-naftylo)- 60 -piperazyny. 54 g metanosulfonianu l-(jff-5,6,7,8-ezterowodoro- naftylo)-propylo-(2), 38 g a-naftylopiperazyny i 38 g bezwodnego weglanu sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w 300 65 ml ksylenu w ciagu 4 godzin. Z mieszaniny od-84664 6 sacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sole nie¬ organiczne, przesacz zateza pod próznia, a pozo¬ stalosc zadaje metanolem i wodnym roztworem kwasu solnego. Otrzymana brzeczke krystalizacyj- na odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem 1 przekrystalizowuje produkt z wodnego roztworu metanolu. Otrzymany jednochlorowodorek N-[l-(^- -5,6,7,8-czterowodoronaftylo)-propylo-(2)]-N,-!(a-riaf- tylo)-piperazyny wykazuje temperature topnienia 306—309°C.Przyklad IIL Chlorowodorek N-[l-(a-nafty¬ lo)-propylo-(2)]-N/-(«-naftylo)-piperazyny. 29 g metanosulfonianu l-[a-naftylo(-propylu-(2), 21 g a-naftylapiperazyny i 22 g bezwodnego we¬ glanu sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w 250 ml ksylenu w ciagu 4 godzin. Z mieszaniny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sole nieorganiczne, prze¬ sacz zateza pod próznia, a pozostalosc zadaje me¬ tanolem i wodnym roztworem kwasu solnego.Otrzymana brzeczke krystalizacyjna odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a produkt przekry¬ stalizowuje sie z metanolu. Otrzymany jednochlo- Towodorek N-[l-(aHnafty1lo)-propylo-l(2)-]-N,-i(a-inatf- tylo)Hpiperazyny wykazuje temperature topnienia 325—327°C.Przyklad IV. Chlorowodorek N-[l-<3,4-metyle- nodwuoksyfenylo)-piropylo-{2)]-NH^-5,6,7,8-cztero- wodoronaftyloj-piperazyny. 28 g ^-5,6,7,8-czterowodoronaftylopiperazyny o temperaturze wrzenia 140°C pod cisnieniem 0,15 mm/Hg lacznie z 39 g metanosulfonianu l-[3,4-me- tylenodwuoksyfenylo-propykH(2) i 32 g bezwodne¬ go weglanu sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin.Calosc odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, z przesaczu oddestylowuje pod próznia rozpuszczal¬ nik organiczny, a pozostalosc zadaje metanolem i zakwasza do odczynu o wartosci pH = 2 za po¬ moca wodnego roztworu kwasu solnego. Miesza¬ nine reakcyjna odsacza sie pod zmniejszonym ci¬ snieniem, a otrzymany jednochlorowodorek N-[l- -(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-propylo-{2)-]-N'-<^- -5,6,7,8-czterowodoronaftylo)-piperazyny o tempe¬ raturze topnienia 251—253°C przekrystalizowuje sie z metanolu.Przyklad V. Chlorowodorek N-[l-{chromany- lo-6-propylo-(2)]-N'-(a-naftylo)-piperazyny. g metanosulfonianu l-[chromanylo-<2)]-propy- lu-<2), 22 g a-naftylopiperazyny i 22 g bezwodne¬ go weglanu sodowego ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w 250 ml ksy¬ lenu w ciagu 4 godzin. Z mieszaniny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sole nieorganiczne, przesacz zateza pod próznia, a pozostalosc zadaje metanolem i wodnym roztworem kwasu solnego.Otrzymana brzeczke krystalizacyjna przekrystali¬ zowuje sie z wodnego roztworu metanolu. Jedno¬ chlorowodorek N-Cl-(chromanylo-(6)^propylo-(2)]- -N'-i(cHnaftylo)-piperazyny wykazuje temperature topnienia 324-325°C.Przyklad VI. Chlorowodorek N-[H-(l,4-benzo- dioksanylo-6)-propylo-(2)]-N/^-naftylo)-piperazy- ny. 60 g metanosulfonianu l-[l,4-benzodioksanylo-6]- -propylu-(2), 42 g /?-naftylopiperazyny i 42 g bez¬ wodnego weglanu sodowego ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pad chlodnica zwrotna w cia¬ gu 4 godzin w srodowisku 300 ml ksylenu. Z mie- szaniny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sole nieorganiczne, przesacz zateza pod próznia, a pozostalosc zadaje sie metanolem i wodnym rgz- tworem kwasu solnego. Otrzymana brzeczke kry¬ stalizacyjna odsacza sie pod zmniejszonym cisnie- io niem a produkt przekrystalizowuje sie z metano¬ lu. Jednochlorowodorek N-[l-(l,4-benzodioksanylo- -6)Hpropylo-(2)]-N'-<^-naftylo)^piperazyny wykazuje temperature topnienia 239—241°C.Przyklad VII. Chlorowodorek N-CM^-nafty- lo)-propyloH(2)]-N'-(a-naiftylo)Hpiiperazyny. 33 g metianosulfonianu M/?-naftylo)-propylu-(2), 22 g a-naftylopiperazyny i 22 g bezwodnego we¬ glanu sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w 300 ml ksylenu w ciagu 4 godzin. Z mieszaniny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sole nieorganiczne, prze¬ sacz zateza pod próznia, a pozostalosc zadaje sie metanolem lub wodnym roztworem kwasu solnego.Otrzymana brzeczke krystalizacyjna odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a produkt przekry¬ stalizowuje z metanolu. Jednochlorowodorek N-[l-<^-naftylo)-p'ropylo-(2)]-N/-,(a-naftylo)-pipera- zyny, wykazuje temperature topnienia 290—291°C.Przyklad VIII. a) p-toluenosulfonian l-(3,4-mety- lenodwuoksyfenylo(-propylu^(2). 107 g lH(3,4-metyleniodwuok)syfenylo)Hpropanu-(2) redukuje sie w alkoholu za pomoca 14,2 g boro¬ wodorku sodowego. Otrzymuje sie l-(3,4-metyle- nodwuoksyfenylo)-propanol-2 o temperaturze wrze¬ nia 153—156°C pod cisnieniem 14 mm Hg, który poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu p-tolueno- sulfonowego w pirydynie, otrzymujac p-tolueno- sulfonian 1-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-propylu- 40 -(2) o temperaturze topnienia 58°C. b) Chlorowodorek N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfe- nylo)-propylo-'(2)]-NV(/?-hydrindenylo)-piperazyny ,6 g (0,11 mola) p-toluenosulfonianu l-{3,4-me- tylenodwuoksyfenylo)^propylu-(2) wytworzonego jak 45 w przykladzie VIIIa), 20,1 g (0,1 mola) /?-hydrin- denylopiperazyny i 21,2 g (0,2 mola) bezwodnego weglanu sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ksylenie w cia¬ gu 5 godzin. Z mieszaniny odsacza sie pod zmniej- 50 szonym cisnieniem sole nieorganiczne, a rozpu¬ szczalnik odparowuje pod próznia. Pozostalosc mie¬ sza sie z rozcienczonym kwasem solnym, osad odsacza i przekrystalizowuje z metanolu. Otrzy¬ muje sie chlorowodorek N-[lH(3,4-metylenodwiuoksy- 55 fenylo)Hpropylo-(2)]-N'H(^-hydrindenylo)-piperazy- ny, o temperaturze topnienia 266—268°C.Przyklad IX. a) Metanosulfonian l^(l,4-ben- zodioksanylo-6)-propylu-(2). 76 g l-(l,4-benzodioksanylo-6)-propanonu-(2) w 60 alkoholu redukuje sie za pomoca 7,6 g borowodor¬ ku sodowego. Otrzymany Ml,4-benzodioksanylo-6)- -propaniol-<2) (o, temperaturze wrzenia 120—125°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg) poddaje sie w pirydy¬ nie reakcji z chlorkiem kwasu metanosulfonowe- 65 go, otrzymujac metanosulfonian l-(l,4-benzodio-84664 ksanylo-6)-propylu-(2) o temperaturze topnienia 49—50°C. b) Chlorowodorek N-{l-(l,4-benzodioksanylo-6)- -propylo-(2)]-N'-.(a-naftylo)-piperazyny 60 g {0,22 mola) metonosutfonianu l- ksanylo-6)-propylu-2) wytworzonego jak w przy¬ kladzie IXa), 42,4 g (0,2 mola) a-naftylopiperazyny i 42 g (0,42 mola) weglanu sodowego, mieszajac i stosujac oddzielacz wody, ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w 300 ml ksylenu w ciagu 4 godzin. Z mieszaniny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sole nieorganicz¬ ne . i oddestylowuje pod próznia rozpuszczalnik.Pozostalosc ekstrahuje sie metanolem i zadaje roz¬ twór rozcienczonym kwasem solnym do kwasnego odczynu. Po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem, placek filtracyjny przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie jednochlorowodorek N-[l-(l,4-benzodioksanylo-6)-propylo-(2)]-N'-(a-naf- tylo)-piperazyny o temperaturze topnienia 320— —324°C.Analogicznie jak w poprzednich przykladach wychodzac ze zwiazków o wizonze ogólnym 2 (^nnaf_ tylopiperazyna) przez reakcje z chlorkiem 3,4-me- tylenodwuoksyfenylo-propylu^(2) wytwarza sie N-[l-<3,4nmeftylelnodwuoksyfeny -(jff-naftylopiperazyne. Temperatura topnienia chlo¬ rowodorku 210—212°C.Wychodzac zas z produktu wyjsciowego o wzo¬ rze 2 (a-naitylopiiperazyna), przez reakcje z brom¬ kiem 3,4-metylenodwuoksyfenylopropylu-i(2) wy¬ twarza sie N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-pro- 8 pylo-2)]-N,-(a-nafitylo)Hpiperazyne. topnienia chlorowodorku 288—292°C.Teimperatuira PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperazyny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Ar i Arj oznaczaja jed¬ nakowe lub rózne rodniki aromatyczne o dwóch skondensowanych pierscieniach, z których dalszy pierscien nie polaczony bezposrednio z reszta cza¬ steczki stanowi pierscien izocykliczny lub hetero¬ cykliczny nasycony lub aromatyczny, zwlaszcza as kazdy z podstawników Ar i Arj oznacza rodnik 3,4-metylenodwuoksyfenylowy, hydrindenylowy, czterowodoronaftylowy, naftylowy, 1,4-benzodioksa- nylowy lub chroimanylowy, znamienny tym, ze do czasteczki zwiazku o wzorze ogólnym 2, w któ- w rym Arj ma wyzej podane znaczenie, wprowadza sie droga reakcji z elektrofilowymi racemicznymi lub optycznie czynnymi zwiazkami 1-arylopropylo- wymi-(2) rodnik l-arylopropylowy-(2) w obecnosci srodka wiazacego kwas, przy czym czlon arylowy zwiazków stosowanych w reakcji ma znaczenie po¬ dane wyzej dla podstawnika Ar i otrzymany w postaci racemioznaj zwiazek o wzorze 1 ewentual¬ nie rozszczepia sie na optycznie czynne antypody za pomoca optycznie czynnych kwasów pomocni¬ czych i/lub ewentualnie przeprowadiza przez reak¬ cje z odpowiednimi kwasami w fizjologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna. Ar— CH0-CH— N 2 I N CHo N-Ar 1 Wzór H N—Arj Wzór 2 DN Z-3, zam. 2541/76 Cena 10 zl PL PL PL