KR20220160031A - (r)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)-사이클로프로필) 벤조산 또는 이의 염의 제조를 위한 공정 - Google Patents

(r)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)-사이클로프로필) 벤조산 또는 이의 염의 제조를 위한 공정 Download PDF

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KR20220160031A KR1020227036422A KR20227036422A KR20220160031A KR 20220160031 A KR20220160031 A KR 20220160031A KR 1020227036422 A KR1020227036422 A KR 1020227036422A KR 20227036422 A KR20227036422 A KR 20227036422A KR 20220160031 A KR20220160031 A KR 20220160031A
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루시오 클라우디오 로바티
로베르토 아르투시
필리포 마가라치
베네데타 부지
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로타팜 바이오테크 에스.알.엘
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Abstract

본 발명은 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 (SM1)을 제조하기 위한 공정을 제공하며, 상기 공정은 iv) 적합한 용매 중에서 비티히 시약을 사용하여 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물로 전환시키는 단계 ; v) 브로모포름 및 적합한 염기를 사용하여 마코스자 반응을 통해 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시켜 화학식 (IX)의 사이클로프로판 화합물을 획득하는 단계; 및 vi) 알코올성 용매 중에서 환원제 및 염기의 존재 하에 브롬 원자를 제거함으로써 (SM1)를 획득하는 단계를 포함하는 공정이다. 본 발명은 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필) 벤조산 (IV) 또는 이의 염을 제조하기 위한 화합물 (SM1)의 전환 공정에 관한 것이다. 염은 4.3, 5.0, 5.8, 6.4, 7.1, 8.3, 8.7, 12.8, 15.3, 15.9의 각도 2θ±0.2°의 값에서 피크를 갖는 분말 XRD 스펙트럼을 특징으로 하는 나트륨 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)-사이클로프로필) 벤조에이트의 나트륨 염, 더욱 바람직하게는 다형태 A이다.

Description

(R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)-사이클로프로필) 벤조산 또는 이의 염의 제조를 위한 공정
본 발명은 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필) 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 4.3, 5.0, 5.8, 6.4, 7.1, 8.3, 8.7, 12.8, 15.3, 15.9의 각도 2θ±0.2°의 값에서 피크를 갖는 분말 XRD 스펙트럼을 특징으로 하는 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도) 사이클로프로필)벤조산의 나트륨 염, 또는 나트륨 염의 다형태(polymorphic form) A를 제조하기 위한 공정을 제공한다.
화합물 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필) 벤조산은 WO2013/004290에 EP4 길항제로서 처음 기재되었다. 구체적으로, 미지의 단일 거울상이성질체로서 메틸 4-(1-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)6-아자스피로[2,5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필)-벤조에이트로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적인 절차(방법 B)에 따라 실시예 7에서 산 화합물을 제조한다. 후자는 메틸 4-(1-(6-아자스피로[2,5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필)벤조에이트의 라세미 혼합물의 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드와의 반응 후 키랄 HPLC 분리를 통해 획득하였다.
아직 공개되지 않은 유럽 특허 출원에서, (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필) 벤조산 또는 이의 염을 제조하기 위한 방법은 출발 물질로서 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산을 사용함으로써 비싸고 시간 소모적인 거울상 이성질체 분리가 회피되는 것으로 기재되어 있다.
US2016/0272585에는 페녹시에틸 화합물이 약제품으로 사용되는 것으로 기재되어 있다. 단락 [0102] 내지 [0103]에서 메틸 (R)-6-tert-부톡시카보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트를 용해시키고(THF 및 CH3OH의 혼합물 중), 이어서 NaOH의 수용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하여 제공되는 공정을 통해 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산을 제조하였다. pH가 1.0에 도달할 때까지 수성 HCl을 첨가한 후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 층 분리 후에, 여과 및 감압하에 농축하여 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산을 얻었다.
(R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)-사이클로프로필) 벤조산 또는 이의 염은 약제 또는 약제학적 조성물에 사용되는 중요한 약제학적 활성 성분이다.
따라서, (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)-사이클로프로필) 벤조산 또는 이의 염을 산업 규모에서 효율적인 방식으로 제조할 필요성이 여전히 존재한다.
따라서, 본 발명의 목적은 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)-사이클로프로필) 벤조산 또는 이의 염을 산업 규모에서 효율적인 방식으로 제공하는 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도 화합물 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산이 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)-사이클로프로필) 벤조산 또는 이의 염의 합성을 위한 주요 중간체임을 발견하고, 이를 생성하는 가장 효율적인 방법을 찾으려고 노력했다.
따라서, 제1 양상에서, 본 발명은 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 (SM 1)을 제조하기 위한 공정으로서,
Figure pct00001
상기 공정은:
iv) 적합한 용매 중에서 비티히 시약(Wittig reagent)을 사용하여 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물로 전환시키는 단계:
Figure pct00002
;
v) 브로모포름 및 적합한 염기를 사용하여 마코스자 반응(Makosza reaction)을 통해 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시켜 화학식 (IX)의 사이클로프로판 화합물을 획득하는 단계:
Figure pct00003
; 및
vi) 알코올성 용매(alcoholic solvent) 중에서 환원제 및 염기의 존재 하에 브롬 원자를 제거함으로써 (SM1)를 획득하는 단계:
Figure pct00004
를 포함하는 공정에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 다음 화학식의 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필) 벤조산 (IV) 또는 이의 염을 제조하기 위한 공정으로서:
Figure pct00005
상기 공정은:
a) (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 (SM1)을 제조하기 위한 단계로서,
Figure pct00006
상기 단계는:
iv) 적합한 용매 중에서 비티히 시약을 사용하여 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물로 전환시키는 단계:
Figure pct00007
;
v) 적합한 용매 중에서 비티히 시약을 사용하여 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물로 전환시키는 단계:
Figure pct00008
;
v) 브로모포름 및 적합한 염기를 사용하여 마코스자 반응을 통해 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시켜 화학식 (IX)의 사이클로프로판 화합물을 획득하는 단계:
Figure pct00009
; 및
vi) 알코올성 용매 중에서 환원제 및 염기의 존재 하에 브롬 원자를 제거함으로써 (SM1)를 획득하는 단계:
Figure pct00010
를 포함하는 단계;
b) 적합한 커플링제(coupling agent)의 존재 하에 화합물 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 (SM1)을 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)-벤조에이트 (SM2)와 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계:
Figure pct00011
;
c) 유기 용매 중 산성 매질에서 화학식 (I)의 화합물을 N-탈보호(N-deprotecting)시켜 화학식 (II)의 화합물을 획득하는 단계:
Figure pct00012
;
d) 적합한 염기의 존재 하에 아자스피로[2.5]옥탄 고리 상의 질소를 4-(트리플루오로메틸) 벤질 브로마이드로 알킬화하여 화합물 (III)을 획득하는 단계:
Figure pct00013
; 및
e) 적합한 무기 염기를 사용하여 메틸 에스테르를 가수분해함으로써 화합물 (IV)을 획득하는 단계:
Figure pct00014
를 포함하는 공정에 관한 것이다.
바람직하고 유리한 양상에서, 본 발명은 적합한 용매 중에서 수산화나트륨을 첨가함으로써, (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필) 벤조산 (IV)의 나트륨 염 (화합물 1)을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다.
Figure pct00015
용매는 화학식 (IV)의 화합물을 용해시킬 수 있다.
더욱 바람직하게는, 용매는 프로판올인 경우, 그 후 화학식 (IV)의 화합물로부터 획득된 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필) 벤조산의 나트륨 염 (화합물 1)은 4.3, 5.0, 5.8, 6.4, 7.1, 8.3, 8.7, 12.8, 15.3, 15.9의 각도 2θ±0.2°의 값에서 피크를 갖는 분말 XRD 스펙트럼을 특징으로 하는 다형태 A이다.
본 발명의 공정은 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도) 사이클로프로필) 벤조산을 생성하기 위한 주요 중간체인 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산을 제조하기 위한 신규한 방법에 집중된다. 이 신규한 방법은 단계 수가 줄어들었을 뿐만 아니라 최종 산물을 얻는데 필요한 완결 반응 시간이 선행 기술의 공정과 비교하여 거의 절반으로 줄어들었기 때문에 매우 효율적이었다.
더욱이, 정제 단계는 모두 산업적 규모와 일치하는 것으로 나타났지만, 선행 기술의 절차는 매우 고가이고 산업적 규모에 쉽게 적용할 수 없는 크로마토그래피 컬럼이 필요하였다.
유리한 양상에서, (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필) 벤조산을 생성하기 위한 주요 중간체인 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산을 제조하기 위한 공정은 단지 산 중간체를 제공한다. 이는 염기성 조건에서 염으로 전환될 수 있으므로 라세미화를 방지할 수 있다. 사실, 알킬 에스테르를 포함하는 모든 선행 기술 단계는 수율 및 시간이 손실되는 라세미화 및 그에 따른 분리를 방지하기 위해 매우 온건하고 제어된 조건이 필요했다.
도 1은 실시예 1의 나트륨 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필)벤조에이트의 결정질 형태 A의 DSC 그래프를 기록한 것이다.
도 2는 실시예 1의 나트륨 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필)벤조에이트의 결정질 형태 A의 IR 스펙트럼을 기록한 것이다.
본 발명은 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 (SM1)을 제조하기 위한 공정으로서,
Figure pct00016
상기 공정은:
iv) 적합한 용매 중에서 비티히 시약을 사용하여 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물로 전환시키는 단계:
Figure pct00017
;
v) 브로모포름 및 적합한 염기를 사용하여 마코스자 반응을 통해 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시켜 화학식 (IX)의 사이클로프로판 화합물을 획득하는 단계:
Figure pct00018
; 및
vi) 알코올성 용매 중에서 환원제 및 염기의 존재 하에 브롬 원자를 제거함으로써 (SM1)를 획득하는 단계:
Figure pct00019
를 포함하는 공정에 관한 것이다.
단계 iv)는 비티히 반응을 제공한다. 바람직하게는, 비티히 시약은 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드이고, 독립적으로, 용매는 2-메틸-테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란 및 톨루엔로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용매는 더욱 바람직하게는 2-메틸-테트라하이드로푸란이다.
단계 v)는 적합한 염기 중에서 브로모포름을 사용하여 마코스자 반응을 제공하고, 바람직하게는 적합한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 적합한 염기는 더욱 바람직하게는 수산화나트륨이다.
단계 vi)에서 브롬 원자를, 바람직하게는 이소프로판올, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 이소프로판올인, 알코올성 용매 중에서, 환원제, 바람직하게는 수소, 및 목탄(charcoal) 상의 팔라듐, 또는 수소 및 레이니 니켈, 더욱 바람직하게는 수소, 및 목탄 상의 팔라듐, 및 염기, 바람직하게는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 더욱 바람직하게는 수산화칼륨을 사용하여 제거하여, 이에 따라 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로 [2.5] 옥탄-5-카복실산 (SM1)을 획득한다.
화학식 (VII)의 화합물은 문헌[Tetrahedron (1997) 15671-15680]에 기재된 바와 같이 출발 물질로서 아스파르트산에 의해 얻을 수 있다.
구체적으로, 화학식 (VII)의 화합물은 하기 단계에 따라 획득하였다:
i) 메탄올 중에서 아세틸 클로라이드를 사용하여 아스파르트산의 에스테르를 형성하는 단계:
Figure pct00020
;
ii) 물 및 적합한 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에 메틸 아크릴레이트와 화학식 (V)의 화합물을 반응시킨 후에, tert-부탄올 중에서 tert-부틸옥시카보닐 무수물을 첨가하여, 이에 따라 중간체 (VI)를 획득하는 단계:
Figure pct00021
;
iii) 테트라하이드로푸란 중에서 나트륨 메톡사이드와 화학식 (VI)의 화합물을 반응시킨 후에, tert-부틸 아민을 첨가하여, 이에 따라 화학식 (VII)의 화합물을 획득하는 단계:
Figure pct00022
.
추가의 양상에서, 본 발명은 다음 화학식의 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필) 벤조산 (IV) 또는 이의 염을 제조하기 위한 공정으로서:
Figure pct00023
상기 공정은:
a) (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 (SM1)을 제조하기 위한 단계로서,
Figure pct00024
상기 단계는:
iv) 적합한 용매 중에서 비티히 시약을 사용하여 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물로 전환시키는 단계:
Figure pct00025
;
v) 브로모포름 및 적합한 염기를 사용하여 마코스자 반응을 통해 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시켜 화학식 (IX)의 사이클로프로판 화합물을 획득하는 단계:
Figure pct00026
; 및
vi) 알코올성 용매 중에서 환원제 및 염기의 존재 하에 브롬 원자를 제거함으로써 (SM1)를 획득하는 단계:
Figure pct00027
를 포함하는 단계;
b) 적합한 커플링제의 존재 하에 화합물 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 (SM1)을 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)-벤조에이트 (SM2)와 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계:
Figure pct00028
;
c) 유기 용매 중 산성 매질에서 화학식 (I)의 화합물을 N-탈보호시켜 화학식 (II)의 화합물을 획득하는 단계:
Figure pct00029
;
d) 적합한 염기의 존재 하에 아자스피로[2.5]옥탄 고리 상의 질소를 4-(트리플루오로메틸) 벤질 브로마이드로 알킬화하여 화합물 (III)을 획득하는 단계:
Figure pct00030
; 및
e) 적합한 무기 염기를 사용하여 메틸 에스테르를 가수분해함으로써 화합물 (IV)을 획득하는 단계:
Figure pct00031
를 포함하는 공정에 관한 것이다.
상기에 개괄된 바와 같은 단계 iv) 내지 vi)의 모든 바람직한 실시양태는 여기서 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 (SM1)을 제조하기 위한 단계 a)이다.
따라서, 단계 a) 내지 iv)에서, 비티히 시약은 바람직하게는 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드이고, 독립적으로, 용매는 2-메틸-테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔, 바람직하게는 2-메틸-테트라하이드로푸란이다.
단계 a) 내지 v)에서, 적합한 염기는 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 더욱 바람직하게는 수산화나트륨이다.
단계 a) 내지 vi)에서, 환원제는 바람직하게는 수소, 및 목탄 상의 팔라듐, 또는 수소 및 레이니 니켈, 더욱 바람직하게는 수소, 및 목탄 상의 팔라듐이고, 염기는 독립적으로, 바람직하게는 이소프로판올, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 알코올성 용매, 바람직하게는 이소프로판올 중 수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 더욱 바람직하게는 수산화칼륨이다.
단계 b)는 적합한 커플링제, 바람직하게는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드의 존재 하에, 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)-벤조에이트 (SM2)와 단계 iv) 내지 vi)를 포함하는 공정에 의해 획득된 바와 같은 화합물 (SM1)의 반응을 제공한다.
단계 c)에서 화합물 (I)을 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 산성 매질, 바람직하게는 트리플루오로아세트산에서 N-탈보호시켜, 화합물 (II)을 획득한다.
단계 d)는 적합한 염기, 바람직하게는 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재 하에 아자스피로[2.5]옥탄 고리 상의 질소를 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로 알킬화하여 화합물 (III)을 획득하는 단계를 제공한다.
단계 e)에서 화학식 (III)의 메틸 에스테르를 적합한 무기 염기, 바람직하게는 수산화나트륨을 사용하여 가수분해하여 화합물 (IV)을 획득한다.
본 발명에 따르면 화합물 (IV)은 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염 중에서 다음이 언급될 수 있다: 나트륨 염, 칼륨 염 및 리튬 염.
바람직하고 유리한 양상에서, 본 발명은 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필) 벤조산 (IV)의 나트륨 염 (화합물 1)을
Figure pct00032
적합한 용매 중에서 나트륨 염기, 바람직하게는 수산화나트륨을 첨가하여 제조하기 위한 공정에 관한 것이다. 용매는 화학식 (IV)의 화합물을 용해시킬 수 있다. 따라서, 본 공정은 단계 e) 후에, 단계 f):
f) 적합한 용매 중에서 화학식 (IV)의 화합물로부터, 나트륨 염기, 바람직하게는 수산화나트륨의 존재 하에, 나트륨 염 (화합물 1)을 형성 및 결정화하는 단계
를 제공할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 용매는 프로판올인 경우, 그 후 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)-사이클로프로필) 벤조산의 나트륨 염 (화합물 1)은 4.3, 5.0, 5.8, 6.4, 7.1, 8.3, 8.7, 12.8, 15.3, 15.9의 각도 2θ±0.2°의 값에서 피크를 갖는 분말 XRD 스펙트럼을 특징으로 하는 다형태 A이다. 분말 XRD 스펙트럼을 다음이 장착되고, Bragg-Brentano 기하구조를 갖는 X선 분말 회절계 PANalytical X'pert Pro로 얻었다:
a) 검출기 X'셀러레이터(Celerator), b) 멀티샘플러, c) 스피너, d) 세라믹 X선관 Cu LFF(λ1=1.54051A; λ2=1.54430 A) 범위 4 내지 40°2θ
실험부에서 명백해지는 바와 같이, 획득된 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필)벤조산의 나트륨 염은 비정질 화합물이었다.
형태 A는 나트륨 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필) 벤조에이트의 매우 안정한 결정질 형태이다.
(R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)- 사이클로프로필) 벤조에이트, 더욱 바람직하게는 형태 A는 약제, 바람직하게는 EP4 길항제로서 사용될 수 있는 화합물이다.
본 발명은 이제 실험부를 참조하여 더 상세히 기재될 것이다.
실험부
하기 실시예에 사용된 시약은 다양한 공급업체로부터 상업적으로 입수가능하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 용매는 건조한 형태로 사용되었다. 무수 환경에서의 반응은 건조 N2의 양압 하에서 실행되었다.
양성자 핵 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼을 Bruker Avance 400MHz 기기에서 기록하였다. 화학적 이동은 잔류 용매 라인을 내부 표준으로 사용하여 ppm(δ)으로 보고된다. 분할 패턴은 다음과 같이 지정된다: s, 단일; d, 이중; t, 삼중; q, 사중; m, 다중; b, 넓은 신호.
양의 ES(+) 및 음의 ES(-) 이온화 모드에서 작동하는 Ion Trap Thermo LCQ 클래식 분광계에서 질량 스펙트럼(MS)을 실행했다.
UPLC 스펙트럼은 Acquity UPLC-BEH C18 컬럼(1.7μM, 50x2.1mm)을 사용하여 Waters Acquity UPLC-SQD 기기에서 수행하였다.
하기 약어가 본 명세서에서 사용된다: AcOH: 아세트산; Boc: ter부틸옥시카보닐; DCM: 디클로로메탄; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; RT: 실온; AcOEt: 에틸 아세테이트; NaOH: 수산화나트륨; KOH: 수산화칼륨; TEA: 트리에틸 아민; Na2SO4: 황산나트륨; Cs2CO3: 탄산세슘; HOBt: 1-하이드록시 벤조트리아졸; TBA: tert 부틸 아민; CTAB: 세틸트리메틸암모늄 브로마이드; EDC HCl: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; IPA: 이소프로판올; TBME: tert 부틸 메틸 에테르.
실시예 1:
화합물 1, 즉, (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로 [2.5] 옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필)벤조산, 나트륨 염의 제조
화합물 1을 다음 도식 1에서와 같은 합성 단계에 따라 획득하였다:
Figure pct00033
실시예 1a) 출발 물질 1 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로 [2.5]옥탄-5-카복실산 (SM 1)의 합성
상기 도식 1에서 보고된 출발 물질 SM1을 하기 도식 2에서 보고된 다음 단계에 의해 얻었다:
Figure pct00034
단계 i) 중간체 (V) (R)-2-아미노-4-메톡시-4-옥소부탄산 하이드로클로라이드의 합성
도식 2를 참조하여 중간체(V)를 제조하였다.
건조 메탄올 (225 L)을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (77 Kg, 1.4 eq)를 서서히 첨가하였다. 또 다른 반응기에서, D-아스파르트산 (90 Kg)을 건조 메탄올 (225 L) 중에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각시키고, 그 후 메탄올 용액 중에 사전 냉각된 아세틸 클로라이드를 0 내지 5℃의 온도에서 유지하면서 서서히 첨가하였다. 반응을 4시간 동안 10℃ 미만에서 교반하고 그 후 추가로 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 덩어리를 TBME (800 L)에 첨가하고, 0 내지 5℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하였다. 획득된 고체를 여과하고, 냉각된 TBME (100 L)로 세척하고 30분 동안 진공 건조하였다. 수율 92.6 kg (백색 고체).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.9 (1 H, bs), 8.58 (3 H, bs), 4.18 (1 H, m), 3.65-3.59 (3 H, s), 2.98 (2 H, m). ESI + m/z 148 [M+H]+
단계 ii) 중간체 (VI) (R)-2-((tert-부톡시카보닐)(3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)-4-메톡시-4-옥소부탄산의 합성
도식 2를 참조하여, 중간체 (VI)를 제조하였다.
물 (150 L) 및 중간체 (V) (85 kg)를 반응기에 충전하고, 덩어리를 5℃로 냉각하고, 그 후 0 5℃에서 트리에틸아민 (162 L, 2.5eq)을 서서히 첨가하고, 그 후 메틸 아크릴레이트 (127 L, 2.58eq)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 후에, 반응을 페트롤 에테르 (2 x 100 L)로 세척하였다. 수성 층을 반응기에 다시 넣고 tert-부탄올 (72 L, 1.64eq)로 희석하고, 그 후 Boc 무수물 (127 Kg,1.2eq)을 서서히 첨가하고; 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 덩어리를 페트롤 에테르 (3 x 70 L)로 세척하였다. 수성 층을 반응기에 다시 넣고, 0℃로 냉각시키고 농축된 HCl을 첨가하여 pH를 약 3.0으로 조정하였다. 산물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 L)로 추출하고 합한 유기 층을 포화 시트르산 용액 (5 x 50 L)으로 세척하였다. 유기 층을 그 후 물 (50 L), 그 후 염수 (50 L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 55℃ 미만에서 농축시켰다. 수율 114.5 kg (크림 고체).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 4.48 - 4.44 (1 H, m), 3.75 - 3.67 (1 H, m), 3.73 (3 H, s), 3.70 (3 H, s), 3.60 - 3.50 (1 H, m), 3.16 - 3.10 (1 H, m), 2.78 - 2.67 (3 H, m), 1.40 (9 H, s). ESI + m/z 334 [M+H]+
단계 iii) 중간체 (VII) (R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-옥소피페리딘-2-카복실산, tert-부틸 아민 염의 합성
도식 2를 참조하여, 중간체 (VII)를 제조하였다.
중간체 (VI) (42 Kg) 및 THF (175 L)를 반응기에 충전하고, 덩어리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 그 후 25% 나트륨 메톡사이드 용액 (75 Kg, 2.84eq)을 서서히 첨가하였다. 반응을 4시간 동안 환류시키고, 그 후 25℃로 냉각하고 약 45 L로 농축시키고; 물 (125 L)을 첨가하고, 그 후 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다(약 75℃). 잔류 THF를 증류하고, 그 후 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 120 L)로 세척하고; 수성 층을 반응기에 다시 충전하고, 0℃로 냉각시키고 그 후 pH를 농축된 HCl로 약 2.5로 조정하였다. 산물을 에틸 아세테이트 (3 x 120 L)로 추출하고, 유기 층을 물 (150 L)로 세척하고, 그 후 염수 용액 (150 L)으로 세척하였다. 유기 층을 반응기에 다시 넣고 0℃로 냉각시키고, 그 후 tert-부틸 아민 (10 Kg, 1.07eq)을 반응 덩어리에 첨가하고, 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 획득된 산물을 IPA (120 L)에 넣고, 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 덩어리를 10℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 실온에서 3시간 및 40℃에서 8시간 동안 진공 건조시켰다. 수율 11.6 Kg (백색 고체).
1H NMR (400 MHz, D2O) d ppm 4.56 - 4.39 (1 H, m), 3.90 - 3.79 (1 H, m), 3.64 - 3.61 (1 H, m), 2.84 - 2.62 (2 H, m), 2.53 - 2.43 (2 H, m), 1.32 (9 H, s), 1.19 (9 H, s). ESI + m/z 334 [M+H]+
단계 iv) 중간체 (VIII) (R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸렌피페리딘-2-카복실산의 합성
도식 2를 참조하여, 중간체 (VIII)를 제조하였다.
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (4.38 Kg, 1.02 eq)를 건조 2-MeTHF (15 L) 중에 질소 하에 현탁시키고; 백색 현탁액을 -8℃로 냉각하고, 그 후 나트륨 tert 펜톡사이드 용액 (2-MeTHF 중 30%) (2.08 Kg, 2.15 eq)을 적가하였다. 실온에서 2시간 후에, 4 L의 2-MeTHF 중 중간체 (VII) 유리 산 (2.92 Kg, 1.0 eq; 3.69 Kg의 중간체 (VII) tert-부틸아민 염과 수성 HCl 처리 및 TBME 추출 제조)의 용액을 35분 동안 첨가하였다. 완료시까지 반응을 실온에서 교반하고(8 내지 12시간); 그 후 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고 물 (10 L)을 서서히 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 NaOH 0.5 N (2 x 5 L)로 세척하고; 합한 수성 층을 DCM (3 x 5 L)으로 세척하였다. 수성 층을 그 후 HCl 32 wt.% (약 2.5 L)로 약 pH 1로 산성화하고, DCM (3 x 5 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조물로 건조하고 농축시켰다. 연갈색 고체로서 2.81 Kg의 중간체 (VIII)(97% 수율)를 획득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.71 (1 H, s), 4.78 (2 H, bs), 4.75-4.60 (1 H, m,), 3.92 (1 H, m), 3.05-2.85 (1 H, m), 2.65-2.60 (1 H, m), 2.49 (1 H, bs), 2.20-2.12 (2 H, m), 1.42 (9 H, dd, s). ESI + m/z 242 [M+H]+
단계 v) 중간체 (IX) (5R)-1,1-디브로모-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로 [2.5] 옥탄-5-카복실산의 합성
도식 2를 참조하여, 중간체 (IX)를 제조하였다.
중간체 (VIII) (3 Kg)를 DCM (25 L) 중에 용해시키고, CTAB (450 g; 0.1eq.)를 첨가하고, 그 후 가온된 수성 NaOH 51 wt.% (25 L)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 그 후 브로모포름 (4.5 Kg, 2.13 eq)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 후에, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 물 (30 L) 및 DCM (30 L)을 첨가하고, 그 후 농축 HCl을 pH 2까지 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 추가의 DCM (15 L)으로 추출하고; 유기 상을 물 (15 L), 염수 (15 L)로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 DCM (20 L) 중에 용해시키고, IPA (20 L) 및 물 (20 L)을 첨가하고; 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 고체를 메탄올 (40 L) 중에 용해시키고, 목탄 (1.2 Kg)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고, 셀라이트 층 상에서 여과하였다. 산물을 크실렌 (9 L)으로부터 결정화하였다. 수율 2.72 Kg의 표제 화합물 (53% 수율; 회백색 고체).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.94 (1 H, s), 4.78 (2 H, d, J=8Hz), 3.94 (1 H, m,), 3.02 (1 H, m), 2.18 (1 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.91-1.85 (1 H, m), 1.65 (1 H, d, J=2Hz), 1.35 (11 H, bs). ESI + m/z 414 [M+H]+
단계 vi) 출발 물질 1 (SM1) (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산의 합성
유리 오토클레이브를 IPA (15 L) 중 중간체 (IX) (1.28 Kg), 목탄 상의 팔라듐 (133 g, 2.0 mol%) 및 KOH (1.04 Kg, 6 eq)의 용액으로 충전하였다. 오토클레이브를 수소 (5 bar)로 가압하고, 65℃에서 48시간 동안 교반하였다. 획득된 흑색 슬러리 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 층 상에서 여과하고, 10 L의 MeOH로 세척하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후에, 백색 고체를 획득하였다. ItDCM (15 L) 및 물 (15 L) 중에 현탁시키고, 그 후 약 pH 1 (5 L)까지 3 N HCl을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (5 L)으로 다시 추출하였다. 유기 층을 염수 (10 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조물로 건조하고 농축시켰다. 획득된 고체를 크실렌 (3 L)으로부터 결정화하고, 5시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 0.75 Kg (92% 수율)의 SM1을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 5.11 - 4.77 (m, 1H), 4.18 - 3.88 (m, 1H), 3.32 - 3.09 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.50 (br s, 9H), 0.97 - 0.75 (m, 1H), 0.52 - 0.26 (m, 4H). ESI + m/z 256 [M+H]+
실시예 1b) 출발 물질 2 (SM 2)의 합성
출발 물질 2 (SM 2)를 공지된 문헌 절차에 따라 제조하였다 (WO2008104055, 실시예 1, 단계 2).
실시예 1c) 화합물 (I) tert-부틸 (R)-5-((1-(4-(메톡시카보닐) 페닐)사이클로프로필)카바모일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트의 합성
도식 1을 참조하여, 화합물 (I)을 획득하였다.
반응기에서, 출발 물질 1 (SM1, 8 Kg) HOBt 수화물 (5.8 Kg) 및 EDC-HCl (1.1 Kg)을 DCM (150 L) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하고; 30분 후에, 출발 물질 2 (SM2, 7.5 Kg) 및 TEA (3.4 L)를 첨가하고 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 그 후 물 (70 L)로 퀀칭하고, 상을 분리시켰다. 유기 상을 5% 나트륨 바이카보네이트 용액 (2 x 70 L), 1M 시트르산 용액 (80 L), 물 (70 L)로 세척하고, 그 후 DCM을 증발시켰다. t-부틸메틸 에테르 (17 L)를 첨가하고, 획득된 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하고 그 후 고체를 여과하고 냉각 t-부틸메틸 에테르 (15 L)로 세척하였다. 표제 화합물을 50℃에서 8시간 동안 진공 하에 건조시켰다. 수율 11.65 Kg (87%; 백색 고체).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.10 - 2.87 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.40 (br s, 4H), 0.88 - 0.81 (m, 1H), 0.63 - 0.45 (m, 1H), 0.45 - 0.29 (m, 2H), 0.28 - 0.18 (m, 1H).
ESI + m/z 429 [M+H]+
실시예 1d): 화합물 (II) 메틸 (R)-4-(1-(6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필)벤조에이트의 합성
도식 1을 참조하여, 화합물 (II)을 획득하였다.
화합물 (I) (2.56 Kg)을 DCM (22 L) 중에 5℃에서 용해시키고, TFA (6.7 Kg)를 첨가하고 용액 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, DCM (22 L)을 첨가하고, 10% 나트륨 바이카보네이트 용액을 10 내지 15℃에서 서서히 첨가하였다 (15 L, 상당한 거품). 상을 분리하고, 물을 따라내었다 (수성 상의 pH는 7.5였음). 유기 상을 물 (13 L)로 세척하고 7 L의 용매가 수집될 때까지 감압 하에 증발시켰다. t-부틸 메틸 에테르 (12 L)를 첨가하고, 그 후 온도가 53 내지 54℃에 도달할때까지 용매를 다시 증발시켰다. 현탁액을 5℃로 냉각하고 15 내지 17시간 동안 교반하고, 그 후 고체를 여과하고 냉각 (0 내지 5℃) t-부틸메틸 에테르 (5 L)로 세척하였다. 산물을 60℃에서 48 내지 72시간 동안 진공 하에 건조시켰다. 수율 1.58 Kg (81%; 백색 고체).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 (br s, 1H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 5H), 1.01 - 0.93 (m, 1H), 0.46 - 0.24 (m, 4H). ESI + m/z 329 [M+H]+
실시예 1e) 화합물 (III) 메틸 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필)벤조에이트의 합성
도식 1을 참조하여, 중간체 (III)를 획득하였다.
반응기에서, 화합물 (II) (6.6 Kg)을 건조 THF (52 L) 중에 용해시키고, 그 후 THF (5.89 Kg, 10 L의 THF) 중 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 용액 및 Cs2CO3 (12.9 Kg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후 50 L의 DCM 및 30 L의 물을 첨가하고; 수성 상을 따라내고, 그 후 유기 상을 물 (50 L), 염수 (2 x 50 L)로 세척하고 78 L의 용매가 수집될 때까지 감압하에 증발시켰다. 온도를 40℃로 설정하고, 그 후 n-헵탄 (46 L)을 3시간 동안 첨가하고; 용매를 온도가 82 내지 84℃로 상승할 때까지 증류시켰다. 혼합물을 4시간 동안 20℃로 냉각하고 8 내지 10시간 동안 이 온도에서 교반하고; 산물을 여과하고, 10 L의 n-헵탄으로 필터 상에서 세척하고, 50℃에서 48시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. 수율 5.1Kg (91%; 백색 고체)
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, J=8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.35 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=3.9, 10.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.45 - 1.27 (m, 4H), 1.17 - 1.08 (m, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 1H), 0.50 - 0.36 (m, 3H), 0.33 - 0.26 (m, 1H). ESI + m/z 487 [M+H]+
실시예 1f): 화합물 (IV) (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필)벤조산의 합성
도식 1을 참조하여, 화합물 (IV), 산 형태의 EP4 길항제(양쪽성이온)를 획득하였다.
반응기에서, THF (65 L) 중 화합물 (III) (5.1 Kg)의 용액에, 물 (39 L) 및 NaOH (1.67 Kg, 4 eq)를 첨가하였다. 30 내지 40℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 물 (25 L)을 첨가하고 유기물을 증발시켰다. 26 L의 DCM의 첨가 후에, pH 4.5 내지 5.0까지 아세트산을 첨가하고; 수성 상을 따라내고, 유기 상을 물 (25 L), 염수 (25 L)로 세척하고 그 후 증발시켰다. 수율 4.56 Kg (92%; 백색 고체).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.72 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 7.78 (2 H, d, J=8.6Hz), 7.69 (2 H, d, J=8.3Hz), 7.64 (2 H, d, J=8.3Hz), 7.20 (2 H, d, J=8.6Hz), 3.79 (2 H, d, J=13.9Hz), 3.28 (1 H, d, J=13.9Hz), 2.93 (1 H, dd, J=3.1; 10.3Hz), 2.73 (1 H, m), 2.08(2 H, m), 1.78 (1 H, m), 1.10-1.31 (5H, m), 0.87 (1H, m), 0.32 (4H, m). ESI + m/z 473 [M+H]+.
이와 같이 하여 얻어진 EP4 길항제를 분석한 바, 비정질 고체의 양쪽성 이온임을 알 수 있었다.
실시예 1g) R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필)벤조산 (형태 A) (화합물 1)의 나트륨 염의 제조
반응기에서, n-프로판올 (70 L) 중 화합물 (IV) (4.56 Kg)의 용액에, EtOH (9 L) 중 NaOH (405 g, 1.04 eq)의 냉각 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 20 내지 24시간 동안 교반하고, 그 후 여과하고, 냉각 n-프로판올 (20 L)로 세척하고 50℃에서 24시간 동안 진공 하에 건조시켰다. 산물을 분쇄하고(1.1mm 체, 3000 내지 4000 rpm) 70℃에서 36시간 동안 진공 하에 건조시켰다. 수율 4.39 Kg 백색 고체 (92%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (1 H, s), 7.73 (2 H, d, J=8.3Hz), 7.69 (2 H, d, J=8.3Hz), 7.64 (2 H, d, J=8.3Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.3Hz), 3.81 (2 H, d, J=13.9Hz), 3.26 (1 H, d, J=13.9Hz), 2.92 (1 H, dd, J=3.1; 10.5Hz), 2.72 (1 H, m), 2.07 (2 H, m), 1.78 (1 H, m), 1.16 (4H, m), 1.09 (1H, m), 0.85 (1H, m), 0.30 (4H, m).
ESI + m/z 473 [M+H]+
용해도, 용해 및 생체이용률 연구를 수행하였다.
나트륨 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-6-아자스피로 [2.5] 옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (형태 A) (또한 화합물 1로 언급됨)의 특성화
고체 상태 NMR
고체-상태 NMR 측정을 1H 및 13C에 대해 각각 400.23 및 100.65MHz에서 작동하는 Bruker AVANCE II 400 기기에서 실행하였다. 13C CPMAS 스펙트럼을 12kHz의 회전 속도에서 실온에서 기록하였다. 샘플 부피가 80μL인 원통형 4mm 외경 지르코니아 로터를 사용하였다. CPMAS 실험의 경우 접촉 시간 3ms, 1H 90° 펄스 4.0μs, 재순환 지연 5 내지 10초, 2000 내지 4000 과도 전류에서 램프 교차 편광 펄스 시퀀스를 사용하였다. 2개의 펄스 위상 변조 디커플링 방식을 75KHz의 주파수 필드에서 사용하였다.
13C 화학적 이동 (ppm)
δ = 177.1; 144.8; 143.1; 136.9; 129.3; 124.9; 71.4; 65.5; 61.3; 57.3; 51.2; 39.0; 35.1; 23.2; 18.0; 14.9; 12.6
XRPD
XRPD 측정을 Bragg-Brentano 기하구조를 갖는 X선 분말 회절계 PANalytical X'pert Pro에서 실행하였으며 이는 다음이 장착되어 있다:
a) 검출기 X'셀러레이터
b) 멀티샘플러
c) 스피너
d) 세라믹 X선관 Cu LFF(λ1=1.54051A; λ2=1.54430A)
범위 4 내지 40°2θ
Figure pct00035
DSC
Perkin-Elmer DSC8000을 사용하여 써모그램을 획득하였고, 스캔 속도는 30℃에서 300℃까지 10℃/min이었다. 써모그램은 도 1에 나와 있다.
검출된 피크: T 개시 = 252.64℃, ΔH = 56.11J/g
IR
IR 스펙트럼을 ATR(Attenuated Total Reflectance) 모드에 의해 Perkin Elmer 스펙트럼 100 FT/IR 기기에서 4000과 650 cm-1 사이에서 기록하였다. IR 스펙트럼은 도 2에 나와 있다. 주요 흡수 주파수는 다음 표에 보고되어 있다:
Figure pct00036
.

Claims (15)

  1. (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 (SM1)을 제조하기 위한 공정으로서,
    Figure pct00037

    상기 공정은:
    iv) 적합한 용매 중에서 비티히 시약(Wittig reagent)을 사용하여 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물로 전환시키는 단계:
    Figure pct00038
    ;
    v) 브로모포름 및 적합한 염기를 사용하여 마코스자 반응(Makosza reaction)을 통해 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시켜 화학식 (IX)의 사이클로프로판 화합물을 획득하는 단계:
    Figure pct00039
    ; 및
    vi) 알코올성 용매(alcoholic solvent) 중에서 환원제 및 염기의 존재 하에 브롬 원자를 제거함으로써 (SM1)을 획득하는 단계:
    Figure pct00040

    를 포함하는
    , 공정.
  2. 제1항에 있어서, 단계 iv)에서 비티히 시약은 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드이고, 독립적으로, 용매는 2-메틸-테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔, 바람직하게는 2-메틸-테트라하이드로푸란인, 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 v)에서, 적합한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨인, 공정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 vi)에서, 환원제는 수소, 및 목탄(charcoal) 상의 팔라듐, 또는 수소 및 레이니 니켈(Raney Nickel), 바람직하게는 수소, 및 목탄 상의 팔라듐이고, 염기는 독립적으로, 이소프로판올, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 알코올성 용매, 바람직하게는 이소프로판올 중 수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 바람직하게는 수산화칼륨인, 공정.
  5. 다음 화학식의 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로 [2.5] 옥탄-5-카복사미도)사이클로프로필) 벤조산 (IV) 또는 이의 염을 제조하기 위한 공정으로서:
    Figure pct00041

    상기 공정은:
    a) (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 (SM1)을 제조하기 위한 단계로서,
    Figure pct00042

    상기 단계는:
    iv) 적합한 용매 중에서 비티히 시약을 사용하여 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물로 전환시키는 단계:
    Figure pct00043
    ;
    v) 브로모포름 및 적합한 염기를 사용하여 마코스자 반응을 통해 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시켜 화학식 (IX)의 사이클로프로판 화합물을 획득하는 단계:
    Figure pct00044
    ; 및
    vi) 알코올성 용매 중에서 환원제 및 염기의 존재 하에 브롬 원자를 제거함으로써 (SM1)를 획득하는 단계:
    Figure pct00045

    를 포함하는 단계;
    b) 적합한 커플링제(coupling agent)의 존재 하에 화합물 (R)-6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 (SM1)을 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)-벤조에이트 (SM2)와 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계:
    Figure pct00046
    ;
    c) 유기 용매 중 산성 매질에서 화학식 (I)의 화합물을 N-탈보호(N-deprotecting)시켜 화학식 (II)의 화합물을 획득하는 단계:
    Figure pct00047
    ;
    d) 적합한 염기의 존재 하에 아자스피로[2.5]옥탄 고리 상의 질소를 4-(트리플루오로메틸) 벤질 브로마이드로 알킬화하여 화합물 (III)을 획득하는 단계:
    Figure pct00048
    ; 및
    e) 적합한 무기 염기를 사용하여 메틸 에스테르를 가수분해함으로써 화합물 (IV)을 획득하는 단계:
    Figure pct00049

    를 포함하는, 공정.
  6. 제5항에 있어서, 단계 a) 내지 iv)에서, 비티히 시약은 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드이고, 독립적으로, 용매는 2-메틸-테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔, 바람직하게는 2-메틸-테트라하이드로푸란인, 공정.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 단계 a) 내지 v)에서, 적합한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨인, 공정.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a) 내지 vi)에서, 환원제는 수소, 및 목탄 상의 팔라듐, 또는 수소 및 레이니 니켈, 바람직하게는 수소, 및 목탄 상의 팔라듐이고, 염기는 독립적으로, 이소프로판올, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 알코올성 용매, 바람직하게는 이소프로판올 중 수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 바람직하게는 수산화칼륨인, 공정.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서, 커플링제는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드인, 공정.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에서, 화합물 (I)는 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 중에서 N-탈보호되는, 공정.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 적합한 염기는 탄산세슘 (Cs2CO3)인, 공정.
  12. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서, 적합한 무기 염기는 수산화나트륨인, 공정.
  13. 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e) 후에, 공정은 추가의 단계 f):
    f) 적합한 용매 중에서 화학식 (IV)의 화합물로부터 나트륨 염기의 존재 하에 나트륨 염 (화합물 1)을 형성 및 결정화하는 단계:
    Figure pct00050

    를 포함하는, 공정.
  14. 제13항에 있어서, 나트륨 염기는 수산화나트륨인, 공정.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 적합한 용매는 프로판올이고, 이에 따라 4.3, 5.0, 5.8, 6.4, 7.1, 8.3, 8.7, 12.8, 15.3, 15.9의 각도 2θ±0.2°의 값에서 피크를 갖는 분말 XRD 스펙트럼을 특징으로 하는 다형태(polymorphic form) A의 (R)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)-사이클로프로필) 벤조산의 나트륨 염 (화합물 1)을 획득하는, 공정.
KR1020227036422A 2020-03-27 2021-03-19 (r)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)-사이클로프로필) 벤조산 또는 이의 염의 제조를 위한 공정 KR20220160031A (ko)

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