PL100172B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu Download PDFInfo
- Publication number
- PL100172B1 PL100172B1 PL1974184285A PL18428574A PL100172B1 PL 100172 B1 PL100172 B1 PL 100172B1 PL 1974184285 A PL1974184285 A PL 1974184285A PL 18428574 A PL18428574 A PL 18428574A PL 100172 B1 PL100172 B1 PL 100172B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyridine
- group
- carbon atoms
- hydroxypropoxy
- reacted
- Prior art date
Links
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006361 alkylene amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- NVUYHKLDNAWQRY-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethoxy)pyridine Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=N1 NVUYHKLDNAWQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN=C1Cl MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOOAQIWRVFCPAP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-prop-2-enoxypyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN=C1OCC=C SOOAQIWRVFCPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JSKJNCRHZBVPDX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.C1COCCO1 JSKJNCRHZBVPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1Cl MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- HMRIWBBWYXEHRZ-UHFFFAOYSA-N 2-propoxypyridine Chemical compound CCCOC1=CC=CC=N1 HMRIWBBWYXEHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYOQJUBQXIJGFR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpyrazin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=NC=CN=C1Cl OYOQJUBQXIJGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATZCOFGYGADIJM-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazin-2-yloxypropan-1-ol Chemical compound OCCCOC1=CN=CC=N1 ATZCOFGYGADIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBVRMHYXYDCRNR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-prop-2-enoxypyrazin-2-yl)morpholine Chemical compound C=CCOC1=NC=CN=C1N1CCOCC1 KBVRMHYXYDCRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 101100130497 Drosophila melanogaster Mical gene Proteins 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000006662 Lansium Nutrition 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 101100345589 Mus musculus Mical1 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFXBXVJCASOBH-UHFFFAOYSA-N [K].CC Chemical compound [K].CC IIFXBXVJCASOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- SZINCDDYCOIOJQ-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);octadecanoate Chemical compound [Mn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O SZINCDDYCOIOJQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(O)(=O)=O XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ZIHTVOXSRAROFC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-prop-2-enoxypyrazin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=NC=CN=C1OCC=C ZIHTVOXSRAROFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002420 orchard Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- LRNTWECMFPAAPZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanium carbonate Chemical compound C([O-])([O-])=O.C(C)(C)[NH3+].C(C)(C)[NH3+] LRNTWECMFPAAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003942 tert-butylamines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropa-
nu o wzorze 1, w którym Het oznacza grupe piry¬
dyny, pirazyny lub pirymidyny, R! oznacza atom
wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza nizszy
rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla
lub nizszy rodnik fenyloalkilowy o oo najwyzej 7
atomach wegla w nizszym lancuchu alkilowym,
ewentualnie podstawiony w pierscieniu fenylowym
nizsza grupa alkilowa o co najwyzej 7 atomach
wegla, nizsza grupa alkoksylowa o co najwyzej
7 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa lub
atomem chlorowca, R3 oznacza atom wodoru,
atom chlorowca, grupe cyjanowa, nizszy rodnik
alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, R4 ozna¬
cza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe
alkilotio o co najwyzej 7 atoimach wegla, nizsza girupe
olksaalikiilenoaiminowa o 4 lub 5 atomach wegila w
lancuchu oksaalkilenowym, nizsza grupe tiaalkile-
noaminowa o 4 lub 5 atomach wegla w nizszym
lancuchu tiaalkilenowym, nizsza grupe azaalkile-
noaminowa o 2—6 atomach wegla w nizszym lan¬
cuchu azaalkilenowym, nizsza grupe alkiloaminowa
lub dwualkiloaminowa o co najwyzej 7 atomach
wegla w kazdym z nizszych lancuchów alkilo¬
wych, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca,
grupe cyjanowa, grupe nitrowa, nizsza grupe al¬
kilowa, alkoksylowa, alkenylowa lub alkenylok^y-
lowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej
z tych grup, nizsza grupe alkanoiloaminowa o co
najwyzej 7 atomach wegla w nizszym lancuchu
alkilowym, nizsza grupe alkanoiloaminoalkilowa
o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z niz¬
szych lancuchów alkilowych, grupe karbamoilowa,
nizsza grupe N-alkilokarbamoilowa lub dwualkilo-
karbamoilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w
kazdym z nizszych lancuchów alkilowych, nizsza
grupe alkilenoaminokarbonylowa lub hydroksyal-
kilenoaminokarbonylowa o 3—7 czlonach w kaz-
io dym z pierscieni, nizsza grupe oksaalkilenoami-
nokarbonylowa, tiaalkilenoaminokarbonylowa lub
azaalkilenoaminokarbonylowa o 4 lub 5 atomach
wegla w kazdym z lancuchów alkilenowych, pod
warunkiem, ze jesli Het stanowi grupe pirazyny
!5 lub pirymidyny, to R8 i R4 maja z wyjatkiem ato¬
mu wodoru wyzej podane znaczenia, a R5 oznacza
atom wodoru, albo jesli Het stanowi grupe piry¬
dyny, to R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru a R5 ma,
z wyjatkiem atomu wodoru, wyzej podane znacze-
nie, lub ich soli, zwlaszcza dopuszczalnych farma¬
kologicznie soli addycyjnych z kwasami.
Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬
makologiczne. Dzialanie glówne polega na bloka¬
dzie aclrenergicznych 0-receptorów, co daje sie
stwierdzic w róznych organach np. jako dziala¬
nie powstrzymujace w porównaniu z efektami
znanych stymulatorów {J-receptorów, takie jak
dzialanie powstrzymujace czestoskurcz izoprotere-
nolowy w wyizolowanym sercu swinki morskiej
i zluznienie izoproterenolowe w wyizolowanej
"100172s
100172
4
tchawicy swinki morskiej przy stezeniu 0,001—3
g/iml, dzialanie powstrzymujace izoproterenolowy
czestoskurcz i rozszerzenie naczyn u uspionego
kota przy dozylnym podaniu 0,01—30 mg/kg i.v.
Omawiane zwiazki naleza albo do klasy nie
kardioselektywnych substancji blokujacych (3-re-
ceptory, to znaczy blokuja one 0-receptory w na¬
czyniach wzglednie w tchawicy w podobnych lub
nawet mniejszych dawkach lub stezeniach, niz
p-receptory w sercu, albo naleza do klasy tak
zwanych kardioselektywnych substancji blokuja¬
cych fl-receptory, to znaczy blokuja 0-receptory
serca juz w takim zakresie dawkowania wzglednie
stezenia, który jeszcze nie powoduje blokady p-re-
ceptorów w naczyniach wzglednie w tchawicy.
Czesc tych zwiazków wykazuje jako dodatkowa
wlasciwosc tak zwana swoista czynnosc sympaty-
komimetryczna (ISA)", to znaczy zwiazki te po¬
woduja obok (J-blokady /dzialanie glówne/ czes¬
ciowa 0-stymulacje.
Nowe zwiazki mozna wiec stosowac do leczenia
schorzen ukladu sercowo-naczyniowego, np. do le¬
czenia Angina pectoris, nadcisnienia i zaklócen
rytmu serca. Preparaty kardioselektywne maja te
wyzszosc nad niekardioselektywnymi, ze w daw¬
kach wyimaiganycih do blokady p-irecaptoróiw ser¬
ca nie nalezy jeszcze oczekiwac blokady (3-recep-
torów w innych organach. Nieznaczne wiec jest
ryzyko wywolywania niepozadanych dzialan
ubocznych, na przyklad skurczu oskrzeli. W prze¬
ciwienstwie do preparatów kardioselektywnych,
nie kardioseleiktywne .preparaty albo blokuja (3-
-receptory we wszystkich organach w przyblize¬
niu równym stopniu, albo korzystnie blokuja 0-
-receptory w okreslonych organach, na przyklad
w naczyniach. Zwiazki te mozna równiez stoso¬
wac jako wartosciowe produkty posrednie do wy¬
twarzania innych cennych substancji, zwlaszcza
zwiazków o dzialaniu farmaceutycznym.
Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬
rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej
podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na
tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Het, R3,
R4 i R5 maja znaczenie podane przy omawianiu
wiaonu 1 i poleigaja tamze podanemu warnikowi,
lub sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji ze
zwiazkiem o wzorze 3, lub z sola tego zwiazku
w którym R± i R2 maja wyzej podane znaczenie,
jeden z symboli Zj i Z2 oznacza grupe aminowa
a drugi oznacza reaktywna zestryfikowana grupe
hydroksylowa, Xj oznacza grupe hydroksylowa,
albo Zt razem z Xx stanowj grupe epoksydowa,
gdy Z2 oznacza grupe aminowa.
Jako reaktywna, zestryfikowana grupe hydro¬
ksylowa rozumie sie zwlaszcza grupe hydroksylo¬
wa zestryfikowana mocnym kwasem nieorganicz¬
nym lub organicznym, zwlaszcza kwasem chlo-
rowcowodorowym, takim jak kwas chlorowodoro¬
wy, bromowodorowy, lub jodowodorowy, dalej
kwasem siarkowym lub mocnym organicznym
fcwaserti sulfonowym, takim jak kwas benzenosiul-
fonowy, 44)romoibenzenosiulfoaiowy, 4-ftoluenosiultft)-
nowy lub mefonosulfoniawy. Tak wiec Z2 oznacza
korzystnie atom chloru, bromu lub jodu.
W przypadku stosowania reaktywnego estru
jako zwiazku wyjsciowego, reakcje prowadzi sie
korzystnie w obecnosci zasadowego srodka kon-
densujacego i/lub z nadmiarem aminy. Jako od¬
powiednie srodki kondensujace stosuje sie np. wo-
9 dorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodoro¬
tlenek sodu lub potasu, weglany metali alkalicz¬
nych, takie jak weglan potasu, óYaz alkoholany
metali alkalicznych, np. nizsze alkanolany metali
alkalicznych, takie jak metanolan sodowy, etano-
lan potasowy i Ill-rzedjbutanolan potasowy.
Jako atom chlorowca wystepuje atom fluoru,
bromu a szczególnie chloru.
Do postaci wykonania sposobu wedlug wyna¬
lazku zaliczaja sie takze te postepowania, w któ-
rych skladniki reakcji ewentualnie wystepuja w
postaci soli.
W zaleznosci od warunków postepowania i sub¬
stancji wyjsciowych otrzymuje sie produkty kon¬
cowe w postaci wolnej lub w postaci ich soli ad-
dycyjnych z kwasami. I tak mozna otrzymywac
na przyklad sole zasadowe, obojetne lub miesza¬
ne, ewentualnie takze ich mono-, seskwi- lub po-
lihydraty. Sole addycyjne'"z kwasami nowych
zwiazków mozna przeprowadzac w wolne zwiazki
w znany sposób, na przyklad za pomoca srodków
zasadowych, takich jak alkalia lub wymieniacze
jonowe. Otrzymane wolne zasady moga tworzyc
sole z kwasami organicznymi lub nieorganiczny¬
mi. Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami
stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja
sie do wytwarzania soli dopuszczalnych farmako¬
logicznie.
Jako kwasy stosuje sie wiec np. kwasy chlo¬
rowcowodorowe, kwasy siarkowe, kwasy fosforo-
we, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, alifatyczne,
alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwa¬
sy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas
mrówkowy, octowy, propdonowy, bursztynowy, gli-
kolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy,
40 askorbinowy, maleinowy, fumarowy lub pirogro-
nowy, ponadto kwas fenylooctowy, benzoesowy,
antranilowy, n-hydroksybenzoesowy, salicylowy,
embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hy-
droksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chlorow-
45 cobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftaleno-
sulfonowy, sulfanilowy lub. kwas cykloheksylo-
laimiinowy. Te i inne sole nowych zwiazków, tafcie
jak pikryniiany lub nadchlorany, moga równiez
sluzyc do oczyszczania otrzymanych wolnych za-
50 sad, przy czym wolne zasady przeprowadza sie
w sole, oddziela je i z soli ponownie uwalnia
zasady. Ze wzgledu na scisly zwiazek miedzy no¬
wymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci
soli, pod pojeciem wolnych zwiazków^ w calym
55 opisie nalezy rozumiec równiez odpowiednie sole.
Nowe zwiazki w zaleznosci od rodzaju sub¬
stancji wyjsciowych oraz warunków postepowa¬
nia moga wystepowac jako antypody optyczne lub
racematy, albo w przypadku, gdy zawieraja co
60 najmniej dwa asymetryczne atomy * wegla, rów¬
niez jako mieszaniny izomerów (mieszaniny race-
matów).
Otrzymane mieszaniny izomerów (mieszaniny ra-
cematów) mozna na podstawie róznic fizyko-che-
65 micznych skladników rozdzielic na obydwa stereo-0
izomeryczne (diastereomeryczne) czyste racematy
w znany sposób, na przyklad droga chromatografii
i/lub frakcjonowanej krystalizacji.
Otrzymane racematy mozna w znany sposób,
• na przyklad przez przekrystalizowanie z optycz¬
nie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikro¬
organizmów lub przez reakcje z optycznie czyn¬
nymi kwasem tworzacym sól ze zwiazkiem race-
micznym i rozdzielenie otrzymanych w ten sposób
soli, na przyklad na podstawie ich rózne;j rozpusz¬
czalnosci, rozdzielic na diastereomery, z których
mozna uwolnic enancjomery przez dzialanie od¬
powiednich srodków. Jako optycznie ozynne kwa¬
sy stosuje sie zwlaszcza postacie D i L kwasu
winowego, kwas dwu^o-toluilowinoWy, kwas jabl¬
kowy, kwas migdalowy, kwas kamforosulfonowy,
kwas glutaminowy, kwas asparginowy lub kwas
chinowy. Korzystnie wyodrebnia sie bardziej czyn¬
ny sposród obydwu enancjomerów.
W sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosu¬
je sie takie substancje wyjsciowe, które prowadza
do otrzymania produktów koncowych omówionych
we wstepie opisu, a zwlaszcza do produktów spe¬
cjalnie opisanych i podkreslonych jako korzystne.
Substancje wyjsciowe sa znane lub mozna je
otrzymac w znany sposób jezeli sa nowe.
Zwiazki o wzorze 2, w którym Xt i Z4 razem
tworza grupe epoksydowa, mozna np. otrzymac
wówczas, gdy /R^ME^Z-pirazynole lub pirymidyno-
le poddaje sie reakcji z. epichlorohydryna. Odpo¬
wiednie zwiazki Rs-pirydynowe mozna otrzymac
na drodze reakcji R5-2-chloropirydyny z 2,2-dwu-
metylo-4-hydiroiksyimetylo^io(ksolanem, hydrolizy
powstalego produktu np. za pomoca 2* n kwasu
solnego do odpowiedniej R5-2V2/,3'-dwuhydroksy-
propoksyi/npirydyny, jej reakcje z chlorkiem me-
tylosulfonylu do odpowiedniego zwiazku 3'Hmeta-
nosulfonylowego i jej cyk&zacje za pomoca chlor¬
ku iczterobutyloaimoniowego do odpowiedniej R5-2-
^2^3'-epoksypropoksyi/-pirydyny. Subsfcraty o wzo¬
rze 2, w którym Xj oznacza grupe hydroksylowa
a Zj oznacza atom chlorowca, np. atom bromu,
mozna otirzymac ze zwiazku, w którym grupa
/R^/R^/Ity-Het- jest zwiazana z grupa alliloksy-
lowa, na drodze jego reakcji z N-bromosukcyni-
midem w srodowisku sulfotlenku dwumetylowego.
Substraty o "wzorze 2, w którym Xt oznacza gru¬
pe hydroksylowa a Zj oznacza grupe aminowa,
mozna otrzymywac na drodze reakcji odpowied¬
niego zwiazku epoksydowego, którego wytwarza¬
nie omówiono poprzednio,, z amoniakiem w srodowi¬
sku nizszego alkanolu, np. etanolu.
Substancje wyjsciowe moga wystepowac rów¬
niez w postaci enencjomerów.
< Nowe zwiazki mozna stosowac jako leki, nip. w
postaci preparatów farmaceutycznych, które za¬
wieraja te zwiazki lub ich sole w mieszaninie
np. z farmaceutycznym nosnikiem organicznym
lut? nieorganicznym, stalym lub cieklym, nadaja¬
cym sie na przyklad do stosowania dojelitowego
lub pozajelitowego. Jako takie nosniki stosuje sie
substancje, które nie reaguja z nowymi^ zwiazka¬
mi, takie jak woda, zelatyna, cukier mlekowy,
skrobia, stearynian manganu, talk, oleje roslinne,
alkohole, benzylowe, guma, glikole polialkilenowe,
00172
wazelina, cholesteryna i inne znane nosniki le¬
ków.
Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac na
przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek,
czopków, masci, kremów lub w postaci cifeklej
jako roztwory (na przyklad eliksiry lub syropy),
zawiesiny lub emulsje. Sa one ewentualnie fcte-
sylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze,
takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwil-
zajace lub emulgujace, sole zmieniajace cisnienie
osmotyczne lub substancje buforowe. Mega one
zawierac jeszcze inne substancje terapeutycznie
cenne. Preparaty mogace równiez znalezc zasto¬
sowanie w weterynarii sporzadza sie w znany spo-
sób.
Dawka dzienna wynosi okolo 40—150 mg w
przypadku organizmu stalocieplnego o ciezarze ciala
okolp 75kg. ;.
Podane nizej przyklady objasniaja blizej spo-
sób wedlug wynalazku. W przykladach tempe¬
rature podano w stopniach Celsjusza.
Przyklad I* .39,7 g 5-bromo-3-.morfolinylo-
-2^/3/-bromq-2/-hydox)ksypropoksyi/--pirazyny ogrze¬
wa sie z 41 & izopropyloaminy w 500 ml meta-
*5 nolu przez 15 godzin pod chlodnica zwrotna. Na¬
stepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie w
prózni otrzymanej, za pomoca wodnej pompy stru¬
mieniowej. Pozostalosc zadaje sie 2n kwasem sol¬
nym i eterem. Faze wodna alkalizuje sie stezo-
so nym lugiem sodowym i wytrzasa z eterem. Po¬
laczone wyciagi eterowe suszy sie nad siarczanem
sodu i odparowuje w prózni wytworzonej za po¬
moca pompy strumieniowej. Otrzymuje sie surowa
zasade, która przeprowadza sie za pomoca ete-
rowego roztworu kwasu solnego w metanolu w
chlorowodorek 5-bromo-3Hmorfolinylo-2-/3'-izopro-
pyloamino-2'^hy
peraturze topnienia 202—203°C.
Stosowana jako produkt wyjsciowy 5-bromo-3-
40 morfolinylo-2^3/-bramo-2/-hydroksy^propoksyi/,-.i>i-
razyne mozna wytwarzac w nastepujacy sposób:
a) 149 g 2,3-dwuchloropirazyny miesza sie z
300 g morfoliny i 460 ml wody przez 16 godzin
w temperaturze40°C. '
43 Nastepnie mieszanine reakcyjna wytrzasa sie z
eterem. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda
do reakcji -obojetnej, suszy nad siarczanem sodu
i odparowuje w prózni, wytwarzanej za pomoca
wodnej pompy strumieniowej. Pozostalosc odde-
50 stylowuje sie w tak wytworzonej 'prózni. Otrzy^
muje sie., 2-chloro-3-morfolinylo-jpirazyne o tem¬
peraturze wrzenia 162-^165°C/15 monHg.
b) 12fr g 2-chloro-3Hmorfolinylo-pirazyny i 70 g
alkoholu allilowego rozpuszcza sie w 640 ml trój-
55 amidu kwasu sze^ciometylofosforowego i Wpro¬
wadza w temperaturze 0° w ciagu 30 minut 28,8 g.
wodorku sodowego. Nastepnie miesza sie przez 1
godzine w temperaturze 0?, po czym miesza dalej
przez 1 godzine w temperaturze 30°C i 15 godzin
w w temperaturze pokojowej.
Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do
2 litrów wody z lodem. Po rozlozeniu nadmiaru
wodorku sodu, wytrzasa sie z eterem. Ekstrakty
eterowe przemywa sie woda do odczynu obojet-
«• nego, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje1
w prózni otrzymanej za pomoca wodnej pompy
strumieniowej. Pozostalosc destyluje sie w wyso¬
kiej prózni. Otrzymuje sie 2-alliloksy-3-morfoliny-
lo-pirazyne, b temperaturze wrzenia 105—106°/0,03
mmHg.
c) 32 g 2-alliloksy-3-morfolinylo-pirazyny rozpu¬
szcza sie w 350 ml sulfotlenku dwumetylu i 2,7
ml wody. Do tego roztworu wprowadza sie pod¬
czas mieszania §2 g N-bromosukcynimidu, w cia¬
gu 30 minut, przy czym temperatura podnosi sie
do 35°. Nastepnie miesza sie dalej przez 30 minut,
po czym rozciencza okolo 500 ml wody i wytrza¬
sa mieszanine reakcyjna z eterem.
Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy
nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni, wy¬
tworzonej za pomoca strumieniowej pompy wo¬
dnej. Otrzymuje sie 5-bromo-3-morfolinylo-2-
-bromo-2'-hydroksy-propoksy/-pirazyne.
Przyklad II. 71 g 5-brómo-3-dwumetylo-
amino-2-/3/-ibromo-2/-hydroksy-propoksyi/-pirazyny
ogrzewa sie do wrzenia z 71 g izopropyloaminy w
1 litrze metanolu przez 15 godzin pod chlodnica
zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparo¬
wuje sie w prózni wytworzonej za pomoca stru¬
mieniowej pompy wodnej.
Pozostalosc rozpuszcza sie w 2n kwasie solnym
i eterze. Faze wodna alkalizuje sie stezonym lu¬
giem sodowym i wytrzasa z eterem. Polaczone
ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem sodu
i odparowuje w prózni wytworzonej za pomoca
wodnej pompy strumieniowej. Otrzymuje sie su¬
rowa zasade i z niej kwasem fumarowym w mie¬
szaninie metanolu i eteru uzyskuje wodorofuma-
ron 5-bromo-3-dwumetyloamino-2V3'-izopropylo-
amino-2'-hydroksypirazyny, o temperaturze top¬
nienia 146—147°.
Stosofwana jako produkt wyjsciowy 5-bromo-3-
-dwuimetyloamino-2-/3'-bromo-3/-hydTOksy-propo-
ksy/-pirazyne wytwarza sie jak nastepuje:
a) Do 350 ml 40% wodnego roztworu dwuetylo-
aminy wkrapla sie podczas mieszania 74 g 2,3-
-dwuchloro-pirazyny, w ciagu 15 minut, przy czym
utrzymuje sie temperature reakcji przez oziebie¬
nie na poziomie 30°, Po zakonczeniu egzotermi¬
cznej reakcji miesza sie jeszcze przez 15 godzin
w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine
reakcyjna wytrzasa sie z eterem, ekstrakty etero¬
we przemywa woda od odczynu obojetnego, suszy
nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni wy¬
tworzonej strumieniowa pompa wodna. Pozosta¬
losc destyluje sie w prózni w ten sam sposób
wytworzonej. Otrzymuje sie 2-chlóro-3-dwuetylo-
amino-pirazyne, o temperaturze wrzenia 100—
102°/10 mmHg.
b) 47 g 2^hloro-3-dwumetyloaimino-piirazyny i 35 g
alkoholu allilowego rozpuszcza sie w 300 ml trój-
amidu kwasu szesciometylofosforowego i wpro¬
wadza w ciagu 30 minut w temperaturze 0° 14,4 g
wodorku sodowego. Nastepnie pozostawia sie jesz¬
cze przez 1 godzine w temperaturze 0° i przez
godzin w temperaturze pokojowej, po czym
mieszanine reakcyjna wlewa sie do 2 litrów wo¬
dy z lodem. Po rozlozeniu nadmiaru wodorku so¬
dowego wytrzasa z eterem. Eterowe ekstrakty
przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy
172
8
nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni wy¬
tworzonej za pomoca strumieniowej pompy wod¬
nej. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym
cisnieniem. Otrzymuje sie 2-alliloksy-3-dwumety-
loamino-pirazyne, o temperaturze wrzenia 110—
115°/10 mmHg.
c) 45 g 2-alliloksy-3^dwumetyloamino-pirazyny
rozpuszcza sie w 600 ml sulfotlenku dwumetylu i
9 ml wody. Do tego roztworu dodaje sie podczas
mieszania, w ciagu 30 minut 89 g N-bromosukcy¬
nimidu, przy czym przez zewnetrzne chlodzenie
utrzymuje sie temperature 35°. Nastepnie miesza
sie jeszcze przez 1 godzine w temperaturze po¬
kojowej, rozciencza 2 litrami wody z lodem i wy-
trzasa z eterem. Eterowe ekstrakty przemywa sie
woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje
w prózni, wytworzonej za pomoca s^rimneniowej
pompy wodnej. Otrzymuje sie 5-bromó-3-diwume-
tyloamino-2-/-3/-bromo-2'-hydroksy-\propoksyl/-pdra-
zyne.
Przyklad III. 53 g 2-/3'-bromo-2'-hydroksy-
. -propoksy/-3-chloro-pirazyny ogrzewa sie do wrze¬
nia pod chlodnica zwrotna z 59 g izopropyloami¬
ny w 500 ml metanolu, przez 15 godzin,* po czym
miessanine realkcyjna odparowuje sie w prózni,
wytworzonej za pomoca strumieniowej pompy wo¬
dnej. Pozostalosc traktuje sie 2n kwasem solnym
i eterem. Faze kwasu solnego adkalizuje sie ste¬
zonym lugiem sodowym i wytrzasa z eterem. Eks-
trakty eterowe przemywa sie woda, suszy nad
siarczanem sodu i odparowuje w prózni, wytwo¬
rzonej za pomoca strumieniowej pompy wodnej.
Pozostalosc krystalizuje sie z eteru. Otrzymuje sie
3-chloro-2-/3,-iizopropyloamino-2/-hydiroksy-propo-
ksy/-pirazyne, o temperaturze topnienia 99—100°.
Wytworzony chlorowodorek krystalizuje sie z
ukladu metanol-eter, temperatury topnienia 183°.
Stosowana jako produkt wyjsciowy 2-/3'-bromo-
-2'-hydroksypropoksy/-3-chloro^piirazyne wytwarza
40 sie jak nastepuje:
a) 59,6 g 2,3-dwuchloropirazyny i 92,8 g alko¬
holu allilowego rozpuszcza sie w 400 ml sulfo¬
tlenku dwumetylu i wprowadza podczas miesza¬
nia, w temperaturze 0—5° 9,6 g wodorku sodu,
45 w ciagu 30 minut. Nastepnie miesza sie w tem¬
peraturze pokojowej przez 15 godzin, po czym
mieszanine reakcyjna wylewa sie do 2 litrów wo-»
dy z lodem i wytrzasa z eterem. Ekstrakty ete¬
rowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem
50 sodu i odparowuje w prózni, wytworzonej za po¬
moca strumieniowej pompy wodnej. Pozostalosc
destyluje sie w wysokiej prózni. Otrzymuje sie
2-alliloksy-3-chloro-pirazyne, o temperaturze wrze¬
nia 42—44°f/0,03 mmHg.
55 b) 34 g 2-alliloksy-3-chloro-pirazyny i 7,2 ml
wody rozpuszcza sie w 500 ml sulfotlenku dwu¬
metylu i podczas mieszania wprowadza w ciagli
minut 71 g N-bromosukcynimidu, przy czym
temperature reakcji utrzymuje sie przez oziebie-
8° nie na poziomie 30°. Nastepnie miesza sie jeszcze
przez 30 minut w temperaturze pokojowej i roz¬
ciencza 1. litrem wody, po czym mieszanine re¬
akcyjna wytrzasa sie z eterem. Ekstrakty etero¬
we przemywa sie woda, suszy nad siarczanem
*5 sodu i odparowuje w prózni, wytworzonej za po-1001VL
o 10
moca strumieniowej pompy wodnej. Otrzymuje
sie surowa 2-/3M>romo^2/-hydroksy-propoksy/-3-
chloro-pirazyne.
Przyklad IV. W analogiczny sposób jak w
przykladzie I otrzymuje sie z 39,7 g 5-bromo-3-
morfolinylo-2-/3'-bromo-2'-hydroksy-propoksy/-pira-
zyny i 51 g III-rzed.butyloaininy-5-bromo-3-mor-
folinylo-2-/3'-III-rzed.butyloamino-2'-hydroksypro-
poksy/-pirazyne, o temperaturze topnienia 104^-
105°C.
Przyklad V. W analogiczny sposób jak w
przykladzie I otrzymuje sie z 37 g 5-bromo-34zo-
propyloamino-2V3'-bromo-2'-hydroksy-l-propoksy/-
-pirazyny 5-bromo-3-izopropyloamino-2H/i3'-izopro-
pyloamino-2'-hydroksy-l^propoksy/-piirazyne, o tem¬
peraturze topnienia 108—109°, która krystalizuje
z eteru.
Analogicznie jak w przykladzie I, stosowana ja¬
ko produkt wyjsciowy 5-bromo-3-izopropyloamino-
-2^-b(romo-2/-hydi<)ksypropoksy!/-pirazyne wytwa¬
rza sie w sposób nastepujacy:
a> z 149 g (1,0 mol) %3-dwuchloro-pdfrazyny i 1,4
litra wodnego 40*/o roztworu iizopropyloaminy otrzy¬
muje sie 2-ehloro-3-izoipTopyloammo-pdrazyne, o
temperaturze wrzenia 120—121°/I2 mmHg.
b) z 86 g 2-chloro-3-izopropyloamino-pLrazyny
otrzymuje sie 2jalliloksy-3-izopropyloamino-pirazy-
ne, o temperaturze wrzenia 121—123°/12 mmHg.
c) z 39 g 2Hallilóksy-3-izopropyloamino-pirazyny
otrzymuje sie 5-bromo-3-iizopropyloammo-2-/3'-tbro-
mo-2'-hydroksypropoksy/-pirazyne.
Przyklad VI. Roztwór 15,0 g 3-chloro-2n/2'-3'-
-epoksypropoksy/^pirydyny w 100 ml izopropanolu
zadaje sie 20 g iizopropyloaminy i nastepnie ogrze¬
wa do wrzenia przez 3 godziny pod chlodnica
zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie w
prózni, rozpuszcza w octanie etylu i ekstrahuje
100 ml 2n kwasu solnego. Wyciag w kwasie sol¬
nym alkalizuje sie z 30 ml stezonego lugu sodo¬
wego i ekstrahuje 3X100 ml octanu etylu. Kazdo¬
razowo organiczna faze przemywa sie 10 ml so¬
lanki laczy i suszy nad siarczanem magnezu.
Otrzymuje sie, 2V3'-izopropyloaanino-2/-hydroksy-
^própoksy/-3-chloro-pirydyne, która przekrystalizo-
wuje sie z ukladu eter-eter naftowy i wówczas
topnieje w temperaturze 71—73°. Chlorowodorek
topnieje w temperaturze 167—168° i(z metanolu-ace-
tonu).
Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-2-
-V2'-3'-epoksypropoksy/-pirydyne wytwarza sie w
nastepujacy sposób:
a) Do zawiesiny 16,5 g wodorku sodowego w
600 ml li2-dwumetoksyetynu wkrapla sie 108 g
2,2-dwumetylo-4-hydroksyTnetylodioksolanu, tak
zeby reakcja byla stale kontrolowana, po czym
miesza przez 1 godzine w temperaturze lazni 50—
60°. Do utworzonej galaretowatej zawiesiny do¬
daje sie pod chlodnica zwrotna porcjami 100 g
2,3-dwuchloropirydyny i ponownie ciekla po za¬
konczonym dodawaniu mieszanine reakcyjna mie¬
sza sie jeszcze przez 3 godziny pod chlodnica
zwrotna. Rozpuszczalnik odparowuje sie w prózni
i pozostalosc traktuje 2 litrami eteru i 200 ml wo¬
dy. Faze eterowa suszy sie nad siarczanem mag¬
nezu i po odparowaniu eteru pozostalosc desty-
45
55
60
luje sie w wysokiej prózni. Otrzymana 3-chloro-2-
-[2,,2/-dwumetylo-l/,3'-dioksolanylo-4,/]-,metoksy-pi-
rydyna wrze w temperaturze 95—100°/0,01 mmHg.
b) Roztwór 157 g 3-chloro-2-[2',2'-dwumetylo-l',
3'-dioksolanyloV47]-metoksy^pirydyny zadaje sie w
100 ml etanolu 320 ml 2n kwasu solnego i miesza
przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po
odparowaniu etanolu produkt rozpuszcza sie w
minimalnej ilosci wody
100 ml eteru i faze wodna alkalizuje sie 3X200 ml
octanu etylu. Kazdorazowy ekstrakt przemywa sie
ml solanki, laczy, suszy i odparowuje. Otrzy¬
mana 3-chloro-2-/2/,3'-dwuhydroksypropoksy/^piry-
dyna wrze w temperaturze 142—145°//0,015 mmHg.
c) Do roztworu 40,6 g 3-chloro-2-/2',3'-dwuhydiro-
ksy-propoksy/-pirydyny w 100 ml pirydyny wkra¬
pla sie podczas mieszania i chlodzenia, w tempe¬
raturze 0—5° 25,2 g chlorku metanosulfonowego w
ciagu godziny, po czym mieszanine reakcyjna mie¬
sza jeszcze przez 5 godzin w temperaturze poko¬
jowej i nastepnie wlewa do 200 ml wody z lodem.
Wydzielony olej wyodrebnia sie tak jak w przy¬
kladzie I pod b). Otrzymuje sie surowa 3-chlóro-
-2-/3/Hmetynosulfonyloksy-2'-hydroksy^propoksy/-pi-
rydyne, kt&ra wprost przerabia sie dalej.
d) 67 g surowej 3-chlorb-2V3/-metanosulfonylo-
ksy-^-hydroksy^propoksyZ-pirydyny, 400 ml chlor¬
ku metylenu, 240 ml In lugu sodowego i 5 g chlor¬
ku czterobutyloamoniowego miesza sie przez 15
godzin w temperaturze pokojowej. Faze chlorku
metylenu oddziela sie, przemywa 2X40 ml wody,
suszy i odparowuje. Z pozostalosci po odparowa¬
niu wyodrebnia sie przez destylacje w tempera¬
turze 115—130°/0,03 mmHg 3-chloro-2/2',3/-epoksy-
^propoksy/-pirydyner w postaci jasno zóltego ole¬
ju.
Przyklad VII. 22 g surowej 2-metoksy-3-i/3'-
-metanosulfonyIoksy-2'-hydroksy-propoksy/Hpirydy-
ny, 50 ml izopropyioaiminy i 150 ml izopropanofou
ogrzewa sie przez 16 godzin pod chlodnica zwrotna.
Po obróbce analogicznej jak w przykladzie VI
otrzymuje sie 3^-3-izoprópyloamino-2'-hydroksy-
^proipoksyt/-2Hmetoksypirydyne, która po przekry-
stalizowaniu z polowa ilosci równowaznikowej
kwasu fumarowego otrzymuje sie obojetny fuma-
ran, o temperaturze topnienia 146—147° (po prze-
krystalizowaniu z acetonu).
Stosowana jako produkt wyjsciowy 2-metoksy-3-
-/3'-metanosulfoTiyloksy-2/-hydrolKy^propoksy/-pi-
rydyne otrzymuje sie w nastepujacy sposób:
a) 26 g 3-[l/,3/-dioksolan-2/-on-yloj/4'/]Hmetoksy-2-
riitropirydyny ogrzewa sie do wrzenia z roztworem"
7,5 g sodu w 500 ml absolutnego metanolu przez
godzin pod chlodnica zwrotna. Roztwór oziebia
sie, zobojetnia 2n kwasem solnym i odparowuje
w prózni. Pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z
500 ml chloroformu,* przesacza i odparowuje. Po¬
zostalosc po odparowaniu zawiera surowa 3-/2',3'-
-diwuhydroksyHpiropok!sy/-2Hm w
postaci zóltawego oleju.
b) 14,8 g 3-/2yj3/-dwuhydroksyHpropokBy/-2-meto-
ksypirydyny rozpuszczonej w 100 ml bezwodnej
pirydyny, zadaje sie w temperaturze od -^40 do
—15°, kroplami, podczas mieszania 9,0 g chlorku
kwasu metanosulfonowego. Mieszanine reakcyjna11
100 172
12
miesza sie dalej jeszcze przez 3 godziny, w tem¬
peraturze—10°, po czym pirydyne odparowuje sie
mozliwie calkowicie w wyparce rotacyjnej przy
mmHg. Otrzymana surowa 2-metoksy-3V3'-me-
tanosulfonyloiksy^^hydrokisy-pTopoksyi/^pirydyne
poddaje sie bez dalszego oczyszczania, reakcji z
izopropyloamina.
Przyklad VIII. 33 g surowej 3V2',3'-epoksy^
-propoksy/-6-metylopirydyny, 350 ml izopropanolu
i 75 ml izopropyloaminy ogrzewa sie przez 12—14
godzin do wrzenia pod chlodnica-zwrotna. Dalej
przerabia sie jak w przykladzie VI. Otrzymana 3-
-/3-izopropyloamino-2/-hydrolffiy-prop9fcsy/-6-me-
tylo-pirydyna wrze przy stosowaniu deflegmatora
kulkowego w temperaturze 135—150°l/0,2 mmHg.
Obojetny fumaran topnieje w temperaturze 171—-
173° (po przekrystalizpwaniu z ukladu metano-ace-
ton). .,•¦¦¦
Stosowana, jako produkt wyjsciowy 3-/2',3'-epo-
ksy-propoksy/-6-metylopirydyne wytwarza sie w
nastepujacy sposób:
a> 22 g 6Hmetylo-3-pirydynolu,, 50 g weglanu po¬
tasu i 80 ml epichlojrohydryny ogrzewa sie do wrze¬
nia w 500 ml acetonu, podczas mieszania, pod
chlodnica zwrotna przez 18—20 godzin. Nierozpusz¬
czalna substancje odsacza sie i przesacz zateza w
prózni, w temperaturze lazni 30—40°. Otrzymana
3V2/,3'epoksypropoksyi/-6-metylo-pirydyne przera¬
bia sie dalej, bez dalszego oczyszczania,
H
paropoksy^TptaofóóTyn^^ rozpusz¬
czanej iw 350 ml dzopropanodu ogrzewa sie do wrze¬
nia z 150 ml (izojpcnopyloaniiiny przez 3 ©odztiny pod
chlodeiaica awrotina. Po odipariowatnau i ipczeróbce po¬
zostalosci analogiczne jak w przykladzie VI, otrzy¬
muje sie 3-/3'-izopropyloamino-2'-hydroksy-propo-
ksyi/T2-pdirolidyno-karbonylo-piTydyne, która topnie¬
je w temperaturze 108—111° (po przekrystalizowa-
niu z ukladu octan etylu-eter).
Produkt wyjsciowy otrzymuje sie przez reakcje
2ipirolidy3nokBrbonylo-3-hydaxtoy-'pirydyny z epi-
chloirohydryna analogicznie jak w przykladzie VIII
pod a).
Przyklad X. Analogiczinie jak w przykladzie
I: '
a) z 3^yloitio-2-/3/-bronio-2'-hydroksypro(poksy/-
pirazyny i izopropyloaminy wytwarza sie 3-rety-
lotio-2-^3'-izQpropyloaminoH2/-hydroksypropoksy/-
pirazyne, której fumaran po przekrystaUzpwaniu
z ukladu metanol-eter etylowy wykazuje tempera¬
ture topnienia 150-^160°;
* to) z - S^ylo^io-a-^^bromo^^hydroksypropoksy/-
-pirazyjiy i III-rz.-butyloaminy wytwarza sie 3-
-etylotdo-2V3'-III-rz.bu4yloamiirio-2/^hydroksypropo-
ksyi/Hpirezyne, której ^chtorowodorek co przekry-
staliizowaniu z ukladu metanol-eter etylowy wyka¬
zuje temperature topnienia 147—148°;
ej z SHnetylotio^^/S^bromo^-hydroksypropo-
ksy/-(pirazyny i HI-r>L-toutyloaffniny wytwarza sie
3Hmetylotio-2/3'-III-rz.-butylc^miino-2'-hydroksy-
-propoksy/-pirazyne, której fumaran po przekry-
stalizowandu z izopropanolu wykazuje temperature
topnienia 184—185°;
. «d) 2-/3/HbromoH2'-hydroksypix>poltóyv'-parazyny i
-izopropyloaiminy wytwarza sie 2^3'^oprqipyloamtt-
no-2/-hydroksypropoksy/Hpirazyne, której fumaran
po przekrystalizowaniu z izopropanolu wykazuje
temperature topnienia 136—137°.
Przyklad XI. 19,5 g surowej 3n/2',3'-epoksy-
-propoksy/-2^ni"broipirydyny rozpuszczonej w 300
ml izopropanolu ogrzewa sie do wrzenia z IOiO ml
• izoprcpyloaminy przez 4 godziny pod chlodnica
zwrotna. Po przeróbce analogicznej jak w przy¬
kladzie VI, otrzymuje sie 3-/2'-hydroksy-3'-izopro-
pyloamino-propoksy/-2-nitro-pirydyne, która po
przekrystalizowaniu z eteru topnieje w tempera¬
turze 99—101°. .
Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepujacy
sposób:
w a) 28 g.2-nitro-3Hpdrydynolu, 200 ml epichlorohy-
dryny i 60 g weglanu potasowego podczas mie¬
szania ogrzewa sie do wrzenia w 500 ml acetoni-
trylu przez 8 godzin, pod chlodnica zwrotna. Po
przesaczeniu i odparowiariiu mieszaniny reakcyj¬
no nej otrzymuje sie durowa-3-^2',3'-epoksy-propoksy/-
-2-nitro-pirydyne w postaci zóltego oleju.
Przyklad XII. 0,195 g surowego l-/2-metylo-
tio-5-pirymidynoloksy/-2,3-epoksypropanu rozpusz¬
cza sie w 10, ml izopropanolu a po dodaniu 1,5 ml
^ izcpriC
temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po
czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod
próznia. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza
sie w acetonie, klarownie saczy a przesacz zada-
W je sie roztworem 0,1 g kwasu szczawiowego w 0,5
ml acetonu. Podczas rozcierania krystalizuje wodo-
roszczawian 5-/3Mzopropyloamino-2'-hydroksy«pro-
poksy/-2-metylotio-piryinidyny, który po przekry¬
stalizowaniu z ukladu metanol-aceton wykazuje
W temperature topnienia 196—197°.
Przyklad XIII. Analogicznie jak w przykla¬
dzie VI:
a) z 3-etoksy-2V2',3/-epoksypropoksy/-pirydyny i
izopropyloaminy wytwarza sie 3-etoksy-2-/3'-izo-
4Q propyloamino-2/-hydroksypropoksy/^piTydyne, któ¬
ra w chlodnicy kulkowej destyluje w temperatu¬
rze 130—140° pod cisnieniem 0,03 mmHg a z polo¬
wa równowaznikowej ilosci kwasu fumarowego
tworzy obojetny fumaran, wykazujacy po prze-
« krystalizowaniu z metyloetyloketonu temperature
topnienia 142—144°;
b) z '3-etoksy-2-/2',3,-epoksy^propoksy/^pirydyny
i Ill-rz.-butyloaminy wytwarza sie 3-etoksy-2-
-III^ra.-butyloarnino-2'-hyi^roksy^propoksyi/-pirydy-
W ne, która w chlodnicy kulkowej destyluje w tem¬
peraturze 130° pod cisnieniem 0,03 mm Hg i two¬
rzy obojetny fumaran, wykazujacy po przekrysta¬
lizowaniu z butanonu temperature topnienia 170—*
172° /przemiana krystalizacyjna w temperaturze
W 161—163°/;
c) z 3^yjano-2-/2',3/-epoksy-ipropolffiy/Mpiirydyny
i lll-rz.-butyloaminy wytwarza sie 3-cyjano^2-\^3'-
^III-rz.-butyloamino-2'-hydroksy-propoksy/Hpirydy-
ne; której obojetny fumaran po przekryistaJdzowa-
w niu z ukladu metanol^dioksan-woda wykazuje tem¬
perature topnienia 228—230°;
d) z 5-/G'-metoiksyta]^nyl0Hami
epoksypropoksy/npirydyny i z izopropyloaminy
wytwarza sie 5n/2/jmetoksykarbonylo-aminoetylo/-
M -2^/3/^izopropyloamino-2/-hydroksypiropoksy/ - piry-100172
is 14
dyne, wykazujaca po przekrystalizowaniu z nie¬
wielkiej ilosci butanonu temperature topnienia
97—98°;
e) z 5-/2'-n-butokBykarbonylo^aminoetylo/-2-/2/,3'-
epoksypropoksy/npirydyny i izopropyloaininy wy¬
twarza sie S-Z^-n-butoksykarbonylo-aminoetylo/-
-2^/3'-dzopropyloaimino-2'-hydroksypropoksy/-pirydy-
ne o temperaturze topnienia 93—95° po przekrysta¬
lizowaniu z butanonu, której obojetny fumaran wy¬
kazuje temperature topnienia 145—147°;
f) z 5^2/-metoksykarbonyio-aminoetylo/-3-chlo-
ro-2V2/,3/-epoksypropoksy/-pirydyny i izópropylo¬
aminy wytwarza sie 5-y2'^metóksykarbonylo-ami-
noetylo/-3-ehloro-2-/3'^ izopropyloamino - V-hydro-
ksypropoksy/-pii:ydyne o temperaturze topnienia
99—101° po przekrystalizowaniu z eteru etylowego,
której obojetny fumaran wykazuje temperature
topnienia 179—180° pó przekrystalizowaniu z etano¬
lu; :" '¦: ¦¦-
g) z 5-metoksykarb6nylo-amdnoetylo-2-/2',3/-epo-
ksyi{MX)poksy/-pirydyny i izópropyloaminy wytwa¬
rza sie 5Hmetctoyikairtonyió^aminamety^^
propyloamitio- 2' - hydroksypropoks^/- pirydyne 6
teaniperaturze topnienia 96—97° po przekrystalizo-
wandu z eteru etylowego, której obojetny fumaran
wykazuje temperature topnienia 138—140°;
h) z 5-/n-butolBykarboriylo^a^iiinontótyIo/-2n/2A,3'-
-epoksy-propóksy^-pirydyny i izópropyloaminy wy¬
twarza sie z S-Zn-butoksykarbonylo-aminometyk)/-
-2-/3'-iizopsropyloamino-2'-hydroksy-propóksy/-piry¬
dyne o temperaturze topntenia 85-^87° po prze¬
krystalizowaniu z uklatfu dwuchlorometan-eter
etylowy; >"
i) z 5H/2'-etoksykarbonylo-aminoetylo/-3-chloro-
-2H/2',3/-epoksypropóksy/-pirydyny i izópropylo¬
aminy wytwarza sie 5V2/-et6ksykarbonylo-amino-
etylo/-3Hchloro-2-/3Mzopropyloaimino - 2'-hydiroksy-
propoiksy/^pirydyne o temperaturze topnienia
120—122°, której obojetny fumaran po przekrysta¬
lizowaniu z ukladu etanol-aceton wykazuje tem¬
perature topnienia 149—151°.
Przyklad XIV. Mieszanine 15,0 g 3-chloro-
-2-/2/,3'-epoksypropoksy/-pirydyny, 24,0 g weglanu
izopropyloamoniowego i 60 g alkoholu izoamylo-
wego ogrzewa sie w ciagu 45 minut w temperatu¬
rze 90—100°, chlodzi i zadaje 200 ml eteru nafto¬
wego. Podczas pozostawienia w lodówce krystali¬
zuje 2-^/-izopropyloamino-2'-hydroksypropoksy/-3-
-chloropirydyna, wykazujaca po przekrystalizowa¬
niu z ukladu eter etylowy-eter naftowy tempera¬
ture 71—73°.
Przyklad XV. Do ogrzanego do temperatury
50° roztworu 10,6 g 3-etoksy-2-/3'-amino-2'-hydro-
ksypropoksyiZ-pirydyny w 100 ml izopropanolu
mieszajac wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór
6,2 g bromku izopropylu w 25 mi dzopirofpainolu
oraz drugi roztwór 3,0 g wodorotlenku potasowego
w 35 ml izopropanolu. Nastepnie mieszanine re¬
akcyjna ogrzewa sie jeszcze w ciagu 2 %godzin w
temperaturze wrzenia, rozpuszczalnik prawie cal¬
kowicie odparowuje sie pod zmniejsznoym cisnie¬
niem pozostalosc zadaje sie 80 ml wody a miesza¬
nine ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 100
ml octanu etylowego.
Po suszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika
otrzymuje sie ciemno zabarwiony olej, który w
chlodnicy kulkowej destyluje w temperaturze
130—140° pod cisnieniem 0,03 mm Hg. Otrzymana
3-etoksy-2-/3'- izopropyloaimino - 2'- hydroksypropo-
ksyZ-ipirydyna tworzy obojetny fumaran, który po
przekrystalizowaniu z butamonu wytkazuje tempe¬
rature topnienia 142—144°.
Przyklad XVI. Postepuje sie analogicznie
jak w przykladzie XV, lecz stosujac 6,9 g brom-
io ku Ill-rz.-butylu zamiast bromku izopropylu. Po
obróbce otrzymuje sie 2-/3/-III-rz.-butyloamino-2/-
-hydroksypropoksy/-3-etoksypirydyne, której obo¬
jetny fumaran po przekrystalizowaniu z butanonu
wykazuje temperature topnienia 170—172°.
Claims (16)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -hydroksy-3-aminopropanu o wzorze 1, w którym *o Het oznacza grupe pirydyny, pirazyny lub pirymi¬ dyny, Ri oznacza atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, A oznacza nizszy rodnik alkilowy o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla lub nizszy rodnik feny- loalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w niz^ *5 szyrri lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawio¬ ny w pierscieniu fenylowym nizsza grupa alkilo¬ wa o co najwyzej 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla, gru¬ pa trójfluorometylowa lub atomem chlorowca, R3 5b oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe cy- janówa lub nizszy rodnik alkilowy o 00 najwyzej 7 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilotio o co najwyzej 7 atomach wegla, nizsza grupe oksaalkilenoaminio- 35 wa o 4 lub 5 atomach wegla w lancuchu oksaalki- lenpwym, nizsza grupe tiaalkilenoaminowa o 4 lub 5 atomach wegla w nizszym lancuchu tiaalkileno- wym, nizsza grupe azaalkilenoaminowa o 2—6 ato¬ mach wegla w nizszym lancuchu azaalkilenowym, 40 nizsza grupe alkiloaminowa lub dwualkiloamino- wa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów alkilowych, R6 Oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe cyjanowa, grupe nitrowa, nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa, al- « kenylowa lub alkenyloksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej z tych grup, nizsza krupe alkanoiloaminowa o co najwy¬ zej 7 atomach wegla w nizszym lancuchu alkilowym, nizsza grupe alkanoiioaminoalki- 50 Iowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kaz¬ dym z nizszych lancuchów alkilowych, grupe kar- bamoilowa, nizsza grupe N-alkilokarbamoilowa lub dwualkilokarbamoilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów alkilowych, 55 nizsza grupe alkilenoaminokarbonylowa lub hy- droksyalkilenoaminokarbonylowa o 3—7 czlonach w kazdym z pierscieni, inizsza grupe oksaalkileno- aiminokanbonyilowa, tiaalikilenoamdnokarbonylowa lub azaalkilenoaminokarbonylowa o 4 lub 5 ato- 00 mach wegla w kazdym z lancuchów alkilenowych, pod warunkiem, ze jesli Het stanowi grupe pira¬ zyny lub pirymidyny, to R3 i R4 maja, z wyjat¬ kiem atomu wodoru, wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza atom wodoru, albo jesli Het stanowi «5 grupe pirydyny, to R3 i R4 oznaczaja atomy wo-15 doru a R5 ma, z wyjatkiem atomu wodoru, wyzej podane znaczenie, lub ich soli, zwlaszcza dopusz¬ czalnych farmakologicznie soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Het, R3, R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenia i podlegaja wyzej podanym warunkom, lub sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, lub z sola tego zwiazku, w któ¬ rym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, jeden z symboli Zx i Z2 oznacza grupe aminowa a drugi oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, Xi oznacza grupe hydroksylowa, albo Zj razem z Xj stanowi grupe epoksydowa, gdy 2& oznacza grupe aminowa, otrzymany racemat ewen¬ tualnie rozszczepia sie na enancjomery, albo otrzymana sól 'ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek albo otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie substrat, w którym Z± lub Z2 jako re¬ aktywna zestryfikowana grupa hydroksylowa sta¬ nowi grupe hydroksylowa zestryfikowana kwasem chlorowoowodorowyim, siarkowym lub mocnym or¬ ganicznym kwasem sulfonowym.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosoi zasadowego srodka kondensacyjnego.
4. Sposób wedlug zastrz. 2, mamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci nadmiaru zwiaz¬ ku aminowego.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze 3-etylotio-2H/3'-bromo-2'-hydro- ksyprapoksy/^pirazyne poddaje sie reakcji z izo- propyloamina, otrzymujac 3-etylotio-2V3'Hizopropy- loamino-2'-hydroksypropokisyApirazyne. *
6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze 3-etylotio-2-/3'-bromo-2'-hydro- ksypropoksyZ-pirazyine poddaje sie reakcji z III- -rz.-butyloamina, otrzymujac 3-etylotio-2n/3/-III-rz.- -butyloamilno^^-hydoksypropoksy/Hpiirazyne.
7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze SHmetylotto^-^-bromo-S^hy- droksypropoksyi/^pdrazyne poddaje sie reakcji z III- -rz.-butyloamina, otrzymujac 3-metylotio-2-y3'-III- Hrz.-buityloamino-2'^hydroksyipropoksy/Hpirazyne.
8. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze 3-etoksy-i2-/2',3'-epoksypropo- ksyZ-pirydyne poddaje sie reakcji z izopropyloami- 0172 W na, otrzymujac 3^etoksy-2-/3Mzopropyloamino-2'- -hydroksypropoksyZ-pirydyne.
9. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze 3-etoksy-2-/2,,3/-opoksypropoksy/- s ^pirydyne poddaje sie reakcji z Ill-rz.-butyloami- na, otrzymujac 3-etoksy^2^3^II-rz.-birtyloamino- -2/-hydroksypropoksy/-pirydyne.
10. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze 3-cyjano-2-^2',3/-epoksypropo- 10 ksy/npirydyine poddaje sie reakcji z Ill-rz.-butylo- amiina, otrzymujac 3-cyjaino-2-/3'-III-!rz.-butylo- amino-2/-hydroksypropoksy/^pirydyne.
11. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze 5-/2'-metoksyikarbonylo-aimino- 15 etylo/-2^/2^3'-erx>ksyipax)poksy/Hpiirydyne poddaje sie reakcji z izopropyloamina, otrzymujac 5^~ -metokisykarbonylo-amdinoetylo,y-2-/3/-izopropyloami- no-2'-hydiroksypropoksy^Hpirydyine.
12. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, 20 znamienny tym, ze 5-/2'-n-buioksykarbonylo^ami- noetylo/-2-/2/,3/-epoksypropoksy/-pirydyne poddaje sie reakcji z izopropylloamina, otrzymujac 5-l2'-n~ -butoksykarboinylo-ammoetylo^^ no^-hydroksypropoksy/Hpiryjdyine, 25
13. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze 5-/2'-«metoksykarbonylo-ami- noetylo»/-3HcMoro-2H/2'^/-epoksypropoksy/-pirydyine poddaje sie reakcji z izopropyloamina, otrzymujac 5V2'-metoksykar^bonylo-aminoetylo/'.3-chloro-2-/3,- 3P -izopropyloarnino-2/-hydroksypropoksy/-pirydyne.
14. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze 5-metoksykarbonylo-airniinoety- lo-2-^2/,3/-epoksypropoksy/-pirydyne poddaje sie reakcji z izopropyloamina, otrzymujac 5-metoksy- 35 karbonyloamuioiiietylo-2V3/Hiizopropyloamino-2'-hy- droksypropoksy/npirydyne.
15. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze 5-/n-butoksykarbonylo-ami- noetylo/-2H/2/,3/-epoksypropoksy/^pirydyne poddaje 40 sie reakcji z izopropyloamina, otrzymujac 5-/in-bu- toksykarbonylo-aminometylo/-2H/Q/-izopropyloamino- -2'-hydroksypropoksy/Hpirydyne.
16. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze 5^'-etoksyikarbonylo-amiTioety- *5 lo/-3-chloro-2-/2/,3/^poksypropoksy/-pdrydyne pod¬ daje sie reakcja z izopropyloamina, otrzymujac 5- ^'-etoksykarbonylo-amiinoetylo/HSHchloro^-i/S^izo- propyloainirK)-2/-hydiroksyfpropoksy/-pirydyne.100172 R, R< CH. R5-(Het^—0-CHrCH(0H)-CH2-NH- C-R2 R. mor i RrfHe^O-CK-CH-CH.-Z, n^- Wzor 2 CH, i 3 I z R, h/zor 3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH244473A CH584209A5 (en) | 1973-02-20 | 1973-02-20 | 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL100172B1 true PL100172B1 (pl) | 1978-09-30 |
Family
ID=4233957
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974168938A PL94250B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | |
| PL1974203732A PL101376B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974184285A PL100172B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974189132A PL98967B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirymidynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974184284A PL100314B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirydyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974184283A PL100171B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974189131A PL98964B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974168938A PL94250B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | |
| PL1974203732A PL101376B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974189132A PL98967B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirymidynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974184284A PL100314B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirydyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974184283A PL100171B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974189131A PL98964B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5823666A (pl) |
| CH (1) | CH584209A5 (pl) |
| FI (1) | FI60391C (pl) |
| HU (1) | HU173821B (pl) |
| MC (1) | MC1013A1 (pl) |
| NO (1) | NO139682C (pl) |
| PL (7) | PL94250B1 (pl) |
| SU (3) | SU659089A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA741070B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4517188A (en) * | 1983-05-09 | 1985-05-14 | Mead Johnson & Company | 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols |
| DE4421495A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyloxy-benzoylguanidine |
| DE4426346A1 (de) * | 1994-07-25 | 1996-02-01 | Basf Ag | Herbizide Pyrazinderivate |
-
1973
- 1973-02-20 CH CH244473A patent/CH584209A5/de not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-01-23 FI FI193/74A patent/FI60391C/fi active
- 1974-02-13 NO NO740486A patent/NO139682C/no unknown
- 1974-02-18 SU SU741995950A patent/SU659089A3/ru active
- 1974-02-19 PL PL1974168938A patent/PL94250B1/pl unknown
- 1974-02-19 PL PL1974203732A patent/PL101376B1/pl unknown
- 1974-02-19 PL PL1974184285A patent/PL100172B1/pl unknown
- 1974-02-19 PL PL1974189132A patent/PL98967B1/pl unknown
- 1974-02-19 HU HU74CI1447A patent/HU173821B/hu unknown
- 1974-02-19 MC MC1097A patent/MC1013A1/fr unknown
- 1974-02-19 ZA ZA00741070A patent/ZA741070B/xx unknown
- 1974-02-19 PL PL1974184284A patent/PL100314B1/pl unknown
- 1974-02-19 PL PL1974184283A patent/PL100171B1/pl unknown
- 1974-02-19 PL PL1974189131A patent/PL98964B1/pl unknown
-
1975
- 1975-05-27 SU SU7502137664A patent/SU577978A3/ru active
- 1975-06-06 SU SU752141281A patent/SU593657A3/ru active
-
1982
- 1982-07-30 JP JP57132301A patent/JPS5823666A/ja active Pending
- 1982-07-30 JP JP57132300A patent/JPS603391B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS603391B2 (ja) | 1985-01-28 |
| MC1013A1 (fr) | 1974-10-18 |
| FI60391C (fi) | 1982-01-11 |
| ZA741070B (en) | 1975-01-29 |
| PL100314B1 (pl) | 1978-09-30 |
| FI60391B (fi) | 1981-09-30 |
| HU173821B (hu) | 1979-08-28 |
| NO740486L (no) | 1974-08-21 |
| SU593657A3 (ru) | 1978-02-15 |
| PL94250B1 (pl) | 1977-07-30 |
| JPS5823666A (ja) | 1983-02-12 |
| SU659089A3 (ru) | 1979-04-25 |
| PL98967B1 (pl) | 1978-06-30 |
| NO139682C (no) | 1979-04-25 |
| SU577978A3 (ru) | 1977-10-25 |
| PL101376B1 (pl) | 1978-12-30 |
| PL100171B1 (pl) | 1978-09-30 |
| NO139682B (no) | 1979-01-15 |
| CH584209A5 (en) | 1977-01-31 |
| JPS5823675A (ja) | 1983-02-12 |
| PL98964B1 (pl) | 1978-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5198256B2 (ja) | 縮合複素環式化合物、並びにそれらの組成物及び使用 | |
| CA1084930A (en) | Substituted imidazo (1,2-a) pyridines | |
| DK143501B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af betareceptorblokerende derivater af 2-hydroxy-3-aminopropan eller terapeutisk anvendelige salte deraf | |
| PL90039B1 (pl) | ||
| EP0006614B1 (en) | Pyridyl- and imidazopyridyloxypropanolamines, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| PL100172B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu | |
| CS226434B2 (en) | Herbicide and method of preparing its active substance | |
| PL107557B1 (pl) | Sposob wytwarzania optycznie czynnych antypod n-/2-benzhydryloetylo/-n-/1-fenyloetylo/-amin i ich soli | |
| FI76336C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-oner. | |
| CN102887856B (zh) | 一种合成布南色林的方法 | |
| EP0015615A1 (en) | Phenyl piperazine derivatives, their preparation and antiagressive medicines containing them | |
| Jończyk et al. | Base-mediated reaction of quaternary ammonium salts with nitroarenes-Their useful functionalization via vicarious nucleophilic substitution (VNS) | |
| US4289765A (en) | 4-Aminopyridines and medicaments containing the same | |
| US2945040A (en) | Certain isonicotinic aod-n-oxtoe poly- | |
| NO131345B (pl) | ||
| DD157796A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols | |
| Gömez‐Parra et al. | New Cardiotonic Agents Related to Amrinone: Synthesis of 1, 2‐Dihydro‐5‐arylpyridin‐2‐ones | |
| US4147871A (en) | Cyclohexanetetrol derivatives | |
| NO834084L (no) | Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| Gilman et al. | 6, 8-Dichloro-2-(2'-pyridyl)-α-di-n-butylaminomethyl-4-quinolinemethanol1a | |
| JPS62185063A (ja) | 尿素誘導体 | |
| Yoneyama et al. | Herbicidal activity of N-(2, 3-epoxypropyl) benzenesulfonamide derivatives | |
| FI61874C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom antidepressivt verkande mediciner anvaendbara metylsulfinylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer och salter daerav | |
| CN106866514A (zh) | 一种水相法合成2‑卤代‑3‑取代烃基磺酰基吡啶及其中间体的方法 | |
| AT345291B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cyclisch substituierten derivaten des 1-amino-2-propanols und deren salzen |