SU448645A1 - Способ получени производных имидазолидинона - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - производных имидазолидинона , которые могут найти применение в медицине . Предлагаемый способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействи  пиперазина с реакционноспособным сложным эфиром сульфокислоты, например метансульфокислоты , и позвол ет получать новые соединени , про вл ющие новые свойства по сравнению с его ближайшими аналогами. Описываетс  способ получени  производных имидазолидинона общей формулы сн„ и,.с - (0-(CH,.-N N-.A.,-N. где AI - алкиленгруппа с 2-3 углеродными атомами, А2 - алкиленгруппа с 2-4 углеродными атомами; R - алкилгруппа с 1-4 углеродными атомами. RI - водород или алкилгруппа с 1-4 углеродными атомами, заключающийс  в том, что соединение общей формулы Н,С-П., .-N AI где АЬ AS, R и Ri имеют указанные значени , или производное щелочного металла общей формулы (II) подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром 3-(пфторбензоил )-пропанола с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Алкиленостаток AI представл ет собой этилен- , гры-метилен- или нропиленгруппу; алкиленостаток А2 тетраметилен-, этилзтилен- или метилтриметиленгрзппу. Алкилгруппы Ri или Rs представл ют собой метил-, пропил-, бутилизопропил- , изобутил или егор-бутилгруппу. Подход щими реакционноспособными сложными эфирами 3-(л-фторбензоил)-пропанола  вл ютс , например сложные эфиры сульфоновой кислоты, Б частности сложный эфир метансульфоновой или о- или  -толуолсульфоноБой кислоты. Такие сложные эфиры нодвергают взаимодействию со свободными основани ми общей формулы (II) предпочтительно в присутствии растворител . Подход щими  вл ютс  инертные в услови х реакции растворители , например углеводороды (бензол или толуол), галогенуглеводороды (хлороформ), эфиры (простой эфир или диоксан), а также низшие алканоны, диэтилкетон.

Реакционноспособный сложный эфир взаимодействует со свободным основанием в эквимол рных количествах с отщеплением кислоты . Выдел ющуюс  кислоту можно св зывать избыточным основанием общей формулы (II) или же двухосновным продуктом реакции. Подход щими св зывающими кислоту средствами  вл ютс , например карбонаты щелочных металлов (карбонат натри  или кали ), третичные органические основани  (пиридин, триэтиламин или диизонропилэтиламин). Избыточные третичные основани  можно также примен ть в качестве растворител .

Взаимодействие в соответствующем случае можно ускор ть при помощи щелочного йодида , в частности йодида кали . Температура реакции 50-150°С, предпочтительно около т. кип. примен емого растворител .

Если вместо свободного основани  общей формулы (П) примен ют производное щелочного металла этого соединени , например производное натри , кали  или лити , то лучше проводить реакцию в углеводороде, например в бензоле или толуоле. Дл  получени  производных щелочных металлов соединени  формулы (II) прибавл ют по меньшей мере один мол рный эквивалент гидрида щелочного металла , амида щелочного металла или органического соединени  щелочного металла, если исход т из одного мол рного эквивалента свободного основани . В качестве амидов щелочных металлов примен ют амид натри  или лити , в качестве гидридов щелочного металла - например гидрид натри , и в качестве органического соединени  щелочного металла - фениллитий или бутиллитий.

В качестве соединений общей формулы (П) используют, например (1-пиперазинил)этил -3-метил-2-имидазолидинон , а также соответствующие 3-этилсоединени .

Соединени  общей формулы (I) можно переводить обычным образом в их аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, например, прибавлением к раствору соединени  формулы (I) в органическом растворителе кислоты или ее раствора. Желательно использовать органические растворители , в которых получаема  соль трудно раствор етс , чтобы ее можно было выделить фильтрацией. Такими растворител ми  вл ютс  метанол, ацетон, метилэтилкетон, ацетон- эфир, ацетон-этанол, метанол-эфир или этанол-эфир.

Пример 1. 21,2 г (0,1 моль) (1-пиперазинил )-этил - 3-метил-2 - имидазолидинона, 24,0 г (0,12 моль) 4-хлор-4-фторбутирофенона, 27,6 г (0,2 моль) мелко размельченного карбоната кали  и 16,6 г (0,1 моль) размельченного йодида кали  раствор ют в 200 мл диэтилкетона . Полученную смесь кип т т в течение 30 час с обратным холодильником и фильтруют через Целит № 545.

10 Остаток на фильтре дополнительно промывают ацетоном, выпаривают фильтрат в вакууме и раствор ют в бензоле. Бензольный раствор промывают водой и экстрагируют 2 н. сол ной кислотой. Довод т водный экстракт до

15 рН 13 при помощи концентрированного раствора едкого натра и раствор ют осажденное свободное основание в бензоле. Бензольный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. Пере0 кристаллизовывают остаток из смеси бензола и петролейного эфира. Полученный чистый 1-{{2-{4- 3 - (л-фторбензоил)-пропил -1-пиперазинил}-этил}}-3 - метил - 2-имидазолидинон плавитс  при 92-93°С.

5 3,7 г (0,01 моль) полученного свободного основани  раствор ют в 5 мл ацетона и добавл ют эфирную сол ную кислоту до кислой реакции по конго. Осажденный дигидрохлорид плавитс  при 226-230°С.

0 Пример 2. Апалогичпо примеру 1, исход  из 15,0 г (0,075 моль) 4-хлор-4-фторбутирофенона , получают следующие конечные продукты:

A.Из 11,3 г (0,05 моль) (1-пиперази 5 пил)-этил -З-этил-2-имидазолидинона получают 1 - {{2- {4- 3- (/г-фторбензоил) -пропил -1 -пиперазинил}-этил}}-3-этил-2 - имидазолидинон с т. пл. 65-67°С; т. пл. дигидрохлоридполугидрата 236-238°С.

0 Б. Из 12,7 г (0,05 моль) (1-пиперазинил ) -этил -З-бутил-2-имидазолидинона получают сырой 1-{{2-{4- 3-(п-фторбензоил)-пропил -1 - пиперазинил} - этил}}-3-бутил-2-имидазолидинон , который очищают про витель5 ной хроматографией. Примен ют колонку с 200 г основного силикагел , пропитанного 0,5 н. водной гидроокисью натри  и высущенного . В качестве растворител  примен ют смесь бензола и метанола (100 : 1). Элюат выпаривают в вакууме, остаток раствор ют в ацетоне и прибавл ют эфирную сол ную кислоту до кислой реакции по конго. Осажденный дигидрохлорид, перекристаллизованный из смеси этанола и сложного этилового эфира

5 уксусной кислоты, плавитс  при 235-237°С.

B.Из 12,0 г (0,05 моль) (1-пиперазинил )-этил - З-изопропил-2 - имидазолидинона получают 1-{{2-{4- 3 - (п-фторбепзоил) - пропил - - пиперазинил}-этил}}-3 - изопропил - 20 имидазолидинон с т. пл. 61-64°С, т. пл. дигидрохлорида 247-250°С.

Г. Из 11,3 г (0,05 моль) (1-пиперазинил )-пропил -3 - метил-2-имидазолидинона получают сырой 1-{{3-{4- 3-(«-фторбензоил)пропил - - пиперазинил}-пропил}}-3-метил-2имидазолидинон . Сырое основание раствор ют в 50 мл ацетона, прибавл ют к нему раствор малеиновой кислоты в ацетоне до кислой реакции и простой эфир. Перекристаллизованный из смеси этанола и сложного этилового эфира уксусной кислоты 1-{{3-{4- 3-(«-фторбензоил )-пронил - 1-пинеразинил}-пронил}}З-метил-2-имидазолидинондималеат цлавитс  при 164-166°С. Д. Из 12,0 г (0,05 моль) (1-пиперазинил ) -пропил -З-этил-2-имидазолидинона получают сырой 1-{{3-{4- 3-(п - фторбензоил)-пропил -1-пиперазинил}-пропил}} - 3-ЭТИЛ-2-ИМИдазолидинон , т. пл. дигидрохлорида 244- 246°С. Е. Из 13,4 г (0,05 моль) (1-пиперазинил )-пропил -3 - бутил-2-имидазолидинона получают сырой 1-{{3 - (д-фторбензоил)пропил -1-пиперазинил}-пропил}}-3 - бутил-2имидазолидинон , т. пл. дигидрохлорида 236- 240°С. Пример 3. А. Аналогично примеру 1.А получают из 11,3 г (0,05 моль) (гексагидро-1Н-1 ,4 - диазепин - 1-ил)-этил -3 - метил-2имидазолидинона и 15,0 г (0,075 моль) 4-хлор4-фторбутирофенона сырой 1-{{2-{4- 3-(пфторбензоил )-пропил - гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил}-этил}}-3 - метил-2-имидазолидинон , который очищают про вительной хроматографией на колонке с 200 г основного (пропитанного гидроокисью натри ) силикагел . В качестве растворител  примен ют смесь бензола и метанола (100:2). Элюат выпаривают в вакууме. Остаток (8,0 г) раствор ют в ацетоне и осаждают 4,63 г (0,04 моль) малеиновой кислоты дималеинат. Перекристаллизованный из смеси метанола и сложного эфира уксусной кислоты дималеинат плавитс  при 104-106°С. Б. 17,2 г (0,1 моль) сложного этилового эфира гексагидро-1Н-1,4-диазепин - 1-карбоновой кислоты, 19,4 г (0,12 моль) 1-(2-хлорэтил)-3метил-2-имидазолидинона и 27,6 г карбоната кали  кип т т в 50 мл диэтилкетона в течение 24 час с обратным холодильником. После этого фильтруют гор чую реакционную смесь через очищенную диатомовую землю, экстрагируют остаток на фильтре трижды бензолом и выпаривают объединенные фильтраты в вакууме . Масл нистый остаток дистиллируют в глубоком вакууме. Полученный сложный эфир 4- 2- (2-оксо - 3-метил - 1-имидазолидинил)этил -гексагидро - 1Н-1,4-диазепин-1-карбоновой кислоты кипит при 170-180°С (0,01 мм рт. ст.); пЪ 1,5030. В. 25,0 г (0,084 моль) полученного по примеру 3. Б. соединени  и 200 мл абсолютного этанольного раствора гидроокиси кали  (20 г гидроокиси кали  на 100 мл раствора) кип т т 20 час с обратным холодильником. После этого охлаждают реакционную смесь и выпаривают ее в вакууме. Остаток раствор ют в бензоле и воде, органическую фазу отдел ют, а водную насыщают карбонатом кали  и экстрагируют бензолом. Сушат бензольный экстракт над карбонатом кали , выпаривают растворитель в вакууме и дистиллиру от масл нистый остаток в глубоком вакууме. Чистый (гексагидро - 1Н-1,4-диазепин-1-ил)-этил З-метил-2-имидазолидинон кипит при 125- 128°С (0,01 мм рт. ст.); 1,5163. Пример 4. Аналогично примеру 3. А. получают из 11,3 г (0,05 моль) (3-метил-1пиперазинил )-этил -3 - метил-2-имидазолидинона и 15 г (0,075 моль) 4-хлор-4-фторбутирофенона 1-{{2-{4 - 3-(га - фторбензоил)-пропил -3-метил-1 - пиперазинил}-этил}}-3-метил2-имидазолидинондималеат . Исходное вещество (3-метил-1-пиперазинил ) - этил - З-метил-2-имидазолидинон, т. кип. 142°С (0,01 мм рт. ст.). 1,5115 получают аналогично примеру 3. В. Исход т из сложного этилового эфира 3-метил-1-пиперазинкарбоновой кислоты и получают промел уточный продукт сложный этиловый эфир (2-оксо-3-метил-1 - имидазолидинил) -этил -3метил-1-пиперазинкарбоновой кислоты; т. кип. 170-180°С (0,01 мм рт. ст.); 1,4996. Пример 5. А. 22,6 г (0,1 моль) (1пиперазинил )-этил -3,4 - диметил - 2-имидазолидинона , 30,0 г (0,15 моль) 4-хлор-4-фторбутирофенона , 27,6 г (0,20 моль) карбоната кали  и 16,6 г (0,1 моль) йодида кали  смешивают с 200 мл диэтилкетона и при интенсивHOiM перемешивании кип т т 24 час с обратным холодильником. Гор чую реакционную смесь отфильтровывают через Целит R, остаток дванады выпаривают с ацетоно.м и фильтруют . Объединенные фильтраты сгущают в вакууме и масл нистый остаток раствор ют в 200 мл бензола. После добавлени  10 мл 2 н. раствора едкого натра взбалтывают бензольный раствор трижды, добавл   по 100 мл во-ды . Затем органическую фазу экстрагируют 200 мл 2 н. сол ной кислоты, водные кислые экстракты довод т до сильно щелочной реакции (рН 13) концентрированным раствором едкого натра и оп ть экстрагируют бензолом. Органические растворы промывают водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме досуха. Полученный перекристаллизацией из смеси эфира и пентана чистый 1-{(2-{4- 3 - (га-фторбензоил)-пропил -1-пиперазинил}-этил}}-3 ,4 - диметил-2-имидазолидинон плавитс  при 73-74°С. Дигидрохлорид получают аналогично примеру 1, т. пл. 228-235°С. Исходное вещество (1-пиперазинил)этил -3 ,4 - диметил-2-имидазолидинон получают следующим образом: Б. 17,8 г (0,2 моль) рацемата 2-метиламино1-пропанола раствор ют в 30 мл метиленхлорида и прибавл ют по капл м при 0°С раствор 23,2 г (0,22 моль) 2-хлорэтилизоцианата в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, выпаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизовывают из эфира.

Получают 2-(2- гидрокси-1-метил-этил)-1-метил-3- (2-хлорэтил)-мочевииу, котора  плавитс  при 76-78°С.

В. 33,4 г (0,172 моль) полученной мочевины раствор ют в 80 мл хлороформа и при 0°С прибавл ют по капл м раствор 22,5 г (0,19 моль) тионилхлорида в 50 мл хлороформа при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и кип т т 2 час с обратным холодильником .

Растворитель по возможности полностью удал ют в вакууме и получеипый масл нистый остаток (40 г) нагревают 12 час до 130- 140°С. Темный реакционный продукт раствор ют в хлороформе и раствор промывают небольшим количеством насыщенного водного раствора хлористого натри . Органическую фазу сушат над сульфатом магни  и растворитель удал ют в вакууме. Полученный мас (СН,;),гМ

алкиленгруппа с 2-3 углеродными

атомами; алкиленгруппа с 2-4 углеродными

атомамн;

алкилгруппа с I-4 углеродными 25 атомами;

H,C-CUo H-N /N-Ag-N .N-R

AI где AI, А2, -R и RI имеют указанные значени , пли производное щелочного металла соединеПИЯ формулы (П) подвергают взаимодействию с реакциоиноспособным сложным эфиром30

л нистый остаток дистиллируют в вакуумб, Полученный 1-(2-хлорэтил)-3,4-диметил-2-имидазолидинон кипит при 151- 153°С.

Г. Аналогично примеру 3. Б. получают из 18,8 г (0,107 моль) 1-(2-хлорэтил)-3,4-диметил-2-имидазолидинона и 18,5 г (0,117 моль) сложного этилового эфира 1-пиперазиикарбоновой кислоты 26,7 г сложного этилового эфира (2-оксо-3,4-диметил- 1-имидазолидинил )- этил - пиперазиикарбоиовой кислоты; т. кип. 170-180°С (0,01 мм рт. ст.) 1,4968. Из этого продукта получают аналогично примеру 3. В. 18,2 г (1-пиперазинил)-этил 3 ,4-диметил-2-имидазолидинона; т. кип. 130-

134°С (0,01 мм рт. ст.).

Предмет изобретени 

Способ получени  производных имидазолидинона общей формулы

Н.С-СП

и,с-сн, /N-Ao-N /N-R

1 .II

О

RI - водород или алкилгруппа с 1-4 углеродными атомами,

или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

С

II о 3-(/г-фторбензоил)-пропанола с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.