CN116143695A - 一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,1‑二氟‑5‑氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐新的合成方法，包括两个主要步骤：一是将原料放入溶剂中，加入关环试剂，惰性气体保护条件下反应获得中间体；二是在室温条件下，中间体在二氧六环中反应，获得目标产物。本反应所用的所有试剂和原料均市售可用，反应所涉及的操作相对简单，可重复性强。本发明大大降低了该反应的合成门槛，更有利于大规模的放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的实用合成方法，属于有机医药中间体开发应用的合成技术领域。
背景技术
氟化单元与有机物结合的化合物可以深刻地改变其物理化学和生物特性。即使是单个氟原子也可以显著提高生物活性分子的生物利用度，代谢稳定性和相应的亲脂性。此外，多达20％的现代已上市的药物，甚至30％的农用化学品都是含氟有机化合物。环丙烷基由于其小环的特性在药物中高度流行。二氟环丙烷片段由于兼具了这两种性质，在早期的药物探索中被认为是极具前景的结构片段。以下所列是一些含有二氟环丙烷片段的生物活性分子。(Chem.Eur.J.10.1002/chem.201705708DOI：http://dx.doi.org/10.1002/chem.201705708)
目前传统合成二氟环丙烷片段的方法，如下所示：
该合成方法在实际运用中存在几个弊端：
(1)反应操作繁琐，采用“缓慢滴加原则”，反应物中的CF3SiMe3需要缓慢加入反应体系中，通常需要在12～16小时内持续缓慢地滴加，给控制反应进度和工艺放大带来诸多不便。
(2)反应对水分的含量要求十分严格，所用溶剂THF必须重蒸，确保无水；NaI使用前同样需要烘干；
(3)反应对底物有选择性，存在吸电子基团的(如羧基，硝基，氰基等)的化合物不适合成为该合成方法的反应底物，限制了合成方法的应用。
现有技术存在的上述问题，使得合成二氟环丙烷片段的传统合成方法不利于工业应用。可见，研发一种操作简单，易于放大生产的合成手段显得十分必要。
发明内容
鉴于现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，以解决上述技术问题：(1)采用1-叔丁氧羰基-3-亚甲基哌啶作为反应的起始原料，该化合物经济易得；(2)反应条件温和，所用的起始原料买来即可直接使用，无需对起始原料和辅料进行特别处理；(3)产品收率理想，适合工艺放大生产。
本发明提供的一种新的1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
S1：将原料SM放入第一溶剂中，加入关环试剂，在T1温度以及惰性气体保护条件下反应，获得中间体A；
其中，所述的原料SM的中文名称为1-叔丁氧羰基-3-亚甲基哌啶，结构式为：
S2：室温条件下，中间体A在含盐酸(HCl)的二氧六环中反应，得到目标产物。
本发明所述的室温为15～25℃，下同。
优选的，S1所述的第一溶剂选自甲苯，四氢呋喃，二氧六环，乙腈和二乙二醇二甲醚中的一种或几种的任意组合；
优选的，S1所述的关环试剂选自碘化钾，碘化钠，(三氟甲基)三甲基硅烷，二氟氯乙酸钠，三甲基氯硅烷和氟磺酰基二氟乙酸甲酯中的一种或几种的任意组合；
优选的，S1所述的温度T1为80℃-150℃。
优选的，S1由以下步骤组成：
S11，投料。将原料SM与第一溶剂置于反应容器中混合后，加入关环试剂；
S12，用惰性气体置换反应容器中的剩余空气；
S13，在T1温度以及惰性气体保护条件下搅拌直至反应完全，得到反应产物；
S14，粗提纯。将所述反应产物冷却至室温，蒸发除去反应产物中的第一溶剂；剩余物用乙酸乙酯和水萃取，随后弃置水相液体，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发除去乙酸乙酯得到粗产品；
S15，提纯。所述粗产品用层析法提纯，获得中间体A。
优选的，S1中，所述的中间体A为1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯，其结构式为：
优选的，S1中，所述的第一溶剂与原料SM的用量比为10毫升：1克。
优选的，S1中，所述的第一溶剂为二氧六环，所述的关环试剂为碘化钾，三甲基氯硅烷和氟磺酰基二氟乙酸甲酯的组合。
进一步优选的，S1中，所述的原料SM与碘化钾，三甲基氯硅烷和氟磺酰基二氟乙酸甲酯的摩尔比为1:3:3:3。
优选的，S1中，所述的温度T1为120℃，反应时长为15.5小时。
优选的，S2由以下步骤组成：
S21，在室温条件下，将中间体A溶于二氧六环溶剂中，并加入HCl的二氧六环溶液；在室温下搅拌直至反应完全，得到反应产物；
S22，将S21得到的所述反应产物中的溶剂蒸干，得到粗产物；
S23，将粗产物用石油醚打浆，弃置滤液，得到固态滤饼即为目标产物1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐。
优选的，S2中，所述二氧六环溶剂与中间体A的用量比为10毫升：1克；所述含HCl的二氧六环的溶液浓度为4摩尔/升；所述二氧六环溶剂与所述含HCl的二氧六环的体积用量比为1：1。
S1中，所述的目标产物1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的结构式为：
综上，本发明的一个优选的反应过程如下：
本发明具备以下有益效果：
本发明公开的1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐合成方法，反应所用的所有试剂和原料均市售可用，避免了重复处理试剂和处理原料增加的成本，以及后续可能产生的收率的不稳定性；反应所涉及到的投料操作和后处理皆为实验的常规化操作，操作相对简单，可重复性强。由以上两点可以看出，本技术发明大大降低了该反应的合成门槛，更有利于大规模的放大生产，具有较高的技术和经济价值。
附图说明
图1为中间体A的核磁氢谱图
图2为1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的核磁氢谱图
具体实施方式
下面对本发明中的实施例进行详细、完整的描述。下面所描述的实例不是本专利全部实施例，仅为本发明专利的部分实施例。基于本发明的实施例，本领域的其他技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明专利所保护的范围。
在本申请文件中，“室温条件下”是指15～25℃温度范围。1,4-Dioxane为1,4-二氧六环，KI为碘化钾，NaI为碘化钠，THF为四氢呋喃，diglyme为二乙二醇二甲醚，TMSCF3为(三氟甲基)三甲基硅烷，TMSCl为三甲基氯硅烷，MDFA为氟磺酰基二氟乙酸甲酯，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚。
本发明实施例中所用的原料和试剂均市售可得，HCl的二氧六环溶液是市售品，其中原料SM(1-叔丁氧羰基-3-亚甲基哌啶)的来源是上海麦克林生化科技股份有限公司。
1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，其反应方程式如下：
实施例1
S1：合成中间体A：1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯
S11，反应器中加入300毫升1,4-Dioxane，精确称量30克(0.15摩尔)原料SM，加入反应器，溶解于1,4-Dioxane；随后分别加入75.7克(0.45摩尔)KI，58毫升(0.45摩尔)MDFA，和49克(0.45摩尔)TMSCl。
S12，关闭反应器，充入氮气置换反应器中的空气，置换三次以除去反应容器中的剩余空气。
S13，将反应器升温至120℃±5℃，在氮气保护下搅拌直至反应完全。检测方法：当反应时间超过8小时之后，每隔30分钟取样，以TLC法(PE：EA＝30：1)检测，当TLC板上原料点完全消失即判断反应完全。记录实际的反应时长为15.5小时。
S14，判断反应完全之后，将反应冷却至室温，在温度不高于50℃、压强不高于-0.1兆帕(MPa)环境下旋蒸除去1,4-Dioxane。剩余物用EA和H2O萃取。EA相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。随后在在温度不高于50℃、压强不高于-0.1兆帕(MPa)环境下旋蒸除去EA溶剂，得到棕色油状物的粗产品。
S15，旋蒸完成后得到的粗产物用200-300目的硅胶柱进行层析分离提纯(PE：EA＝20:1)，得到无色油状物的中间体A。称量得到的中间体A，总质量21.1克，NMR纯度>95％，计算收率为56.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.43(s,4H),1.73(t,J＝8.4Hz,1H),1.66–1.54(m,3H),1.48–1.40(m,9H),1.25(s,1H),1.08–0.97(m,1H).
S2：合成目标产物1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐
S21，精确称量10.0克中间体A(40.5毫摩尔)溶于100毫升的1,4-Dioxane中，随后加入浓度为4.0摩尔/升的HCl二氧六环溶液100毫升。在室温下搅拌，使其充分反应，直至原料反应完全。使用TLC法(PE：EA＝30：1)TLC板显示中间体A完全消失，即判断反应即完全。记录反应时长为4.5小时。
S22，用旋转蒸发仪浓缩，温度不高于50℃，压强不高于-0.1兆帕(MPa)，以除去产物中的1,4-Dioxane，直至得到淡黄色固体产物，即为粗产品。
S23，得到的粗产品用PE打浆。加入140毫升PE(按照每1克粗产品加入大约20毫升PE计算)，室温搅拌2小时，过滤后得到的淡黄色固体即为目标产物。称重得其质量为6.8克，NMR纯度>95％，计算其收率为91.8％。按照初始原料计算本实施例的总收率为51.6％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.30-3.32(m,1H),3.27-3.19(m,3H),2.00-1.70(m,4H),1.57-1.46(m,1H),1.46-1.38(m,1H)。
实施例2～13
实施例2～13的步骤同实施例1，不同的是S1中选用的第一溶剂、反应温度T1以及关环试剂，S2的步骤和条件不变。具体信息和数据如表1所示。
表1实验条件及收率数据表
注：上述反应时长为S13的时长，不包含其他步骤的用时。
从实施例1～5的对比中可以看出，采用1,4-Dioxane作为溶剂的反应收率要优于甲苯等其他溶剂。从实施例1,6～9的对比中可以看出，随着KI，TMSCl，MDFA浓度的提升，反应收率明显上升，但通过TLC监测，我们可以得知，当将KI，TMSCl以及MDFA的摩尔比提升到3当量时，原料已经反应完全，故正如前述分析，当实施例8继续提高浓度时，并未对进一步提高反应的收率；实施例9，将KI换成NaI，反应完成的时间缩短到14.5小时，但收率略有降低；故优选KI(NaI)，TMSCl以及MDFA的摩尔比3当量为最终投料比例。
从中间体A到目标产物(步骤S2)，是一个定量的反应，因此S2反应对总收率的影响甚微，第一步反应收率提高之后，总的反应收率也就相应提高了。
实施例14～18
在溶剂和关环试剂品种与用量保持不变的情况下，对反应时间以及反应温度的关联性进行分析，结果如表2所示。可以看出，在实施例1中，反应15.5小时，监测原料已经反应完全，实施例14中进一步延长了反应的时间，收率反而略有降低；实施例15中，降低反应温度，在85℃的条件下，原料几乎没有反应；实施例16，17，升高温度至100℃，反应开始进行，但转化率不够理想，同样16小时的反应时长，得到产物的收率仅为18.7％；实施例17，进一步延长反应时间至48小时，收率提高至33.6％，但原料一直无法转化完全，故均低于优选的实施例1的产率；实施例18，提高反应温度至130℃，收率未见明显变化。
表2反应温度及收率数据表
申请人还尝试了加压、微波加热、超声波震荡等工艺手段，但是未发现对收率有明显的提高效果。
需要说明的是，以上所述实施例对发明内容进行了示例，以上所述仅为本发明的部分实施例，而并非对发明内容的限制；本领域的技术人员受到本申请所提供的内容启示，或对本申请所提供的技术方案进行修改，又或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将原料SM放入第一溶剂中，加入关环试剂，在T1温度以及惰性气体保护条件下反应，获得中间体A；
S2：室温条件下，中间体A在含盐酸(HCl)的二氧六环中反应，获得目标产物；
其中：所述的原料SM的名称为1-叔丁氧羰基-3-亚甲基哌啶，结构式为：
所述的第一溶剂为甲苯，四氢呋喃，二氧六环，乙腈和二乙二醇二甲醚中的一种或几种的任意组合；所述的关环试剂为碘化钾，碘化钠，(三氟甲基)三甲基硅烷，二氟氯乙酸钠，三甲基氯硅烷和氟磺酰基二氟乙酸甲酯中的一种或几种的任意组合；
所述的温度T1为80℃-150℃；所述的室温为15～25℃。
2.如权利要求1所述的一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1由以下分步骤组成：
S11，投料，将原料SM与第一溶剂置于反应容器中混合后，加入关环试剂；
S12，用惰性气体置换反应容器中的剩余空气；
S13，在T1温度以及惰性气体保护条件下搅拌直至反应完全，得到反应产物；
S14，粗提纯，将所述反应产物冷却至室温，蒸发除去反应产物中的第一溶剂；剩余物用乙酸乙酯和水萃取，随后弃置水相液体，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发除去乙酸乙酯得到粗产品；
S15，提纯，所述粗产品用层析法提纯，获得中间体A。
3.如权利要求1所述的一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1由以下分步骤组成：
S21，在室温条件下，将中间体A溶于二氧六环溶剂中，并加入HCl的二氧六环溶液；在室温下搅拌直至反应完全，得到反应产物；
S22，将S21得到的所述反应产物中的溶剂蒸干，得到粗产物；
S23，将粗产物用石油醚打浆，弃置滤液，得到固态滤饼即为目标产物1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐。
4.如权利要求1所述的一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述的中间体A为1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯，其结构式为：
5.如权利要求1所述的一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述的第一溶剂与原料SM的用量比为10毫升：1克。
6.如权利要求1所述的一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述的第一溶剂为二氧六环，所述的关环试剂为碘化钾，三甲基氯硅烷和氟磺酰基二氟乙酸甲酯的组合。
7.如权利要求6所述的一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述的原料SM与碘化钾，三甲基氯硅烷和氟磺酰基二氟乙酸甲酯的摩尔比为1:3:3:3。
8.如权利要求1所述的一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述的温度T1为120℃，反应时长为15.5小时。
9.如权利要求1所述的一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述二氧六环溶剂与中间体A的用量比为10毫升：1克；所述含HCl的二氧六环的溶液浓度为4摩尔/升；所述二氧六环溶剂与所述含HCl的二氧六环的体积用量比为1：1。
10.如权利要求1所述的一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述的目标产物1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的结构式为：
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