DE2037852B2 - Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
CH3
Η —Ν N-Ar1
(II)
10
in der Ar einen 3,4-MethyIendioxyphenyI-, oder einen
1,4-Benzodioxanylrest und An einen Naphthyl- oder Indanylrest bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, ihre Verwendung als
Pharmazeutika sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen können in folgender Weise hergestellt werden:
a) Einführung eines 1-Arylpropyl(2)-Restes (in dem
der Arylteil wie bei Formel I für Ar angegeben aufgebaut ist) in eine Pinerazinverbindung der augemeinen Formel
35
in der An die obengenannten Bedeutungen hat, nach
üblichen Methoden, vorzugsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer elektrophisen
racemischen oder optisch aktiven 1 -Arylpropyl(2)-Verbindung wie einem l-Arylpropyl(2)-chlorid bzw.
-bromid oder einem Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureester des betreffenden 1-Arylpropanols(2) in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels, oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem 1-Arylpropanon(2) in Gegenwart von katalytisch erregtem
Wasserstoff.
b) Behandlung von halogenhaltigen Verbindungen der allgemeinen Formel
Ar-CH(HaI)-CH-N N-Ar1 (III) so
CH3
in der Ar und An die obengenannten Bedeutungen haben und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise Chlor bedeutet, mit katalytisch erregtem
Wasserstoff.
c) Umsetzung von racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel
Q-N(CH2CH2X)2 (IV)
in der Q den Rest
Ar-CH2-CH-
CH, in dem Ar die obengenannte Bedeutung hat), oder den
60
65
Q1-NH2
Die Erfindung betrifft neue racemische oder optisch aktive Piperazinderivate der allgemeinen Formel
in der Q1 die gleichen Bedeutungen wie Q annehmen
kann aber jeweils von Q verschieden sein muß.
d) Alkylierung eines racemischen oder optisch aktiven zweifach sekundären Diamins der allgemeinen
Formel
CH3
(VI)
in der Ar und Ar1 die obengenannten Bedeutungen
haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
20
X CH2 CH2 X
(VII)
in der X die obengenannte Bedeutung hat, vorzugsweise
mit einem Dinalogenäthan, insbesondere Dibromäthan.
Die Verfahren b—d werden zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei erhöhter
Temperatur durchgeführt
Eine weiter? Herstellungsmethode für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist die
e) Reduktion vor. Verbindungen der allgemeinen
Formel
Ar-CH2-CH-N
CH3
N-Ar1
(VIII)
in der Ar und Ar1 die obenbenannte Bedeutung haben
und A eine —CO-CH2—, —CO—CO— oder eine
—CH2—CO—Gruppe bedeutet, mit Metallhydriden
wie beispielsweise LiAlH*. Die Reduktion ist allerdings
nur .dann ohne weiteres ausführbar, wenn die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII keine
weiteren mit dem verwendeten Metallhydrid reduzierbaren Gruppen enthält
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Ar
den 1,4-Benzodioxanylrest oder den 3,A-Mithylendioxyphenylrest bedeuten, lassen sich ferner durch
f) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
CH3
in der M den Rest
OH
OH
bedeutet und Ar1 die obengenannte Bedeutung aufweist mit Verbindungen der allgemeinen Formel
X—(CH2)„— X (X)
in der X die obengenannte Bedeutung hat, aber vor-
zugsweise Halogen ist und π eine der ganzen Zahlen 1 und 2 bedeutet, herstellen. Die Reaktion wird ebenfalls
vorteilhaft unter Zusatz eines säurebindenden Mittels in der Wärme ausgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Vei fahren a bis f sind
zum Teil bereits bekannt Die noch nicht bekannten Verbindungen lassen sich leicht nach in üblichen
chemischen Handbüchern beschriebenen Methoden, beispielsweise nach geeigneten Verfahren sus dem
Handbuch von Houben—WeyL 1. und 2. Auflage, her- to
stellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise nach den in J. Am. Chem. Soc. 76/S. 1853
(1954) und J.med.Chem. 8/S.332 (1965) beschriebenen Verfahren gewonnen werden. Die elektrophilen
1-Arylpropyl(2)-Verbindungen lassen sich durch Veresterung
aus den 1-Arylpropanolen(2) gewinnen (s. Beispiel 8 u. 9), während die 1-Arylpropanone(2) (aus denen
die 1-Arylpropanole(2) durch Reduktion mit LiAlH4 dargestellt werden können) beispielsweise nach
Org. Synth. Coll VoL IV/S. 573 herstellbar sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können beispielsweise so gewonnen werden, daß man
ein entsprechendes, aus einem 1-Aryl-2-brompropanon(l)
durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel II gewonnenes N-[l-Aryl-l-oxo-propyl(2)]-N'-(Aryli)-piperazin
nach dem Verfahren des japanischen Patentes 23 412/64 reduziert und das erhaltene
N-[I-Aryl-1 -hydroxypropyl(2)]-N'-(Aryli)-piperazin auf
übliche Weise, beispielsweise nach dem Verfahrer, der
DE-AS 12 12 973 mit SOCl2 oder dem Verfahren aus J. Chem. Soc. (London) 1963/S. 1385 mit PCi5 halogeniert
(s. Beispiel 4).
Die für das Verfahren c) als Ausgangsprodukte benötigten Bis-(/?-Halogenäthyl)amine der Formel IV
lassen sich durch Umsetzung der betreffenden Amine Q—NH2 (wobei Q die oben genannte Bedeutung hat)
mit Äthylenoxid bzw. einem Halogenäthanol und Halogenierung der so erhaltenen Bis-(/Miydroxyäthyl)-amino
z. B. mit SOCI2 bzw. PCI5 erhalten.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln V und VI lassen sich beispielsweise nach Methoden
erhalten, die in der DE-AS 12 12 973 beschrieben sind, während die Verbindungen der Formeln VII und X teils
durch Veresterung der entsprechenden Glykole, teils durch Anlagerung von Halogen an die entsprechenden
Alkene oder Substitution von Wasserstoff durch Halogen in entsprechenden Alkanen herstellbar sind.
Das Ausgangsmaterial der Formel VIII läßt sich beispielsweise nach einer in J. med. Chem. 7/S. 154—158
(1964) beschriebenen Methode herstellen und die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Form IX kann
vorteilhaft analog dem Verfahren a) der vorliegenden Anmeldung erfolgen; wobei die gewünscht substituierte
Arylpiperazine analog denen der Formel II einzusetzen sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an der
CH3 ω
—CH-Gruppierung
ein asymmetrisches C-Atom und kommen demgemäß in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven
Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man bei den Verfahren
1 —4 entweder von bereits die
— CH-Gruppierung
enthaltendem, optisch aktivem Ausgangsmaterial ausgeht oder indem man die nach den Verfahren 1—4
erhältlichen Racemate miftels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D-Weinsäure oder
D-S-Bromchampher-S-sulfonsäure in die diastereomeren
Salze überführt und diese durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftrennt.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit
geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete
Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure
oder Weinsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre
physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepressive
Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität und erscheinen daher für die Anwendung als Sedativa,
Neuroleptica oder Tranquilizer am Menschen geeignet. Ihre adrenolytischen Eigenschaften lassen sie für die
Anwendung als blutdrucksenkende und bronchospasmolytische Mittel geeignet erscheinen. Erwähnenswert
ist auch ihre ar.tiphogistische sowie Antihistamin-Wirkung. Sie haben sich ähnlichen, aus der DE-AS
11 89 553 bekannten Verbindungen in der zentraldepressiven Wirkung überraschenderweise als beträchtlich
überlegen erwiesen. Als wertvolle Verbindungen seien hervorgehoben
das N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-
N'-(<x-naphthyl-peperazin
das N-[I -(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-
das N-[I -(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-
N '-(jj-naphthyl)-piperazin,
das N-[I -(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-
das N-[I -(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-
N'-(j9-indanyl)-piperazin,
das N-[l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propyl(2)]-
das N-[l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propyl(2)]-
N'-(/i-naphthyl)-piperazin und
das N-[1,4-(BenzodioxanyI-6)-propyl(2)]-
das N-[1,4-(BenzodioxanyI-6)-propyl(2)]-
N'-(ot-naphthyl)-piperazin
bzw. die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem Stand der Technik wird
durch die in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßten Testdaten bewiesen.
Verbindung | Ataxie | Akute |
AD50 | Toxizität | |
LD50 | ||
(mg/kg) | (mg/kg) | |
A. Stand der Technik | ||
Haioperidol | 4,9 | 258 |
Chlorpromazin | 10,5 | 530 |
B. Erfindung
N-[I -(3,4-Methylendioxy-
phenyl)propyl(2)-
N'-(a-naphthyl)-piperazin
3700
Fortsetzung
Verbindung
Ataxie
ADw
ADw
(mg/kg)
N-[l-(3,4-Methylendioxy- 17
phenyl)propyl(2)-
N '-(j9-naphthyl)-piperazin
N-[l-(3,4-Methylendioxy- 33
phenyl)propyl(2)-
N'-(|3-indanyl)-piperazin
N-tl-(l,4-Benzodioxanyl-6)- 16
propy!(2)-N'-(^-naphthy!)-
piperazin
N-[l-(l,4-Benzodioxanyl-6)- 33
propyl(2)-N'-(«-naphthyl)-
piperazin
Akute
Toxiziläl
LD50
(mg/kg)
Toxiziläl
LD50
(mg/kg)
4000
4000
4000
4000
Die Substanzen wurden mit Hilfe einer Schlundsonde in Form einer öligen Suspension an Mäuse vom Stamm
NMRI verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden beobachtet und der Zeitpunkt des Eintretens des
jeweiligen Symptoms (Ataxie, Tod) festgestellt Sodann wurde durch graphische Extrapolation nach dem sog.
»Probit«-Verfahren, die ED50 bzw. LD50 festgestellt. Die Dosen wurden nach einer Progression mit dem Faktor 3
verabreicht, wobei jede Dosis an 10 Tieren getestet wurde.
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindung zu den üblichen Anwendungsformen wie
Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung
der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermitteln, Geschmacksstoffe,
Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen,
beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker,
Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie
Magnesiumsiearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen,
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen
von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten
Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt
werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatilitäten kann der Kern auch
aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts
aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden
können.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive
Substanz mit einem pflanzlichen öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven
Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit,
Manit, Stärke, ζ. Β. Kartoffelstärke, Maisstärke odei Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. 1S Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein
Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyciamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B.
Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder
ίο Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von
Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B.
unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, hergestellt und in
Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder
Puffermittel enthalten.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw.
Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen
Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem
öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Jo N-[l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propyl(2)]-
N'-(0-naphthyl)-piperazin · HCI
60g l-(l,4-Benzödioxariy!-6)-propyi(2)-methansuifonat,
42 g /J-Naphthyipiperazin und 42 g wasserfreies Soda in 300 ml Xylol werden 4 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Man saugt die anorganischen Salze ab, engt i. V. ein und versetzt den Rückstand mit Methanol und
wäßriger Salzsäure. Der erhaltene Kristallbrei wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Das
Monohydrochlorid des N-[l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propyI(2)]-N'-(/?-naphthyl)-piperazins
hat einen Schmelzpunkt von 239-24 Γ C.
a) I -(3,4-MethyIendioxyphenyl)-propyl(2)-p-toluolsulfonat
107 g l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propanon(2) werden
in Alkohol mit 14,2 g Natriumborhydrid reduziert Man erhält l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propanol-2
Kp μ =153—156° C, der mit p-Toluolsulfonsäurechlorid
in Pyridin umgesetzt das l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-p-toiuolsulfor.at
Fp = 58° C ergibt.
b) N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl(propyl(2)]-
N-(jS-indanyl)-piperazin-hydrochlorid
35,6 g (0,11 Mol) des wie vorstehend beschrieben hergestellten 1 -(3,4-Methylendioxyphenyi)-propyl(2)-p-toluolsulfonats,
20,1 g (0,1 Mol) jJ-Indanylpiperazin
und 21,2 g (0,2 Mol) wasserfreies Soda werden in Xylol
5 Stunden unter Rückfluß gekocht Anschließend wird von den anorganischen Salzen abgesaugt und das
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure verrührt, abgesaugt und
aus Methanol umkristallisiert. Man erhält l-(«-Methyl-3,4-methylendioxyphenyläthyi)-4-0-indanyl)-piperazin
χ Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 266—268°C.
χ Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 266—268°C.
a) 1 -(1,4-Benzodioxanyl-6)-propyl(2)-methansulfonat
76 g l-(l,4-Benzodioxany!-6)-propanon(2) werden in
Alkohol mit 7,6 g Natriumborhydrid reduziert. Der erhaltene l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propylalkohol(2) Kpo.i
= 120—125°C wird in Pyridin mit Methansulfonsäurechlorid zum l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propyl(2)-methansulfonat
Fp = 49-50° C umgesetzt.
b)N-[l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propyl(2)]-N'-(a-naphthyl)-piperazin-hydrochlorid
Eine Mischung von 60 g (0,22 MoI) des wie vorstehend
beschrieben hergestellten l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-pronyl(2)-methansulfonats,
42,4 g (0,2 Mo!) «-Naphthylpiperazin
und 42 g (0,42 Mol) Natriumcarbonat in 300 ml Xylol werden 4 Stunden am Wasserabscheider unter
Rühren am Rückfluß gekocht. Anschließend saugt man die anorganischen Salze ab und destilliert im Vakuum
das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und bis zur sauren Reaktion mit verdünnter
Salzsäure versetzt. Nach dem Absaugen wird der Filterrückstand aus Methanol umkristallisiert. Man
erhält das Monohydrochlorid des N-[1-(1,4-Benzodioxanyl-6)-propyl(2)]-N'-(«-naphthyl)-piperazins
vom Schmelzpunkt 320-324° C.
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(j?-naphthyl)-piperazin-hydrochlorid
17,8 g (0,1 Mo!) 3,4-Methylendioxypher.ylaceton und
21,2 g (0,1 Mo!) /?-Naphthylpiperazin werden in 250 ml
Äthanol unter Zugabe von Raney-Nickel bei 100° C und
50 atü bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abgesaugt
und zur alkoholischen Lösung konzentrierte Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion zugesetzt Das ausgefallene
N-[I -(3,4-Methylendioxy-propyl(2)>N-(j8-naphthyl)-piperazin-hydrochlorid
wird abgesaugt mit Wasser und Alkohol gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert Schmelzpunkt 210—212° C.
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(J3-naphthyl)-piperazin-hydrochlorid
Variante A
Eine Mischung von 8,5 g l-[3,4-Methylendioxy-phenyI(2)]-[bis-(jS-chloräthyl)-amino]-propan-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 177° C, 3,6 g j3TNaphthyIamin und
103 g Kaliumcarbonat in 50 ml Methylglykol werden
bei gleichzeitigem Rühren 10 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach beendeter Reaktion werden etwa 100 ml
Wasser zugefügt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5 gestellt Man rührt etwa 1 Stunde wobei das
N-[l-(3,4-MethyIendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(0-naphthyl)-piperazin
als Hydrochlorid ausfällt
Variante B
In ähnlicher Weise werden 6,8 g Bis-(0-Chlor-äthyl)-/?-naphthylamin
mit 4,5 g l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isopropylamin
und 8 g Kaliumcarbonat in 50 ml Methylglykol umgesetzt Man erhält ebenfalls das
Monohydrochlorid des N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(j?-naphthyl)-piperazins
vom Schmelzpunkt 210-212°C.
a) N-(«-Naphthyl)-N'-[3,4-methylendioxyphenylpropyl(2)-äthylendiamin-hydrochlorid
17,8 g (0,1 Mol) 3,4-Methylendioxyphenylaceton und
ίο 18,6 g (0,1 Mol) Λ-Naphthyl-äthylendiamin werden in
200 ml Alkohol gelöst und unter Zusatz von Palladium/ Kohle bei 70° C unter Druck bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme
hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert.
is Zu dem verbleibenden Rückstand wird wäßrige Salzsäure
addiert. Man rührt etwa 30 Minuten, saugt ab und spült gut mit Wasser und Chloroform. Dann wird aus
wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält das Monohydrochlorid des N-(ot-naphthyl)-N'-(3,4-methylendioxyphenyl-propyl(2)-äthylendiamins.
Schmelzpunkt 220-221°C.
b) N-[I -(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(«-naphthyl)-piperazin-hydrochlorid
19,2 g (0,05 Mol) N-(«-Naphthyl)-N'-(3,4-methylendioxyphenyl-propyl(2)-äthylendiamin-hydrochlorid
werden zusammen mit 10 g 1,2-Dibromäthan und 20 g Pottasche in 150 ml Butanol 10 Stunden unter Rückfluß
gekocht Anschließend wird wäßrige Salzsäure zugefügt und abgesaugt Man spült gut mit Wasser und Chloroform
nach und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält auf diese Weise N-[l-(3,4-Methylendioxyphenylpropyi(2)]-N'-(Ä-naphihyi)-piperazin-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 288-292°C.
a) N-[I -(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(«-naphthyI)-piperazinindion-2,3
Das Beispiel 6a gewonnene N-(«-Naphthyl)-N'-
(3,4-Methylendioxy-propyl(2))-äthylendiamin-hydrochlorid wird in Wasser suspendiert und unter Zusatz von
verdünntem Ammoniak in die Base überführt die mit Chloroform extrahiert wird.
12,5 g dieser Base werden zusammen mit 7 ml Oxalsäurediäthylester
zunächst 30 Minuten auf 160° C und dann auf 200° C erwärmt Der freiwerdende Alkohol
wird kontinuierlich abdestilliert Zu dem verbleibenden Rückstand wird verdünnte Salzsäure addiert und dann
so wird mit Chloroform extrahiert Die organische Phase wird über Na2SÜ4 getrocknet und das Lösungsmittel
abdestilliert. Man erhält N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(«-naphthyl)-piperazindion-2,3
vom Schmelzpunkt 197-201°C.
b) N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)>
N'-(«-naphthyl)-piperazin-hydrochlorid
8,0 g (2OmMoI) N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(«-naphthyl)-piperazindion-23
werden in
200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Zusatz von 2 g Lithiumaluminiumhydrid durch lOstündiges
Kochen reduziert Nach beendeter Reaktion wird zunächst langsam Wasser und dann verdünnte Salzsäure
bis zur schwach sauren Reaktion zugefügt Das
ausgefallene N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-pro-
pyl(2)]-N'-(<x-naphthyl)-piperazin-hydrochlorid wird abgesaugt
und aus Methanol umkristallisiert Schmelzpunkt 288-292° C.
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(«-naphthyl)-piperazin
a) 19,5 g (0,05 Mol) 3',4'-Methylendioxy-2-(4-Ä-naphthyl-piperazino)-propiophenon,
hergestellt durch Umsetzung von 2-Brom-3',4'-methylendioxypropiophenon mit Λ-Naphthylpiperazin, werden in Essigester/Methanol
unter Zusatz von Raney-Nickel bei 50—60° C ι ο
hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel
teilweise abdestilliert. Man kühlt ab, saugt den Kristal!- brei ab und spült mit Methanol nach. Man erhält erythro
1 -(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(4-«-naphthyl-piperazino)-propano!(!).
Die aus Alkohol umkristaüisierte Base hat einen Schmelzpunkt von 135—136°C.
b) Zu 19,5 g (0,05 Mol) des so hergestellten erythrol-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(4-«-naphthyl-piperazino)-propanol(l),
gelöst in 200 ml Acetonitril werden unter Rühren und Kühlen 21,0 g (0,1 Mol) Phosphorpentaclilorid
zugefügt. Man erhält in guter Ausbeute das Dihydrochlorid des l-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-2-(4-«-naphthyl-piperazino)-1
-propylchlorids(l).
Schmelzpunkt 192 -194° C.
Man löst 17,3 g (0,04 Mol) dieses Dihydrochlorids in 200 ml Methanol, fügt 14,4 g Dimethylanilin und eine
kleine Menge Raney-Nickel hinzu und hydriert unter
Normaldruck. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man das N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(«-naphthyl)-piperazin
als Monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 288—292° C.
B. Formulierungsbeispiele
Beispiel 1 | 30,0 g |
(Tabletten) | |
N-[I -(3,4-Methylendioxyphenyl)- | 70,0 g |
propyl(2)]-N'-(«-naphthyl)-piperazin | 93,0 g |
Milchzucker | 47,0 g |
Maisstärke | 3,0 g |
sek. Calciumphosphat | 3,0 g |
lösl. Stärke | 4,0 g |
Magnesiumstearat | |
kolloidale Kieselsäure | |
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der
löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit
dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu 1000 Tabletten von 250 mg Gewicht verpreßt.
Beispiel 2
(Tabletten)
(Tabletten)
45
N-[I -(3,4-Methylendioxyphenyl)- | 35,0 g |
propyl(2)]-N'-(j3-indanyl)-piperazin | |
(— J-N-Scopolammonium-butylbromid | 25,0 g |
Milchzucker | 164,0 g |
Maisstärke | 194,0 g |
kolloidale Kieselsäure | 14,0 g |
Polyvinylpyrrolidon | 6,0 g |
Magnesiumstearat | 2,0 g |
lösl. Stärke | 10,0 g |
450,0 g
Herstellung
Herstellung
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der
löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe
vermischt und zu 1000 Tabletten von 450 mg Gewicht verpreßt.
35
40
(Suppositonen) | 30,0 g |
N-[I -(3,4-Methylendioxyphenyl)- | |
propyI(2)]-N'-(«-napnthyl)-piperazin | 10,0 g |
Metamizol | 2,0 g |
Lecithin | 1790,0 g |
Supposi lorienmasse | |
250,0 g
1832,0 g
Herstellung
Herstellung
Die Wirkstoffe werden zusammen mit dem Lecithin homogen in der geschmolzenen Suppositorienmasse
verteilt Die Mischung wird dann in Suppositorienformen gegossen, wo sie erstarrt Die obengenannten
Substanzmengen reichen zur Herstellung von 1000 Suppositorien von 1832 mg Gewicht
Claims (3)
1. Als neue Verbindungen racemische oder optisch aktive Substanzen der allgemeinen Formel
Ar-CH2-CH-N N-Ar1 (I)
CH3
CH3
in der Ar einen 3,4-Methylendioxyphenyl- oder
einen 1,4-Benzodioxanylrest und An einen
Naphthyl- oder Indanylrest bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise
a) in eine Verbindung der allgemeinen Formel
H-N N—Ar,
(Π)
in der An die obengenannten Bedeutungen hat,
einen 1-Arylpropyl(2)-Rest einführt (wobei der Arylteil der zur Umsetzung benutzten Verbindungen
wie bei Formel I angegebenen aufgebaut ist) und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch
Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt,
oder daß man
b) eine racemische oder optisch aktive halogenhaltige Verbindung der allgemeinen Formel
Ar-CH(HaI)-CH-N N-Ar1
CH, (III)
in der Ar und An die obengenannten Bedeutungen haben und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit
katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch
Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt,
oder daß man
c) eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
Q-N(CH2CH2X)2
(IV)
in der Q den Rest
Ar-CH2-CH-CH3
(in dem Ar die obengenannte Bedeutung hat), oder den Rest An (der die obengenannte Bedeutung hat)
und X ein leicht anionisch abspaltbarer Rest ist, mit einer Verbindung der Formel
Qi-NH2
(V)
in der Qi die gleichen Bedeutungen wie Q hat, aber
jeweils von Q verschieden sein muß, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch
Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiolo-
gisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, oder daß man
d) ein racemisches oder optisch aktives zweifach sekundäres Diamin der Formel
Ar-CH2-CH-NH-CH2-CH2-NH-Ar1
CH3 (VI)
in der Ar und Ar1 die obengenannte Bedeutung
haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH2-CH2-X
(VII)
in der X die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt,
und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre
physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, oder daß man
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar-CH2-CH-N N-Ar1
CH3 CH2-CH2 (VIII)
in der Ar und Ar ι die obengenannte Bedeutung haben und A eine -CO-CH2—, —CO—CO—
oder eine -CH2-CO—Gruppe bedeutet, mit
einem Metallhydrid reduziert und die erhaltenen Verbindungen ggf. durch Umsetzung mit geeigneten
Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, oder daß man
f) Verbindungen der allgemeinen Formel
f) Verbindungen der allgemeinen Formel
M— CH2-CH- N/~NN— Ar1 (IX)
CH3
in der M den Rest
in der M den Rest
OH
OH
bedeutet und Ar ι die obengenannte Bedeutung
aufweist mit Verbindungen der allgemeinen Formel
X-(CH2Jn-X
(X)
in der X die obengenannte Bedeutung hat und η eine der ganzen Zahlen 1 und 2 bedeutet, umsetzt
und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre
physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
3. Pharmazeutische Präparate mit zentraldepressiver Wirkung, enthaltend als Wirkstoffe eine
oder mehrere racemische oder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel
Ar-CH2-CH-N N-Ar1 (I)
CH3
in der Ar und An die obengenannten Bedeutungen haben, oder deren physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze.
Rest An (der die obengenannte Bedeutung hat) bedeutet und X ein leicht anionisch abspaltbarer Rest
wie ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest ist, mit einer Verbindung der Formel
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