Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher Al eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, A2 eine Äthylengruppe und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Solche Verbindungen, insbesondere das 1-[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]- äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon und das 1-[2-[3-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl]- 1-piperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon, sowie ihre Säureadditionssalze, z.B. ihre Dihydrochloride, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rekta ler oder parenteraler Verabreichung antiemetisch und mässig zentraldämpfend, z.B. hemmen sie die Motilität. Sie weisen keine kataleptische Eigenwirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl.
W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561(1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Emesis verschiedener Genese und von psychosomatischen Störungen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Ai und A2 als Alkylenreste mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen die Äthylen-, Trimethylen- oder Propylengruppe und A2 als Alkylenrest mit 4 Kohlenstoffatomen die Tetramethylen-, die Äthyl äthylen- oder eine Methyl-trimethylengruppe. Ferner kann R als Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder die Sek.butylgruppe sein.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
;n welcher Al die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
EMI1.3
in welcher R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y Halogen bedeutet, oder einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, umsetzt, und das Produkt in Form der freien Base oder eines Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure gewinnt.
Der Rest Y der allgemeinen Formel III ist als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen der allgemeinen Formel II, mit den Harnstoffderivaten bzw. ihren Alkalimetallderivaten wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, insbesondere Diäthylketon.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Mol äquivalent Harnstoffderivat mit einem Moläquivalent freier Base werden zwei Moläquivalente Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II oder auch an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z.B.
Pyridin, Triäthylamin oder Diisopropyl-äthylamin. Überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die Umsetzung kann gegebenenfalls durch ein Alkalijodid, insbesondere Kaliumjodid, beschleunigt werden. Die Reaktionstemperatur liegt bei ca. 50 bis 150ob, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels.
Von den Basen, die unter die allgemeine Formel II fallen, ist das 4'-Fluor-4-(1-piperazinyl)-butyrophenon bekannt. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.
Ein Ausgangsstoff, der unter die allgemeine Formel III fällt, ist der 1-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, den man ausgehend von Diäthanolamin erhalten kann. Das Diäthanolamin liefert mit 1-Methylisocyanat den 1 -Methyl-3,3-bis-(2-hydroxy-äthyl)-harnstoff, der sich mit Thionylchlorid unter Abspaltung von Schwefeloxid und Chlorwasserstoff umsetzt. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können analog hergestellt werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene freie Basen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in iblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,15 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben und für die Elutionschromatographie wird Kieselgel, Merck, Korngrösse 0,05-0,2 mm verwendet.
Beispiel 1 a) 12,5 g (0,05 Mol) 4 -Fluor-4-(1 -piperazinyl)-butyrophenon werden mit 11,9 g (0,06 Mol) 1-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 200 ml Diäthylcarbonat 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann filtriert man das heisse Reaktionsgemisch über gereinigter Diatomeenerde, wäscht den Filterrückstand mit heissem Benzol nach und dampft die vereinigten Filtrate unter Vakuum ein. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, die benzolische Lösung mit 2-n.
Salzsäure ausgezogen, der saure, wässrige Extrakt mit konz.
Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgefallene freie Base mit Benzol ausgeschüttelt. Man wäscht den Benzolextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft das Benzol unter Vakuum ab. Der Rückstand wird an einer Säule von 200 g basischem Silicagel chromatographiert. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol-Methanol (100:2). Man dampft die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Petroläther um.
Das erhaltene reine 1 -[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl] 1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon schmilzt bei 92-930.
Der als Ausgangsstoff benötigte 1-Methyl-3,3-bis-(2-chlor äthyl)-harnstoff wird wie folgt hergestellt: b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 10 im Verlauf einer Stunde 59,0 g (1,03 Mol) Methylisocyanat, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht das Reaktionsgemisch 150 Minuten unter Rückfluss, kühlt es auf 0O und tropft in die erhaltene Lösung des 1-Methyl-3,3-bis-(2-hydroxy-äthyl)-harnstoffs im Verlaufe einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs. Methylenchlorid ein.
Dann kocht man das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1 Methyl-3 ,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70800 unter Hochvakuum.
Beispiel 2 a) Analog Beispiel 1 wird folgendes Endprodukt hergestellt:
Aus 12,5 g (0,05 Mol) 4'-Fluor-4-(1 -piperazinyl) -butyrophenon und 14,5 g (0,06 Mol) 1-Butyl-3,3 -bis-(2-chlor- äthyl)-harnstoff das 1 -[2-[4-[3-(p-Fluor-benzoyl)-propyl] 1 -piperazinyl]-äthyl]-3-butyl-24midazolidinon.
Die erhaltene rohe Base löst man in Aceton, stellt mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid her und kristallisiert dieses aus abs. Äthanol-Essigsäureäthylester um, Smp. 235-2370.
Der als Ausgangsprodukt verwendete 1-Butyl-3,3-bis-(2chlor-äthyl)-harnstoff wird wie folgt hergestellt: b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 10o im Verlauf einer Stunde 101,9 g (1,03 Mol) Butylisocyanat, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht das Reaktionsgemisch 150 Minuten unter Rückfluss, kühlt es auf 0O und tropft in die erhaltene Lösung des 1-Buty13,3 -bis-(2-hydroxy-äthy1) -harnstoffs im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs. Methylenchlorid ein.
Dann kocht man das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1 Butyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70-800 unter Hochvakuum.