PL84664B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL84664B1 PL84664B1 PL1971149717A PL14971771A PL84664B1 PL 84664 B1 PL84664 B1 PL 84664B1 PL 1971149717 A PL1971149717 A PL 1971149717A PL 14971771 A PL14971771 A PL 14971771A PL 84664 B1 PL84664 B1 PL 84664B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- optically active
- naphthyl
- propyl
- arj
- piperazine
- Prior art date
Links
- -1 3,4-methylenedioxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGGTNZMKZKBKM-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromopropyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound BrCCCC1=CC=C2OCOC2=C1 KTGGTNZMKZKBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHVXUXCDALNBFY-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound ClCCCC1=CC=C2OCOC2=C1 KHVXUXCDALNBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043268 Tension Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FECOXHXOPGWEGI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 FECOXHXOPGWEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UCZIPIUJGGENPL-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-ol Chemical compound OC1CNCCN1 UCZIPIUJGGENPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N propyl methanesulfonate Chemical compound CCCOS(C)(=O)=O DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/56—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ar i Arj oznaczaja jednakowe lub rózne rod¬ niki aromatyczne o dwóch skondensowanych pier¬ scieniach, z których dalszy pierscien nie polaczo¬ ny bezposrednio z reszta czasteczki stanowi piers¬ cien izocykliczny lub heterocykliczny, nasycony lub aromatyczny, zwlaszcza jednak kazdy z podstaw¬ ników Ar i Ari oznacza rodnik 3,4-metylenodwu- oksyfenylowy, hydrindenylowy, caterowodononatf- tylowy, naftyIowy, l,4nbenzodioksanylowy lub chro- manylowy w postaci zwiazków racemicznych lub optycznie czynnych oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez wprowadzenie do czasteczki zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Arj ma wyzej poda¬ ne znaczenie, zwlaszcza droga reakcji z elektrofi- lowymi racemicznymi lub optycznie czynnymi zwiazkami l-aryloprapylowymi-(2), takimi jak chlo¬ rek lub bromek l-arylopropyhM2).Niektóre ze zwiazków stosowanych jako substra- ty w sposobie wedlug wynalazku sa znane. Te ze zwiazków stosowanych jako substraty, które do¬ tychczas nie byly znane, wytwarza sie sposobami znanyimd z powszechnie dostepnych podreczników chemicznych, np. sposobami omówionymi w Hand- buch von Hoube-Weyl wydanie 112.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie np. wedlug sposobów podanych w J. Am. Chem. Soc. 76 (strona 1853/1954) i w J. med. Chem. 8 (strona 332/1965). Elektrofilowe zwiazki 1-arylopropylowe- -(2) otrzymuje sie droga estryfikaicji l^arylopmopa- nolu-2.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 w ugrupowaniu —CH(CH3)— zawieraja asymetryczny atom wegla, dlatego tez wystepuja zarówno w postaci race- matów jak i w postaci optycznie czynnych enan- io cjomerów. Wytwarzanie optycznie czynnych zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze albo jako zwia¬ zek wyjsciowy stosuje sie juz zawierajacy ugru¬ powanie —CH(CH3)— substrat optycznie czynny, albo wytworzone sposobem wedlug wynalazku ra- is cemiozne produkty przeksztalca sie za pomoca op¬ tycznie czynnych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo-D-winowy lub kwas D-3-bro- mokamfórosulfonowy-S, w diastereomeryczne sole, a te rozdziela sie nastepnie droga stracania frak- ao cyjnego lub droga frakcjonowanej krystalizacji.Substancje wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna znanym sposobem, np. droga reakcji z odpowiednimi kwasami, przeksztalcac w ich do¬ puszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwa- sami. Jako odpowiednie kwasy stosuje sie kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfono- wy, bursztynowy lub winowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich dopuszczal¬ ne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci terapeutyczne, zwla- 846643 84664 4 szcza dzialanie tlumiace wobec osrodkowego ukla¬ du nerwowego, przy bardzo nieznacznej toksycz¬ nosci, i stad tez moga byc stosowane jako srodki lagodzace stany napiec nerwowych oraz uspoka¬ jajace dla ludzi. Wlasciwosci adrenolityczne pre- dystynuja te zwiazki do stosowania jako srodki obnizajace cisnienie krwi i oskrzelowo-rozkurczo- we. Ponadto nalezy dodac, ze zwiazki te wykazu¬ ja dzialanie przeciwzapaleniowe i przeciwhistarni¬ nowe. Substancje te w porównaniu z podobnymi, podanymi w wylozeniowym opisie patentowym RFN nr 1189535 znanymi zwiazkami, wykazuja znacznie silniejsze dzialanie tlumiace na osrod¬ kowy uklad neropwy. Do szczególnie cennych za¬ liczaja * sie takie . zwiazki, w których podstawnik Ar stanowi nasyjpony pierscien zawierajacy atom tlenu, taki^jafe; ;ijpdnik metylenodwuoksyfenyIowy, *^SSg(J^jj^Lyflowy lub chromanylowy, a pod- wjaLawnifc- A^^starfSwi rodnik aromatyczny lub ho- mocykliczny, taki jak a-naftylowy, /?-naftylowy lub ^-hydrindenylowy. Wsród tych cenych zwiazków wyrózniaja sie: N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -propyk)-(2)]-N,-(annaftylo)-piperazyna, N-{l-(3,4- Hmietyl€niodwuoikByfenylo)-ipiropylo^(2)]-N'-)(i(?-:nafty- lo)-piperazyna, N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -propylo- (2)] -N'-(^-hydrindenylo)-piperazyna, N- -[l-(l,4-benzodioksanylo-6)-propylo-<2)]-N/-(/?-nafty- lo)-piperazyna, N-[l-(chromanylo-6)-propylo-(2)]- -N'^(a-naftylo)-piperazyna oraz ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami.Sporzadzanie z substancji wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku preparatów farmaceuty¬ cznych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, dra¬ zetki lub inne postacie o przedluzonym dzialaniu prowadzi sie znanymi sposobami, stosujac jako dodatki znane farmaceutyczne srodki pomocnicze, nosnikowe, rozkruszajace, wiazace, powlokowe, po¬ slizgowe, smakowe, slodzace i srodki umozliwia¬ jace przedluzone dzialanie preparatu lub pomoc¬ nicze rozpuszczalniki.Tabletki sporzadza sie np. droga zmieszania substancji czynnej ze znanymi substancjami po¬ mocniczymi, np. z obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub laktoza, ze srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, ze srod¬ kami wiazacymi, takimi jak skrobia lub zelatyna, ze srodkami poslizgowymi, takimi jak stearynian magnezu lub' talk, i/lub ze srodkami umozliwia¬ jacymi przedluzone dzialanie preparatu, takimi jak karboksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, oc- tanonaftalan celulozy lub polioctan winylu. Tablet¬ ki moga byc kilkuwarstwowe.Drazetki sporzadza sie droga nalozenia na rdzen drazetki, wytworzony analogicznie jak tabletka, powloki zawierajacej znane srodki, np. kolidon lub szelak, gume arabska, talk, dwutlenek wegla lub cukier. W celu umozliwienia dluzszego przecho¬ wywania preparatu lub unikniecie kolizji miedzy skladnikami rdzen drazetki moze sie skladac z kil¬ ku warstw. Podobnie powloka drazetki w celu umozliwienia przedluzonego dzialania moze sie skladac z kilku warstw, iprzy czym jako pomoc¬ nicze moga byc stosowane substancje podane przy omawianiu tabletek.Przy sporzadzaniu miekkich kapsulek zelatyno¬ wych lub podobnych kapsulek zamknietych, sub¬ stancje czynna miesza sie np. z olejem roslinnym.Twarde kapsulki zelatynowe zawieraja natomiast np. granulat mieszaniny substancji czynnej i sta¬ lych sproszkowanych nosników, takich jak lakto¬ za, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, np. skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna oraz pochodne celulozy lub zelatyna. io Eliksiry zawierajace substancje czynna lub mie¬ szanine substancji czynnych ponadto zawieraja srodki slodzace, takie jak sacharyna, cyklamian, gliceryna lub cukier oraz srodki smakowe, np. sub¬ stancje aromatyzujace, takie jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponadto moga one zawie¬ rac pomocnicze substancje tworzace zawiesine lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karbo- ksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, takie jak produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlen- kiem etylenu oraz srodki ochronne, takie jak p- -hydroksybenzoesan.Roztwory do wstrzykiwan sporzadza sie zna¬ nym sposobem, dodajac np. srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesany, lub stabilizujace, takie jak kompleksony (to jest zwiazki organiczne tworzace z jonami metali zwiazki zespolone), i na¬ stepnie otrzymanymi roztworami napelnia sie bu¬ teleczki do wstrzykiwan lub ampulki. Roztwory te zawieraja ewentualnie srodki stabilizujace i/lub buforowe.Czopki sporzadza sie np. droga zmieszania sub¬ stancji czynnej ze znanymi nosnikami, takimi jak tluszcze naturalne lub poliglikol etylenowy, lub je¬ go pochodne. Ponadto mozna tez sporzadzic dood- bytnicze kapsulki zelatynowe zawierajace substan¬ cje czynna zmieszana z olejem roslinnym lub pa¬ rafinowym.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek. 40 Przyklad I. Chlorowodorek N-[l-i(hydrinde- nylo-l5)-ip,ropyiloH(2)]-N'^(a-!naftylo)ipdiperazyny. 84 g metanosulfonianu l-[hydrindenylo-(5)]-pro¬ pylu-^), 65 g a-naftylopiperazyny i 64 g bezwod¬ nego weglanu sodowego ogrzewa sie w temperatu- 45 rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w 500 ml ksy¬ lenu w ciagu 4 godzin. Z mieszaniny odsacza sie sole nieorganiczne, przesacz zateza sie pod próz¬ nia, a pozostalosc zadaje sie metanolem i roztwo¬ rem wodnym kwasu solnego. Otrzymana brzeczke 50 krystalizacyjna odsacza sie pod zmniejszonym ci¬ snieniem i przekrystalizowuje produkt z wodnego roztworu metanolu. Otrzymany jednochlorowodo- rek N-[l-(hydirinde1nylo-5)-propylo- (2)]-N'-(a-niafty- lo)-piperazyny wykazuje temperature topnienia 55 300—304°C. Wolna zasada, otrzymana droga trak¬ towania chlorowodorku amoniakiem wykazuje temperature topnienia 90—91°C.Przyklad II. Chlorowodorek N-[l-(/?-5,6,7,8- -czterowodoronaftylo)-propylo-(2)]-N/-i(a-naftylo)- 60 -piperazyny. 54 g metanosulfonianu l-(jff-5,6,7,8-ezterowodoro- naftylo)-propylo-(2), 38 g a-naftylopiperazyny i 38 g bezwodnego weglanu sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w 300 65 ml ksylenu w ciagu 4 godzin. Z mieszaniny od-84664 6 sacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sole nie¬ organiczne, przesacz zateza pod próznia, a pozo¬ stalosc zadaje metanolem i wodnym roztworem kwasu solnego. Otrzymana brzeczke krystalizacyj- na odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem 1 przekrystalizowuje produkt z wodnego roztworu metanolu. Otrzymany jednochlorowodorek N-[l-(^- -5,6,7,8-czterowodoronaftylo)-propylo-(2)]-N,-!(a-riaf- tylo)-piperazyny wykazuje temperature topnienia 306—309°C.Przyklad IIL Chlorowodorek N-[l-(a-nafty¬ lo)-propylo-(2)]-N/-(«-naftylo)-piperazyny. 29 g metanosulfonianu l-[a-naftylo(-propylu-(2), 21 g a-naftylapiperazyny i 22 g bezwodnego we¬ glanu sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w 250 ml ksylenu w ciagu 4 godzin. Z mieszaniny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sole nieorganiczne, prze¬ sacz zateza pod próznia, a pozostalosc zadaje me¬ tanolem i wodnym roztworem kwasu solnego.Otrzymana brzeczke krystalizacyjna odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a produkt przekry¬ stalizowuje sie z metanolu. Otrzymany jednochlo- Towodorek N-[l-(aHnafty1lo)-propylo-l(2)-]-N,-i(a-inatf- tylo)Hpiperazyny wykazuje temperature topnienia 325—327°C.Przyklad IV. Chlorowodorek N-[l-<3,4-metyle- nodwuoksyfenylo)-piropylo-{2)]-NH^-5,6,7,8-cztero- wodoronaftyloj-piperazyny. 28 g ^-5,6,7,8-czterowodoronaftylopiperazyny o temperaturze wrzenia 140°C pod cisnieniem 0,15 mm/Hg lacznie z 39 g metanosulfonianu l-[3,4-me- tylenodwuoksyfenylo-propykH(2) i 32 g bezwodne¬ go weglanu sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin.Calosc odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, z przesaczu oddestylowuje pod próznia rozpuszczal¬ nik organiczny, a pozostalosc zadaje metanolem i zakwasza do odczynu o wartosci pH = 2 za po¬ moca wodnego roztworu kwasu solnego. Miesza¬ nine reakcyjna odsacza sie pod zmniejszonym ci¬ snieniem, a otrzymany jednochlorowodorek N-[l- -(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-propylo-{2)-]-N'-<^- -5,6,7,8-czterowodoronaftylo)-piperazyny o tempe¬ raturze topnienia 251—253°C przekrystalizowuje sie z metanolu.Przyklad V. Chlorowodorek N-[l-{chromany- lo-6-propylo-(2)]-N'-(a-naftylo)-piperazyny. g metanosulfonianu l-[chromanylo-<2)]-propy- lu-<2), 22 g a-naftylopiperazyny i 22 g bezwodne¬ go weglanu sodowego ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w 250 ml ksy¬ lenu w ciagu 4 godzin. Z mieszaniny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sole nieorganiczne, przesacz zateza pod próznia, a pozostalosc zadaje metanolem i wodnym roztworem kwasu solnego.Otrzymana brzeczke krystalizacyjna przekrystali¬ zowuje sie z wodnego roztworu metanolu. Jedno¬ chlorowodorek N-Cl-(chromanylo-(6)^propylo-(2)]- -N'-i(cHnaftylo)-piperazyny wykazuje temperature topnienia 324-325°C.Przyklad VI. Chlorowodorek N-[H-(l,4-benzo- dioksanylo-6)-propylo-(2)]-N/^-naftylo)-piperazy- ny. 60 g metanosulfonianu l-[l,4-benzodioksanylo-6]- -propylu-(2), 42 g /?-naftylopiperazyny i 42 g bez¬ wodnego weglanu sodowego ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pad chlodnica zwrotna w cia¬ gu 4 godzin w srodowisku 300 ml ksylenu. Z mie- szaniny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sole nieorganiczne, przesacz zateza pod próznia, a pozostalosc zadaje sie metanolem i wodnym rgz- tworem kwasu solnego. Otrzymana brzeczke kry¬ stalizacyjna odsacza sie pod zmniejszonym cisnie- io niem a produkt przekrystalizowuje sie z metano¬ lu. Jednochlorowodorek N-[l-(l,4-benzodioksanylo- -6)Hpropylo-(2)]-N'-<^-naftylo)^piperazyny wykazuje temperature topnienia 239—241°C.Przyklad VII. Chlorowodorek N-CM^-nafty- lo)-propyloH(2)]-N'-(a-naiftylo)Hpiiperazyny. 33 g metianosulfonianu M/?-naftylo)-propylu-(2), 22 g a-naftylopiperazyny i 22 g bezwodnego we¬ glanu sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w 300 ml ksylenu w ciagu 4 godzin. Z mieszaniny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sole nieorganiczne, prze¬ sacz zateza pod próznia, a pozostalosc zadaje sie metanolem lub wodnym roztworem kwasu solnego.Otrzymana brzeczke krystalizacyjna odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a produkt przekry¬ stalizowuje z metanolu. Jednochlorowodorek N-[l-<^-naftylo)-p'ropylo-(2)]-N/-,(a-naftylo)-pipera- zyny, wykazuje temperature topnienia 290—291°C.Przyklad VIII. a) p-toluenosulfonian l-(3,4-mety- lenodwuoksyfenylo(-propylu^(2). 107 g lH(3,4-metyleniodwuok)syfenylo)Hpropanu-(2) redukuje sie w alkoholu za pomoca 14,2 g boro¬ wodorku sodowego. Otrzymuje sie l-(3,4-metyle- nodwuoksyfenylo)-propanol-2 o temperaturze wrze¬ nia 153—156°C pod cisnieniem 14 mm Hg, który poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu p-tolueno- sulfonowego w pirydynie, otrzymujac p-tolueno- sulfonian 1-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-propylu- 40 -(2) o temperaturze topnienia 58°C. b) Chlorowodorek N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfe- nylo)-propylo-'(2)]-NV(/?-hydrindenylo)-piperazyny ,6 g (0,11 mola) p-toluenosulfonianu l-{3,4-me- tylenodwuoksyfenylo)^propylu-(2) wytworzonego jak 45 w przykladzie VIIIa), 20,1 g (0,1 mola) /?-hydrin- denylopiperazyny i 21,2 g (0,2 mola) bezwodnego weglanu sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ksylenie w cia¬ gu 5 godzin. Z mieszaniny odsacza sie pod zmniej- 50 szonym cisnieniem sole nieorganiczne, a rozpu¬ szczalnik odparowuje pod próznia. Pozostalosc mie¬ sza sie z rozcienczonym kwasem solnym, osad odsacza i przekrystalizowuje z metanolu. Otrzy¬ muje sie chlorowodorek N-[lH(3,4-metylenodwiuoksy- 55 fenylo)Hpropylo-(2)]-N'H(^-hydrindenylo)-piperazy- ny, o temperaturze topnienia 266—268°C.Przyklad IX. a) Metanosulfonian l^(l,4-ben- zodioksanylo-6)-propylu-(2). 76 g l-(l,4-benzodioksanylo-6)-propanonu-(2) w 60 alkoholu redukuje sie za pomoca 7,6 g borowodor¬ ku sodowego. Otrzymany Ml,4-benzodioksanylo-6)- -propaniol-<2) (o, temperaturze wrzenia 120—125°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg) poddaje sie w pirydy¬ nie reakcji z chlorkiem kwasu metanosulfonowe- 65 go, otrzymujac metanosulfonian l-(l,4-benzodio-84664 ksanylo-6)-propylu-(2) o temperaturze topnienia 49—50°C. b) Chlorowodorek N-{l-(l,4-benzodioksanylo-6)- -propylo-(2)]-N'-.(a-naftylo)-piperazyny 60 g {0,22 mola) metonosutfonianu l- ksanylo-6)-propylu-2) wytworzonego jak w przy¬ kladzie IXa), 42,4 g (0,2 mola) a-naftylopiperazyny i 42 g (0,42 mola) weglanu sodowego, mieszajac i stosujac oddzielacz wody, ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w 300 ml ksylenu w ciagu 4 godzin. Z mieszaniny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sole nieorganicz¬ ne . i oddestylowuje pod próznia rozpuszczalnik.Pozostalosc ekstrahuje sie metanolem i zadaje roz¬ twór rozcienczonym kwasem solnym do kwasnego odczynu. Po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem, placek filtracyjny przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie jednochlorowodorek N-[l-(l,4-benzodioksanylo-6)-propylo-(2)]-N'-(a-naf- tylo)-piperazyny o temperaturze topnienia 320— —324°C.Analogicznie jak w poprzednich przykladach wychodzac ze zwiazków o wizonze ogólnym 2 (^nnaf_ tylopiperazyna) przez reakcje z chlorkiem 3,4-me- tylenodwuoksyfenylo-propylu^(2) wytwarza sie N-[l-<3,4nmeftylelnodwuoksyfeny -(jff-naftylopiperazyne. Temperatura topnienia chlo¬ rowodorku 210—212°C.Wychodzac zas z produktu wyjsciowego o wzo¬ rze 2 (a-naitylopiiperazyna), przez reakcje z brom¬ kiem 3,4-metylenodwuoksyfenylopropylu-i(2) wy¬ twarza sie N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-pro- 8 pylo-2)]-N,-(a-nafitylo)Hpiperazyne. topnienia chlorowodorku 288—292°C.Teimperatuira PL PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperazyny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Ar i Arj oznaczaja jed¬ nakowe lub rózne rodniki aromatyczne o dwóch skondensowanych pierscieniach, z których dalszy pierscien nie polaczony bezposrednio z reszta cza¬ steczki stanowi pierscien izocykliczny lub hetero¬ cykliczny nasycony lub aromatyczny, zwlaszcza as kazdy z podstawników Ar i Arj oznacza rodnik 3,4-metylenodwuoksyfenylowy, hydrindenylowy, czterowodoronaftylowy, naftylowy, 1,4-benzodioksa- nylowy lub chroimanylowy, znamienny tym, ze do czasteczki zwiazku o wzorze ogólnym 2, w któ- w rym Arj ma wyzej podane znaczenie, wprowadza sie droga reakcji z elektrofilowymi racemicznymi lub optycznie czynnymi zwiazkami 1-arylopropylo- wymi-(2) rodnik l-arylopropylowy-(2) w obecnosci srodka wiazacego kwas, przy czym czlon arylowy zwiazków stosowanych w reakcji ma znaczenie po¬ dane wyzej dla podstawnika Ar i otrzymany w postaci racemioznaj zwiazek o wzorze 1 ewentual¬ nie rozszczepia sie na optycznie czynne antypody za pomoca optycznie czynnych kwasów pomocni¬ czych i/lub ewentualnie przeprowadiza przez reak¬ cje z odpowiednimi kwasami w fizjologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna. Ar— CH0-CH— N 2 I N CHo N-Ar 1 Wzór H N—Arj Wzór 2 DN Z-3, zam. 2541/76 Cena 10 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2037852A DE2037852C3 (de) | 1970-07-30 | 1970-07-30 | Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL84664B1 true PL84664B1 (pl) | 1976-04-30 |
Family
ID=5778382
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971178480A PL84347B1 (pl) | 1970-07-30 | 1971-07-29 | |
| PL1971178481A PL84610B1 (pl) | 1970-07-30 | 1971-07-29 | |
| PL1971182554A PL91965B1 (pl) | 1970-07-30 | 1971-07-29 | |
| PL1971178478A PL84349B1 (pl) | 1970-07-30 | 1971-07-29 | |
| PL1971149717A PL84664B1 (pl) | 1970-07-30 | 1971-07-29 | |
| PL1971178479A PL84348B1 (pl) | 1970-07-30 | 1971-07-29 |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971178480A PL84347B1 (pl) | 1970-07-30 | 1971-07-29 | |
| PL1971178481A PL84610B1 (pl) | 1970-07-30 | 1971-07-29 | |
| PL1971182554A PL91965B1 (pl) | 1970-07-30 | 1971-07-29 | |
| PL1971178478A PL84349B1 (pl) | 1970-07-30 | 1971-07-29 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971178479A PL84348B1 (pl) | 1970-07-30 | 1971-07-29 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3808212A (pl) |
| JP (1) | JPS5716989B1 (pl) |
| AT (6) | AT311976B (pl) |
| AU (1) | AU463957B2 (pl) |
| BE (1) | BE770800A (pl) |
| BG (5) | BG20370A3 (pl) |
| CH (6) | CH565167A5 (pl) |
| CS (1) | CS172929B2 (pl) |
| DE (1) | DE2037852C3 (pl) |
| DK (1) | DK137990C (pl) |
| ES (6) | ES393738A1 (pl) |
| FR (1) | FR2100972B1 (pl) |
| GB (1) | GB1344720A (pl) |
| NL (1) | NL173643C (pl) |
| PL (6) | PL84347B1 (pl) |
| RO (6) | RO60596A (pl) |
| SE (2) | SE375308B (pl) |
| SU (3) | SU437290A3 (pl) |
| YU (7) | YU34530B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3940396A (en) * | 1973-02-28 | 1976-02-24 | Uniroyal Inc. | 1,2,3,4,4A,5,7,7A-Octahydrothieno[3,4-b]pyrazines 6,6-dioxides |
| US3991036A (en) * | 1973-02-28 | 1976-11-09 | Uniroyal Inc. | Preparation of polyurethane using 1,2,3,4,4a,5,7,7a-Octahydrothieno[3,4-b]py |
| GB1407552A (en) * | 1973-04-02 | 1975-09-24 | Science Union & Cie | Disubstituted piperazines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB1432660A (en) * | 1973-10-30 | 1976-04-22 | Science Union & Cie | Piperazine derivatives processes for their preparation and and pharamacueitcal compositions containing them |
| US3960863A (en) * | 1974-06-25 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives |
| DE2604838A1 (de) * | 1976-02-07 | 1977-08-11 | Knoll Ag | Alkylendioxypiperazinderivate |
| DE3476196D1 (en) * | 1983-01-21 | 1989-02-23 | Fisons Plc | Aromatic amines |
| ATE44528T1 (de) * | 1984-12-21 | 1989-07-15 | Duphar Int Res | Arzneimittel mit antipsychotischer wirkung. |
| FR2692264B1 (fr) * | 1992-06-12 | 1994-08-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| CA2144669A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-09-30 | Kozo Akasaka | Biphenyl derivatives |
| FR2734819B1 (fr) * | 1995-05-31 | 1997-07-04 | Adir | Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6002005A (en) * | 1995-06-02 | 1999-12-14 | Neurogen Corporation | Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands |
| FR2737724B1 (fr) * | 1995-08-09 | 1997-09-05 | Synthelabo | Derives de 1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4- (naphtalen-1-yl) piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JPH09124643A (ja) * | 1995-08-14 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体 |
| US6040448A (en) * | 1997-10-24 | 2000-03-21 | Neurogen Corporation | Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands |
| MA41169A (fr) * | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Composés antibactériens à large spectre d'activité |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL132357C (pl) * | 1966-09-03 |
-
1970
- 1970-07-30 DE DE2037852A patent/DE2037852C3/de not_active Expired
-
1971
- 1971-06-23 RO RO69217A patent/RO60596A/ro unknown
- 1971-06-23 RO RO69219A patent/RO60597A/ro unknown
- 1971-06-23 RO RO69220A patent/RO60598A/ro unknown
- 1971-06-23 RO RO69218A patent/RO61040A/ro unknown
- 1971-06-23 RO RO69222A patent/RO60599A/ro unknown
- 1971-06-23 RO RO67429A patent/RO59997A/ro unknown
- 1971-07-08 US US00160891A patent/US3808212A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-07-27 CH CH524175A patent/CH565167A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-27 CH CH524275A patent/CH575412A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-27 CH CH523875A patent/CH565165A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-27 CH CH524075A patent/CH565166A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-27 CH CH523975A patent/CH565781A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-27 CH CH1106871A patent/CH565780A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-28 SU SU1815878A patent/SU437290A3/ru active
- 1971-07-28 BG BG021488A patent/BG20370A3/xx unknown
- 1971-07-28 JP JP5608071A patent/JPS5716989B1/ja active Pending
- 1971-07-28 BG BG018177A patent/BG21029A3/xx unknown
- 1971-07-28 SU SU1688445A patent/SU416945A3/ru active
- 1971-07-28 SU SU1815879A patent/SU440840A3/ru active
- 1971-07-28 BG BG21487A patent/BG19598A3/xx unknown
- 1971-07-28 CS CS5538A patent/CS172929B2/cs unknown
- 1971-07-28 BG BG021484A patent/BG20369A3/xx unknown
- 1971-07-28 BG BG21486A patent/BG20594A3/xx unknown
- 1971-07-29 PL PL1971178480A patent/PL84347B1/pl unknown
- 1971-07-29 AT AT664271A patent/AT311976B/de active
- 1971-07-29 PL PL1971178481A patent/PL84610B1/pl unknown
- 1971-07-29 ES ES393738A patent/ES393738A1/es not_active Expired
- 1971-07-29 PL PL1971182554A patent/PL91965B1/pl unknown
- 1971-07-29 GB GB3577271A patent/GB1344720A/en not_active Expired
- 1971-07-29 PL PL1971178478A patent/PL84349B1/pl unknown
- 1971-07-29 AT AT1100172A patent/AT311985B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-29 AT AT1100272A patent/AT311986B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-29 PL PL1971149717A patent/PL84664B1/pl unknown
- 1971-07-29 SE SE7109767A patent/SE375308B/xx unknown
- 1971-07-29 DK DK373271A patent/DK137990C/da active
- 1971-07-29 AT AT1100472A patent/AT311988B/de active
- 1971-07-29 AU AU31772/71A patent/AU463957B2/en not_active Expired
- 1971-07-29 YU YU1986/71A patent/YU34530B/xx unknown
- 1971-07-29 PL PL1971178479A patent/PL84348B1/pl unknown
- 1971-07-29 AT AT1100072A patent/AT311984B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-29 AT AT1100372A patent/AT311987B/de active
- 1971-07-30 FR FR7128074A patent/FR2100972B1/fr not_active Expired
- 1971-07-30 BE BE770800A patent/BE770800A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-30 NL NLAANVRAGE7110538,A patent/NL173643C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-21 ES ES396213A patent/ES396213A1/es not_active Expired
- 1971-10-21 ES ES396216A patent/ES396216A1/es not_active Expired
- 1971-10-21 ES ES396215A patent/ES396215A1/es not_active Expired
- 1971-10-21 ES ES396214A patent/ES396214A1/es not_active Expired
- 1971-10-21 ES ES396212A patent/ES396212A1/es not_active Expired
-
1974
- 1974-06-27 SE SE7408533A patent/SE403288B/xx unknown
-
1978
- 1978-03-13 YU YU596/78A patent/YU34888B/xx unknown
- 1978-03-13 YU YU598/78A patent/YU34889B/xx unknown
- 1978-03-13 YU YU60078A patent/YU34891B/xx unknown
- 1978-03-13 YU YU597/78A patent/YU35248B/xx unknown
- 1978-03-13 YU YU599/78A patent/YU34890B/xx unknown
- 1978-06-12 YU YU01388/78A patent/YU138878A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL84664B1 (pl) | ||
| EP0005129B1 (en) | Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation | |
| JPS5976074A (ja) | ピペラジン誘導体の製造方法 | |
| KR850000630B1 (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4148895A (en) | Basically substituted indole derivatives | |
| CH680441A5 (pl) | ||
| US3940386A (en) | Substituted cinnamoyl-piperazine-pyridyl compound | |
| IE46278B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| US4282222A (en) | 3-Piperidino or apiperazino-1-phenyl or 1-substituted phenyl isoquinoline and antidepressant compositions thereof | |
| US4314943A (en) | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| US3364220A (en) | Heterocyclicaminoalkylguanidines | |
| FI89492C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tetrahydro-6h-tiazolo/5,4-d/azepiner | |
| DD142336A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer harnstoff-und amidoverbindungen | |
| PL89037B1 (pl) | ||
| US3330831A (en) | Aminoalkoxy-diphenyl amines, ethers and thioethers | |
| MXPA06013520A (es) | Tetrahironaftilpiperazinas como antagonistas, agonistas inversos y agonistas parciales de 5-ht1b. | |
| US3483203A (en) | 2-aralkyl-1,3-diaza-2-cycloalkenes | |
| PL84429B1 (pl) | ||
| US3138600A (en) | Bis (tetrahydroisoquinolyl) alkanes | |
| US3038901A (en) | Phenylpiperazinylalkyl esters | |
| US3007934A (en) | Tertiary alcohols | |
| US3804836A (en) | N-phenyl-n'-dialkylphosphinylalkyl-piperazines | |
| US4481207A (en) | 1-Phenethyl-alpha-phenyl-piperidine-3-propanenitriles and their pharmaceutical uses | |
| CS270576B2 (en) | Method of substituted 1-phenoxy-3-amino-2-propanols production | |
| US3168522A (en) | N-aryl-n'-aralkyl-diaza cycloalkanes |