CN115515936A - 用于制备(r)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)-环丙基)苯甲酸或其盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于制备(R)‑6‑(叔丁氧羰基)‑6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑5‑羧酸(SM1)的方法，所述方法包括以下步骤：iv)在合适的溶剂中使用Wittig试剂将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物；v)使用溴仿和合适的碱，通过Makosza反应使式(VIII)的化合物反应，获得式(IX)的环丙烷化合物；和vi)在醇溶剂中在还原剂和碱的存在下，除去溴原子，由此获得(SM1)。本发明还涉及用于转化化合物(SM1)以制备(R)‑4‑(1‑(6‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑5‑甲酰胺基)环丙基)苯甲酸(IV)或其盐的方法。该盐优选为钠盐，更优选为(R)‑4‑(1‑(6‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑5‑甲酰胺基)‑环丙基)苯甲酸钠的多晶型A，其特征为粉末XRD光谱在以下2θ±0.2°角处具有峰值：4.3、5.0、5.8、6.4、7.1、8.3、8.7、12.8、15.3、15.9。
Description
技术领域
本发明提供了用于制备(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸或其盐(优选钠盐)的方法或(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸的钠盐的多晶型A的方法，其特征为粉末XRD光谱在以下2θ±0.2°角处具有峰值：4.3、5.0、5.8、6.4、7.1、8.3、8.7、12.8、15.3、15.9。
背景技术
化合物(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸在WO 2013/004290中首次被描述为EP4拮抗剂。具体地，根据酯水解的一般程序(方法B)，从4-(1-6-(4-(三氟甲基)苄基)6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)-苯甲酸甲酯作为单一未知对映体开始，在实施例7中制备酸性化合物。后者是通过4-(1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸甲酯的外消旋混合物与4-(三氟甲基)-苄基溴反应，随后通过手性HPLC分离而获得的。
在仍未公开的欧洲专利申请中，描述了用于制备(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸或其盐的方法，其中通过使用(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸作为起始原料避免了昂贵且耗时的对映体分离。
在US 2016/0272585中，苯氧乙基化合物被描述为用作药物。在第[0102]-[0103]段中，(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸是通过如下方法制备的：将(R)-6-叔丁氧羰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸甲酯溶解(在THF和CH3OH的混合物中)，然后加入NaOH水溶液，并在室温下搅拌混合物1.5h。加入HCl水溶液直到pH达到1.0后，用EtOAc萃取混合物。在层分离后，过滤并在减压下浓缩，获得(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸。
(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)-环丙基)苯甲酸或其盐是用于药物或药物组合物中的重要药物活性成分。
因此，仍然需要在工业规模上以有效的方式制备(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)-环丙基)苯甲酸或其盐。
因此，本发明的目的是在工业规模上以有效的方式生产(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)-环丙基)苯甲酸或其盐。
发明内容
发明人惊奇地发现化合物(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸是合成(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)-环丙基)苯甲酸或其盐的关键中间体，并试图找到最有效的方法来生产它。
因此，在第一方面，本发明涉及用于制备(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(SM1)的方法
所述方法包括以下步骤：
iv)在合适的溶剂中使用Wittig试剂，将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物；
v)使用溴仿和合适的碱，通过Makosza反应使式(VIII)的化合物反应，获得式(IX)的环丙烷化合物
vi)在醇溶剂中在还原剂和碱的存在下，除去溴原子，由此获得(SM1)
在另一方面，本发明涉及用于制备下式的(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸(IV)或其盐的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)通过包括以下步骤的方法制备(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(SM1)：
iv)在合适的溶剂中使用Wittig试剂，将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物；
v)在合适的溶剂中使用Wittig试剂，将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物；
v)使用溴仿和合适的碱，通过Makosza反应使式(VIII)的化合物反应，获得式(IX)的环丙烷化合物
vi)在醇溶剂中在还原剂和碱的存在下，除去溴原子，由此获得(SM1)
b)在合适的偶联剂存在下，使化合物(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(SM1)与4-(1-氨基环丙基)-苯甲酸甲酯(SM2)反应，从而获得式(I)的化合物，
c)在有机溶剂中的酸性介质中对式(I)的化合物进行N-脱保护，获得式(II)的化合物
d)在合适的碱存在下，用4-(三氟甲基)苄溴对氮杂螺[2.5]辛烷环上的氮烷基化，获得化合物(III)
e)使用合适的无机碱水解甲酯以获得化合物(IV)
在优选的和有利的方面，本发明涉及用于制备(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸(IV)的钠盐(化合物1)的方法
通过在合适的溶剂中加入氢氧化钠。该溶剂能够溶解式(IV)的化合物。
更优选地，当溶剂是丙醇时，从式(IV)的化合物获得的(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸的钠盐(化合物1)是多晶型A，其特征为粉末XRD光谱在以下2θ±0.2°角处具有峰值：4.3、5.0、5.8、6.4、7.1、8.3、8.7、12.8、15.3、15.9。
本发明的方法专注于制备(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(生产(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸的关键中间体)的新方法。该新方法非常有效，不仅因为步骤数量减少，而且因为与现有技术的方法相比，获得最终产物所需的全部反应时间几乎减半。
此外，纯化步骤都与工业规模一致，而现有技术的步骤需要色谱柱，这显然非常昂贵并且不易应用于工业规模。
在有利的方面，用于制备(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(生产(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸的关键中间体)的方法仅提供酸性中间体。其可在碱性条件下转化成盐，从而避免外消旋化。事实上，所有涉及烷基酯的现有技术步骤都需要非常温和且可控的条件，以避免外消旋化和随后损失产率和时间的分离。
附图说明
图1报道了实施例1的(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸钠的晶型A的DSC图。
图2报道了实施例1的(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸钠的晶型A的IR光谱。
具体实施方式
本发明涉及用于制备(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(SM1)的方法
所述方法包括以下步骤：
iv)在合适的溶剂中使用Wittig试剂，将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物；
v)使用溴仿和合适的碱，通过Makosza反应使式(VIII)的化合物反应，获得式(IX)的环丙烷化合物
vi)在醇溶剂中在还原剂和碱的存在下，除去溴原子，由此获得(SM1)
步骤iv)提供了Wittig反应。优选地，Witting试剂是甲基三苯基溴化鏻，并且该溶剂独立地选自由2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃和甲苯组成的组。溶剂更优选是2-甲基四氢呋喃。
步骤v)提供了在合适的碱中使用溴仿的Makosza反应，优选地，合适的碱是氢氧化钠或氢氧化钾。合适的碱更优选是氢氧化钠。
在步骤vi)中，在醇溶剂(优选选自由异丙醇、甲醇和乙醇组成的组，更优地是选异丙醇)中，通过使用还原剂(优选氢和钯碳或氢和雷尼镍，更优选地是氢和钯碳)和碱(优选氢氧化钾或氢氧化钠，更优选地是氢氧化钾)除去溴原子，从而获得(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(SM1)。
如Tetrahedron(1997)15671-15680中所示，式(VII)的化合物可以通过将天冬氨酸作为起始原料获得。
具体地，式(VII)的化合物通过以下步骤获得：
I)在甲醇中使用乙酰氯，形成天冬氨酸的酯
ii)在水和合适的碱(优选三乙胺)的存在下，使式(V)的化合物与丙烯酸甲酯反应，随后加入在叔丁醇中的叔丁氧羰基酸酐，从而获得中间体(VI)；
iii)使式(VI)的化合物与甲醇钠在四氢呋喃中反应，随后加入叔丁胺，从而获得式(VII)的化合物；
在另一方面，本发明涉及用于制备下式的(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸(IV)或其盐的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)通过包括以下步骤的方法制备(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(SM1)：
iv)在合适的溶剂中使用Wittig试剂，将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物；
v)使用溴仿和合适的碱，通过Makosza反应使式(VIII)的化合物反应，获得式(IX)的环丙烷化合物
vi)在醇溶剂中在还原剂和碱的存在下，除去溴原子，由此获得(SM1)
b)在合适的偶联剂存在下，使化合物(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(SM1)与4-(1-氨基环丙基)-苯甲酸甲酯(SM2)反应，从而获得式(I)的化合物，
c)在有机溶剂的酸性介质中，对式(I)的化合物进行N-脱保护，获得式(II)的化合物
d)在合适的碱存在下，用4-(三氟甲基)苄溴对氮杂螺[2.5]辛烷环上的氮烷基化，获得化合物(III)
e)使用合适的无机碱水解甲酯以获得化合物(IV)
如前所述的步骤iv)-vi)的所有优选实施方案与在本文用于制备(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(SM1)的步骤a)相同。
因此，在步骤a)-iv)中，Witting试剂优选是甲基三苯基溴化鏻，并且该溶剂独立地是2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃或甲苯，优选2-甲基四氢呋喃。
在步骤a)-v)中，合适的碱优选是氢氧化钠或氢氧化钾，更优选地是氢氧化钠。
在步骤a)-vi)中，还原剂优选为氢和钯碳或氢和雷尼镍，更优选地是氢和钯碳，碱独立地优选为氢氧化钾或氢氧化钠，更优选地是在醇溶剂(选自由异丙醇、甲醇和乙醇组成的组，优选异丙醇)中的氢氧化钾。
步骤b)提供了通过包括步骤iv)-vi)的方法获得的化合物(SM1)与4-(1-氨基环丙基)-苯甲酸甲酯(SM2)在合适的偶联剂存在下的反应，所述偶联剂优选是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐。
在步骤c)中，化合物(I)在酸性介质中，优选在有机溶剂(优选二氯甲烷)中的三氟乙酸中进行N-去保护，获得化合物(II)。
步骤d)提供在合适的碱，优选碳酸铯(Cs2CO3)存在下，用4-(三氟甲基)苄溴对氮杂螺[2.5]辛烷环上的氮烷基化，获得化合物(III)。
在步骤e)中，通过使用合适的无机碱，优选氢氧化钠，水解式(III)的甲酯，获得化合物(IV)。
根据本发明，化合物(IV)可以转化成药学上可接受的盐。在这些盐中，可以列举下列盐：钠盐、钾盐和锂盐。
在优选的和有利的方面，本发明涉及用于制备(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸(IV)的钠盐(化合物1)的方法
通过在合适的溶剂中加入钠碱，优选氢氧化钠。该溶剂能够溶解式(IV)的化合物。因此，该方法可以在步骤e)之后提供步骤f)：
f)在合适的溶剂中，在钠碱，优选氢氧化钠的存在下，由式IV的化合物形成并结晶钠盐(化合物1)。
更优选地，当溶剂是丙醇时，则(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)-环丙基)苯甲酸的钠盐(化合物1)是多晶型A，其特征为粉末XRD光谱在以下2θ±0.2°角处具有峰值：4.3、5.0、5.8、6.4、7.1、8.3、8.7、12.8、15.3、15.9。粉末XRD光谱通过X-射线粉末衍射仪PANalytical X’pert Pro获得，其具有Bragg-Brentano几何形状并配备有：
a)探测器X'Celerator，b)多重取样器，c)旋转器，d)陶瓷X-射线管Cu LFF(λ1＝1.54051A；λ2＝1.54430A)范围4-40°2θ
从实验部分可以清楚地看出，获得的(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸的钠盐是无定形化合物。
晶型A是(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸钠的非常稳定的结晶型式。
(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)-环丙基)苯甲酸酯，更优选地，晶型A是能够用作药物，优选用作EP4拮抗剂的化合物。
现在将参考实验部分进一步详细描述本发明。
实验部分
以下实施例中使用的试剂可从各供应商处购得，无需进一步纯化即可使用。溶剂以干燥形式使用。无水环境中的反应在干燥N2的正压下进行。
质子核磁共振(1H NMR)光谱在Bruker Avance 400MHz仪器上记录。使用残留溶剂线作为内标，以ppm(δ)报告化学位移。裂分模式指定为：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰信号。
质谱(MS)在离子阱Thermo LCQ经典光谱仪上运行，在正ES(+)和负ES(-)电离模式下操作。
UPLC光谱是在Waters Acquity UPLC-SQD仪器上使用Acquity UPLC-BEH C18色谱柱(1.7μm，50x2.1 mm)进行的。
本文使用以下缩写：AcOH：乙酸；Boc：叔丁氧羰基；DCM：二氯甲烷；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；RT：室温；AcOEt：乙酸乙酯；NaOH：氢氧化钠；KOH：氢氧化钾；TEA：三乙胺；Na2SO4：硫酸钠；Cs2CO3：碳酸铯；HOBt：1-羟基苯并三唑；TBA：叔丁胺；CTAB：十六烷基三甲基溴化铵；EDC HCl：N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；IPA：异丙醇；TBME：叔丁基甲基醚。
实施例1
制备化合物1，即(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰
胺基)环丙基)苯甲酸钠盐
化合物1按照如下方案1中的合成步骤获得：
实施例1a)原料1(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(SM1)的合成
上述方案1中报道的原料SM1通过下列方案2中报道的以下步骤获得：
步骤i)中间体(V)(R)-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸盐酸盐的合成
参照方案2，制备中间体(V)。
将无水甲醇(225L)冷却至0-5℃，缓慢加入乙酰氯(77kg，1.4eq)。在另一个反应器中，将D-天冬氨酸(90kg)溶解在无水甲醇(225L)中并冷却至0-5℃，然后缓慢加入预冷的在甲醇中的乙酰氯，保持温度在0-5℃。将反应物在10℃以下搅拌4小时，然后在室温下再搅拌12小时。将上述反应物加入TBME(800L)中，冷却至0-5℃并搅拌2h。过滤所得固体，用冷的TBME(100L)洗涤并真空干燥30分钟。产量为92.6kg(白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.9(1H,bs),8.58(3H,bs),4.18(1H,m),3.65-3.59(3H,s),2.98(2H,m).ESI+m/z 148[M+H]+
步骤ii)中间体(VI)(R)-2-((叔丁氧羰基)(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-4-甲氧
基-4-氧代丁酸的合成
参照方案2，制备中间体(VI)。
将水(150L)和中间体(V)(85Kg)装入反应器中，将反应物冷却至5℃，然后在0-5℃下缓慢加入三乙胺(162L，2.5eq)，接着加入丙烯酸甲酯(127L，2.58eq)。在室温下4小时后，用石油醚(2×100L)洗涤反应物。将水层放回反应器中，用叔丁醇(72L，1.64eq)稀释，然后缓慢加入Boc酸酐(127Kg，1.2eq)；室温下搅拌反应物12小时。反应完成后，用石油醚(3×70L)洗涤反应物。将水层放回反应器中，冷却至0℃，通过加入浓HCl将pH调节至约3.0。用乙酸乙酯(2×100L)萃取产物，用饱和柠檬酸溶液(5×50L)洗涤合并的有机层。然后用水(50L)洗涤有机层，接着用盐水(50L)洗涤，用硫酸钠干燥并在55℃以下浓缩。产量为114.5kg(膏状固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.48-4.44(1H,m),3.75-3.67(1H,m),3.73(3H,s),3.70(3H,s),3.60–3.50(1H,m),3.16–3.10(1H,m),2.78–2.67(3H,m),1.40(9H,s).ESI+m/z334[M+H]+
步骤iii)中间体(VII)(R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸叔丁胺盐的合成
参照方案2，制备中间体(VII)。
将中间体(VI)(42kg)和THF(175L)装入反应器中，将反应物冷却至0-5℃，然后缓慢加入25％甲醇钠溶液(75kg，2.84eq)。将反应回流4小时，然后冷却至25℃并浓缩至约45L；加入水(125L)，然后将混合物回流(～75℃)14h。蒸馏出剩余的THF，然后用乙酸乙酯(3×120L)洗涤水层；将水层放回反应器中，冷却至0℃，然后用HCl将pH调节至约2.5。用乙酸乙酯(3×120L)萃取产物，用水(150L)洗涤有机层，然后用盐水溶液(150L)洗涤。将有机层放回反应器并冷却至0℃，然后将叔丁胺(10kg，1.07eq)加入到反应物中，搅拌1小时并过滤。将所得产物溶于IPA(120L)中，并在80℃下加热1h。将反应物冷却至10℃并搅拌1h，过滤并在室温下真空干燥3h，在40℃下真空干燥8h。产量为11.6kg(白色固体)。
1H NMR(400MHz,D2O)δppm 4.56-4.39(1H,m),3.90-3.79(1H,m),3.64-3.61(1H,m),2.84-2.62(2H,m),2.53-2.43(2H,m),1.32(9H,s),1.19(9H,s).ESI+m/z 334[M+H]+
步骤iv)中间体(VIII)(R)-1-(叔丁氧羰基)-4-亚甲基哌啶-2-羧酸的合成
参照方案2，制备中间体(VIII)。
在氮气下，将甲基三苯基溴化鏻(4.38kg，1.02eq)悬浮在干燥的2-MeTHF(15L)中；将白色悬浮液冷却至-8℃，然后滴加叔戊醇钠溶液(30％在2-MeTHF中)(2.08kg，2.15eq)。在室温下2小时后，在35分钟内加入在4L 2-MeTHF中的中间体(VII)游离酸的溶液(2.92kg，1.0eq；用HCl水溶液处理3.69kg中间体(VII)叔丁胺盐并用TBME萃取来制备)。室温下搅拌反应直至完成(8-12小时)；然后将反应混合物冷却至10℃，缓慢加入水(10L)。分离各层，用0.5N NaOH(2×5L)洗涤有机层；用DCM(3×5L)洗涤合并的水层。然后用HCl 32wt％(～2.5L)将水层酸化至pH～1，并用DCM(3×5L)提取。用盐水(10L)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至干。获得2.81kg呈浅棕色固体的中间体(VIII)(97％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.71(1H,s),4.78(2H,bs),4.75-4.60(1H,m,),3.92(1H,m),3.05-2.85(1H,m),2.65-2.60(1H,m),2.49(1H,bs),2.20-2.12(2H,m),1.42(9H,dd,s).ESI+m/z 242[M+H]+
步骤v)中间体(IX)(5R)-1，1-二溴-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸
的合成
参照方案2，制备中间体(IX)。
将中间体(VIII)(3kg)溶解在DCM(25L)中、加入CTAB(450g；0.1eq)，随后加入温的NaOH 51wt％(25L)水溶液。将反应混合物冷却至10℃，然后加入溴仿(4.5kg，2.13eq)。在室温下12h后，将反应混合物冷却至0-5℃，加入水(30L)和DCM(30L)，然后加入浓HCl直到pH为2。分离各层，用更多DCM(15L)萃取水相；用水(15L)、盐水(15L)洗涤有机相并蒸发。将残余物溶解在DCM(20L)中，加入IPA(20L)和水(20L)；过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥。将固体溶解在甲醇(40L)中，加入木炭(1.2kg)，将混合物加热至50℃并在硅藻土床上过滤。产物从二甲苯(9L)中结晶出来。标题化合物的产量为2.72kg(产率53％；灰白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.94(1H,s),4.78(2H,d,J＝8Hz),3.94(1H,m,),3.02(1H,m),2.18(1H,m),2.15(1H,m),1.91-1.85(1H,m),1.65(1H,d,J＝2Hz),1.35(11H,bs).ESI+m/z 414[M+H]+
步骤vi)原料1(SM1)(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸的合成
向玻璃高压釜中加入中间体(IX)(1.28kg)、钯碳(133g，2.0mol％)和在IPA(15L)中的KOH(1.04kg，6eq)溶液。用氢气(5bar)对高压釜加压，并在65℃下搅拌48小时。将获得的黑色浆料反应混合物在短的硅藻土垫上过滤，用10L MeOH洗涤。在减压下除去溶剂后，获得白色固体。将其悬浮在DCM(15L)和水(15L)中，然后加入3N HCl直到pH值为～1(5L)。分离各层，并用DCM(5L)再次萃取水层。用盐水(10L)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至干。所得固体从二甲苯(3L)中结晶出来，并在真空烘箱中干燥5小时以获得0.75kg(92％产率)呈白色固体的SM1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝5.11-4.77(m,1H),4.18-3.88(m,1H),3.32-3.09(m,1H),2.32-2.14(m,1H),2.03-1.88(m,1H),1.67-1.55(m,1H),1.50(br s,9H),0.97-0.75(m,1H),0.52-0.26(m,4H).ESI+m/z 256[M+H]+
实施例1b)原料2(SM
2)的合成
根据已知的文献步骤(WO 2008104055，实施例1，步骤2)制备起始原料2(SM 2)。
实施例1c)化合物(I)(R)-5-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-6-
氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯的合成
参照方案1，获得化合物(I)。
在反应器中，将原料1(SM1，8kg)HOBt水合物(5.8kg)和EDC-HCl(1.1kg)溶解在DCM(150L)中，并在室温下搅拌；30分钟后，加入原料2(SM2，7.5kg)和TEA(3.4L)，室温下搅拌反应24小时，然后用水(70L)猝灭反应，分离各相。用5％碳酸氢钠溶液(2×70L)、1M柠檬酸溶液(80L)、水(70L)洗涤有机相，然后蒸发DCM。加入叔丁基甲基醚(17L)，将所得悬浮液在室温下搅拌17小时，然后过滤固体并用冷的叔丁基甲基醚(15L)洗涤。将标题化合物在50℃下真空干燥8小时。产量为11.65kg(87％；白色固体)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.01-7.93(m,2H),7.28(s,2H),6.74(s,1H),4.83(brs,1H),4.21(br s,1H),3.92(s,3H),3.10-2.87(m,1H),2.10-1.99(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.52(s,9H),1.40(br s,4H),0.88-0.81(m,1H),0.63-0.45(m,1H),0.45-0.29(m,2H),0.28-0.18(m,1H).
ESI+m/z 429[M+H]+
实施例1d)：化合物(II)(R)-4-(1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯 甲酸甲酯的合成参照方案1，获得化合物(II)。
在5℃下，将化合物(I)(2.56kg)溶解在DCM(22L)中，加入TFA(6.7kg)，将溶液在室温下搅拌5小时。在真空下蒸发反应混合物，加入DCM(22L)，在10-15℃下缓慢加入10％碳酸氢钠溶液(15L，显著起泡)。分离各相，弃去水(水相的pH为7.5)。用水(13L)洗涤有机相，减压蒸发直至收集到7L溶剂。加入叔丁基甲基醚(12L)，然后再次蒸发溶剂，直到温度达到53-54℃。将悬浮液冷却至5℃并搅拌15-17小时，然后过滤固体并用冷的(0-5℃)叔丁基甲基醚(5L)洗涤。将产物在60℃下真空干燥48-72小时。产量为1.58kg(81％；白色固体)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(br s,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,2H),3.91(s,3H),3.46-3.39(m,1H),3.13-3.04(m,1H),2.92-2.82(m,1H),1.87-1.70(m,3H),1.41-1.28(m,5H),1.01-0.93(m,1H),0.46-0.24(m,4H).ESI+m/z 329[M+H]+
实施例1e)化合物(III)(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-
5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸甲酯的合成
参照方案1，获得中间体(III)。
在反应器中，将化合物(II)(6.6kg)溶解在干燥的THF(52L)中，然后加入在THF中的4-(三氟甲基)苄溴溶液(5.89kg，在10L THF中)和Cs2CO3(12.9kg)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后加入50L DCM和30L水；弃去水相，然后用水(50L)、盐水(2×50L)洗涤有机相，减压蒸发直至收集到78L溶剂。将温度设定为40℃，然后在3小时内加入正庚烷(46L)；蒸馏除去溶剂，直到温度升至82-84℃。将混合物在4小时内冷却至20℃，并在此温度下搅拌8-10小时；过滤产物，在过滤器上用10L正庚烷洗涤，并在50℃的真空烘箱中干燥48小时。产量为5.1kg(91％；白色固体)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.96-7.89(m,2H),7.66-7.61(m,2H),7.47-7.40(m,3H),7.27-7.21(m,J＝8.8Hz,2H),3.90(s,3H),3.84(d,J＝14.7Hz,1H),3.35(d,J＝14.7Hz,1H),3.05(dd,J＝3.9,10.3Hz,1H),2.93-2.86(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.45-1.27(m,4H),1.17-1.08(m,1H),1.01-0.94(m,1H),0.50-0.36(m,3H),0.33-0.26(m,1H).ESI+m/z 487[M+H]+
实施例1f):化合物(IV)(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-
5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸的合成
参照方案1，获得了化合物(IV)，即酸(两性离子)形式的EP4拮抗剂。
在反应器中，向在THF(65L)中的化合物(III)(5.1kg)溶液中加入水(39L)和NaOH(1.67kg，4eq)。在30-40℃下搅拌16小时后，加入水(25L)并蒸发有机物。加入26L DCM后，加入乙酸直到pH值为4.5-5.0；弃去水相，用水(25L)、盐水(25L)洗涤有机相，然后蒸发。产量为4.56kg(92％；白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.72(1H,s),8.73(1H,s),7.78(2H,d,J＝8.6Hz),7.69(2H,d,J＝8.3Hz),7.64(2H,d,J＝8.3Hz),7.20(2H,d,J＝8.6Hz),3.79(2H,d,J＝13.9Hz),3.28(1H,d,J＝13.9Hz),2.93(1H,dd,J＝3.1；10.3Hz),2.73(1H,m),2.08(2H,m),1.78(1H,m),1.10-1.31(5H,m),0.87(1H,m),0.32(4H,m).ESI+m/z 473[M+H]+.
分析如此获得的EP4拮抗剂，发现其是两性离子，为无定形固体。
实施例1g)R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)
环丙基)苯甲酸的钠盐(晶型A)(化合物1)的制备
在反应器中，向在正丙醇(70L)中的化合物(IV)(4.56kg)溶液中加入在EtOH(9L)中的NaOH(405g，1.04eq)冷却溶液。将悬浮液在室温下搅拌20-24小时，然后过滤，用冷的正丙醇(20L)洗涤，并在50℃真空干燥24小时。将产品研磨(1.1mm筛网，3000-4000rpm)并在70℃真空干燥36小时。产量为4.39kg白色固体(92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.68(1H,s),7.73(2H,d,J＝8.3Hz),7.69(2H,d,J＝8.3Hz),7.64(2H,d,J＝8.3Hz),7.02(2H,d,J＝8.3Hz),3.81(2H,d,J＝13.9Hz),3.26(1H,d,J＝13.9Hz),2.92(1H,dd,J＝3.1；10.5Hz),2.72(1H,m),2.07(2H,m),1.78(1H,m),1.16(4H,m),1.09(1H,m),0.85(1H,m),0.30(4H,m).
ESI+m/z 473[M+H]+
进行了溶解度、溶出度和生物利用度研究。
(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸钠(晶型A)(也称为化合物1)的表征
固态NMR
固态NMR测量在Bruker AVANCE II 400仪器上进行，对于1H和13C分别在400.23和100.65MHz下操作。13C CPMAS光谱在室温下以12kHz的旋转速度记录。采用外径为4mm的圆柱形氧化锆转子，样品体积为80μL。对于CPMAS实验，使用斜坡交叉极化脉冲序列，接触时间为3ms，1H 90°脉冲为4.0μs，循环延迟为5-10s，瞬变为2000-4000。两脉冲相位调制去耦方案与75KHz的频率场一起使用。
13C化学位移(ppm)
δ＝177.1；144.8；143.1；136.9；129.3；124.9；71.4；65.5；61.3；57.3；51.2；39.0；35.1；23.2；18.0；14.9；12.6
XRPD
XRPD测量在X射线粉末衍射仪PANalytical X’pert Pro上进行，具有Bragg-Brentano几何形状并配备有：
a)探测器X’Celerator
b)多重取样器
c)旋转器
d)陶瓷X射线管Cu LFF(λ1＝1.54051A；λ2＝1.54430A)
范围4-40°2θ
DSC
使用Perkin-Elmer DSC8000获得热谱图，从30℃到300℃的扫描速率为10℃/min。热谱图如图1所示
检测到的峰：T开始＝252.64℃，ΔH＝56.11J/g
IR
在Perkin Elmer Spectrum 100FT/IR仪器上通过ATR(衰减全反射)模式在4000和650cm-1之间记录IR光谱。IR光谱如图2所示。下表列出了主要的吸收频率：
| 谱带(cm<sup>-1</sup>) |
| 3301 |
| 2996 |
| 2938-2821 |
| 1659 |
| 1590 |
| 1540 |
| 1411 |
Claims (15)
1.用于制备(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(SM1)的方法
所述方法包括以下步骤：
iv)在合适的溶剂中使用Wittig试剂，将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物；
v)使用溴仿和合适的碱，通过Makosza反应使式(VIII)的化合物反应，获得式(IX)的环丙烷化合物
vi)在醇溶剂中在还原剂和碱的存在下，除去溴原子，由此获得(SM1)
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤iv)中，Witting试剂是甲基三苯基溴化鏻，并且所述溶剂独立地是2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃或甲苯，优选2-甲基四氢呋喃。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤v)中，合适的碱是氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在步骤vi)中，所述还原剂是氢和钯碳或氢和雷尼镍，优选氢和钯碳，并且所述碱独立地是氢氧化钾或氢氧化钠，优选是在醇溶剂中的氢氧化钾，所述醇溶剂选自由异丙醇、甲醇和乙醇组成的组，优选异丙醇。
5.用于制备下式的(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸(IV)或其盐的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)制备(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(SM1)
所述方法包括以下步骤：
iv)在合适的溶剂中使用Wittig试剂，将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物；
v)使用溴仿和合适的碱，通过Makosza反应使式(VIII)的化合物反应，获得式(IX)的环丙烷化合物
vi)在醇溶剂中在还原剂和碱的存在下，除去溴原子，由此获得(SM1)
b)在合适的偶联剂存在下，使化合物(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(SM1)与4-(1-氨基环丙基)-苯甲酸甲酯(SM2)反应，从而获得式(I)化合物，
c)在有机溶剂中的酸性介质中，对式(I)的化合物进行N-脱保护，获得式(II)的化合物
d)在合适的碱存在下，用4-(三氟甲基)苄溴对氮杂螺[2.5]辛烷环上的氮烷基化，获得化合物(III)
e)使用合适的无机碱水解甲酯以获得化合物(IV)
6.根据权利要求5所述的方法，其中在步骤a)-iv)中，Witting试剂是甲基三苯基溴化鏻，并且所述溶剂独立地是2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃或甲苯，优选2-甲基四氢呋喃。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中在步骤a)-v)中，合适的碱是氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中在步骤a)-vi)中，所述还原剂是氢和钯碳或氢和雷尼镍，优选氢和钯碳，并且所述碱独立地是氢氧化钾或氢氧化钠，优选是在醇溶剂中的氢氧化钾，所述醇溶剂选自由异丙醇、甲醇和乙醇组成的组，优选异丙醇。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，所述偶联剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的方法，其中在步骤c)中，化合物(I)在有机溶剂中的三氟乙酸中进行N-去保护，所述有机溶剂优选是二氯甲烷。
11.根据权利要求5-10中任一项所述的方法，其中在步骤d)中，合适的碱是碳酸铯(Cs2CO3)。
12.根据权利要求5-11中任一项所述的方法，其中在步骤e)中，合适的无机碱是氢氧化钠。
13.根据权利要求5-12中任一项所述的方法，其中，在步骤e)之后，所述方法包括进一步的步骤f)：
f)在合适的溶剂中，在钠碱的存在下，由式IV的化合物形成并结晶钠盐(化合物1)
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述钠碱是氢氧化钠。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的方法，其中所述合适的溶剂是丙醇，由此获得多晶型A形式的(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)-环丙基)苯甲酸的钠盐(化合物1)，其特征为粉末XRD光谱在以下2θ±0.2°角处具有峰值：4.3、5.0、5.8、6.4、7.1、8.3、8.7、12.8、15.3、15.9。
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