BG105909A - Съединения и методи за лечение на астма, алергия и възпалителни смущения - Google Patents

Съединения и методи за лечение на астма, алергия и възпалителни смущения Download PDF

Info

Publication number
BG105909A
BG105909A BG105909A BG10590901A BG105909A BG 105909 A BG105909 A BG 105909A BG 105909 A BG105909 A BG 105909A BG 10590901 A BG10590901 A BG 10590901A BG 105909 A BG105909 A BG 105909A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
substituted
alkylene
compound
hydrogen
independently
Prior art date
Application number
BG105909A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralph Scannell
Pierre Chatelain
Anna Toy-Palmer
Edmond Differding
James Ellis
Marie-Agnes Lassoie
Michelle Young
Xiong Cai
Sajjat Hussoin
Gurmit Grewal
Timothy Lewis
Original Assignee
Ucb S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb S.A. filed Critical Ucb S.A.
Publication of BG105909A publication Critical patent/BG105909A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до 1,4-заместени пиперазини, 1,4-заместени пиперидини и 1-заместени, 4-алкилиденил-пиперидини, които са двойнодействащи молекули, проявяващи левкотриенинхибиращи и антихистаминергични свойства. Те се използват за лечение на състояния, като астма, сезонни и целогодишни алергични ринити, синузит, конюнктивит, хранителна алергия, скомброидно отравяне, псориазис, уртикария, сърбеж, екзема, ревматоиден артрит, възпаление на червата, хронична обструктивна белодробна болест, тромботична болест и отит. Изобретението се отнася идо методи за лечение на астма и ринит чрез приложение на ефективни облекчаващи количества от съединенията.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до областта от 1,4-заместени пиперазини, 1,4-заместени пиперидини и 1-заместени, 4-алкилиденилпиперидини.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Левкотриените са мощни локални посредници, играещи главна роля при възпалителни и алергични реакции, включващи артрит, астма, псориазис и тромботична болест. Левкотриените са ейкозаноиди с права верига, които са получени чрез окислението на арахидонова киселина посредством липоксигенази. Арахидонова киселина се окислява чрез 5-липоксигеназа и накрая се превръща в левкотриени А4, В4, С4, D4 или Е4.15-Липоксигеназа е отговорна за превръщането на арахидонова киселина в различни биологично активни метаболити, включително 15-хидрокси-5,8,11,13-ейкозатетраенова киселина (15-НЕТЕ). И двата посредника бяха включени в патогенезата на дихателните пътища и алергични болест, като астма, подпомагайки изграждане на бронхите, отделяне на слуз и еозинофилна миграция. Смес от
един или повече от тези левкотриени са познати, като мощни средства за изграждане на бронхи. По този начин е показано, че левкотриените играят важна роля при патологията на астма. Строго доказателство за ролята на левкотриени при астма е предложено чрез няколко основни клинични изпитания, при които орално приложени 5-липоксигеназа (5-LO) инхибитори (или LTD4 рецепторни антагонисти) водят до ясен лечебен ефект при пациенти с астма. Тези ефекти включват намаляване на използуването на класическите лечения при астма, като бета агонисти и кортикостероиди.
В областта е добре известно, че някои хидроксикарбамид- и хидроксиамид-заместени ароматни съединения могат да действуват, като 5-LO инхибитори. Например, патенти WO 92/09567 и WO 92/09566 разкриват широко разнообразие от съединения на базата на N-хидроксикарбамид и хидроксамова киселина, като инхибитори на ензима липоксигеназа.
Оценено е, че хистаминът най-общо играе роля при възпаления. Антихистамините са добре оценени най-забележимо при алергичен контрол. Понататък се вярва, че хистаминът играе роля при астма. Например, известно е, че хистаминът и цистениллевкотриени (cLT’s) са ключови посредници при тонуса на дихателните пътища. Клинични изследвания показват, че комбинирано лечение с cLT рецепторен антагонист и антихистамин, приложено към дванадесет пациенти с астма, намалява ранни астматични реакции (EAR) и късни астматични реакции (LAR) в по-голяма степен, отколкото самостоятелно действуващо единично-действуващо средство (A. Roquet, et al., Am. J. Resp/rCrit. Care Med., 155,1856 (1997)). Това показва, че хистаминът играе ролв при астма.
Добре известно е, че някои [бис(заместени и/или незаместени арил)метил- и метилен]-1-пиперидилови съединения притежават антихистаминергична активност и ред публикации показват това. Например, Yanni et al. (Американски патенти US 4,810,713 и 4,950,674) разкрива [[ бис(арил)метилили метилен-]-1-пиперидинил]алкокси -арил и -хетероарилови съединения за лечението на алергични явления, включително астма и ринит. Teng et al. (Американски патент US 5,070,087) разкрива (бис(арил)метил- и метилен]-1Ч [(фенокси и фенилтио)алкил]пиперидини, като противодействуващи на хистамина при алергии.
Други показват употребата на[бис(арил)метил]пиперазин-1-илови съединения, като противоастматични и противоалергични средства, които подтискат отделянето налевкотриен (напр. патент JP 97077754). Американски патент U.S. 4,525,358 описва 2-[4-(дифенилметил)-1-пиперазинил]-оцетна киселина и нейните амиди, като противоалергични, спазмолитични и противоастматични средства. Патент на Япония JP 7138230 разкрива производни на4-аралкил-1-пиперазинил-ненаситена карбоксилова киселина, като полезни противоалергични средства за лечението на, например, астма и ринит. Патент WO 97/23466 описва получаването на N-диарилметилпиперазини, като аналгетици.
Обаче никой в областта не учи, предполага или очаква, че комбинирайки 5-LO и 15-LO инхибиращото действие на хидроксикарбамидни остатъци с противохистаминовите свойства на[бис(заместен и/или незаместен арил)метил- и метилен]-1-пиперидил или -1-пиперазинил остатъци, като едно цяло дава съединение, което притежава двойно действие, като противохистаминово средство и 5-LO/15-LO инхибитор.
ОПИСАНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение предлага нови съединения, които имат двойни свойства, всяко съединение притежава както липоксигеназа инхибиращи свойства така и противохистаминови свойства. В предпочетена съствака, всяко от новите съединения от изобретението действува, както 5LO и/или 15-LO инхибитор, така и като хистамин Н1 рецепторен антагонист.
Съединенията от изобретението са полезни за лечение на състояния, при които има вероятност да са с хистаминова и/или левкотриенова съставна част. Тези състояния включват предпочетено астма, сезонни и целогодишни алергични ринити, синузит, конюнктивит, хранителна алергия, скомброидно отравяне, псореазис, уртикария, сърбеж, екзема, ревматоиден артрит, възпаление на червата, хронична обструктивна белодробна болест, тромботична болест и отит. Следователно, изобретението също така предлага фармацевтични състави, които включват съединенията от изобретението и методи за лечение на астма и ринит с фармацевтичните състави.
Изложените тук съединения могат също така да бъдат използувани с научна цел за изучаване на биологичните пътища, които включват левкотриени и хистамин, по-специално, по-нататъшна оценка на ролята, която играе хистамина за изграждане на бронхи.
Всички патентни заявки, патенти и други публикации цитирани тук са включени посредством цитат в тяхната цялост.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ фигура 1 представя получаването на съединение 1.
Фигура 2 представя получаването на съединение 12.
Фигура 3 представя получаването на съединение 17.
Фигура 4 представя получаването на съединение 35 и 36. фигура 5 представя получаването на съединение 37.
Фигура 6 представя получаването на съединение 80. фигура 7 представя получаването на съединение 32.
Фигура 8 представя получаването на съединение 46. фигура 9 представя получаването на съединение 27.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Съединенията
От една страна, настоящето изобретение включва съединения с формула I, включително техните геометрични изомери, енантиомери, диастереомери, рацемати и фармацевтично приемливи соли:
W където:
X и X’ независимо са водород, халогено, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, трифлуорметил или -(Y’)m-W’;
G и G’ заедно образуват
\ / \ / \ /
НС—N нс-сн с=с
/ \ . / \ или / \
D е -СН= или =Ν·;
R1 и R2 независимо са водород или заедно са -(СН2)П-, където η е равно на 0,1, 2 или 3;
m и т’ са независимо 0 или 1;
Y и Y’ са -L1- или -L2-V(Z)t-L3-, в които t е 0 или 1;
L1 е алкилен, алкенилен, алкинилен или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Q)или -N(R3)-;
L2 е (а) алкилен, алкенилен, алкинилен или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, N(Q’)- или -N(R4)- или (б) -L4-C(O)-, N(Q’)- или -L4(Q’)- или (в) директна връзка;
L3 е (а) алкилен, алкенилен, алкинилен или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, N(Q“)- или -N(R5)- или (б) директна връзка;
L4 е (а) алкилен, алкенилен, алкинилен или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, N(Q“)- или -N(R5)- или (б) директна връзка;
V е (а) двувалентен арен, двувалентен хетероарен или двувалентен наситен хетероцикъл, когато t е 0, или (б) тривалентен арен или тривалентен хетероарен, когато t е 1;
Q, Q’ и Q“ независимо са водород, -AC(O)OR? или -AC(O)NR6R7;
W и W’ независимо са -N(OM)C(O)N(R8)R9, -NiR^CiOJNiOIVOR9, -N(OM)C(O)R8, -CROJNiR^R9 или -CiOJOR8, като е осигурено, че най-малко един от W и W’ е -N(OM)C(O)N(R8)R9, -N/R^C/OJN/OMJR9 или
-N(OM)C(O)R8,
Z е -A“N(OM’)C(O)N(R10)R11, -A“N(R10)C(O)N(OM’)R11, -A“N(OM’)C(O)R11, -A’C(O)N(OM’)R11, -A’C(O)NR10R11, -A’C(O)OR10, халоген, CH3, NR3R4, NR3C(O)R4, NO2, CN, CF3, S(O)2NR3R4, S(O)2R3, SR3 или S(O)R3,
А, А’ и А“ независимо са директна връзка, алкилен, алкенилен, алкинилен, илоалкиларил, илоарилалкил или диилоалкиларен или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -Ο-, -NH-, -S-, -S(O)- или -S(O)2- и/или един или повече метилидени са заместени с =Ν·;
М и М’ независимо са водород, фармацевтично приемлив катион или ф метаболично отцепваща се група; и
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 са независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкиларил, алкиларилалкил или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -Ο-, -ΝΗ-, -S-, -S(O)- или -S(0)2- и/или един или повече метилидени са заместени с =N-;
осигурено е, че различни атоми от кислородите атоми свързани към сярата в -S(O)- и -S(0)2-, когато един или повече метилени са заместени с Ο-, -NH-, -S-, -S(0)- или -S(0)2-, и когато един или повече метилидени са заместени с =Ν-, такова заместване не води, като резултат до два хетероатома, които са свързани ковалентно един с друг;
и по-нататък е осигурено, че когато m е 0, W не е -C(O)N(R8)R9 или -C(O)OR8, и по-натаък е осигурено, че в заместителя -AC(O)ORf, R6 не може да бъде водород, когато А е директна връзка.
Предпочетено, съединения от настоящето изобретение са онези, които имат формула Г:
Г
и техните геометрични изомери, енантиомери, диастереомери и техни фармацевтично приемливи соли, където всяко от изброените е, както е определено по-горе, освен че:
X и X’ независимо са водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси или трифлуорметил; и
W е -N(OM)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(OM)R9 или -N(OM)C(O)R8.
В друга предпочетена съставка, съединенията от настоящето изобретение са дадени с формула I“:
и техните геометрични изомери, енантиомери, диастереомери и техни фармацевтично приемливи соли, където всяко от изброените е, както е определено по-горе.
В други предпочетени съставки, съединения с формула I са представени със следващите формули, II и III:
II
III и техните геометрични изомери, енантиомери, диастереомери и техни фармацевтично приемливи соли, където всяко от изброените е, както е определено по-горе.
По-предпочетени съставки от съединенията с формули II и III и техните геометрични изомери, енантиомери, диастереомери и техни фармацевтично приемливи соли са онези, в които всяко от изброените е, както е определено по-горе, освен че:
1. X е -Cl, X’ е водород, m е 1 и W е -N(OH)C(O)NH2;
2. X е -Cl, X’ е водород, m е 1, Y е -L1-, където -L1- е алкинилен, илоалкокси или илоалкоксиалкил;
3. X е -Cl, X’ е водород, m е 1, Y e -L2-V(Z)t-L3-, t е 0, V е 1,4-фенилен или
1,3-фенилен, L2 е илоалкокси, и L3 е алкилен, алкейилен или алкинилен;
4. X е -Cl, X’ е водород, m е 1, Y е -L2-V(Z)t-L3-, t е 0, V е 2,5-фурилен, L2 е алкилен, и L3 е алкилен, алкенилен или алкинилен; или
5. X е -Cl, X’ е водород, m е 1, Y е -L2-V(Z)t-L3-, t е 1, L2 е илоалкокси, V е © тривалентен хетероарен, Z е -A’C(O)NR10R11 или
-A’C(O)OR10, и W е -N(OH)C(O)NH2;
6. X и X’ са F, m е 1, Y е -L2-V(Z)t-L3-, t е 0, V е 1,4-фенилен или 1,3- фенилен, L2 е илоалкокси, и L3 е алкилен, алкенилен или алкинилен;
Съединения от изобретението включват онези, които са показани на Таблица I, както следва:
1 }амино r-4 1 P*·»
< < < < <
X X X X 1 X
X X X X z X
X X o X 1 X
co CO vo M o M
aS . aS q. as x aS 1—
O- cl as Q_ X Q. Сб
Ф *T φ £ Φ s Φ o
e o c o Е Λ E , X
X I X I X rH S r-*-» Σ
e S E s c < E < 5
<*3 < н as
x aS X as X φ X Φ
ф *<* h- <? Ф < н Ч φ 2 δ s X
4 I ь S' S Ф . 5 s Six ω CC T 2 4ΙΪ S x ι oc X Φ 4 ΙΪ Si s X ОС X Φ X 2 as <
φ х ;= φ ~ -Θ- X “l —> T Ci X S 7= D7 ^-0- x 1 -**> “Γ cl X S 5И X X o
сб m X Ф S X rt XT < φ aS < Φ -st < X d M- < x Ю
ни X S ' 1 φ S' ' -θ- o S CL x X o x o CL C[ ' X -θ' £S φ S' S Q. ни Ο O as o X X X X -1 I X CO Φ 1 > -θ-τ 5. Q- E o o X o X O Q_ Et Hr-* X X • X x co φ 1 _L “Θ^7 ZL CL £ o o Q_ aS X o X X
1 < I- X 1 < 1- 5 ' < Q_ X < Q. s
T Z x φ x Z X щ aS Z x c X Z x c as
Q.
0 N CM CM b-
O O N <o CM
—1 CO CM co co
CL
1-
MOA. пик Mac- | спек
H
H
<
o
o
CE cr CE DC
1 o o o O
o I X X X
Ф a; < < < <
Q. X ro та ro та
Ф s Q. Q. CL CL
H X X X X X
o X X X X X
1 A1 .P =O .4° CM o ϊ4 13W'
£ P 1 1 > O
LU
o
[ o
as ) 7
CL (
L z 1 1 5 'Ί
x Ί2*1 l, J ·_> ч_>
> Cl 'K ^Λ-ν
Стр r/· Ό Ί XX ty XX СГ v Y*
ci
Ф
fi
O ·“ CM co st
Μ·ΜΙΜ··Ι·^
X C
ο ο
1- Ct Ο.
j ! Φ χ C
< < 'e' S <
X X X X
X X X 1 ο X
X X ο X X X
Μ ω \ο 0) η Μ
(6 . Φ ο. Сб η (6 ,
Q-4 φ τ Й-« Φ χ Ο. £τ Φ 5 θ-ζ φ t
С ο 1= Ο С X C ο
χ I S X S ? X X
c S Е χ С Ζ c χ
η ϊ? 1 ° π
φ < 1“ ro* φ < φ ξ φ <
4 I η -2- φ i< φ > 5 S 5; < ' 2 Η X < φ
φ s EC ι 2 __ -θ- X 1 еИ ^Ό- χ (ΰ ο ί4 1 χ 7= ω 5 — -θ- φ ίτ χ 3, ι-Γ 7= Φ 5 ^-θ- s 1
X сб m 4 < φ λ 4 < φ X S 4 < 2 χ S ’Τ < φ (β
‘τ' 5 -S- s $μφτ Λ-θ-ο ο ? < 0L X Q. Τ τ Ό- S t-rJ X 's' 1 τ
X Φ S N φ ‘ Λ Q. χ (β Ο X ει ® χ ±1$ д-θ-χ ο 2.Ο-Ι Ο-
rt hj Ο Ο 4 '-τ-' Ο Ο 5 ο X Ο S Ц
X κ· ^4 1 Ζ χ φ χ Ζ χ φ <6 Ζ χ ο Ζ χ Τ χ
0-
σ 00 04 co 04
ο 00 ο (0
—1 co 04 co co
Q.
1—
Мол. X. X C ο φ X φ C ο
1—
Η
<
ο
ο
CC. СС £Ε CC
1 ο Ο ο ο
ο X X χ I
φ κ < < < <
ο. X та ГО го ГО
φ 5 ο_ ο_ Ο. ο.
Η S X X χ X
ο X X X X X
, «4 ο \ { ζ 1 Ί α X 1 ζ 1 b 1 Ο ) Xt ο . .1 ! Ρ
α$ ο_ ί \ / ζ | < 0 Jl / <4 ,ζ r Ί
Струи . τ '.... Γ' V '4 ιΐ σ .1 ϋ 0 r .. χ Ц Ο 0 τ .G Ό Ο '
Cf
φ
□ Ю (Ο N 00
№
Наименвание l-(4-{4-[ (1R)(4лорфенил)фенилметил]пиперазинил}бут-инил)амино-М-хидроксиамид Αμηηο-Ν-{4-[4-(8-χλορ(5,6дихидробензо[Апиридин[2,3-Ь][7]анулен-11илиден))пиперидил]-бут-2-инил}-М- хидроксиамид Амино-М-{[4-(2-{4-[бис(4-флуорфенил) метил] пиперазинил}- Ct X § X o X o Q. Ct X V Z. r-»-. < X H Ф Τ' X X Φ -& o X o 1— Φ N-{4-[4-(2-{4-[ (1R) (4-хлорфенил)фенилметил] п ипе рази нил}етокси)фенил]бут-3-инил}амино-М- хидроксиамид
X СМ
0.
0 <0 in 00 σ>
О N (Ο V
—1 co co
Q.
Мол. пик Мас- спект 533.3
ь
I-
<
о
о
сс СС
, О t о
о I (б X <
ф ос < s
Q. X га ф с8
Ф S о_ d Q.
н X X сб X
о X X α_ X
I § v° -ζ £ °v £ М° т- S /7
S X > Q s у/
/ r~^ o 1 р * о )
Сб ζ
Q. X φ 0 < /)
>
Q. ϊγΊ^Ί Ύ* ΐι л
н о δ^^ ϋ υ cr up AJ Xj ur V XX LL- X.J X о'
ф
гО О О> ο V ΊΓ— 04
j
Наименвание N-{[4-(3-{4-[ (1R) (4-хлорфенил)фенилметил] пиперазинил}пропил)фенил]метил}амино-Мхидроксиамид трет-бутил 2-{2-[4-({4- [(аминохидроксикарбониламино)метил]фенил}фенилметил)пиперазинил]етокси}а цетат трет-бутил 2-{2-[4-({4-[4(аминохидроксикарбониламино)бут-1инил] -фен ил} фенилметил)пиперазинил]етокси}ацетат
LOGP 3.98 1.65 k см
Мол. пик Масспектр
Т.т.
Сол
Стереохимия Хирално R Рацемат Рацемат
Структура I Z ι ду £ « 0 'Z дл, s Н Z [ j ο’ό sj «>=О
Съед. co У ю У
тГ
Наименвание Амино-М-(4-{4-[бис(4-флуорфенил)метил]пиперазинил}бут-2-инил)-Мхидроксиамид N-{4-[ 4-(2-{4-[ (1R) (4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил}етокси)фенил]бутил}амино-М-хидроксиамид Амино-N-12-(2-{4-[ (4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил}етокси)етил]-Мхидроксиамид N-(4-{4-[ (1 Н)(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил}бутил)амино-Мхидроксиамид
LOGP 1.33 4.55 1.05 2.37
МОЛ. ПИК Масспектр 536.64
Т.т. 148-150
Сол
Стереохимия Хирално R Рацемат Хирално R
Структура ___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________1 X Vo ? 0 X о < X 1J] о у' t 0 Жо 1 * | х >=о 8 0-£ 0 жо
Съед. (0 V- N co б)
ϋ X « d
1— X X
ф fc < S
Zf о 1 Φ zf . o X 1φ aS X . o
»-*-» JL, Дч x
S < X X . s o
Д-» й S o ο o ex
< £ i 2: X X < X d
х 2 s Φ O ο X Ο X
' ь fc X X Ф ο -Θ- b v* »—! tb ? ® X 1- x φ Ф JL
2 ф *< O < Λ S S· r s Τ*< φ S -Θ-^Ζ Q- x ό
Q. < х S X X -G- X d O I X
х н $2 « s ех о 2 ф Ξ Л. с 5 1 x Q. X X $ X X
o V M ? h ce S > Ol ο Й S ί S.S 5Г. δ <e
φ S ID Φ 2 -Xs C ce θ x V i tz i ί= X £·^ & -[(1R) пипе инил
s X се tn X φ 2 χ Л -{2-[4-({4-[(1 арбонилам) ентилметил иселина 4 ® ? iri ί Φ ±h ri'gj T 05 Φ леелина 2? 8 4-h см I S “ Ф s X < CO ‘A x j cm i- t A sJ° LL < < ix x 1 φ Φ
Т СМ X С X cm x -Θ- X ζ -Θ- ce Ζ -Θ--Θ-
0- 3
0 О co o 3 CT> V
1 ·- •sf
СХ
Мол. t CM
* X с Мас ф с о 533.
н
н
< б 6
о X X
о СМ CM
CE CE
о се Й o X o X
ф ос 2 s <
Q. X ф Φ ro φ
Ф S zf zf ex ex
н S of ctf X X
о X Q_ a. X X
X ο A c 0===^ o £ 0=aCs * s
I <>
се Q. 0 1 II o 0 ?
Q X
х u
Стру χ 0 4Γ^νΖμ ом CXXk 0 бхАА -X
а
ф
Д> o CM co
О cm Μ CM CM
Шм*М*НШа1М
Наименвание Ч) (4-хлорфенил)фенилзинил}- етокси) фенил](хидроксиамино))- N-[2-(2-{4-[ (18)(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил}-етокси)етил]- амино-И-хидроксиамид d X CM i X < ο X X h- ο . Φ ο. S Ε[ X s X $ * £ χΖ -θ- χ 1 Ο- Μ ο Ο Φ 5 hr- н ® Φ S ώ ί ί i—; χ ο. 1 Φ > Z -Θ--Θ- N-{4-[ 5-((4-( (1R) (4-хлорфенил)фенилметил] пиперазинил}метил)-(2фурил)]бут-3-инил}амино-М-хидроксиамид
2-((3-(2-(4-((11 метил] пипера метил} (метил карбоксамид
о_
σ см 34 ч ID
о co ч м·
-I co CM W
а
< о х х 8 пект 09.2 8 CM 8
Σ с z> о ю ’T
ь
Н
<
о
О
СЕ ω cr tt
1 о ο o ο
о X X X χ
ф к < < < <
Q. X го го ro co
Ф S Q- Q. Q. CL
н S X X X X
о X X X X X
5χ | о=<^ Г< X / * |Д-° I 4 Г s_z\
рг Λ V
св 3 > 1 °\_J
Q. г η n c
- J Q
О_ Н 1 Ϊ Т н η cl XjiO
о Ч/1 0AJ U
d
ф
fi О 24 25 26 27
Наименвание 2-{2-[4-({4-[4- (аминохидроксикарбониламино)-бут-1инил]-фенил}-фенилметил)пиперазинил]етокси} оцетна киселина 2-{2-[4-({4- [ (ами нохид роксикарбо нилами но)-метил] фенил}-фенилметил)-пиперазинил]- етокси} оцетна киселина амино-М-[4-(3-{2-[4-(дифенилметил)- пиперазинил]етокси}-фенил)бутил]-М- хидроксиамид Ν-{4-[ 3-(2-{4-[ (1R) (4-хлорфенил)фенилметил] пиперазинил}етокси)фенил]бутил}амино-1М-хидроксиамид
LOGP 1.08 ί -0.04 3.93 4.64
Мол. пик Масспектр «м ό co 442.2 503.4 537.1
Т.т.
Сол 2 TFA 2TFA
Стереохимия Рацемат Рацемат Хирално R
Структура он δ ^=0 о $ ί >> ί о $ 0 χΑο
Съед. 28 29 30 ΊΓ” CO
Наименвание амино-1Ч-[4-(4-{2-[ 4-(8-хлор(5,6дихид робензо[ f] пи ридин[ 2,3- b] [ 7] анулен11-илиден))пиперидил]-етокси}фенил)бут-3-инил]-М-хидроксиамид (4ιαμθτηλ] пиперазинил}]-1-метилпроп-2-инил}- амино-М-хидроксиамид 4-[бис(4-флуорфенил)инил}-метил) (2-фу рил)]щроксиамид -{4-[ (1 П)(4-хлорфенил)илметил] пиперазинил}етокси)-5-[ 44нохидроксикарбониламино)бут-1 - \]-бензамид
N-{3-[5-({4-[(1R)i хлорфенил)фенн < Q. -& СМ •w«· 'с? S н ф S «-гιό м· Ζ 0 X S S св метил]- пипераз бут-3-инил}-1М-хк
см Ό-3· ГИНИ
n_
0 СО co СО
Ο о о
-I (0 co с*з СО
CL см co LD
< ο * 8 X φ 7.1 ч· ΊΤ U)
S .2 С σ> в) N
С «> ο Ю ό· Ю
ь <0 СО
ιη Ю
1— Г
<
ο
Ο
£Г
1 О
ο X
φ κ о <
CL S сЗ
Φ S ф Q-
Η χ S X
ο X о X
I Ζ X D
°Ч-5 υ δ 0=4 >-δ
о=/ L
Ζ £ X f /
/=\ q \ /=\
W °о 2 \ V
φ < г О.
ο_ > 0 X 'ζ: \ 0
ο. ГО
ϋ sJOLJO jjZX н □✓O' с )
cj
Φ
Ο 32 33 I 34 35
Наименвание метил-2-(2-{4-[ (1 Н)(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазинил}етокси)-5-[ 4(аминохидроксикарбониламино)-бут-1- инил]-бензоат 2-(2-{4-[ (1 Н)(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил}етокси)-5-[4(аминохидроксикарбониламино)-бут-1инил]-6ензоена киселина етил-2-(2-{4-[ (1 Н)(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазинил}-М-{4-[ 4(аминохидроксикарбониламино)-бут-1инил] фенил}-ацетиламино)ацетат метил-2-(2-{4-[ (1 Н)(4-хлорфенил)(фенил)метил]-1-пиперазинил}етокси)-5{4-[хидрокси(феноксикарбонил)амино]- бутил}-бензоат
LOGP 4.33 3.89 3.64 7.37 I
Мол. пик Масспектр 591.1 577.1 616.1 672.1
Т.т.
Сол
Стереохимия Хирално R Хирално R Хирално R Хирално R
Структура 1 •;Х. V |O=Vs О j ХГО
Съед. 36 37 38 39
4 < 1 4 < 1 ’ t < <
2L x 4 £ 5| s H Φ X. £
. £«? ^VO s?vo ο Λ. S < \0 1
< S O X ° X o X o
x g s φ δ 2 -θ-r-·-. nJ CL < < g I . x5 -< < < ψ I 1 r-*-i TO < < < X Φ Ό- X s nJ <
-^4
o s s < I X x s x I X X 5 X s I X X iar X X
x s o Ф s o Φ s O Φ JL o
sS'g. ts- Q- ce 2- Q- «J ns X co vo x ns CL £- CL «J to Έ. (fl ns
DE Φ * 9 ® χ X 9 φ x O Q X
тг t= s ϋ s o 5 Е X x s o X Ф o * s o s fX Φ X o X <
Φ i c x V r—, O 4 c x o 4c* ’T7 O Q Φ o
s I cfl Ш s & W H § ii m z φ s X * ns sit ?-< φ 5 4 | o Ύ s i 4 s CL Ct s X k: ns
I Ф 5 Ш бензоат T s X rli X Ф o s —. CO ±a CM t= V s CM c X o I X Φ o co X Φ VO
X <6 X h I 5 Φ Φ S s -e-^ ^T| Κι -Θ-& X Ф VO cm -e-^ I Φ VD X s
Q-
0 O s .39 3 O) co
—1 4 co 4
CL
< o * s £ Ф 595.2 581.2 580.2 581.2
c O
b
1-
< O
o X
o CM
DE DE DE DE
A o O o O
Ф Q. K x i i- i X
Ф S Q. CL Q. Q.
o x X Mb X X X s» X
I r I f 1
)*· I •Xr~~V t
ns »*c 4 9 ο L·. b
CL X •%° %c r ,cro
H
o
4
Ф
rf o T— M co
o •ЧГ ΊΤ
Φ σ: Q. s
ο φ
χτ хГ
co χτ
Наименвание метил-(2Е)-3-[ 2-(2-(44 (1R) (4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил}етокси)-5-[4(аминохидроксикарбониламино)-бутил]- фенил]-проп-2-еноат метил-(2Е)-3-[ 2- (2-(4-( (1R) (4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил}етокси)-5-[4(аминохидроксикарбониламино)-бут-1инил]-фенил]-проп-2-еноат 5-[4-(аминохидроксикарбониламино)бут-1 -инил]-2-(2-(-[ бис-(4-флуорфенил)метил] пиперазинил}етокси)бензоена киселина метил-3-([4-((544-(аминохидроксикарбониламино)-бут-1-инил] (2-фурил) }метил)-пиперазинил]-фенилметил}- бензоат
LOGP 4.97 4.63 3.47 2.94
Мол. пик Масспектр 621.2 617.1 579 517.1
Т.т.
Сол 2 HCI
Стереохимия Хирално R I Хирално R Рацемат
Структура 1 < * 1 < * I л. С>\*/
Съед. 48 49 50 U)
cn гч
Наименвание N-{4-[4-(3-{4-[ (1П)(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил}-пропокси)фенил] бут-3-инил}-амино-М- хидроксиамид амино-N-f 4-(4-{2-[ 4-(8-хлор(5,6,11 трихидробензо[ Ь]пиридин[3,21][7]анулен-11-ил))-пиперидил]-етокси}фенил)-бут-3-инил]-М-хидроксиамид амино-N-f 4-(4-{3-[ 4-(8-хлор(5,6,11 трихидробензо[ Ь] пиридин[ 2,3Ь][7]анулен-11-илиден))-пиперидил]пропокси}-фенил)-бут-3-инил]-М- хидроксиамид (2Е)-ЗЧ 2-(2-{4-[ (1R) (4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил}-етокси)- 5-[4(аминохидроксикарбониламино)-6ут-1инил]-фенил]-проп-2-еноева киселина
LOGP 4.54 5.42 6.44 4.19
Мол. пик Масспектр 547.07 559.1 571.14 603.2
Т.т.
Сол 2HCI
Стереохимия Хирално R Рацемат Хирално R
Структура χ/ο 7 /го
Съед. см LO ю U)
сч
Наименвание N-{4-[ 3-((1 Е)-2-карбамоилвинил)-4-(2-{4- [ (1R) (4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил}-етокси)фенил]бут-3-инил}-амино-1М- хидроксиамид N-{4-[4-(2-{4--[ (1 R)(4-xлopφeнил)фенилметил]пиперазинил}-етокси)-3флуорфенил]бут-3-инил}-амино-М- хидроксиамид 5-[4-(аминохидроксикарбониламино)-бут- 1 -инил] -2-(2-{4-[ бис (4-флуорфенил)метил] пиперазинил}-етокси)- бензамид амино-1М-{4-[4-(2-{4-[бис(4флуорфенил) метил] пиперазинил}етокси)-3-флуорфенил]-бут-3-инил}-1М- хидроксиамид
LOGP 3.44 4.35 2.71 3.92
Мол. пик Масспектр 602 551.64 578.02 552.96
Т.т.
Сол
Стереохимия Хирално R Хирално R
Структура У У ,хго *«Л г У
Съед. 56 57 58 59
Наименвание N-{4-[ (2S,5S)-5-({4-[ бис(4-флуорфенил)метил]пиперазинил}-метил)-оксолан-2ил] -бут-3-инил}-амино-1М-хидроксиамид 2-(3-{4-[ (1R) (4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}-пропокси)- 5-[4(аминохидроксикарбониламино)-бут-1- инил]-бензамид 2-(2-(4-( (1 Н)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}-етокси)- 5-[5(аминохидроксикарбониламино)-пент-1- инил]-бензамид
n_ 15 Ο -1 3 см ιό ο» м 3 ω
Мол. пик Масспектр 0) 0) ST см co 0) 0) Ю см 0) co ΙΟ <0 о d 0> ю
н н SB ЧГ“ Т-
< о О
Стереохимия Хирално транс Хирално R СЕ Ο X с8 а X X
Структура У .сто. 1
5 О о <о ф см ф 3
иими
Наименвание 2-(2-{4-[ (1 Н)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}-етокси)- 5-[4(аминохидроксикарбониламино)-бут-1- инил]-бензамид Ν-{4-[ 4-(2-{4-[ (1R) (4-хлорфенил)фенилметил]-пиперазинил}-етокси)-3(трифлуорметил)фенил]-бут-3-инил}амино-М-хидроксиамид Ν-{4-[4-(2-{4-[ (1Н)(4-хлорфенил)фенилметил]-пиперазинил}-етокси)-3(трифлуорметил)фенил]-бут-3-инил}амино-1\1-хидроксиамид N-{4-[ 4-(2-{4-[ (1R) (4-хлорфенил)фенилметил]-пиперазинил}-етокси)-3цианфенил]-бут-3-инил}-амино-М- хидроксиамид
LOGP С*5 3 ю 3 10
Мол. пик Масспектр 576.2 600.36 557.5
н Н 00 о С4
< о О 2HCI 2 HCI
Стереохимия Хирално R Хирално R Хирално R Хирално R
Структура ί /го У .4X0 У' .4X0 4' А
Съед. 3 <2 <0 (0
Наименвание .. N-{4-[4-(4-{4-[ (1R) (4-хлорфенил) фенилметил]-пиперазинил}-бутокси)фенил]-бут-3-инил}-амино-М- хидроксиамид 2-(2-{4-[ (1R) (4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}-етокси)-5-[ 3(аминохидроксикарбониламино)проп-1- инил]-бензамид N-{4-[4-(4-{4-[ (1R) (4-хлорфенил) фенилметил]-пиперазинил}бутокси)фенил]-бутил}-амино-1М- хидроксиамид N-{4-[4-(2-{4-[ (13)(4-хлорфенил)фенилметил]-пиперазинил}-етокси)-3(трифлуорметил)фенил]-бутил}-амино-М- хидроксиамид
LOGP SOS 2.63 5.41 5.84
Мол. пик Масспектр 6S09S 561.57 564.56 604.56
Т.т.
Сол
Стереохимия Хирално R Хирално R Хирално R Хирално R
Структура 1 1 ' хго 1
Съед. 68 69 70 71
Наименвание Ν-{4-[4-(2-{4-[ (1 И)(4-хлорфенил)фенилметил]-пиперазинил}-етокси)- 3(трифлуорметил)фенил]-бутил}-амино-М- хидроксиамид ам и ho- N-[ 4- (4- {4-[ 4- (8-хло p (5,6дихидробензо[А пиридин[ 2,3-Ь][7]анулен11-илиден))пиперидил]бутокси}фенил)бут-3-инил]-М-хидроксиамид 7]ануленфенил)- -хлорфенил)азинил}-етокси)етокси-N- 1ИД
амино-Щ4-(4-{4-[4-(8-хлор(5,6дихидробензо[(]пиридин[2,3-Ь][ 11 -илиден)) пиперидил] бутокси} бутил]-М-хидроксиамид
N-{4-[4-(2-{4-[(lS)(4 фенилметил]-пипер< фенил]-бут-3-инил}- хидроксикарбоксал
ο.
0 Ο .84 1П сл м
_J in <0 г< Ю
ο_ μ.
Мол. пик Mac- X φ C ο 604.4 561.5
ь
Η
< Ο
ο I
Ο CM
cc ОС
1 O о
ο X X
φ ο; < <
Ο- S co га
φ S Q. Q.
Η S s S
ο X X X
хирално OH Г НО 5-^=° 1 о=>-5
0 Q 1 [ ι
Ά Λ П р о о'
(ϋ \ \
0L Λ О (
£ > P СгС/ о
ΟΚΟ
СГ
φ
CM CO ю
ο N N N N
, а 10 >* , Η ιΔ >» d
Л. X . ID . Ό £ s
нил)-бутокси роксиам \)-етокси)лами но)- Дч ’ О? * 3 ° 2 £ Ψ £ θ S ο ® ί °-ο ι F ο.
Ф Щ. SL-Ti's 3 3 φ d -
-е- < s I < I I < I -θ- < s
□_ 5 Ф S O Φ s Ο OL 5 ¥
2 iz ? 8 ό -Θ- i ю 5 oil! -G-ϊιθ 4 ο й S 1 2 iz ? 8 ό
Φ 3 Ί CL i X φ i X c § ч- 3 « —v d? ?Н! ZZ. S Ο (β fr ‘τ Q-rlz, 5 ο. f « 5 ® Ο φ S i X =τ 8.Д Ί- CL J X φ i X C 5 τ— 3 W
S τ- d S >—' < х X ο-г gi τ X
х Th £ Τ' 3 χ X Τ' S X * Тз h
св Ί Η Ο Φ 4 π ο φ CO Η ¢4
00 CL· ф ю <~τ· Φ χ -fi- ЧН Φ χ -θ- Ц-Ф1О
X ф S 3 X < ’ί’ Jxx 2-(2НИЛМ (ами НИЛ]| ά< if см f i x φίτ
<е 1 Φ Φ Ζ Ό--Θ- Τ' Φ'-L ? ζ -g-ZL-Д Τ4 Φ ' s Ζ -G-S-Д Υ Φ Φ
X Ζ -Θ--Θ-
Q.
0 T— σ> σ>
О Ί· σ>
—1 1П co CO Ί
< о 3 о d пектр 64.64 89.45 89.7 50.49
с «> υ in ιη ιη ιη
ь Д co CM CM 0-95 ο ο 0-65
ь σ> Ί <ο
< O Ο
о X X
О CM CM
o ο ο ο
о I τ X X
ф Q. к 3 ал ал
Ф S Q. CL CL CL
1— s 3 3 3 3
υ X X X X X X X X X
s 5v_ i 5-^° Я \ хирално OH 1 ΝΗ ο
Q ’ Λ- «Of 'φ V
сб Q. £ φ Γ X φ
T
Q.
о
4
ф
л CD N co α
О r* N Ν. 14
ο cn
Наименвание awiHHO-N-{4-[ 4-(4-(4-( бис(4-флуорфенил)метил]-пиперазинил}-бутокси)фенил]-бут-3-инил}-амино-М- хидроксиамид ί ί ό δ δ i -θ- s 5 ° < Λ 5 ? < 7 Ξ S Si * cc ο_ώ Φ 11 4 5 νο •4- φ ε[ ί 5 εΐ|«1 4 5 0 0. τ® g 5 Ζ -θ- ο X Ν-{3-[ 4-(3-(4-( (1R) (4-хлорфенил)фенилметил]-пиперазинил}-пропокси)фенил]пропил}-амино-М-хидроксиамид aMHH0-N-{4-[ 4-(3-(4-( бис(4-флуорфенил)метил]-пиперазинил}-пропокси)-фенил]бут-3-инил}-М-хидроксиамид
LOGP 4.63 4.39 2.75 4.12
Мол. пик Масспектр 562.5 496.57 536.52 549.1
Т.т. co <о 3 42 52-90 78
Сол
Стереохимия Хирално (R, R, R) Хирално R
Структура У 1 δ-ή 1 /
Съед. 80 1 CO 82 83
Наименвание 2-(3-(44 (1R) (4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}-пропокси)- 5-[4(аминохидроксикарбониламино)-бутил]- бензамид 5-{4-[ (аминокарбонил) (хидрокси) амино]-бутил}-2-(2-{4-[ бис(4флуорфенил)-метил]-1-пиперазинил}- етокси)бензамид N-{3-[ 4-(3-{4-[ бис(4-флуорфенил)-метил]- 1-пиперазинил}-пропокси)фенил] пропил}- N-хидроксикарбамид N-{4-[ 4-(2-(4-( бис(4-флуорфенил)-метил]- 1-пиперазинил}-етокси)-2-нитрофенил]- 3-бутинил}-М-хидроксикарбамид
LOGP 3.22 3.97 3.74
Мол. пик Масспектр 594.3 582.5 539.4 580.1
Т.т. 123- 125 138- 140 30-80 65-70
Сол
Стереохимия Хирално R
Структура 1 S-X £ 0 ί
Съед. 84 85 <о co 87
Наименвание |\|-{4-[4-(2-{4-[бис(4-флуорфенил)-метил]- 1-пиперазинил}-етокси)-фенил]- бутил}- N-хидроксикарбамид 5-{4-[ (аминокарбонил) (хидрокси) амино]-1-бутинил}-2-(2-{4-[(1Ч)-(4хлорфенил)-(фенил)метил]-1пиперазинил}-етокси)бензамид N-{4-[4-(2-{4-[ (И)(4-хлорфенил)(фенил)метил]-1-пиперазинил}-етокси)2-нитрофенил]- 3-бутинил}-Мхидроксикарбамид 5-{4-[ (аминокарбонил) (хидрокси) амино]-1-бутинил}-2-(2-{4-[(Н)-(4хло рфенил)- (фенил) метил] -1 пиперазинил}-етокси)бензамид
LOGP 4.12 i 3.14 4.17 3.14
Мол. пик Масспектр 539.2 . . i 576.2 577.9 576.2
Т.т. ώ ιο ЧГ“ ЧГ“ 162- 165 70-75 169- 172
Сол Фумарат Малеат
Стереохимия Хирално R Хирално R Хирално R
Структура z .хго /го
Съед. co co 68 06
кЙ&а
Наименвание 5-{4-[ (аминокарбонил)(хидрокси)амино]-1 -бутинил}-2-(2-{4-[ (R)-(4хлорфенил)- (фенил) метил] -1 пиперазинил}-етокси)бензамид 5-{4-[ (аминокарбонил) (хидрокси) амино]-1-бутинил}-2-(2-{4-[(Н)-(4хлорфенил)-(фенил)метил]-1пиперазинил}-етокси)бензамид N-{3-[4-(3-{4-[ (R) (4-хлорфенил)(фенил)метил]-1-пиперазинил}-пропил)фенокси]- пропил}-И-хидроксикарбамид N-(4-{4-[ (4-{4-[ (R) (4-хлорфенил) (фенил)метил]-1-пиперазинил}-2бутинил)-окси]-фенил}--3-бутинил)-1Чхидроксикарбамид
LOGP 3.14 3.14 4.39 4.44
Мол. пик Масспектр 576.2 576 538 557
Т.т. 155- 158 153- 156 64-66 127- 130
Сол Lтартарат Цитрат
Стереохимия Хирално R Хирално R Хирално R Хирално R
Структура У /го 1 м о JCTO 1 . л» Ϊ
Съед. 92 93 94 95
Особено предпочетени съединения са онези, които са изброени в Таблица I, по-долу.
По-предпочетени са съединения 1, 5,11,12,13,17,23,24,31,32,33, 34,35, 36,37,40,41,42, 43, 44, 45,46,48,49, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69,70,71,72,73, 74,75,76,77,78, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91,92, 93 и 94.
Най-предппочетени съединения са 17,32,34,35,46, 52 и 80.
Определения
Следващите параграфи подсигуряват определения на различните химични остатъци, които изграждат съединенията от изобретението и се има в пред вид да се прилагат еднозначно в спецификацията и претенциите, освен ако не са изрично определени по друг начин.
Терминът алкил се отнася до едновалентен С3 до Се наситен, с права верига, разклонена верига или цикличен алканов остатък и по-специално включва метъл, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, хексил, изохексил, циклохексил,
3-метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил. Алкиловата група може да бъде евентуално заместена с всяка подходяща група, включваща, но неограничена до R3 или един или повече остатъци избрани от групата, състояща се от халоген, хидроксил, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сулфонова киселина, сулфат, фосфонова киселина, фосфат или фосфонат, незащитени или защитени, ако е необхо-димо, както е известно на специалистите от областта, или като се предлага, например в Greene, et al., „Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, трето издание, 1999.
Терминът алкокси се отнася до алкилов остатък, имащ краен -О- със свободна валенция, например СН3СН2-О-;
Терминът илоалкокси е алкокси (както е определено по-горе), в който водороден атом е отстранен от алкиловия остатък до получаване на двувалентен радикал, например -СН2СН2-О- или -СН(СН3)-О-.
Терминът илоалкоксиалкил се отнася до двувалентен, диалкилов етерен остатък, който има една свободна валенция на всеки от алкиловите остатъци, които алкилови остатъци са еднакви или различни, например, -СН2СН2СН2-О-СН2-.
Терминът алкилен се отнася до алкилов остатък (както е определено по-горе), в който водороден атом е отстранен до получаване на двувалентен радикал, например, -СН2СН(СН3)СН2СН2-.
Терминът алкенил се отнася до едновалентен С2- С6 с права верига, разклонена верига или в случая на цикличен въглеводород с най-малко една двойна връзка, евентуално заместен, както е описано по-горе.
Терминът алкенилен се отнася до алкенилов остатък (както е определено по-горе), в който водороден атом е отстранен до получаване на двувалентен радикал, например, -СН2СН=СНСН2-.
Терминът алкинил се отнася до едновалентен С2до С6 с права верига или разклонена верига въглеводород, който има най-малко една тройна връзка (евентуално заместен, както е описано по-горе) и специално включва ацетиленил, пропинил и -С=ССН2(алкил), включително -С=ССН2(СН3).
Терминът алкинилен се отнася до алкинилов остатък (както е определено по-горе), в който водороден атом е отстранен до получаване на двувалентен радикал, например, -ОССН(СН3)-.
Терминът арил се отнася до едновалентен фенил (предпочетено), бифенил или нафтил. Ариловата група може да бъде евентуално заместена с всяка подходяща група, включваща, но неограничена до един или повече остатъци избрани от групата, състояща се от халоген, хидроксил, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сулфонова киселина, сулфат, фосфонова киселина, фосфат или фосфонат, незащитени или защитени, ако е необходимо, както е известно на специалистите от областта, или като се предлага, например в Greene, et al., „Protective Groups in Organic Synthesis?, John Wiley and Sons, трето издание, 1999, и предпочетено с халоген (включително, но неограничено до флуор), алкокси (включително метокси), арилокси (включително фенокси), W, циано или R3.
4» *
Термините арилен и двувалентен арен се отнасят до арилов остатък (както е определен по-горе), в който водороден атом е отстранен до получаването на двувалентен радикал, например, -С6Н4-.
Терминът тривалентен арен се отнася до ариленов остатък (както е определен по-горе), в който водороден атом е отстранен до получаването на тривалентен радикал, напр.,
Терминът илоалкиларил се отнася до двувалентен алкил-заместен арилов остатък, в който има една свободна валенция при алкиловия остатък и една е при ариловия остатък, напр., -СН2СН2-С6Н4-.
Терминът илоарилалкил се отнася до двувалентен арил-заместен алкилов остатък, в който има една свободна валенция при алкиловия остатък и една е при ариловия остатък, напр., -С6Н4-СН2СН2-.
Терминът диилодиалкиларен се отнася до двувалентен, диалкилзаместен арен, в който има една свободна валенция при всеки от алкиловите остатъци (които могат да бъдат еднакви или различни), напр., -СН2СН2-С6Н4СН2СН2-.
Терминът хетероатом означава О, S или Ν.
Терминът хетероцикъл се отнася до цикличен алкилов, алкенилов или алкинилов остатък, както е определено по-горе, където един или повече въглеродни атома от пръстена са заместени с хетероатом.
Термините хетероарилен и двувалентен хетероарен се отнасят до арилен (или двувалентен хетероарен), който включва най-малко един атом сяра, кислород или азот в атомния пръстен, който може евентуално да бъде заместен, както е описано по-горе за арилови групи. Неограничаващи примери са, фурилен, пиридилен, 1,2,4-тиадиазолилен, пиримидилен, тиенилен, изотиазолилен, имидазолилен, тетразолилен, пиразинилен, пиримидилен, хинолилен, изохинолилен, бензотиенилен, изобензофурилен, пиразолилен, индолилен, пуринилен, карбазолилен, бензимидазолилен и изоксазолилен.
Терминът тривалентен хетероарен се отнася до хетероарилов остатък (както е определено по-горе), в който водороден атом е отстранен до получаване на тривалентен радикал, напр.,
Терминът халогено се отнася до хлор, флуор, йод или бром.
Когато метилен от алкил, алкенил или алкинил (или съответни техни двувалентни радикали) е заместен с Ο, -NH-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, това може да бъде при всяко подходящо положение в остаъка или в крайно или във вътрешно положение, напр., СН3СН2-О-, СН3-ОСН2-, CH3CH2-NH- и CH3NHCH2-.
Свободни валенции при радикаловите остатъци описани тук могат да се срещат при всеки един (или повече за двувалентните радикали) от атомите от остатъка. Например, едновалентният С3 алкилов остатък включва и двете пропил и изопропил. Като друг пример, двувалентният С4 алкиленов остатък включва и двата тетраметилен (-СН2(СН2)2СН2-) и (-СН(СН2СН3)СН2-).
Терминът органичен или неорганичен анион се отнася до органичен или неорганичен остатък, който е носител на отрицателен заряд и може да бъде използуван, като отрицателната част на сол.
Терминът „фармацевтично приемлив катион“ се отнася до органичен или неорганичен остатък, който е носител на положителен заряд и който може да бъде приложен при свързване с фармацевтично средство, например, като противоположен катион при сол. фармацевтично приемливи катиони са познати на специалистите в областта и включват, но не са ограничени до натрий, калий кватернерен амониве катион.
Терминът „ метаболично отцепваща се група“ се отнася до остатък, който може да бъде отцепена in vivo от молекулата, към която е прикачен и включва, но не се ограничава до органичен или неорганичен анион, фармацевтично приемлив катион, ацил (например (алкил)С(О), включително ацетил, пропионил и бутирил), алкил, фосфат, сулфат и сулфонат, NH2C(O)или (алкил)ОС(О)-.
Терминът 5-липоксигеназен инхибитор се отнася до съединение, което инхибира ензима при 30 μΜ или по-ниско.
Терминът фармацевтично приемливи соли или комплекси, както е използуван тук, се отнася до соли или комплекси, които запазват желаната биологична активност на определените по-горе съединения и показват мини-
мални или никакви нежелани токсични ефекти. Примери на такива соли включват, но не се ограничават до соли от киселинно прибавяне получени с неорганични киселини (например, солна киселина, бромна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина и подобните), и соли получе ни с органични киселини, като фумарова киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, оксалова киселина, винена киселина, сукцинова киселина, малова киселина, аскорбинова киселина, бензоена киселина, танинова киселина, памоева киселина, алгинова киселина, полиглутаминова киселина, нафталенсулфонова киселина, нафталендисулфонова киселина и полигалактуронова киселина. Съединенията могат също така да бъдат приложени, като фармацевтично приемливи кватернерни соли, познати на специалистите от областта, които по-специално включват, но не се ограничават до кватернерни амониеви соли с формулата -NR+Z·, където R е водород, алкил или бензил, и Z е противойон, включващ хлорид, бромид, йодид, -О-алкил, толуенсулфонат, метилсулфонат, сулфонат, фосфат или карбоксилат (като фумарат, бензоат, сукцинат, ацетат, гликолат, малеат, малат, цитрат, тартарат, аскорбат, бензоат, цинамоат, манделоат, бензилоат и дифенилацетат).
Терминът фармацевтично активно производно се отнася до всяко съе динение, което при приложение към приемащия, има възможност да подсигури директно или индиректно съединенията включени тук.
Схеми на получаване
Схемите на получаване представени на фигури 1 - 9 и Примери 1 - 7 показват как могат да бъдат получени съединенията съгласно изобретението. Специалистите от областта биха могли рутинно да видоизменят и/или допълнят тези схеми и описания за получаване на всяко съединение от изобретението.
Фармацевтични състави, методи на лечение и приложение Съединенията от изобретението са полезни за лечение на състояния, при които има вероятност да е налице хистамин и/или левкотриенов компонент. Тези състояния включват предпочетено астма, сезонни и целогодишни алергични ринити, синузити, конюктивити, хранителна алергия, скомброидно отравяне, псореазис, уртикария, сърбеж, екзема, ревматоиден артрит, възпаление на червата, хронична обструктивна белодробна болест, тромботична болест и отит. Съединенията показват тази биологична активност, като действуват като хистамин Н1 рецепторни антагонисти, чрез инхибиране на липоксигеназни ензими, като 5-липоксигеназа или чрез проява на двойна активност, т.е. чрез действие и като хистамин Н1 рецепторен антагонист и като инхибитор на липоксигеназа, като 5-липоксигеназа.
Обекти, които имат необходимост от лечение при левкотрен-предизвикано и/или хистамин-предизвикано състояние (предпочетено, астма, сезонни и целогодишни алергични ринити, синузити, конюктивити, хранителна алергия, скомброидно отравяне, псореазис, уртикария, сърбеж, екзема, ревматоиден артрит, възпаление на червата, хронична обструктивна белодробна болест, тромботична болест и отит) могат да бъдат лекувани посредством приложение към пациента на ефективно количество от едно или повече от определените по-горе съединения или техни фармацевтично приемливи производни или соли, във фармацевтично приемлив носител или разредител за намалявамне на образуването на кислородни радокали. Активните средства могат да бъдат приложени по всеки подходящ начин, например орално, парентерално, венозно, кожно, подкожно, мускулно или повърхностно, под
формата на течност, крем, гел или твърда форма, през устата или спрей за носа или аерозол.
По-нататък изобретението се отнася до използуването на съединенията с формула I за производството на лекарство за терапевтично приложение. По-специално, изобретението се отнася до употребата на съединенията с формула I за производството на лекарство, което е полезно за лечение на състояния, при които е налице хистамин и/или левкотриенов компонент. Изобретението се отнася до употребата на съединението с формула I за производството на лекарство за лечението на астма, сезонни и целогодишни алергични ринити, синузити, конюктивити, хранителна алергия, скомброидно отравяне, псореазис, уртикария, сърбеж, екзема, ревматоиден артрит, възпаление на червата, хронична обструктивна белодробна болест, тромботична болест и отит, и предпочетено астма, сезонни и целогодишни алергични ринити.
Изобретението по-натаък се отнася до употребата на съединенията с формула I, като лекарства. Изобретението се отнася до употребата на съединенията с формула I, като лекарство за лечението на астма, сезонни и целогодишни алергични ринити, синузити, конюктивити, хранителна алергия, скомброидно отравяне, псореазис, уртикария, сърбеж, екзема, ревматоиден артрит, възпаление на червата, хронична обструктивна белодробна болест, тромботична болест и отит, и предпочетено астма, сезонни и целогодишни алергични ринити.
Активното съединение се включва във фармацевтично приемливия носител или разредител в достатъчно количество, за да достави на пациента терапевтично ефективно количество без да причини сериозни токсични ефекти върху лекувания пациент. Предпочетена доза от активното съединение за всички описани по-горе състояния е в границите от около 0.01 до 300 mg/kg, предпочетено 0.1 до 100 mg/kg дневно, по-общо 0.5 до около 25 mg за килограм телесно тегло на приемащия на ден. Обичайна повърхностна доза е в границите от 0.01-3% wt/wt в подходящ носител. Областта на ефективна доза за фармацевтично приемливите производни може да бъде изчислена на
основата на теглото на изходното съединение, което трябва да бъде доставено. Ако производното само по себе си показва активност, ефективната доза може да бъде преценена, както по-горе при използуване на теглото на производното или чрез други значения, които са познати на специалистите от областта.
Методите от изобретението включват приложение към бозайник (предпочетено човек) страдащ от левкотрен-предизвикано и/или хистаминпредизвикано състояние (предпочетено, астма или ринити) на фармацевтичен състав, съгласно изобретението, в достатъчно количество за облекчаване на състоянието. Съединението се прилага удобно във всяка подходяща единична дозирана форма, включително, но неограничено до такава съдържаща 1 до 3000 mg, предпочетено 5 до 500 mg от активната съставка за единична дозирана форма. Орална доза от 1 - 500, предпочетено 10 - 250, по-предпочетено 25 - 250 mg е обикновенно удобна.
Активната съставка трябва да бъде приложена до достигане до пикова концентрация на активното съединение в плазмата от около 0.001 - 30 μΜ, предпочетено около 0.01 -10 μΜ. Това, например, може да бъде постигнато чрез венозно инжектиране на разтвор или състав от активната съставка, евентуално в солен разтвор или водна среда, или приложен, като хапче от активната съставка.
Концентрацията на активно съединение в лекарствения състав ще зависи от скоростта на поглъщане, разпределение, дезактивиране и отделяне на лекарството, както и от други фактори, които са известни на специалистите от областта. Трябва също така да бъде отбелязано, че величината на дозите ще се променя със сериозността на състоянието, което трябва да бъде облекчено. По-нататък трябва да бъде разбрано, че за всеки отделен обект, трябва да бъде нагласен специфичен режим на дозиране за период, съгласно индивидуалната необходимост и решението на лекуващия или контролиращия приложението на съставите, и че концентрациите дадени погоре са само примерни и не се има в пред вид ограничаване на обсега и практиката на състава от претенциите на изобретението. Активната състав42
ка може да бъде приложена на веднаж или може да бъде разделена на ред по-малки дози и да бъде приложена през различни интервали от време.
Състави за орално приложение обикновенно включват инертен разредител или ядивен носител. Те могат да бъдат включени в желатинови капсули или пресовани в таблетки. За целта на орално лечебно приложение активното съединение може да бъде смесено с добавки и използувано под формата на таблетки, таблети или капсули, фармацевтично съвместими свързващи средства и/или спомагателни средства могат да бъда включени, като част от състава.
Таблетките, хапчетата, капсулите, таблетите и подобните могат да съдържат всяка от следните съставки или съединения с подобна природа: свързващо вещество, като микрокристална целулоза, смола или гелатин; пълнители, като нишесте или лактоза, разпръскващи средства, като алгинова киселина, Примогел или царевично нишесте; смазващи вещества, като магнезиев стеарат или Стерори; омазняващи вещества, като колоиден силициев двуокис; подсладители, като захар или захарин; или подобряващи вкуса средства, като мента, метилсалицилат или портокалов вкус. Когато единичната дозирана форма е капсула тя може да съдържа в допълнение към състава от горния вид течен носител, като масло. В допълнение, единичните дозиран форми могат да съдържат различни средства, които модифицират физическата форма на дозираната единица, например, облицовка от захар, шеллак или ентерични средства.
Активното съединение или неговата фармацевтично приемлива сол или производно могат да бъдат приложени, като съставна част от елексир, суспензия, сироп, вафла, дъвка или подобните. В допълнение към активните съединения сиропът може да съдържа захар, като подсладител и някои консерванти, багрила и оцветители, и вкусови вещества.
Активното съединение или неговата фармацевтично приемливи производни или соли могат също така да бъдат смесени с други активни вещества, които не понижават желаното действие или с вещества, които допълват желаното действие, като адренергични агонисти подобни на псевдоефедрин,
антибиотици, антимикотици, други противовъзпалителни или противовирусни съединения.
Разтвори или суспензии използувани за парентерално, кожно, подкожно, венозно, мускулно или повърхностно приложение могат да включват следните съставки: стерилен разредител, като вода за инжектиране, солен разтвор, фиксирани масла, полиетиленгликоли, глицерин, пропиленгликол или други синтетични разтворители; антибактериални средства, като бензилов алкохол или метилпарабен; антиоксиданти, като аскорбинова киселина или натриев бисулфит; хелатиращи средства, като етилендиаминтетраоцетна киселина; буфери, като ацетати, цитрати или фосфати и средства за регулиране на тонуса, като натриев хлорид или декстроза. Парентералните състави могат да бъдат поставени в ампули, спринцовки за еднократна употреба или шишенца с многократни дози направени от стъкло или полимер.
Ако приложението е венозно, предпочетени носители са физиологичен солен разтвор или буфериран с фосфат солен разтвор (PBS, phosphate buffered saline).
В една съставна част, активните съединения са приготвени с носители, които защитават съединението от бързо елиминиране от тялото, като състави за контролирано отделяне, включително присадки и микрокапсулирани доставящи системи. Могат да бъдат използувани биоразграждащи се, биосъвместими полимери, като етиленвинилацетат, полианхидриди, полигликолова киселина, колаген, полиортоестери полимлечна киселина. Методи за приготвяне на такива състави ще бъдат очевидни за специалистите от областта. Веществата могат също така да бъдат получени по търговски път от Alza Corporation (СА) и Guilford Pharmaceuticals (Baltimore, Md.). Липозомални суспензии могат също така да бъдат фармацевтично приемливи носители. Те могат да бъдат получени съгласно методи, които са познати на специалистите от областта, например, както е описано в патент на САЩ номер 4,522,811 (който е включен тук чрез цитат в неговата цялост). Например, липозомни състави могат да бъдат получени чрез разтваряне на подходящия (и) липид(и) (като стеароилфосфатидилетаноламин, стеароилфосфа44 тидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерол) в неорганичен разтворител, който след това се изпарява, оставяйки тънък филм от изсущения липид върху повърхността на съда. Тогава воден разтвор на активното съединение или негово монофосфатно, дифосфатно и/или трифосфатно производно се вкарва в съда. Тогава съда се върти на ръка до свободено липидно вещество от страните на съда и до разпръскване на липидните агрегати, образувайки по този начин липозомна суспензия.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ПРИМЕРИТЕ
Следващите примери са подсигурени само с илюстративни цели и не се има в предвид нито трябва да се тълкуват, като ограничаващи по какъвто и да е начин изобретението.
Пример 1
Получаване на N-{[4-(2-{4-[(1Я)(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазинил}етокси)-фенил]-метил}-амино-!\1-хидроксиамид (съединение 1, фигура 1)
4-(2-Брометокси)бензилов алкохол (съединение 101)
Към разтвор на 4-хидроксибензилов алкохол (2.0 д, 16.11 mmol) в диметилформамид (ДМф, 10 ml) се прибавя калиев карбонат (2.67 д, 19.32 mmol). Реакционната смес се разбърква 30 минути при стайна температура и след това се прибавя 1,2-диброметан (3.03 g, 16.14 mmol). Реакционната смес се разбърква допълнителноза 20 часа при стайна температура и след това реакцията се прекъсва с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и солен разтвор, изпарява се до получаването на масло, което се пречиства чрез флеш колонна хроматография (силикагел, 3 :1 хексан/етилацетат) до получаване на 101 (1.7 д, 45.7%): 1НЯМР (CDCI3) δ
3.64 (t, 2Н), 4.29 (t, 2Н), 4.62 (s, 2Н), 6.91 (d, 2Н), 7.30 (d, 2Н).
4-{2-[4-(1В)(4-Хлорфенил)-фенилметил)-пиперазинил]-етокси}-бензилов алкохол (съединение 103)
Към разтвор на 101 (205 mg, 0.89 mmol), [(1В)(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазин (102) (230 mg, 0.80 mmol) в дихлорметан (2.5 ml) се прибавя триетиламин (122.0 mg, 1.21 mmol). Реакционната смес се разбърква 20 часа при 50°С. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флеш колонна хроматография (силикагел, 3 :1 хексан/ етилацетат) до получаване на 103 (330 mg, 94.1%): 1Н ЯМР (CDCI3) δ 2.45 (m, 4Н), 2.62 (m, 4Н), 2.81 (t, 2Н), 4.08 (t, 2Н), 4.22 (s, 1 Η), 4.51 (s, 2Η), 6.87 (d, 2Н), 7.28 (m, 6Н), 7.39 (m, 5Н).
М-{[4-(2-[4-[(1В)(4-Хлорфенил)-фенилметил]-пиперазинил}-етокси)-фенил]метил}-феноксикарбониламинофеноксиформиат (съединение 104)
Към разбъркван разтвор на 103 (330 mg, 0.76 mmol), феноксикарбониламинофеноксиформиат (251.6 mg, 0.92 mmol) и трифенилфосфин (225.2 mg, 0.86 mmol) в тетрахидрофуран (8 ml) при 0°С се прибавя диизопропилазодикарбоксилат (174.1 mg, 0.86 mmol). След прибавянето, реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква 2 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флеш колонна хроматография (силикагел, 2:1 хексан/ етилацетат) до получаване на 104 (410 mg, 78.4%): 1НЯМР (CDCI3) δ 2.47 (m, 4Н), 2.65 (m, 4Н), 2.84 (t, 2Н), 4.12 (t, 2Н), 4.23 (s, 1 Η), 4.95 (s, 2Η), 6.92 (d, 2Н), 7.20 (m, 5Н),
7.26 (m, 6Н), 7.40 (m, 10Н).
N-{[4-(2-{4-[ (1В)(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазинил}-етокси)-фенил]метил}-амино-М-хидроксиамид (съединение 1)
В шишенце със запушалка на винт се поставя разтвор на 104 (410 mg, 0.59 mmol) в метанол (15 ml) и се охлажда до -78°С на суха баня от ледацетон. Към този съд се прибавя течен NH3 (2-3 ml) и съдът се затваря. Тогава сухата лед-ацетон баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се охлажда отново в суха баня от лед-ацетон и налягането се освобождава. Съдът се отваря и разтворителят се изпарява. Съединение 1 се отделя посредством флеш колоннахроматография (силикагел, 19 :1 СН2С12/СН3ОН) (215 mg, 73.2%): 1Н ЯМР (CDCI3) δ 2.42 (m, 4Н), 2.59 (m, 4Н), 2.74 (t, 2Н), 3.98 (t, 2Н), 4.20 (s, 1 Η), 4.57 (s, 2H), 5.22 (bs, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.25 (m, 6H), 7.36 (m, 5H).
Пример 2
Получаване на N-{4-[4-(2-{4-[(1Р)(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазинил}етокси)-фенил]-бут-3-инил}-амино-И-хидроксиамид (съединение 12, фигура 2)
4-(2-5 рометокси)-1-йодбензен (съединение 105)
Към разтвор на 4-йодфенол (10.0 g, 45.45 mmol) в диметилформамид (50 ml) се прибавя калиев карбонат (12.6 g, 91.17 mmol). Реакционната смес се разбърква 30 минути при стайна температура и след това се прибавя 1,2диброметан (17.07 g, 90.91 mmol). Реакционната смес се разбърква допълнителноза още 20 часа при стайна температура и след това реакцията се прекъсва с вода и се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се промива с вода и солен разтвор, изпарява се до получаването на масло, което се пречиства чрез флеш колонна хроматография (силикагел, хексан) до получаване на 105 (2.7 д, 18.2%): 1Н ЯМР (CDCI3) δ 3.63 (t, 2Н), 4.26 (t, 2Н), 6.70 (d, 2Н), 7.58 (d, 2Н).
4-[4-(2-Брометокси)фенил]-бут-3-ин-1-ол (съединение 106)
Към смес от 105 (2.7 д, 8.26 mmol), З-бутин-1-ол (696.3 mg, 9.94 mmol), дихлорбис(трифенилфосфин)паладий(Н) (1.15 g, 1.64 mmol) и меден йодид (317.1 mg, 1.67 mmol) се прибавя триетиламин (45 ml). Реакционната смес се разбърква 16 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флеш колонна хроматография (силикагел, 3:1 хексан/етилацетат) до получаване на 106 (1.3 д, 58.6%): 1НЯМР (CDCI3) δ
2.70 (m, 4Н), 3.65 (t, 2Н), 3.82 (m, 2Н), 4.30 (t, 2Н), 6.83 (d, 2Н), 7.37 (d, 2Н).
4-{4-[ 2-(4-(1 R) (4-Хло^фенил7-фенилметил)-пиперазинил)-етокси]-фенил}-бут-4*
З-ин-1-ол (съединение 107)
Към разтвор на 107 (1.5 д, 5.58 mmol), [(1Я)(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазин (102) (1.6 д, 5.59 mmol) в диметилформамид (15 ml) се прибавя триетиламин (871.2 mg, 8.63 mmol). Реакционната смес се разбърква 20 часа при 50°С, прибавя се вода и реакционната смес се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява до маслообразен продукт, който се пречиства чрез флеш колонна хроматография (силикагел, 1 : 1 хексан/етилацетат) до получаване на 107 (2.6 д, 98.1%); 1НЯМР (CDCI3) δ 2.42 (m, 4Н), 2.61 (m, 4Н), 2.68 (t, 2Н), 2.82 (t, 2Н), 3.80 (t, 2Н), 4.10 (t, 2Н), 4.21 (s, 1 Η), 6.80 (d, 2Η), 7.26 (m, 5Н), 7.35 (m, 6Н).
М-{4-[ 4-(2-(4-((1И)(4-Хлорфенил)-фенилметил)-пиперазинил)-етокси)-фенил]бут-3-инил}-феноксикарбониламинофеноксиформиат (съединение 108) Към разбъркван разтвор на 107 (1.5 д, 3.16 mmol), феноксикарбониламинофеноксиформиат (1.05 д, 3.85 mmol) и трифенилфосфин (937.1 mg, 3.57 mmol) в тетрахидрофуран (35 ml) при 0°С се прибавя диизопропилазодикарбоксилат (721.4 mg, 3.57 mmol). След прибавянето, реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква 2 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флеш колонна хроматография (силикагел, 2 :1 хексан/ етилацетат) до получаване на 108 (1.4 д, 60.6%); 1НЯМР (CDCI3) δ 2.44 (m, 4Н), 2.62 (m, 4Н), 2.82 (m, 2Н),
2.91 (t, 2Н), 4.10 (m, 4Н), 4.21 (s, 1 Η), 6.80 (d, 2Η), 7.18 (m, 5Н), 7.30 (m, 8Н), 7.37 (m, 8Н).
М-Г4-Г4-(2-(4-Г(Ж)(4-хлой.Фенил)-фенилметил]-пиперазинил}-етокси)-фенил]бут-3-инил}-амино-М-хидроксиамид (съединение 12)
В шишенце със запушалка на винт се поставя разтвор на 108 (1.4 д,
1.92 mmol) в метанол (50 ml) и се охлажда до -78°С на суха баня от ледацетон. Към този съд се прибавя течен NH3 (6 ml) и съдът се затваря. Тогава сухата лед-ацетон баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се охлажда отново в суха баня от лед-ацетон и налягането се освобождава. Съдът се отваря и разтворителят се изпарява. Съединение 12 се отделя посредством флеш колонна хроматография (силикагел, 19 : 1 СН2С12/СН3ОН) (580 mg, 56.9%): 1НЯМР (CDCI3) δ 2.45 (m, 4Н), 2.65 (m, 4Н), 2.72 (t, 2Н), 2.84 (t, 2Н), 3.80 (t, 2Н), 4.10 (t, 2Н), 4.22 (s, 1Н), 5.25 (bs, 2Н), 6.80 (d, 2Н), 7.25 (m, 5Н), 7.36 (т, 6Н).
Пример 3
Получаване на N-{4-[4-(2-{4-[(1Я)(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазинил}етокси)-фенил]-бутил}-амино-П-хидроксиамид (съединение 17, фигура 3)
4-[4-(2-Брометокси)-фенил]-бутан-1-ол (съединение 109)
Разтвор на 106 (1.3 д, 4.83 mmol) в метанол (15 ml) се хидрогенира над 10% паладий върху въглен (130 mg) при балонно налягане за 7 часа. Катализатора се филтрува и филтрата се изпарява, при което се получава 109 (1.31 д, 99.2%): 1НЯМР (CDCI3) δ 1.65 (m, 4Н), 2.60 (t, 2Н), 3.66 (m, 4Н), 4.28 (m, 2Н), 6.83 (d, 2Н), 7.10 (d, 2Н).
4-{4-[ 2-(4-(1 Я)(4-Хлорфенил)-фенилметил)-пиперазинил)-етокси]-фенил}бутан-1-ол (съединение 110)
Към разтвор на 109 (1.3 д, 4.76 mmol) и [(1Я)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазин (102) (1.39 д, 4.86 mmol) в диметилформамид (12 ml) се прибавя триетиламин (762.3 mg, 7.55 mmol). Реакционната смес се разбърква 16 часа при 50°С, прибавя се вода и реакционната смес се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се промива с вода и солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява до маслообразен продукт, който се пречиства чрез флеш колонна хроматография (силикагел, 1 :1 хексан/ етилацетат) до получаване на 110 (2.42 д, 104%): 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1.65 (m, 4Н), 2.45 (m, 4Н), 2.62 (m, 6Н), 2.81 (t, 2Н), 3.66 (t, 2Н), 4.08 (t, 2Н),
4.21 (s, 1 Η), 6.81 (d, 2Η), 7.08 (d, 2Н), 7.25 (m, 4Н), 7.36 (m, 5Н), 8.02 (bs, 1Н).
М-{4-[4-(2-(4-((1В)(4-Хлорфенил)-фенилметил)-пиперазинил)-етокси)-фенил)·бутан-1-ол}-феноксикарбониламинофеноксиформиат (съединение 111)
Към разбъркван разтвор на 110 (1.5 д, 3.14 mmol), феноксикарбониламинофеноксиформиат (1.05 д, 3.85 mmol) и трифенилфосфин (938.0 mg, 3.58 mmol) в тетрахидрофуран (35 ml) при 0°С се прибавя диизопропилазодикарбоксилат (724.0 mg, 3.58 mmol). След прибавянето, реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква 2 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флеш колонна хроматография (силикагел, 2 :1 хексан/ етилацетат) до получаване на 111 (1.58 д, 68.7%).
N%4-[4-(2-{4-[ (1R) (4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазинил}-етокси)-фенил]бутил}-амино-М-хидроксиамид (съединение 17)
В шишенце със запушалка на винт се поставя разтвор на 111 (1.58 д,
2.16 mmol) в метанол (50 ml) и се охлажда до -78°С на суха баня от ледацетон. Към този съд се прибавя течен NH3 (6 ml) и съдът се затваря. Тогава сухата лед-ацетон баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се охлажда отново в суха баня от лед-ацетон и налягането се освобождава. Съдът се отваря и разтворителят се изпарява. Съединение 17 се отделя посредством флеш колонна хроматография (силикагел, 19 :1 СН2С12/СН3ОН) и по-нататък се пречиства чрез прекристализация при използуване на етилацетат-хексан, като разтворител (550 mg, 47.4%): 1НЯМР (CDCI3) δ 1.60 (m, 4Н), 2.44 (m, 4Н), 2.52 (t, 2Н), 2.67 (m, 4Н), 2.83 (t, 2Н), 3.48 (t, 2Н), 4.08 (t, 2Н), 4.21 (s, 1 Η), 6.78 (d, 2Η), 7.04 (d, 2Н), 7.25 (m, 4Н), 7.35 (m, 5Н).
Пример 4
Получаване на метил-2-(2-{4-[(1Р)(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазинил}етокси)-5-[4-(аминохидроксикарбониламино)-бут- 1-инилJ-бензоат (съединение 36, фигура 4), 2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]~ пиперазинил}-етокси)-5-[4-(аминохидроксикарбониламино)-бут- 1-инил]* бензамид (съединение 35, фигура 4) и 2-(2-{4-[(1И)(4-хлорфенил)фенилметил]-пиперазинил}-етокси)-5-[4-(аминохидроксикарбониламино)бут-1-инил]-бензоена киселина (съединение 37, фигура 5)
4-Йодфенол, метил ацетат (съединение 112)
Към разтвор на 5-йодсалицилова киселина (5.0 g, 18.94 mmol) в метанол (100 ml) се прибавят няколко капки сярна киселина. Реакционната смес се разбърква при кипене на обратен хладник в продължение на 24 часа. Разтворителят на реакцията (метанол) се изпарява до малък обем, прибавя се вода и се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се промива с 10%-ен разтвор на NaHCO3 , вода и солен разтвор и се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява, при което се получава съединението от заглавието (3.5 д, 66.5%): 1НЯМР (CDCI3) δ 3.96 (s, ЗН), 6.78 (d, 1 Η), 7.70 (dd, 1 Η), 8.12 (d, 1Η).
Метил 2-хидрокси-5-(4-хидроксибут-1-инил)бензоат (съединение 113)
Към смес от 112 (2.0 д, 7.19 mmol), З-бутин-1-ол (655.2 mg, 9.35 mmol), дихлорбис(трифенилфосфин)паладий(Н) (1.0 g, 1.42 mmol) и меден йодид (276.3 mg, 1.45 mmol) се прибавя триетиламин (40 ml). Реакционната смес се разбърква 16 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флеш колонна хроматография (силикагел, 2 :1 хексан/ етилацетат) до получаване на 113 (1.6 д, 101.3%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 2.68 (t, 2Н), 3.81 (m, 2Н), 3.96 (s, ЗН), 6.92 (d, 1 Η), 7.50 (dd, 1 Η), 7.93 (d, 1 Η).
Метил 2-(2^броме_токси)-5-(4-хидроксибут-1-инил)бензоат (съединение 114)
Към разтвор на 113 (1.6 д, 7.27 mmol) в диметилформамид (8 ml) се прибавя калиев карбонат (1.51 д, 10.91 mmol). Реакционната смес се разбърква 30 минути при стайна температура и след това се прибавя 1,2-диброметан (5.47 g, 29.09 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура допълнително още 16 часа и след това реакцията се прекъсва с вода и се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се промива с вода и солен разтвор, изпарява се до получаване на маслообразен продукт, който се пречиства чрез флеш колонна хроматография (силикагел, 2 :1 хексан/ етилацетат) до получаване на 114 (710 mg, 29.8%): 1Н ЯМР (CDCI3) δ 2.70 (t, 2Н), 3.68 (t, 2Н), 3.82 (t, 2Н), 3.90 (s, ЗН), 4.35 (t, 2Н), 6.90 (d, 1 Η), 7.50 (dd, 1 Η), 7.88 (d, 1 Η).
Метил 2-(2-(4-( (1 Я)(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазинил)-етокси)-5-(4хидроксибут-1-инил)бензоат (съединение 115)
Към разтвор на 114 (300.0 mg, 0.92 mmol), [(1Я)(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазин (102) (262.4 mg, 0.92 mmol) в диметилформамид (2 ml) се прибавя триетиламин (139.0 mg, 1.38 mmol). Реакционната смес се разбърква 20 часа при 50°С, прибавя се вода и реакционната смес се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се промива с вода и солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява до маслообразен продукт, който се пречиства чрез флеш колонна хроматография (силикагел, етилацетат) до получаване на 115 (510 mg, 102.4%): 1НЯМР (CDCI3) δ 2.44 (m, 4Н), 2.68 (m, 6Н), 2.90 (m, 2Н), 3.81 (t, 2Н), 3.84 (s, ЗН), 4.08 (m, 2Н), 4.21 (s, 1 Η), 6.90 (d, 1Η), 7.25 (m, 4Н), 7.38 (m, 5Н), 7.49 (dd, 1Н), 7.85 (d, 1Н).
N-{4-( 4-(2-(4-( (1К)(4-Хлорфенил)-фенилметил)-пиперазинил}-етокси)-3(метоксикарбонил)-фенил]-бут-3-инил}феноксикарбониламинофеноксиформиат (съединение 116)
Към разбъркван разтвор на 115 (320.0 mg, 0.60 mmol), феноксикарбониламинофеноксиформиат (198.4 mg, 0.73 mmol) и трифенилфосфин (55.7 mg, 0.21 mmol) в тетрахидрофуран (2 ml) при 0°С се прибавя диизопропилазодикарбоксилат (78.2 mg, 0.68 mmol). След прибавянето, реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква 2 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флеш колонна хроматография (силикагел, 1 :1 хексан/ етилацетат) до получаване на 116 (350 mg, 73.9%): 1Н ЯМР (CDCI3) δ 2.42 (m, 4Н), 2.65 (m, 6Н), 2.90 (m,
2Н), 3.82 (s, ЗН), 4.15 (m, 4Н), 4.21 (s, 1 Η), 6.85 (d, 1 Η), 7.25 (m, 8Η), 7.40 (m, 12Н), 7.82 (s, 1H).
Метил-2-(2-(4-[(1В)(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазинил]-етокси)-5-[4(аминохидроксикарбониламино)-бут-1-инил]-бензоат (съединение 36) и 2(2-{4-[ (1 П)(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазинил}-етокси)-5-[4(аминохидроксикарбониламино)-бут-1-инил]-бензамид (съединение 35)
В шишенце със запушалка на винт се поставя разтвор на 116 (350 mg, 0.44 mmol) в метанол (20 ml) и се охлажда до -78°С на суха баня от ледацетон. Към този съд се прибавя течен амоняк (3 ml) и съдът се затваря. Тогава сухата лед-ацетон баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се охлажда отново в суха баня от лед-ацетон и налягането се освобождава. Съдът се отваря и разтворителят се изпарява. Съединение 36 се отделя посредством флеш колонна хроматография (силикагел, 9 :1 СН2С12/СН3ОН), като бяло твърдо вещество. Сместа от съединения 35 и 36 по-нататък се пречиства посредством флеш колонна хроматография (силикагел, 9 :1 СН2С12/СН3ОН), при което дава допълнително количество от съединение 36 (общо 31 mg) и съединение 35 (съдържащо около 5% от съединение 36). Съединение 35 понататък се разделя от съединение 36 чрез прекристализация при използуване на етилацетат-хексан, като разтворител (35 mg).
Съединение 36:1Н ЯМР (CDCI3) δ 2.45 (m, 4Н), 2.70 (m, 6Н), 2.90 (t, 2Н),
3.75 (t, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 4.18 (t, 2Н), 4.21 (s, 1 Η), 5.34 (bs, 2Η), 6.85 (d, 1 Η), 7.25 (m, 4Η), 7.37 (m, 5Н), 7.43 (dd, 1 Η), 7.80 (s, 1Η).
Съединение 35:1НЯМР (CDCI3) δ 2.40 (m, 4Н), 2.54 (m, 4Н), 2.75 (t, 2Н), 2.80 (t, 2Н), 3.80 (t, 2Н), 4.20 (m, ЗН), 5.42 (bs, 2Н), 5.80 (bs, 1 Η), 6.87 (d, 1 Η),
7.25 (m, 4Η), 7.36 (m, 5Н), 7.45 (dd, 1 Η), 8.14 (d, 1 Η), 8.75 (bs, 1Η).
2-(2-(4-( (1П)(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазинил}-етокси)-5-[ 4- (аминохидроксикарбониламино)-бут-1-инил]-бензоена киселина (съединение 37)
В малка облодънна колба се поставя съединение 36 (30 mg, 0.05 mmol). Към тази колба се прибавя 1М разтвор на КОН в метанол (0.30 ml, 0.30 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 48 часа при стайна температура и след това се охлажда в ледена баня. Прибавя се 1М разтвор на HCI в етер (0.30 ml, 0.30 mmol) и сместа се пречиства посредством флеш колонна хроматография (силикагел, 9 :1 СН2С12/СН3ОН), при което дава 37, като бяло твърдо вещество (9 mg, 31.4%): 1НЯМР (CDCI3) δ 2.56 (m, 4Н), 2.66 (t, 2Н), 2.96 (m, 4Н), 3.10 (t, 2Н), 3.68 (t, 2Н), 4.32 (t, 2Н), 4.34 (s, 1 Η), 6.98 (d, 1 Η), 7.20 (d, 1 Η), 7.30 (m, 4Η), 7.44 (m, 6Н).
Пример 5
Получаване на амино-П-{4-[4-(2-{4-(8-хлор-(5,6-дихидробензо[?]пиридин[2,3-Ь][ 7]-анулен-11-илиден))-пиперидил}-етокси)-фенил]-бут-3-инил}-Nхидроксиамид (съединение 32, фигура 7)
4-(2-Брометокси)-1-йодбензен
Към разбъркван разтвор на 4-йодфенол (25 д, 110 mmol) и калиев карбонат (31 д, 220 mmol) в диметилформамид (250 ml) се прибавя 1,2-диброметан (5 ml, 55 mmol) за период от 1 час. Разтворът се загрява при 50°С и се разбърква една нощ под аргон (Ar). С цел завършване на реакцията се добавят допълнително от реагиращите вещества: 1,2-диброметан (20 ml, 220 mmol) и К2СО3 (6 д, 43 mmol) и сместа се загрява при 50°С допълнително още 12 часа под Аг. Прибавя се вода и реакционната смес се екстрахира с дихлорметан, суши се над Na2SO4, филтрува се и разтворителя се изпарява под намалено налягане. Суровата смес се пречиства чрез хроматография върху силикагел, при елуиране с 10% етилацетат в хексан, до получаване на съединението от заглавието, като бяло твърдо вещество (5.5 д, 17 mmol).
4-[ 4-(2-5рометокси)фенол]-бут-3-ин-1 -ол
Към смес от 4-(2-брометокси)-1-йодбензен (5.5 д, 17 mmol), З-бутин-1ол (1.9 ml, 25 mmol), Cui (952 mg, 5 mmol) и дихлорбис-(трифенилфосфин)паладий(П) (3.5 g, 5 mmol) в дихлорметан (100 ml) се прибавя на капки триетиламин (3.5 ml, 25 mmol). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура под Аг. Разтворителят се изпарява под понижено налягане и се прибавя етилацетат до разтваряне на реакционната смес, която се филтрува над целит до отстраняването на по-голяма част от Pd. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, при елуиране с хексан/етилацетат (2:1). Съединението от заглавието (4д) се получава, като светло кафяво твърдо вещество.
4-[4-(2-{4-(8-хлор-5.6-дихидробензо[Апиридин-[2,3-Ь][7]-анулен-11-илиден)пиперидил}-етокси)-бут-3-ин-1-ол
8-Хлор-11-(4-пиперидилиден)-5,6-дихидробензо[а]пиридин-[2,3-0][7]анулен (2.5 д, 7.75 mmol) и 4-[4-(2-брометокси)-фенол]бут-3-ин-1-ол (2.5 д, 9.2 mmol) се разтварят в дихлорметан. Към този разтвор се прибавя триетиламин (2.6 ml, 18.5 mmol) и реакционната смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на една нощ под Аг. Дихлорметана се изпарява под намалено налягане. Нереагиралите изходни вещества се възстановяват след пречистване чрез хроматография с 10% МеОН в дихлорметан. Съединението от заглавието се получава, като бяло твърдо вещество (1.9 д, 3.76 mmol).
Фенил-{М-{4-Х4-(2-(4-(8-хлор-(5.6-дихидробензо[1]пиридин-[2.3-Ь][7]-анулен11-илиден))-пиперидил}-етокси)-фенил]-бут-3-инил}феноксикарбониламиноокси}-формиат
Разтвор от 4-[4-(2-{4-(8-хлор-(5,6-дихидробензо[1]пиридин-[2,3-Ь][7]анулен-11-илиден))-пиперидил}-етокси)-бут-3-ин-1-ол (1.9 д, 3.76 mmol), трифенилфосфин (1.2 д, 4.7 mmol) и 1Ч,О-бис-(феноксикарбонил)-хидроксиламин (1.3 д, 4.7 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml) се охлажда при 0°С с леде55 на баня. Към разбъркваният разтвор се прибавя на капки диизопропилазодикарбоксилат (950 mg, 4.7 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 1 час. След завършване на реакцията разтворителят се изпарява под вакуум. Продуктът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, използувайки 10% МеОН в дихлорметан. Получават се 4.5 g от съединението от заглавието (леко онечистено).
Амино-М-{4-[4-(2-{4-(8-хлор-(5.6-дихидробензо[1]пиридин-[2,3-Ь][7]-анулен-11илиден))-пиперидил}-етокси)-фенил]-бут-3-инил}-М-хидроксиамид Фенил-{М-{4-[4-(2-{4-(8-хлор-(5,6-дихидробензо[Т]пиридин-[2,3-Ь][7]анулен-11-илиден))-пиперидил}-етокси)-фенил]-бут-3-инил}-феноксикарбониламиноокси}-формиат (4.5 д) се разтваря в наситен с амоняк метанол (100 ml). Системата се затваря с гумен септум и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум и суровото съединение се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуира се с 10%-ен разтвор на МеОН наситен с NH3 в дихлорметан, до получаване на съединението от заглавието, съединение 32 (800 mg) [Алтернативно реакцията може да бъде проведена в съд под налягане].
Пример 6
Получаване на N-{4-[4-(3-{4-[(1Р)(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазинил}пропокси)фенил]-бут-3-инил}-амино-Г\1-хидроксиамид (съединение 52) 4-(2-Бромпропокси)-1-йодбензен
Към разбъркван разтвор на 4-йодфенол (15 д, 70 mmol) и калиев карбонат (12.4 д, 90 mmol) в диметилформамид (30 ml) се прибавя 1,2-дибром пропан (7.8 ml, 90 mmol) за период от 1 час. Разтворът се загрява при 50°С и се разбърква една нощ под аргон (Аг). Прибавя се вода (500 ml) и реакционната смес се екстрахира с дихлорметан, суши се над NaaSO^ филтрува се и разтворителя се изпарява под намалено налягане. Пречиства се чрез хроматография върху силикагел, при елуиране с 10% етилацетат в хексан, до получаване на съединението от заглавието, като бяло твърдо вещество (10 д, 29 mmol).
4-[ 4-(2-Бромп ропокси) фенил] -бут-3-и н-1 -ол
Към разтвор на 4-(2-бромпропокси)-1-йодбензен (10 д, 29 mmol), 3бутин-1-ол (2.6 ml, 37 mmol), Cui (980 mg, 5.2 mmol) и дихлорбис-(трифенилфосфин)-паладий(Н) (3.6 g, 5.2 mmol) в дихлорметан (40 ml) се прибавя на капки триетиламин (6.0 ml, 44 mmol). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура под Аг. Разтворителят се изпарява под понижено налягане и се прибавя етилацетат до разтваряне на съединението, разтворът се филтрува над целит до отстраняването на по-голяма част от Pd. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, при елуиране с хексан/етилацетат (2:1). Съединението от заглавието (2.6 д) се получава, като светло кафяво твърдо вещество.
4-Г4-ГЗ-(4-Д1_В)(4.-Хд.орФенил)-фенилметил)-пиперазинил)-пропокси]-фенил}бут-З-ин-1-ол [(1И)(4-Хлорфенил)-фенилметил]-пиперазин (1.6 д, 5.6 mmol) и 4-(4-(2бромпропокси)фенил]-бут-3-ин-1-ол (2.0 д, 7.04 mmol) се разтварят в дихлорметан (10 ml). Прибавя се на капки триетиламин (1 ml, 7.04 mmol) и разтворът се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на една нощ под Аг. Разтворителят се изпарява и съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуира се с етилацетат. Съединението от заглавието се получава, като бяло твърдо вещество (2.0 д).
H44J 44344-((1 В)(4-ХлорФенил)-фенилметил)-пиперазинил)-пропокси)фенил|-бут-3-инил}-феноксикарбониламинофеноксиформиат Разтвор от 4-(4-(3-(4-((1 R) (4-хлорфенил)-фенилметил)-пиперазинил)пропокси]-фенил}-бут-3-ин-1-ол (1.6 д, 5.6 mmol), трифенилфосфин (1.3 д, 5.1 mmol) и М,О-бис-(феноксикарбонил)-хидроксиламин (1.4 д, 5.1 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml) се охлажда при 0°С с ледена баня. Към разбърква57 ният разтвор се прибавя на капки диизопропилазодикарбоксилат (1.0 д, 5.1 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 1 час. След завършване на реакцията разтворителят се изпарява под вакуум. Не се провежда по-нататъшно пречистване на съединението.
1Ч-{4-[4-(3-{4-[(1К)(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазинил}пропокси) фенил]-бут-3-инил}-амино-М-хидроксиамид (съединение 52)
N-{4-[ 4-(3-(4-((1 В)(4-Хлорфенил)-фенилметил)-пиперазинил)-пропокси)фенил]-бут-3-инил}-феноксикарбониламинофеноксиформиатсе разтваря в метанол и се прибавя към 20 ml от кондензиран (сухлед/ацетон) NH3 в съд под налягане. Съдът се затваря и се оставя да се затопли до стайна температура. След разбъркване в продължение на една нощ налягането се освобождава бавно и запушалката се отстранява, отваряйки системата на въздуха, след това разтворителят се изпарява под вакуум. Пречистване чрез хроматография върху силикагел, елуиране с 10%-ен разтвор на МеОН наситен с NH3 в дихлорметан, води до получаване на съединението от заглавието, съединение 52 (1.05 д).
Пример 7
Получаване на амино-П-{4-[4-(4-{4-[бис(4-флуорфенил)метил]~ пиперазинил}бутокси)фенил]-бут-3-инил/-N-хидроксиамид (съединение 80, фигура 6)
1-(4-Бромбутокси)-1-йодбензен (117)
Към разбъркван разтвор на 4-йодфенол (100 д, 0.5 mol) и калиев карбонат (70 д, 0.5 mol) в диметилформамид (400 ml) се прибавя 1,4-дибромбутан (100 ml, 0.84 mol) за период от 1 час. Разтворът се разбърква една нощ при стайна температура и под аргон (Аг). Прибавя се вода (1000 ml) и реакционната смес се екстрахира с дихлорметан. След това органичния слой се промива с 1000 ml солен разтвор, суши се над MgSO4, концентрира се до получаване на съединението от заглавието, като бяло твърдо вещество (100 д). 1НЯМР (CDCI3) δ 2.15-1.87 (m, 6Н), 3.50-3.20 (m, 4Н), 3.94 (t, 2Н), 6.85 (d, 2Н), 7.55 (d, 2Н).
4-[4-(4-Бромбутокси)фенол]-бут-3-ин-1-ол (118)
Към разтвор на 117 (100 д, 0.3 mol), З-бутин-1-ол (45 ml, 0.6 mol), Cui (800 mg, 4.2 mmol) и дихлорбис-(трифенилфосфин)-паладий(П) (2.9 g, 4.2 mmol) в дихлорметан (400 ml) се охлажда при 0°C. Прибавя се на капки триетиламин (84 ml, 0.6 mol), като се поддържа ниската температура. След това сместа се затопля до стайна температура и се разбърква една нощ под Аг. Дихлорметана се изпарява под вакуум. Полученото полутвърдо вещество се разтваря в минимално количество СН2С12 и се пропуска над голям слой отсиликагел при елуиране с 10%-ен разтвор на етилацетат в хексан, последван от 50% EtOAc : 50% хексан. Получават се 75 g от светло жълтеникаво твърдо вещество. 1НЯМР (CDCI3) δ 2.10 -1.80 (m, 4Н), 2.66 (t, 2Н), 3.25 (t, 1 Η), 3.50 (t, 2Η), 3.80 (t, 2Н), 3.94 (t, 2Н), 6.85 (d, 2Н), 7.55 (d, 2Н).
Съединение 119
4-Бис(4-флуорфенил)метил-пиперазин (58 д, 0.2 mol) и 118 (74 д, 0.25 mol) се разтварят в дихлорметан (500 ml). Към този разтвор се прибавя на капки триетиламин (43 ml, 0.31 mol). Сместа се оставя да се разбърква 48 часа при стайна температура под Аг. След изпаряване на разтворителят под вакуум, полученото полутвърдо вещество се разтваря в минимално количество СН2С12 и се пропуска през голям слой от силикагел и се елуира с 50% EtOAc : 50% хексан, последвано EtOAc за да отдели желаното съединение. Концентрирането на разтвора води до получаването на светлокремава пяна (70 д) 90% чисто вещество.
1НЯМР (CDCI3) δ 1.78 -1.75 (m, 6Н), 2.72 - 2.45 (m, 12Н), 3.78 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.23 (s, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.97 (t, 4H), 7.37 - 7.25 (m, 6H).
Съединение 80
Разтвор от 119 (70 g, 0.14 mol), трифенилфосфин (45 g, 0.17 mol) и Ν,Οбис-(феноксикарбонил)-хидроксиламин (46 g, 0.17 mol) в тетрахидрофуран (500 ml) се охлажда при 0°С с ледена баня. Към разбъркваният разтвор се прибавя на капки диизопропилазодикарбоксилат (34 мл, 0.17 mol). Ледената баня се отстранява, реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 1 час. Завършването на реакцията се проверява чрез тънкослойна хроматография. Разтворителят се отстранява под вакуум, суровият продукт се разтваря в 700 ml МеОН наситен с амоняк. Сместа се разбърква една нощ в облодънна колба запушена с гумена запушалка. Реакционната смес се разработва чрез екстракция с киселина/основа, концентрира се и се пропуска през голям слой от силикагел (45 д), елуира се с 10% МеОН в дихлорметан. Продуктът се прекристализира с 500 ml кипящ на обратен хладник EtOAc и охладен при стайна температура за една нощ дава 20 g чисто съединение. 1Н ЯМР (CDCI3) δ 1.78 -1.75 (m, 6Н), 2.57 - 2.45 (m, 10Н), 2.72 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.23 (s, 1 Η), 5.34 (br.s, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.97 (t, 4H), 7.37 - 7.25 (m, 6H).
Следващата Таблица II показва илюстративни ЯМР данни за отделните предпочетени съединения.
Таблица II
Съединение 1Н-ЯМР (CDCI3) δ (милионни части)
17 1.60 (m, 4Н), 2.44 (т, 4Н), 2.52 (t, 2Н), 2.67 (т, 4Н), 2.83 (t, 2Н), 3.48 (t, 2Н), 4.08 (t, 2Н), 4.21 (s, 1 Η), 6.78 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.35 (m, 5H).
32 2.20-2.95 (m, 14H), 3.35 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 5.62 (brs, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.10 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 8.35 (d, 1H).
34 2.45 (br d, 8H); 2.75 (t, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.70 (t, 2H); 4.20 (s, 1H); 5.57 (brs, 2H); 6.15 (d, 1H); 6.39 (d, 1H), 6.95 (t, 4H); 7.33 (dd, 4H).
35 2.40 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.20 (m, 3H), 5.42 (br.s, 2H), 5.80 (br.s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.36 (m, 5H), 7.45 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.75 (br.s, 1H).
46 1.40-1.55 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.302.70 (m, 12H), 3.62 (ddd, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.27 (br.d, 1H), 4.63 (br.t, 1H), 5.58 (br.s, 2H), 7.15-7.35 (m, 9H).
52 1.95 (m, 2H), 2.65-2.35 (rn, 10H), 2.72 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.20 (s, 1H), 5.25 (br.s, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.15-7.40 (m, 11H).
80 1.78-1.75 (m, 6H), 2.57-2.45 (m, 10H), 2.72 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.23 (S, 1H), 5.34 (br.s, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.97 (t, 4H), 7.37-7.25 (m, 6H).
Пример 8
Изпитателен протокол на СНО-К1H1R свързване
Обикновенно, този анализ се използува за измерване на възможността на съединение да действува, като хистамин Н1 рецептор свързващ лиганд. Тъй като този анализ използува човешки клонирани Н1 рецептори, той може да осигури добро приближение на това какво може да се очаква, когато съединение се приложи на хора.
Подробностите на метода на анализ са, както следва. СНО-К1 клетки изразяващи човешки клониран Н1 рецептор растат до сливане в съд с тъканна култура. Клетките се събират при използуване на D-PBS буфер (JRH Biosciences), държат се при 4°С, центрофугират се до таблета от клетки (4°С, 500 д, 10 минути). Крайната клетъчна таблета се хомогенизира и се суспендира отново при използуване на Трис/захар буфер (20 mM Трис, 250тМ захар, pH 7.4 при 4°С). Кратни части от получените мембрани се съхраняват при -70°С.
В деня на анализа, мембраните се разтопяват и центрофугират (TLA
100.3 ротор, 4°С, 15 минути, 23000 rpm). Таблетата се суспендира отново в Трис/захар буфер първоначално и след това се разрежда по-натаък, колкото е необходимо използувайки буфер А (50 mM Na/KPO4, 2 тМ MgCI2, 0.5% (w/v) BSA, pH 7.5).
За анализа на свързване, мембраната, изпитваното съединение и 3Нпириламин (2 пМ крайно) в буфер А с 1% (v/v) диметилсулфоксид крайно се инкубират в полипропиленова плочка с 96 кладенчета за 3 часа при 37°С. Неспецифично свързване се определя в присъствието на 10 μΜ пириламин. Използува се 96-кладенчов събирач (Packard) за събиране на 96-кладенчовата плочка върху GF/В филтърна плочка обработена с 0.1% (ν/ν) PEI. Плочката се изброява в Packard Topcounter след прибавяне на сцинтилационна течност Microscint 20 (Packard). Тогава, от това броене се изчислява Kj за всяко съединение при хистамин Н1 рецептора. Резултатите са представени в Таблица 1, по-долу.
Пример 9
Инхибиране получаването на LTB4 в цялата човешка кръв
Този анализ изпитва възможността на съединение да инхибира получаването на левкотриен В4 (LTB4) от човешка кръв стимулирано с калциев йонофор. Тъй като това получаване на левкотриен В4 е осъществено посредством активирането на ензима 5-липоксигеназа, този анализ предсказва възможността на съединение да инхибира ензима 5-липоксигеназа на човек.
Методът на този анализ е както следва. В епруветки, съдържащи хепарин се взема кръв от нормални хора доброволци. В полипропиленова епруветка от 1.5 ml се поставя с пипета 1 ml от хепаринизираната кръв. Към тази проба се прибавя или различни концентрации от изпитваното съединение (5 μΙ) разтворено в диметилсулфоксид или 5 μΙ от диметилсулфоксид, като контролен разтворител. Тези проби се инкубират във водна баня при 37°С за 15 минути. След това към всяка проба се прибавят 5 μΙ от калциев йонофор А23187 (при крайна концентрация от 50 μΜ), разбърква се и се поставя обратно във водната баня за 30 минути. Тогава тези проби се центрофугират при 2500 rpm за 10 минути при 4°С. По 50 μΙ от центрофугата се прехвърлят в преохладени епруветки Епендорф, съдържащи 950 μΙ ензимен буфер за имунен анализ (EIA, enzyme immunoassay). Използува се търговски достъпен EIA кит (Cayman Chemical Co., Ann Arbor, Ml, USA) за следващо измерване на получаването на левкотриен В4 (LTB4) в пробите. След това нивата на получения левкотриен В4 в пробата с контролния разтвор се сравняват с онези, в които е прибавено изпитваното съединение. От това се изчислява процента на инхибиране на получаването на левкотриен В4 от всяка концентрация на изпитвано съединение и се определя 1С50 за инхибиране на получаването на левкотриен В4 за всяко изпитвано съединение. Резултатите са представени в Таблица 1, по-долу.
Таблица!
Съединение СНОН1 К| (пМ) HWB Ю50 (пМ)
1 24 1515
3 260 1681
5 23 2041
46 133 313
8 220 5768
9 12 4222
11 130 3626
12 380 267
80 27 78
13 10 2444
16 94 2657
87 58 251
18 15 2101
22 8 1473
23 10 287
24 7 253
26 4 1714
27 150 650
30 36 412
17 15 254
32 7 263
34 550 142
35 135 85
36 420 94
37 4 6589
40 120 122
42 35 106
52 6 105
43 2 2742
Пример 10
Антихистаминергична активност in vivo
Мъжки, морски свинчета Hartley с телесно тегло 350-400 g са получени от Charles River Labs. Активност на инхибирането на хистамин се измерва чрез методът на Konzett и Rossler {Naonyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmakoi. 195, 71-74 (1940). Анастезирани морски свинчета са предмет на изкуствена вентилация. Ендотрахеалното налягане се записва. Бронхоконструкция се предизвиква чрез следващо венозно инжектиране на хистамин. Изпитваните съединения се прилагат орално в 1% метоцелулозна суспензия при нагласени точки от време преди приложението на хистамин.
Резултатите (Таблица 2) показват процента на инхибиране на хистамин-предизвикана бронхоконструкция от избрани съединения при многократни пточки от време след орално дозиране. Инхибирана от 50% или по-голямо се смята значимо.
Таблица 2
Съединение Доза изпитвано съединение Време в часове % на инхибиране
1 5mg/kg 3 часа 56%
12 2mg/kg Зчаса 62%
12 2mg/kg 6 часа 66%
87 2mg/kg 3 часа 66%
87 2mg/kg 6 часа 73%
23 2mg/kg 3 часа 80%
23 2mg/kg 6 часа 92%
27 2mg/kg 3 часа 86%
27 2mg/kg 6 часа 91%
32 2mg/kg 3 часа 65%
34 2mg/kg Зчаса 81%
34 2mg/kg 6 часа 89%
17 2mg/kg Зчаса 66%
17 2mg/kg 6 часа 73%
35 2mg/kg 3 часа 72%
35 2mg/kg 6 часа 88%
52 2mg/kg Зчаса 69%
80 2mg/kg 3 часа 98%
От тази таблица може да се види, че съединения от настоящето изобретение притежават добра активност по отношение на тяхната възможност да инхибират хистамин-предизвикана бронхоконструкция. По-нататък, някои от съединенията приложени при единична доза притежават антихистаминергична активност с дълга продължителност. Например, 27, при доза от 2 mg/kg още инхибира хистамин-предизвикана бронхоконструкция в 91% 6 часа след орално дозиране.
Тези експерименти показват също така, че изпитваните съединения са орално биопригодни.
ПримерИ
5-Липоксигеназа инхибиторна активност in vivo
Мъжки, морски свинчета Hartley с телесно тегло 350-400 g са получени от Charles River Labs. Съединения се приготвят в обем от [1-2 mg/ml] в 1% метоцелулоза за орално дозиране. Животни се разделят в групи от по пет (5). Всеки анализ включва контролна група дозирана с разтворител. Всяка група животни се дозира или с разтворител или със съединение чрез орално подаване. Животните се оставят да отпочинат за един, три или шест часа след дозиране. Контролните животни се оставят да отпочинат за три часа. В подходящи времена животните се анестезират с Urethane при 1.5 g/kg, ip. Взема се кръв в хепаринизирана спринцовка чрез сърдечна пункция.
Кръвта (0.5 ml) се разпределя в отделни надписани 1.5 ml епруветки епендорф. Всяка проба се зарежда с 5 μΙ от [ 15 тМ] архидонова киселина и се поставя във водна баня при 37°С за пет минути. След пет минути кръвта се стимулира с 5 μΙ от [5 mM] А23187 (калциев йонофор) и се държи допълнително 30 минути във водната баня. След тридесет минути кръвните проби се изваждат от водната баня и се центрофугират при 14000 rpm за 2 минути. Плазмата се прибавя към EIA буфер и EIA буфер изпълнен, следвайки инструкции на производителя (Cayman Chemical Co., Ann Arbor, Ml, USA).
Резултатите (Таблица 3) показват процента на инхибиране на 5липоксигеназа от избрани съединения при многократни точки от време след орално дозиране. Инхибирана от 50% или по-голямо се смята значимо.
Таблица 3
Съединение Доза Време в часове % инхибиране
1 2mg/kg 1час 62%
12 2mg/kg бчаса 80%
87 2mg/kg 1час 70%
87 2mg/kg бчаса 94%
23 2mg/kg 1час 80%
27 2mg/kg 1час 88%
32 2mg/kg 1час 88%
17 2mg/kg Зчаса 70%
17 2mg/kg бчаса 94%
35 2mg/kg 1час 87%
35 2mg/kg Зчаса 97%
52 2mg/kg Зчаса 61%
80 2mg/kg Зчаса 73%
80 2mg/kg бчаса 88%
34 2mg/kg Зчаса 38%
От тази таблица може да се види, че съединения от настоящето изобретение притежават добра активност по отношение на тяхната възможност да инхибират 5-липоксигеназа ензима. По-нататък, някои от съединенията приложени при единична доза притежават 5-липоксигеназа инхибиторна активност с дълга продължителност. Например, 87, при доза от 2 mg/kg още инхибира 5-липоксигеназа активност в 94% 6 часа след орално дозиране.
Тези експерименти показват също така, че изпитваните съединения са орално биопригодни.
Пример 12
Инхибиране на 15-липоксигеназа
Този анализ изпитва възможността на съединениеда инхибира получаването на 15-хидрокси-5,8,11,13-ейкозатетраеноева киселина (15-НЕТЕ) чрез действието на 15-липоксигеназа на арахидонова киселина. 15-Липоксигеназа се очиства от заешки перитонеални полиморфоядрени левкоцити. Ензимът е отговорен за превръщането на арахидонова киселина (през окисление при въглерод 15 на арахидонова киселина) до 15-хидроперокси5,8,11,13-ейкозатетраеноева киселина (15-НРЕТЕ), която след това се редуцира до 15-хидрокси-5,8,11,13-ейкозатетраеноева киселина (15-НЕТЕ).
• Методът на анализа е както следва. Арахидонова киселина се инкубира съвместно с 15-НЕТЕ за 15 минути при 37°С в присъствието или отсъствието на различни концентрации от изпитвано съединение (10'8 до 10'5М). Тогава получаването на 15-НЕТЕ във всяка проба се измерва чрез радиоимуноанализ. Нивата на получения 15-НЕТЕ в пробата с контролния разтвор се сравняват с онези, в които е прибавено изпитваното съединение. От това се изчислява процента на инхибиране на получаването на 15-НЕТЕ от всяка концентрация на изпитвано съединение и се определя 1С50 за инхибиране на | получаването на 15-НЕТЕ за всяко изпитвано съединение. Стойностите за|
1С50 (пМ) са 1300,170, 46, 61 и 110 за съединения 1, 32, 35, 52 и 80, съответно.|

Claims (24)

1. Съединение с формула I:
където:
X и X’ независимо са водород, халогено, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, трифлуорметил или -(Y’)m-W’;
G и G’ заедно образуват
НС—|/ НС-СН / \ , / \ или / \
D е-СН= или =N-;
R1 и R2 независимо са водород или заедно са -(СН2)П-, където η е равно наО, 1,2илиЗ;
m и т’ са независимо 0 или 1;
Y и Y’ са -L1- или -L2-V(Z)t-L3-, в които t е 0 или 1;
L1 е алкилен, алкенилен, алкинилен или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -N(Q)или -N(R3)-;
L2 е (а) алкилен, алкенилен, алкинилен или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -N(Q’)- или -N(R4)- или (б) -L4-C(O)-, N(Q’)- или -L4(Q’)- или (в) директна връзка;
L3 е (а) алкиден, алкенилен, алкинилен или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Q“)- или -N(R5)- или (б) директна връзка;
L4 е (а) алкиден, алкенилен, алкинилен или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -N(Q“)- или -N(R5)- или (б) директна връзка;
V е (а) двувалентен арен, двувалентен хетероарен или двувалентен наситен хетероцикъл, когато t е 0, или (б) тривалентен арен или тривалентен хетероарен, когато t е 1;
Q, Q’ и Q“ независимо са водород, -AC(O)OR^ или -AC(O)NR^R7;
® W и W’ независимо са -N(OM)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(OM)R9,
-N(OM)C(O)R8, -C(O)N(R8)R9 или -C(O)OR8, като е осигурено, че най-малко един от W и W’ е -14(01^)0(0)14^8^. -N(R8)C(O)N(OM)R9 или -N(OM)C(O)R8,
Z е -A“N(OM’)C(O)N(R10)R11, -A“N(R10)C(O)N(OM’)R11, -A“N(OM’)C(O)R11, -A’C(O)N(OM’)R11, -A’C(O)NR10R11, -A’C(O)OR10, халоген, CH3, NR3R4, NR3C(O)R4, N02, CN, CF3, S(O)2NR3R4, S(O)2R3, SR3 или S(O)R3,
А, А’ и А“ независимо са директна връзка, алкиден, алкенилен, алкинилен, илоалкиларил, илоарилалкил или диилоалкиларен или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -Ο-, -NH-, -S-, -S(0)- или -S(0)2- и/или един или повече метилидени са заместени с =N-;
М и М’ независимо са водород, фармацевтично приемлив катион или метаболично отцепваща се група; и
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 са независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкиларил, алкиларилалкил или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -Ο-, -NH-, -S-, -S(0)- или -S(0)2- и/или един или повече метилидени са заместени с =N-;
осигурено е, че различни атоми от кислородите атоми свързани към сярата в -S(0)- и -S(0)2-, когато един или повече метилени са заместени с
-Ο-, -ΝΗ-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, и когато един или повече метилидени са заместени с =Ν-, такова заместване не води, като резултат до два хетероатома, които са свързани ковалентно един с друг;
и по-нататък е подсигурено, че когато m е 0, W не е -C(O)N(R8)R9 или
-C(O)OR8, и по-натаък е подсигурено, че в заместителя -AC(O)OR?, R6 не може да бъде водород, когато А е директна връзка.
2. Съединението, съгласно претенция 1, имащо формулата I“:
където заместителите са, както са определени в претенция 1, и техните геометрични изомери, енантиомери, диастереомери и техните фармацевтично приемливи соли.
3. Съединението, съгласно претенция 1, имащо формулата II:
X'
HMMI където заместителите са, както са определени в претенция 1, и техните геометрични изомери, енантиомери, диастереомери и техните фармацевтично приемливи соли.
4. Съединението, съгласно претенция 1, имащо формулата III:
III където заместителите са, както са определени в претенция 1, и техните геометрични изомери, енантиомери, диастереомери и техните фармацевтично приемливи соли.
5. Съединението, съгласно петенция 3 или 4, характеризиращо се с това, че X е -Cl, X’ е водород, m е 1 и W е -N(OH)C(O)NH2.
6. Съединението, съгласно петенция 3 или 4, характеризиращо се с това, че X е -Cl, X’ е водород, m е 1, Y е -L1-, където -L1- е алкинилен, илоалкокси или илоалкоксиалкил.
7. Съединението, съгласно петенция 3 или 4, характеризиращо се с това, че X е -Cl, X’ е водород, m е 1, Y е -L2-V(Z)t-L3-, t е 0, V е 1,4-фенилен или
1,3-фенилен, L2 е илоалкокси, и L3 е алкилен, алкенилен или алкинилен.
8. Съединението, съгласно петенция 3 или 4, характеризиращо се с това, че X е -Cl, X’ е водород, m е 1, Y е -L2-V(Z)t-L3-, t е 0, V е 2,5-фурилен, L2 е алкилен, и L3 е алкилен, алкенилен или алкинилен.
9. Съединението, съгласно петенция 3 или 4, характеризиращо се с това, че X е -Cl, X’ е водород, m е 1, Y е -L2-V(Z)t-L3-, t е 1, L2 е илоалкокси, V е тривалентен хетероарен, Z е -A’C(O)NR10R11 или -A’C(O)OR10, и W е -N(OH)C(O)NH2.
10. Съединението, съгласно петенция 3 или 4, характеризиращо се с това, че X и X’ са F, m е 1, Y е -L2-V(Z)t-L3-, t е 0, V е 1,4-фенилен или 1,3фенилен, L2 е илоалкокси, и L3 е алкилен, алкенилен или алкинилен.
11. Съединение, избрано от групата, състояща се от съединения 1,5,
11,12,13,17, 23, 24, 31,32, 33, 34,35, 36, 37,40, 41,42, 43,44, 45,46,
48, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69,
70, 71,72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89,90,
91,92,93 и 94.
12. Съединение, избрано от групата, състояща се от съединения 17, 32, 34,35, 46, 52 и 80.
13. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:
X и X’ независимо са водород, халоген или -(Y’)m-W’;
G и G’ заедно образуват \ / НС—N / \ \ / \ /
НС-СН р=с / \ или / \
D е-СН= или =N-;
R1 и R2 независимо са водород или заедно са -(СН2)2-;
m и т’ са независимо 0 или 1;
Y и Y’ са -L1- или -L2-V(Z)t-L3-, в които t е 0 или 1;
L1 е алкилен, алкенилен, алкинилен или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -О-;
L2 е (а) алкилен, алкенилен, алкинилен или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -О- или -N(Q’)- или (б)
-L4-C(O)-, N(Q’)-;
L3 е (а) алкилен, алкенилен, алкинилен или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -О- или -N(Q“)-; L4e алкилен;
V е (а) двувалентен арен, двувалентен хетероарен или двувалентен наситен хетероцикъл, когато t е 0, или (б) тривалентен арен или тривалентен хетероарен, когато t е 1;
Q е водород;
Q’ и Q“ независимо са, -AC(O)OFf или -AC(O)NR^R7;
W и W’ независимо ca-N(OM)C(O)N(R8)R9, -14^)0(0)14(01^, -N(OM)C(O)R8, -C(O)N(R8)R9 или -CiOJOR8, като е осигурено, че най-малко един от W и W’ е -N(OM)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(OM)R9 или -N(OM)C(O)R8,
Z е -A’C(O)NR10R11, -A’C(O)OR10, халоген, NR3C(O)R4, N02, CN, CF3;
А и А’ независимо са директна връзка, алкилен, алкенилен, алкинилен или един от предшествуващите, в които един или повече метилени са заместени с -0-;
М и М’ независимо са водород, фармацевтично приемлив катион или метаболично отцепваща се група; и
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11, ако присъствуват, са независимо водород или алкил, в които един или повече метилени са заместени с -0-;
подсигурено е, че различни атоми от кислородите атоми свързани към сярата в -S(0)- и -S(0)2-, когато един или повече метилени са заместени с -Ο-, -NH-, -S-, -S(0)- или -S(0)2-, и когато един или повече метилидени са заместени с =Ν-, такова заместване не води, като резултат до два хетероатома, които са свързани ковалентно един с друг;
и по-нататък е подсигурено, че когато m е 0, W не е -C(O)N(R®)R9 или -C(O)OR8, и по-натаък е осигурено, че в заместителя -АС (0)0 , R6 не може да бъде водород, когато А е директна връзка.
14. Съединение, съгласно претенция 13, характеризиращо се с това, че:
X и X’ независимо са водород или халоген;
G и G’ заедно образуват нЬ—|/ р=(/ / \ или / \
Y е -L1- или -L2-V(Z)t-L3-, в който t е 0 или 1;
L2 е Ст до С6 алкилен, в които един или повече метилени могат да бъдат заместени с -О-;
V(Z)t е фенилен, евентуално заместен с -A’C(O)NR10R11, -A’C(O)OR10, халоген, NR3C(O)R4, NO?, CN, CF3 или фурилен или оксоланилен;
L3 е Ст до С6 алкилен, в които един или повече метилени могат да бъдат заместени с -О- или С2 до С6 алкинилен;
W е -N(OM)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(OM)R9 или -N(OM)C(O)R8;
А’ е метилен, винилен или директна връзка;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11, ако присъствуват, са независимо водород или Ci до С6 алкил, в които един или повече метилени са заместени с -О-.
15. Съединение, съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че:
X е флуор или хлор;
X’ е водород или флуор;
Y е -L2-V(Z)t-L3-, в който t е 0 или 1;
L2 е С4 до С6 алкилен, в които един метилен може да бъде заместен с -О-;
V(Z)t е фенилен, евентуално заместен с -A'C(O)NR10R11, -A’C(O)OR10, халоген, NR3C(O)R4, NO2, CN, CF3 или фурилен или оксоланилен;
L3 е C-f до Се алкилен, в които един метилен може да бъде заместен с -О- или С2 до С6 алкинилен;
W е -N(OH)C(O)NH2;
А’ е метилен, винилен или директна връзка;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11, ако присъствуват, са независимо водород или C-i до С6 алкил, в които един метилен може да бъде заместен с -О-.
16. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:
X и X’ независимо са водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алккси или трифлуорметил;
W е -N(OM)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(OM)R9 или -N(OM)C(O)R8.
17. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че: L4e алкилен;
Z е -N(OM’)C(O)N(R10)R11, -N(R10)C(O)N(OM’)R11, -N(OM’)C(O)R11, -A’C(O)N(OM’)R11, -A’C(O)NR10R11 или-A’C(O)OR10.
18. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:
X и X’ независимо са -Н, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алккси или трифлуорметил;
L4 е алкилен;
W е -N(OM)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(OM)R9 или -NiOMJCiOJR8.
Z е -N(OM’)C(O)N(R10)R11, -N(R10)C(O)N(OM’)R11, -N(OM’)C(O)R11, -A’C(O)N(OM’)R11, -A’C(O)NR10R11 или -A’C(O)OR10.
19. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че когато М или М’ е метаболично отцепваща се група, тя е избрана от органичен или неорганичен анион, фармацевтично приемлив катион, ацил, алкил, фосфат, сулфат и сулфонат, NH2C(O)- или (алкил)ОС(О)-.
20. Съединение, съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че ацил е (алкил)С(О), включително ацетил, пропионил и бутирил.
21. фармацевтичен състав, включващ фармацевтично приемлив носител и съединение, съгласно всяка една от претенции 1 - 20.
22. Метод за едновременно инхибиране на левкотриен- и хистаминпредизвикани биологични процеси, методът се характеризира с това, че включва приложение на ефективно левкотриен- и хистамин-инхибиращо количество от съединение, съгласно всяка една от претенции 1 - 20 към обект при необходимост от такова инхибиране.
23. Метод за лечение на астма, сезонни и целогодишни алергични ринити, синузит, конюнктивит, хранителна алергия, скомброидно отравяне, псориазис, уртикария, сърбеж, екзема, ревматоиден артрит, възпаление на червата, хронична обструктивна белодробна болест, тромботична болест и отит, методът се характеризира с това, че включва приложение към пациента страдащ от астма, сезонни и целогодишни алергични ринити, синузит, конюнктивит, хранителна алергия, скомброидно отравяне, псориазис, уртикария, сърбеж, екзема, ревматоиден артрит, възпаление на червата, хронична обструктивна белодробна болест, тромботична болест и отит на количество от съединение, съгласно всяка една от претенции 1 - 20, което е достатъчно за намаляване или елиминиране на астмата.
24. Метод, съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че болестта, която е за лекуване е избрана от астма и сезонни и целогодишни ринити.
BG105909A 1999-03-26 2001-09-18 Съединения и методи за лечение на астма, алергия и възпалителни смущения BG105909A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12652199P 1999-03-26 1999-03-26
PCT/BE2000/000026 WO2000058295A2 (en) 1999-03-26 2000-03-23 Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG105909A true BG105909A (bg) 2002-05-31

Family

ID=22425273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105909A BG105909A (bg) 1999-03-26 2001-09-18 Съединения и методи за лечение на астма, алергия и възпалителни смущения

Country Status (37)

Country Link
US (3) US6451801B1 (bg)
EP (1) EP1165533B1 (bg)
JP (2) JP2002540198A (bg)
KR (1) KR20020005635A (bg)
CN (3) CN1160344C (bg)
AR (2) AR020026A1 (bg)
AT (1) ATE279401T1 (bg)
AU (1) AU761422B2 (bg)
BG (1) BG105909A (bg)
BR (1) BR0009341A (bg)
CA (1) CA2368090A1 (bg)
CO (1) CO5180543A1 (bg)
CZ (1) CZ20013471A3 (bg)
DE (1) DE60014876T2 (bg)
DZ (1) DZ3027A1 (bg)
EE (2) EE200100498A (bg)
ES (1) ES2231164T3 (bg)
GT (1) GT200000034A (bg)
HK (1) HK1041880B (bg)
HU (1) HUP0200613A2 (bg)
ID (1) ID30430A (bg)
IL (1) IL145481A0 (bg)
IS (2) IS6077A (bg)
JO (1) JO2250B1 (bg)
MX (1) MXPA01009664A (bg)
NO (2) NO20014648L (bg)
NZ (1) NZ514291A (bg)
PA (1) PA8493101A1 (bg)
PE (1) PE20001566A1 (bg)
PL (1) PL350845A1 (bg)
RU (1) RU2241707C2 (bg)
SK (1) SK13272001A3 (bg)
TR (2) TR200401779T2 (bg)
UA (1) UA69449C2 (bg)
WO (1) WO2000058295A2 (bg)
YU (1) YU68601A (bg)
ZA (1) ZA200107642B (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6894059B1 (en) * 1999-03-26 2005-05-17 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
US6686502B1 (en) * 1999-03-26 2004-02-03 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
PE20001566A1 (es) * 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
WO2001053275A2 (de) * 2000-01-17 2001-07-26 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte arylketone
US6440994B1 (en) * 2000-03-29 2002-08-27 Richard J. Sanders, Jr. Method of treating acne
GB0009479D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Cipla Limited Antihistaminic compounds
EP1487810B9 (en) 2002-03-27 2011-02-23 Sun Pharma Advanced Research Company Limited 4-(diarylmethyl)-1-piperazinyl derivatives
CN100378086C (zh) * 2003-01-23 2008-04-02 Ucb法奇姆股份有限公司 哌嗪衍生物和它们作为合成中间体的应用
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2006010283A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Universität Zürich Prevention and treatment of thrombus formation
KR100658436B1 (ko) * 2005-12-09 2006-12-27 한국화학연구원 아데노실코발라민 함유 피부질환 치료용 외용제 조성물
WO2008001079A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Biolipox Ab Methods for identifying modulators of eoxin formation
BRPI0717596B8 (pt) 2006-10-18 2021-05-25 Pfizer Prod Inc compostos de éter biarílico uréia, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
US8258306B2 (en) * 2007-12-12 2012-09-04 Amgen Inc. Glycine transporter-1 inhibitors
ATE497386T1 (de) * 2007-12-18 2011-02-15 Meiji Seika Kaisha Vorbeuge- oder heilmittel für entzündliche darmerkrankungen
WO2010046908A2 (en) 2008-09-17 2010-04-29 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines
CN102924406B (zh) * 2012-11-07 2014-11-05 南京医科大学 取代芳氧乙基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用
CN107602534B (zh) * 2017-09-05 2020-04-24 合肥医工医药股份有限公司 具有抗组胺和抗炎活性的化合物及其制备方法和应用
CN115215800B (zh) * 2021-04-21 2023-07-18 赣江中药创新中心 一种二苯并环基-环胺基醚衍生物或盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
GB1574822A (en) 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
FI75816C (fi) * 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
US4826853A (en) 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
US5438062A (en) * 1986-10-31 1995-08-01 Schering Corporation Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5066658A (en) * 1988-11-10 1991-11-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted hydroxyureas
US5288751A (en) * 1992-11-06 1994-02-22 Abbott Laboratories [(Substituted) phenyalkyl]furylalkynyl-and [substituted) phenyalkyl] thienylalkynyl-N-hydroxyurea inhibitors or leukotriene biosynthesis
NZ274749A (en) 1993-10-15 1998-05-27 Schering Corp Tricyclic carbamate derivatives useful for inhibition of g-protein function and for treating proliferative diseases, medicaments
US5719148A (en) 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
WO1995013264A1 (fr) 1993-11-08 1995-05-18 Terumo Kabushiki Kaisha Derive d'acide hydroxamique et preparation medicamenteuse contenant ledit derive
US5877177A (en) 1997-06-17 1999-03-02 Schering Corporation Carboxy piperidylacetamide tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6894059B1 (en) * 1999-03-26 2005-05-17 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
PE20001566A1 (es) * 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
US6686502B1 (en) * 1999-03-26 2004-02-03 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders

Also Published As

Publication number Publication date
SK13272001A3 (sk) 2002-05-09
AR020026A1 (es) 2002-03-27
TR200102717T2 (tr) 2002-04-22
HK1041880B (zh) 2005-02-18
RU2241707C2 (ru) 2004-12-10
YU68601A (sh) 2004-07-15
WO2000058295A3 (en) 2001-02-08
EP1165533A2 (en) 2002-01-02
ATE279401T1 (de) 2004-10-15
JP2002540198A (ja) 2002-11-26
AR045991A2 (es) 2005-11-23
HUP0200613A2 (en) 2002-06-29
NZ514291A (en) 2003-07-25
PA8493101A1 (es) 2002-08-26
WO2000058295A2 (en) 2000-10-05
BR0009341A (pt) 2002-02-19
CN1528742A (zh) 2004-09-15
GT200000034A (es) 2001-09-13
CN1160344C (zh) 2004-08-04
EP1165533B1 (en) 2004-10-13
IS7343A (is) 2004-07-05
JO2250B1 (en) 2004-10-07
ID30430A (id) 2001-12-06
HK1041880A1 (en) 2002-07-26
DE60014876T2 (de) 2005-10-20
ES2231164T3 (es) 2005-05-16
DZ3027A1 (fr) 2004-03-27
KR20020005635A (ko) 2002-01-17
IL145481A0 (en) 2002-06-30
NO20042861L (no) 2001-11-22
TR200401779T2 (tr) 2005-01-24
UA69449C2 (uk) 2004-09-15
PL350845A1 (en) 2003-02-10
CA2368090A1 (en) 2000-10-05
US6451801B1 (en) 2002-09-17
US20040048875A1 (en) 2004-03-11
IS6077A (is) 2001-09-18
DE60014876D1 (de) 2004-11-18
US6797713B2 (en) 2004-09-28
CN1349521A (zh) 2002-05-15
CN1560041A (zh) 2005-01-05
JP2005002118A (ja) 2005-01-06
PE20001566A1 (es) 2001-02-05
NO20014648D0 (no) 2001-09-25
US20030220347A1 (en) 2003-11-27
CO5180543A1 (es) 2002-07-30
ZA200107642B (en) 2002-09-17
CZ20013471A3 (cs) 2002-06-12
EE200100498A (et) 2002-12-16
EE200400104A (et) 2004-10-15
AU761422B2 (en) 2003-06-05
AU3410500A (en) 2000-10-16
MXPA01009664A (es) 2002-08-12
NO20014648L (no) 2001-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG105909A (bg) Съединения и методи за лечение на астма, алергия и възпалителни смущения
CA2606262C (en) Novel histamine h3-receptor ligands and their therapeutic applications
AU6571200A (en) Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments
JPH06502183A (ja) 新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類
MXPA02001740A (es) Uso de bis-sulfonamidas para producir medicinas para la profilaxis o tratamiento de hiperlipidemia.
US6686502B1 (en) Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
US8101774B2 (en) Ester derivatives and medicinal use thereof
MX2007013274A (es) Ligandos del receptor de histamina h3 y su aplicacion terapeutica.
US6894059B1 (en) Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
WO2008080268A1 (zh) 取代的酒石酸衍生物及其用于制备
EP1418173A1 (en) N-(3-butyn-1-yl) N-hydroxyurea
RU2271350C2 (ru) Производные ацилфенилмочевины, фармацевтическая композиция и способ ее получения
CA2471984A1 (en) Compounds and method for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
EP1717234A1 (en) Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
JPH0971562A (ja) チオカルバミン酸誘導体